لوزارتان

شایع ترین عوارض جانبی (بروز ≥2% و بیشتر از دارونما) عبارتند از: سرگیجه، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، احتقان بینی و کمردرد. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Granules Pharmaceuticals Inc به شماره 1-877-770-3183 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 بالینی تماس بگیرید. کارآزمایی‌های یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با میزان آزمایش‌های بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل نباشد. قرص لوزارتان پتاسیم فشار خون بالا برای ایمنی در بیش از 3300 بیمار بزرگسال تحت درمان برای فشار خون ضروری و 4058 بیمار/آزمودنی به طور کلی مورد ارزیابی قرار گرفته است. بیش از 1200 بیمار بیش از 6 ماه و بیش از 800 بیمار بیش از یک سال تحت درمان قرار گرفتند. درمان با قرص لوزارتان پتاسیم با بروز کلی عوارض جانبی مشابه با دارونما به خوبی تحمل شد. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، قطع درمان برای عوارض جانبی در 2.3٪ از بیماران تحت درمان با قرص لوزارتان پتاسیم و 3.7٪ از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. در 4 کارآزمایی بالینی شامل بیش از 1000 بیمار در دوزهای مختلف (10 تا 150 میلی گرم) لوزارتان پتاسیم و بیش از 300 بیمار که دارونما مصرف کردند، عوارض جانبی که در 2٪ از بیماران تحت درمان با قرص لوزارتان پتاسیم و شایع تر از دارونما رخ داد: سرگیجه (2٪ در مقابل عفونت های مکرر) (8٪ در مقابل عفونت های مجدد تنفسی). 7٪، گرفتگی بینی (2٪ در مقابل 1٪)، و کمردرد (2٪ در مقابل 1٪). عوارض جانبی کمتر شایع زیر گزارش شده است: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: کم خونی. اختلالات روانی: افسردگی. اختلالات سیستم عصبی: خواب آلودگی، سردرد، اختلالات خواب، پارستزی، میگرن. اختلالات گوش و لابیرنت: سرگیجه، وزوز گوش. اختلالات قلبی: تپش قلب، سنکوپ، فیبریلاسیون دهلیزی، CVA. اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: تنگی نفس. اختلالات گوارشی: درد شکم، یبوست، حالت تهوع، استفراغ. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: کهیر، خارش، راش، حساسیت به نور. اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: میالژی، آرترالژی. اختلالات سیستم تناسلی و پستان: ناتوانی جنسی. اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: ادم. سرفه سرفه خشک مداوم (با بروز چند درصد) با استفاده از مهارکننده های ACE همراه بوده و در عمل می تواند دلیلی برای قطع درمان با مهارکننده های ACE باشد. دو کارآزمایی آینده‌نگر، گروه موازی، دوسوکور، تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده برای ارزیابی اثرات لوزارتان بر بروز سرفه در بیماران مبتلا به فشار خون بالا که در حین دریافت درمان با مهارکننده ACE، سرفه را تجربه کرده بودند، انجام شد. بیمارانی که در هنگام چالش با لیزینوپریل سرفه معمولی با مهارکننده ACE داشتند، سرفه آنها با دارونما ناپدید شد، به طور تصادفی به لوزارتان 50 میلی گرم، لیزینوپریل 20 میلی گرم یا دارونما (یک مطالعه، 97=n) یا 25 میلی گرم هیدروکلروتیازید (135=n) تقسیم شدند. دوره درمان دوسوکور تا 8 هفته به طول انجامید. بروز سرفه در جدول 1 در زیر نشان داده شده است. جدول 1: مطالعه 1 * HCTZ لوزارتان لیزینوپریل سرفه 25% 17% 69% مطالعه 2 † دارونما لوزارتان لیزینوپریل سرفه 35% 29% 62% * جمعیت شناسی = (89% قفقازی، 64% زن) † دموگرافیک 1% این مطالعات نشان می دهد که سرطان خون، 5% این مطالعات نشان می دهد که در زنان سرفه های مرتبط با درمان با لوزارتان، در جمعیتی که همه سرفه های مرتبط با درمان با مهارکننده ACE داشتند، مشابه سرفه های مرتبط با درمان با مهارکننده ACE است. درمان با هیدروکلروتیازید یا دارونما. مواردی از سرفه، از جمله چالش های مثبت مجدد، با استفاده از لوزارتان در تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است. بیماران پرفشاری خون با هیپرتروفی بطن چپ در مطالعه مداخله لوزارتان برای نقطه پایانی (LIFE)، واکنش‌های جانبی با قرص‌های لوزارتان پتاسیم مشابه مواردی بود که قبلا برای بیماران مبتلا به فشار خون بالا گزارش شده بود. نفروپاتی در بیماران دیابتی نوع 2 در کاهش نقاط پایانی در NIDDM با مطالعه لوزارتان آنتاگونیست گیرنده آنژیوتانسین II (RENAAL) که شامل 1513 بیمار تحت درمان با قرص لوزارتان پتاسیم یا دارونما بود، بروز کلی عوارض جانبی گزارش شده برای دو گروه مشابه بود. قطع مصرف قرص لوزارتان پتاسیم به دلیل عوارض جانبی مشابه دارونما بود (19% برای قرص لوزارتان پتاسیم 24% برای دارونما). عوارض جانبی، صرف نظر از رابطه دارویی، با بروز ≥4% بیماران تحت درمان با قرص لوزارتان پتاسیم گزارش شده و با اختلاف ≥2% در گروه لوزارتان در مقایسه با گروه لوزارتان گزارش شده است. دارونما در پس‌زمینه درمان ضد فشار خون مرسوم، استنی/خستگی، درد قفسه سینه، افت فشار خون، افت فشار خون ارتواستاتیک، اسهال، کم‌خونی، هیپرکالمی، هیپوگلیسمی، کمردرد، ضعف عضلانی و عفونت مجاری ادراری بود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی اضافی زیر در تجربه پس از بازاریابی با قرص لوزارتان پتاسیم گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد: گوارشی: هپاتیت. اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: بدحالی. هماتولوژیک: ترومبوسیتوپنی. حساسیت مفرط: آنژیوادم، از جمله تورم حنجره و گلوت، که باعث انسداد راه هوایی و/یا تورم صورت، لب ها، حلق و/یا زبان می شود، به ندرت در بیماران تحت درمان با لوزارتان گزارش شده است. برخی از این بیماران قبلا آنژیوادم را با داروهای دیگر از جمله مهارکننده های ACE تجربه کرده بودند. واسکولیت، از جمله پورپورای Henoch-Schönlein، گزارش شده است. واکنش های آنافیلاکتیک گزارش شده است. متابولیک و تغذیه: هیپوناترمی. عضلانی اسکلتی: رابدومیولیز. اختلالات سیستم عصبی: دیسگوزی. پوست: اریترودرمی.

• قرص لوزارتان پتاسیم در کودکان کمتر از 6 سال یا در بیماران اطفال با میزان فیلتراسیون گلومرولی کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع توصیه نمی شود. (2.1، 8.4)
• نارسایی کبدی: دوز اولیه توصیه شده 25 میلی گرم یک بار در روز. (2.4، 8.8، 12.3)

8.1 خلاصه خطر بارداری قرص لوزارتان پتاسیم می تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و باعث افزایش عوارض و مرگ و میر جنین و نوزاد می‌شود. اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که ناهنجاری‌های جنینی را پس از قرار گرفتن در معرض مصرف ضد فشار خون در سه ماهه اول بررسی می‌کنند، داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده‌اند. هنگامی که حاملگی تشخیص داده شد، قرص لوزارتان پتاسیم را در اسرع وقت قطع کنید (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری فشار خون بالا در بارداری خطر پره اکلامپسی، دیابت بارداری، زایمان زودرس و عوارض زایمان (مانند نیاز به سزارین، خونریزی پس از زایمان) را افزایش می دهد. فشار خون بالا خطر محدودیت رشد داخل رحمی و مرگ داخل رحمی جنین را افزایش می دهد. زنان باردار مبتلا به فشار خون بالا باید به دقت تحت نظر باشند و بر این اساس مدیریت شوند. عوارض جانبی جنین/نوزادی الیگوهیدرآمنیوس در زنان باردار که از داروهای مؤثر بر سیستم رنین آنژیوتانسین در سه ماهه دوم و سوم بارداری استفاده می کنند، می تواند منجر به موارد زیر شود: کاهش عملکرد کلیه جنین منجر به آنوری و نارسایی کلیه، هیپوپلازی ریه جنین، تغییر شکل های اسکلتی، از جمله هیپوپلازی جمجمه، افت فشار خون و مرگ می شود. در موارد غیرعادی که هیچ جایگزین مناسبی برای درمان با داروهایی که بر سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند برای یک بیمار خاص وجود ندارد، مادر را از خطر بالقوه برای جنین آگاه کنید. در بیمارانی که در دوران بارداری از قرص لوزارتان پتاسیم استفاده می کنند، برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک، آزمایشات سونوگرافی سریال انجام دهید. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. در صورت مشاهده الیگوهیدرآمنیوس، مصرف قرص لوزارتان پتاسیم را قطع کنید، مگر اینکه برای مادر نجات بخش باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرآمنیوس ممکن است تا زمانی که جنین دچار آسیب غیرقابل برگشتی شده است ظاهر نشود. نوزادانی را که سابقه مواجهه درون رحمی با قرص لوزارتان پتاسیم برای افت فشار خون، الیگوری و هیپرکالمی دارند، از نزدیک مشاهده کنید. در نوزادان با سابقه مواجهه داخل رحمی با قرص لوزارتان پتاسیم، در صورت بروز الیگوری یا افت فشار خون، از فشار خون و پرفیوژن کلیوی حمایت می شود. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان ابزاری برای معکوس کردن افت فشار خون و جایگزینی عملکرد کلیه مورد نیاز باشد. داده های حیوانی لوزارتان پتاسیم به صورت خوراکی در طول دوره اواخر بارداری تا شیردهی (روز 15 بارداری تا روز 20 شیردهی) در دوزهای 10، 25 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش ها تجویز شد. نشان داده شده است که لوزارتان پتاسیم اثرات نامطلوبی در جنین ها و نوزادان موش ایجاد می کند، از جمله کاهش وزن بدن، تاخیر در رشد فیزیکی و رفتاری، مرگ و میر و مسمومیت کلیوی. به استثنای افزایش وزن نوزادان (که در دوزهای کمتر از mg/kg/day 10 تحت تأثیر قرار گرفت)، دوزهای مرتبط با این اثرات از mg/kg/day 25 فراتر رفت (تقریباً سه برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان 100 میلی گرم بر اساس mg/m2). این یافته ها به قرار گرفتن در معرض دارو در اواخر بارداری و در دوران شیردهی نسبت داده می شود. سطوح قابل توجهی از لوزارتان و متابولیت فعال آن در پلاسمای جنین موش در اواخر بارداری و در شیر موش نشان داده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مشخص نیست که آیا لوزارتان در شیر انسان دفع می شود یا خیر، اما نشان داده شد که سطوح قابل توجهی از لوزارتان و متابولیت فعال آن در شیر موش وجود دارد. به دلیل پتانسیل اثرات نامطلوب بر روی شیرخوار شیرخوار، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان اثرات کاهنده فشار خون قرص لوزارتان پتاسیم در بیماران مبتلا به فشار خون بالا در سنین 6 تا 16 سال ثابت شده است. ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال زیر 6 سال یا در بیماران اطفال با نرخ فیلتراسیون گلومرولی کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع ثابت نشده است [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید.

8.5 مصرف سالمندان از مجموع بیماران دریافت کننده قرص لوزارتان پتاسیم در مطالعات بالینی کنترل شده برای فشار خون بالا، 391 بیمار (19%) 65 سال و بالاتر و 37 بیمار (2%) 75 سال و بالاتر بودند. در یک مطالعه بالینی کنترل شده برای محافظت از کلیه در بیماران دیابتی نوع 2 مبتلا به پروتئینوری، 248 بیمار (33%) 65 سال و بالاتر بودند. در یک مطالعه بالینی کنترل شده برای کاهش خطر ترکیبی مرگ قلبی عروقی، سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد در بیماران پرفشاری خون مبتلا به هیپرتروفی بطن چپ، 2857 بیمار (62٪) 65 سال و بالاتر، در حالی که 808 بیمار (18٪) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی یا ایمنی بین این بیماران و بیماران جوان مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد.

8.6 نژاد در مطالعه LIFE، بیماران سیاه پوست مبتلا به فشار خون بالا و هیپرتروفی بطن چپ تحت درمان با آتنولول در مقایسه با بیماران سیاه پوستی که با قرص لوزارتان پتاسیم درمان شده بودند (در اکثر بیماران هر دو با هیدروکلروتیازید درمان شده بودند) در معرض خطر کمتری برای تجربه نقطه پایانی ترکیبی اولیه قرار داشتند. نقطه پایانی اولیه اولین وقوع سکته مغزی، انفارکتوس میوکارد یا مرگ قلبی عروقی بود که با استفاده از رویکرد قصد درمان (ITT) تجزیه و تحلیل شد. در زیر گروه بیماران سیاه پوست (n=533، 6٪ از بیماران مورد مطالعه LIFE)، 29 نقطه پایانی اولیه در بین 263 بیمار آتنولول (11٪، 26 در هر 1000 سال بیمار) و 46 نقطه پایانی اولیه در بین 270 بیمار (17٪، 42 در هر 1000 قرص پوسارتا) لویوم وجود داشت. این یافته را نمی توان بر اساس تفاوت در جمعیت های غیر از نژاد یا عدم تعادل بین گروه های درمانی توضیح داد. علاوه بر این، کاهش فشار خون در هر دو گروه درمانی بین بیماران سیاه‌پوست و غیرسیاه‌پوست ثابت بود. با توجه به دشواری تفسیر تفاوت های زیر مجموعه در آزمایش های بزرگ، نمی توان دانست که آیا تفاوت مشاهده شده نتیجه تصادف است یا خیر. با این حال، مطالعه LIFE هیچ مدرکی مبنی بر اینکه مزایای قرص لوزارتان پتاسیم در کاهش خطر حوادث قلبی عروقی در بیماران پرفشاری خون مبتلا به هیپرتروفی بطن چپ در مورد بیماران سیاه پوست اعمال می شود ارائه نمی دهد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی غلظت لوزارتان و متابولیت فعال آن در پلاسما در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کلیه افزایش یافته است. هیچ تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی لازم نیست، مگر اینکه حجم بیمار مبتلا به نارسایی کلیوی کاهش یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.8 نارسایی کبدی دوز اولیه توصیه شده قرص لوزارتان پتاسیم 25 میلی گرم در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​است. پس از مصرف خوراکی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط، غلظت پلاسمایی لوزارتان و متابولیت فعال آن به ترتیب 5 برابر و 1.7 برابر در داوطلبان سالم بود. قرص لوزارتان پتاسیم در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است.

12.1 Mechanism of Action Angiotensin II [formed from angiotensin I in a reaction catalyzed by angiotensin converting enzyme (ACE, kininase II)] is a potent vasoconstrictor, the primary vasoactive hormone of the renin-angiotensin system, and an important component in the pathophysiology of hypertension. It also stimulates aldosterone secretion by the adrenal cortex. Losartan and its principal active metabolite block the vasoconstrictor and aldosterone-secreting effects of angiotensin II by selectively blocking the binding of angiotensin II to the AT 1 receptor found in many tissues, (e.g., vascular smooth muscle, adrenal gland). There is also an AT 2 receptor found in many tissues but it is not known to be associated with cardiovascular homeostasis. Neither losartan nor its principal active metabolite exhibits any partial agonist activity at the AT 1 receptor, and both have much greater affinity (about 1000-fold) for the AT 1 receptor than for the AT 2 receptor. In vitro binding studies indicate that losartan is a reversible, competitive inhibitor of the AT 1 receptor. The active metabolite is 10 to 40 times more potent by weight than losartan and appears to be a reversible, non-competitive inhibitor of the AT 1 receptor. Neither losartan nor its active metabolite inhibits ACE (kininase II, the enzyme that converts angiotensin I to angiotensin II and degrades bradykinin), nor do they bind to or block other hormone receptors or ion channels known to be important in cardiovascular regulation.

12.2 Pharmacodynamics Losartan inhibits the pressor effect of angiotensin II (as well as angiotensin I) infusions. A dose of 100 mg inhibits the pressor effect by about 85% at peak with 25 to 40% inhibition persisting for 24 hours. Removal of the negative feedback of angiotensin II causes a doubling to tripling in plasma renin activity and consequent rise in angiotensin II plasma concentration in hypertensive patients. Losartan does not affect the response to bradykinin, whereas ACE inhibitors increase the response to bradykinin. Aldosterone plasma concentrations fall following losartan administration. In spite of the effect of losartan on aldosterone secretion, very little effect on serum potassium was observed. The effect of losartan is substantially present within one week but in some studies the maximal effect occurred in 3 to 6 weeks. In long-term follow-up studies (without placebo control) the effect of losartan appeared to be maintained for up to a year. There is no apparent rebound effect after abrupt withdrawal of losartan. There was essentially no change in average heart rate in losartan-treated patients in controlled trials.

12.3 Pharmacokinetics Absorption : Following oral administration, losartan is well absorbed and undergoes substantial first-pass metabolism. The systemic bioavailability of losartan is approximately 33%. Mean peak concentrations of losartan and its active metabolite are reached in 1 hour and in 3 to 4 hours, respectively. While maximum plasma concentrations of losartan and its active metabolite are approximately equal, the AUC (area under the curve) of the metabolite is about 4 times as great as that of losartan. A meal slows absorption of losartan and decreases its C max but has only minor effects on losartan AUC or on the AUC of the metabolite (~10% decrease). The pharmacokinetics of losartan and its active metabolite are linear with oral losartan doses up to 200 mg and do not change over time. Distribution : The volume of distribution of losartan and the active metabolite is about 34 liters and 12 liters, respectively. Both losartan and its active metabolite are highly bound to plasma proteins, primarily albumin, with plasma free fractions of 1.3% and 0.2%, respectively. Plasma protein binding is constant over the concentration range achieved with recommended doses. Studies in rats indicate that losartan crosses the blood-brain barrier poorly, if at all. Metabolism: Losartan is an orally active agent that undergoes substantial first-pass metabolism by cytochrome P450 enzymes. It is converted, in part, to an active carboxylic acid metabolite that is responsible for most of the angiotensin II receptor antagonism that follows losartan treatment. About 14% of an orally-administered dose of losartan is converted to the active metabolite. In addition to the active carboxylic acid metabolite, several inactive metabolites are formed. In vitro studies indicate that cytochrome P450 2C9 and 3A4 are involved in the biotransformation of losartan to its metabolites. Elimination: Total plasma clearance of losartan and the active metabolite is about 600 mL/min and 50 mL/min, respectively, with renal clearance of about 75 mL/min and 25 mL/min, respectively. The terminal half-life of losartan is about 2 hours and of the metabolite is about 6 to 9 hours. After single doses of losartan administered orally, about 4% of the dose is excreted unchanged in the urine and about 6% is excreted in urine as active metabolite. Biliary excretion contributes to the elimination of losartan and its metabolites. Following oral 14 C-labeled losartan, about 35% of radioactivity is recovered in the urine and about 60% in the feces. Following an intravenous dose of 14 C-labeled losartan, about 45% of radioactivity is recovered in the urine and 50% in the feces. Neither losartan nor its metabolite accumulates in plasma upon repeated once-daily dosing. Specific Populations Pediatric: Pharmacokinetic parameters after multiple doses of losartan (average dose 0.7 mg/kg, range 0.36 to 0.97 mg/kg) as a tablet to 25 hypertensive patients aged 6 to 16 years are shown in Table 4 below. Pharmacokinetics of losartan and its active metabolite were generally similar across the studied age groups and similar to historical pharmacokinetic data in adults. The principal pharmacokinetic parameters in adults and children are shown in the table below. Table 2: Pharmacokinetic Parameters in Hypertensive Adults and Children Age 6 to 16 Following Multiple Dosing Adults given 50 mg once daily for 7 days N=12 Age 6 to 16 given 0.7 mg/kg once daily for 7 days N=25 Parent Active Metabolite Parent Active Metabolite AUC 0-24 (ng

• hr/mL)* 442 ± 173 1685 ± 452 368 ± 169 1866 ± 1076 C MAX (ng/mL)* 224 ± 82 212 ± 73 141 ± 88 222 ± 127 T 1/2 (h) † 2.1 ± 0.70 7.4 ± 2.4 2.3 ± 0.8 5.6 ± 1.2 T PEAK (h) ‡ 0.9 3.5 2 4.1 CL REN (mL/min)* 56 ± 23 20 ± 3 53 ± 33 17 ± 8 * Mean ± standard deviation † Harmonic mean and standard deviation ‡ Median The bioavailability of the suspension formulation was compared with losartan tablets in healthy adults. The suspension and tablet are similar in their bioavailability with respect to both losartan and the active metabolite [see Dosage and Administration (2.5) ] . Geriatric and Gender: Losartan pharmacokinetics have been investigated in the elderly (65 to 75 years) and in both genders. Plasma concentrations of losartan and its active metabolite are similar in elderly and young hypertensives. Plasma concentrations of losartan were about twice as high in female hypertensives as male hypertensives, but concentrations of the active metabolite were similar in males and females. No dosage adjustment is necessary [see Dosage and Administration (2.1) ] . Race: Pharmacokinetic differences due to race have not been studied [see Use in Specific Populations (8.6) ]. Renal Insufficiency : Following oral administration, plasma concentrations and AUCs of losartan and its active metabolite are increased by 50 to 90% in patients with mild (creatinine clearance of 50 to 74 mL/min) or moderate (creatinine clearance 30 to 49 mL/min) renal insufficiency. In this study, renal clearance was reduced by 55 to 85% for both losartan and its active metabolite in patients with mild or moderate renal insufficiency. Neither losartan nor its active metabolite can be removed by hemodialysis [see Warnings and Precautions (5.3) and Use in Specific Populations (8.7) ] . Hepatic Insufficiency: Following oral administration in patients with mild to moderate alcoholic cirrhosis of the liver, plasma concentrations of losartan and its active metabolite were, respectively, 5-times and about 1.7-times those in young male volunteers. Compared to normal subjects the total plasma clearance of losartan in patients with hepatic insufficiency was about 50% lower and the oral bioavailability was about doubled. Use a starting dose of 25 mg for patients with mild to moderate hepatic impairment. Losartan potassium tablets have not been studied in patients with severe hepatic impairment [see Dosage and Administration (2.4) and Use in Specific Populations (8.8) ]. Drug Interactions No clinically significant drug interactions have been found in studies of losartan potassium with hydrochlorothiazide, digoxin, warfarin, cimetidine and phenobarbital. However, rifampin has been shown to decrease the AUC of losartan and its active metabolite by 30% and 40%, respectively. Fluconazole, an inhibitor of cytochrome P450 2C9, decreased the AUC of the active metabolite by approximately 40%, but increased the AUC of losartan by approximately 70% following multiple doses. Conversion of losartan to its active metabolite after intravenous administration is not affected by ketoconazole, an inhibitor of P450 3A4. The AUC of active metabolite following oral losartan was not affected by erythromycin, an inhibitor of P450 3A4, but the AUC of losartan was increased by 30%. The pharmacodynamic consequences of concomitant use of losartan and inhibitors of P450 2C9 have not been examined. Subjects who do not metabolize losartan to active metabolite have been shown to have a specific, rare defect in cytochrome P450 2C9. These data suggest that the conversion of losartan to its active metabolite is mediated primarily by P450 2C9 and not P450 3A4.

Absorption : Following oral administration, losartan is well absorbed and undergoes substantial first-pass metabolism. The systemic bioavailability of losartan is approximately 33%. Mean peak concentrations of losartan and its active metabolite are reached in 1 hour and in 3 to 4 hours, respectively. While maximum plasma concentrations of losartan and its active metabolite are approximately equal, the AUC (area under the curve) of the metabolite is about 4 times as great as that of losartan. A meal slows absorption of losartan and decreases its C max but has only minor effects on losartan AUC or on the AUC of the metabolite (~10% decrease). The pharmacokinetics of losartan and its active metabolite are linear with oral losartan doses up to 200 mg and do not change over time. Distribution : The volume of distribution of losartan and the active metabolite is about 34 liters and 12 liters, respectively. Both losartan and its active metabolite are highly bound to plasma proteins, primarily albumin, with plasma free fractions of 1.3% and 0.2%, respectively. Plasma protein binding is constant over the concentration range achieved with recommended doses. Studies in rats indicate that losartan crosses the blood-brain barrier poorly, if at all. Metabolism: Losartan is an orally active agent that undergoes substantial first-pass metabolism by cytochrome P450 enzymes. It is converted, in part, to an active carboxylic acid metabolite that is responsible for most of the angiotensin II receptor antagonism that follows losartan treatment. About 14% of an orally-administered dose of losartan is converted to the active metabolite. In addition to the active carboxylic acid metabolite, several inactive metabolites are formed. In vitro studies indicate that cytochrome P450 2C9 and 3A4 are involved in the biotransformation of losartan to its metabolites. Elimination: Total plasma clearance of losartan and the active metabolite is about 600 mL/min and 50 mL/min, respectively, with renal clearance of about 75 mL/min and 25 mL/min, respectively. The terminal half-life of losartan is about 2 hours and of the metabolite is about 6 to 9 hours. After single doses of losartan administered orally, about 4% of the dose is excreted unchanged in the urine and about 6% is excreted in urine as active metabolite. Biliary excretion contributes to the elimination of losartan and its metabolites. Following oral 14 C-labeled losartan, about 35% of radioactivity is recovered in the urine and about 60% in the feces. Following an intravenous dose of 14 C-labeled losartan, about 45% of radioactivity is recovered in the urine and 50% in the feces. Neither losartan nor its metabolite accumulates in plasma upon repeated once-daily dosing. Specific Populations Pediatric: Pharmacokinetic parameters after multiple doses of losartan (average dose 0.7 mg/kg, range 0.36 to 0.97 mg/kg) as a tablet to 25 hypertensive patients aged 6 to 16 years are shown in Table 4 below. Pharmacokinetics of losartan and its active metabolite were generally similar across the studied age groups and similar to historical pharmacokinetic data in adults. The principal pharmacokinetic parameters in adults and children are shown in the table below. Table 2: Pharmacokinetic Parameters in Hypertensive Adults and Children Age 6 to 16 Following Multiple Dosing Adults given 50 mg once daily for 7 days N=12 Age 6 to 16 given 0.7 mg/kg once daily for 7 days N=25 Parent Active Metabolite Parent Active Metabolite AUC 0-24 (ng

• hr/mL)* 442 ± 173 1685 ± 452 368 ± 169 1866 ± 1076 C MAX (ng/mL)* 224 ± 82 212 ± 73 141 ± 88 222 ± 127 T 1/2 (h) † 2.1 ± 0.70 7.4 ± 2.4 2.3 ± 0.8 5.6 ± 1.2 T PEAK (h) ‡ 0.9 3.5 2 4.1 CL REN (mL/min)* 56 ± 23 20 ± 3 53 ± 33 17 ± 8 * Mean ± standard deviation † Harmonic mean and standard deviation ‡ Median The bioavailability of the suspension formulation was compared with losartan tablets in healthy adults. The suspension and tablet are similar in their bioavailability with respect to both losartan and the active metabolite [see Dosage and Administration (2.5) ] . Geriatric and Gender: Losartan pharmacokinetics have been investigated in the elderly (65 to 75 years) and in both genders. Plasma concentrations of losartan and its active metabolite are similar in elderly and young hypertensives. Plasma concentrations of losartan were about twice as high in female hypertensives as male hypertensives, but concentrations of the active metabolite were similar in males and females. No dosage adjustment is necessary [see Dosage and Administration (2.1) ] . Race: Pharmacokinetic differences due to race have not been studied [see Use in Specific Populations (8.6) ]. Renal Insufficiency : Following oral administration, plasma concentrations and AUCs of losartan and its active metabolite are increased by 50 to 90% in patients with mild (creatinine clearance of 50 to 74 mL/min) or moderate (creatinine clearance 30 to 49 mL/min) renal insufficiency. In this study, renal clearance was reduced by 55 to 85% for both losartan and its active metabolite in patients with mild or moderate renal insufficiency. Neither losartan nor its active metabolite can be removed by hemodialysis [see Warnings and Precautions (5.3) and Use in Specific Populations (8.7) ] . Hepatic Insufficiency: Following oral administration in patients with mild to moderate alcoholic cirrhosis of the liver, plasma concentrations of losartan and its active metabolite were, respectively, 5-times and about 1.7-times those in young male volunteers. Compared to normal subjects the total plasma clearance of losartan in patients with hepatic insufficiency was about 50% lower and the oral bioavailability was about doubled. Use a starting dose of 25 mg for patients with mild to moderate hepatic impairment. Losartan potassium tablets have not been studied in patients with severe hepatic impairment [see Dosage and Administration (2.4) and Use in Specific Populations (8.8) ]. Drug Interactions No clinically significant drug interactions have been found in studies of losartan potassium with hydrochlorothiazide, digoxin, warfarin, cimetidine and phenobarbital. However, rifampin has been shown to decrease the AUC of losartan and its active metabolite by 30% and 40%, respectively. Fluconazole, an inhibitor of cytochrome P450 2C9, decreased the AUC of the active metabolite by approximately 40%, but increased the AUC of losartan by approximately 70% following multiple doses. Conversion of losartan to its active metabolite after intravenous administration is not affected by ketoconazole, an inhibitor of P450 3A4. The AUC of active metabolite following oral losartan was not affected by erythromycin, an inhibitor of P450 3A4, but the AUC of losartan was increased by 30%. The pharmacodynamic consequences of concomitant use of losartan and inhibitors of P450 2C9 have not been examined. Subjects who do not metabolize losartan to active metabolite have been shown to have a specific, rare defect in cytochrome P450 2C9. These data suggest that the conversion of losartan to its active metabolite is mediated primarily by P450 2C9 and not P450 3A4.