لوزارتان پتاسیم

حساسیت عمومی: آنژیوادم. به واکنش های نامطلوب، تجربه پس از بازاریابی مراجعه کنید. اختلال در عملکرد کبد بر اساس داده های فارماکوکینتیک که نشان می دهد غلظت پلاسمایی لوزارتان به طور قابل توجهی در بیماران سیروز افزایش یافته است، باید دوز کمتری را برای بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبد در نظر گرفت (به دوز و تجویز و فارماکولوژی بالینی، فارماکوکینتیک مراجعه کنید). اختلال در عملکرد کلیه در نتیجه مهار سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون، تغییراتی در عملکرد کلیه در افراد مستعد تحت درمان با لوزارتان پتاسیم گزارش شده است. در برخی از بیماران، این تغییرات در عملکرد کلیه پس از قطع درمان برگشت پذیر بود. در بیمارانی که عملکرد کلیه آنها ممکن است به فعالیت سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون بستگی داشته باشد (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی شدید قلب)، درمان با مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین با الیگوری و/یا آزوتمی پیشرونده و (به ندرت) با نارسایی حاد کلیوی و/یا مرگ همراه بوده است. نتایج مشابهی با لوزارتان پتاسیم گزارش شده است. در مطالعات مربوط به مهارکننده های ACE در بیماران مبتلا به تنگی شریان کلیوی یک طرفه یا دو طرفه، افزایش کراتینین سرم یا نیتروژن اوره خون (BUN) گزارش شده است. اثرات مشابهی با لوزارتان پتاسیم گزارش شده است. در برخی از بیماران، این اثرات پس از قطع درمان برگشت پذیر بود. عدم تعادل الکترولیت عدم تعادل الکترولیت در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، با یا بدون دیابت، شایع است و باید مورد توجه قرار گیرد. در یک مطالعه بالینی که بر روی بیماران دیابتی نوع 2 مبتلا به پروتئینوری انجام شد، بروز هیپرکالمی در گروه تحت درمان با لوزارتان پتاسیم در مقایسه با گروه دارونما بیشتر بود. با این حال، تعداد کمی از بیماران درمان را به دلیل هیپرکالمی قطع کردند (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). اطلاعات برای بیماران بارداری: به بیماران زن در سنین باروری باید در مورد عواقب مواجهه با لوزارتان پتاسیم در دوران بارداری اطلاع داده شود. گزینه های درمانی را با زنانی که قصد باردار شدن دارند بحث کنید. باید از بیماران خواسته شود که در اسرع وقت بارداری را به پزشک خود گزارش دهند. مکمل‌های پتاسیم: به بیمار دریافت‌کننده پتاسیم لوزارتان باید گفته شود که از مکمل‌های پتاسیم یا جایگزین‌های نمک حاوی پتاسیم بدون مشورت با پزشک تجویزکننده استفاده نکند (به احتیاط‌ها، تداخلات دارویی مراجعه کنید). تداخلات دارویی در مطالعات تداخل دارویی با هیدروکلروتیازید، دیگوکسین، وارفارین، سایمتیدین و فنوباربیتال هیچ تداخل دارویی قابل توجهی مشاهده نشده است. ریفامپین، یک محرک متابولیسم دارو، غلظت لوزارتان و متابولیت فعال آن را کاهش داد. (به فارماکولوژی بالینی، تداخلات دارویی مراجعه کنید.) در انسان، دو مهارکننده P450 3A4 مورد مطالعه قرار گرفته است. کتوکونازول بر تبدیل لوزارتان به متابولیت فعال پس از تجویز داخل وریدی لوزارتان تأثیری نداشت و اریترومایسین پس از تجویز خوراکی اثر بالینی معنی‌داری نداشت. فلوکونازول، یک مهارکننده P450 2C9، غلظت متابولیت فعال را کاهش داد و غلظت لوزارتان را افزایش داد. عواقب فارماکودینامیکی مصرف همزمان لوزارتان و مهارکننده های P450 2C9 مورد بررسی قرار نگرفته است. نشان داده شده است که افرادی که لوزارتان را به متابولیت فعال متابولیزه نمی کنند، دارای یک نقص خاص و نادر در سیتوکروم P450 2C9 هستند. این داده ها نشان می دهد که تبدیل لوزارتان به متابولیت فعال آن عمدتاً توسط P450 2C9 و نه P450 3A4 انجام می شود. همانند سایر داروهایی که آنژیوتانسین II یا اثرات آن را مسدود می‌کنند، مصرف همزمان دیورتیک‌های نگهدارنده پتاسیم (مانند اسپیرونولاکتون، تریامترن، آمیلورید)، مکمل‌های پتاسیم یا جایگزین‌های نمک حاوی پتاسیم ممکن است منجر به افزایش پتاسیم سرم شود. لیتیوم: افزایش غلظت لیتیوم سرم و سمیت لیتیوم در طول تجویز همزمان لیتیوم با آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II گزارش شده است. سطح لیتیوم سرم را در طول مصرف همزمان کنترل کنید. داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs) از جمله مهارکننده‌های انتخابی سیکلواکسیژناز-2 (مهارکننده‌های COX-2): در بیماران مسن، کاهش حجم (از جمله آنهایی که درمان با دیورتیک دارند)، یا با عملکرد کلیوی به خطر افتاده، تجویز همزمان NSAID ها، از جمله مهارکننده های انتخابی COX-2، با آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II (از جمله لوزارتان) ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیوی شود. این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. در بیمارانی که درمان با لوزارتان و NSAID دریافت می کنند، عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید. اثر کاهنده فشار خون آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، از جمله لوزارتان، ممکن است توسط NSAID ها، از جمله مهارکننده های انتخابی COX-2، کاهش یابد. انسداد دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS): انسداد دوگانه RAS با مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین، مهارکننده های ACE یا آلیسکیرن با افزایش خطرات افت فشار خون، سنکوپ، هیپرکالمی و تغییرات در عملکرد کلیه (از جمله نارسایی حاد کلیه) در مقایسه با تک درمانی همراه است. کارآزمایی Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes (VA NEPHRON-D) 1448 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2، نسبت لوبومین ادراری به کراتینین بالا، و کاهش تخمینی نرخ فیلتراسیون گلومرولی (GFR 30 تا 89.9 میلی لیتر در دقیقه) را مورد بررسی قرار داد و آنها را به صورت تصادفی در محل مورد نظر قرار داد. برای میانگین 2.2 سال بیمارانی که ترکیبی از لوزارتان و لیزینوپریل دریافت می‌کردند، هیچ مزیت دیگری در مقایسه با تک‌تراپی برای نقطه پایانی کاهش GFR، بیماری مرحله نهایی کلیوی یا مرگ نداشتند، اما افزایش بروز هیپرکالمی و آسیب حاد کلیه را در مقایسه با گروه تک‌درمانی تجربه کردند. فشار خون، عملکرد کلیه و الکترولیت‌ها را در بیمارانی که پتاسیم لوزارتان و سایر عواملی که بر RAS تأثیر می‌گذارند به دقت کنترل کنید. در بیماران دیابتی از مصرف همزمان آلیسکیرن با لوزارتان پتاسیم خودداری کنید. از مصرف آلیسکیرن با لوزارتان پتاسیم در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (GFR <60 میلی لیتر در دقیقه) خودداری کنید. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری پتاسیم لوزارتان زمانی که در دوزهای حداکثر تحمل شده به ترتیب برای 105 و 92 هفته به موش ها و موش ها تجویز شد، سرطان زا نبود. موش‌های ماده که بالاترین دوز (270 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) را دریافت کردند، کمی بیشتر از آدنوم آسینار پانکراس داشتند. حداکثر دوزهای تحمل شده (270 میلی گرم/کیلوگرم در روز در موش، 200 میلی گرم/کیلوگرم در روز در موش) قرار گرفتن در معرض سیستمیک برای لوزارتان و متابولیت فعال دارویی آن که تقریباً 160 و 90 برابر (موش صحرایی) و 30 و 15 بار در هر موش 10.50 میلی گرم در روز در معرض قرار گرفتن 50 کیلوگرم در هر موش بود، فراهم کرد. پتاسیم لوزارتان در جهش زایی میکروبی و سنجش جهش زایی سلول پستانداران V-79 و در شستشوی قلیایی در شرایط آزمایشگاهی و سنجش انحراف کروموزومی آزمایشگاهی و درون تنی منفی بود. علاوه بر این، متابولیت فعال هیچ شواهدی از سمیت ژنی در جهش زایی میکروبی، شستشوی قلیایی در شرایط آزمایشگاهی و سنجش انحراف کروموزومی در شرایط آزمایشگاهی نشان نداد. باروری و عملکرد باروری در مطالعات روی موش‌های نر که دوز خوراکی لوزارتان پتاسیم تا حدود 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند، تحت تأثیر قرار نگرفت. تجویز سطوح دوز سمی در زنان (300/200 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) با کاهش معنی‌دار (05/0p<) در تعداد اجسام زرد/مونث، ایمپلنت‌ها/مونث و جنین‌های زنده/زن در سزارین همراه بود. در 100 میلی گرم / کیلوگرم / روز تنها کاهش در تعداد اجسام زرد / ماده مشاهده شد. ارتباط این یافته‌ها با درمان دارویی نامشخص است، زیرا هیچ تأثیری در این سطوح دوز روی ایمپلنت/ماده باردار، درصد از دست دادن پس از لانه‌گزینی، یا حیوانات زنده/ بستر در هنگام زایمان وجود نداشت. در موش‌های غیرباردار با دوز 135 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز به مدت 7 روز، مواجهه سیستمیک (AUC) برای لوزارتان و متابولیت فعال آن تقریباً 66 و 26 برابر بیشتر از مواجهه با حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه (100 میلی‌گرم) در انسان بود. مادران شیرده مشخص نیست که آیا لوزارتان در شیر انسان ترشح می شود یا خیر، اما نشان داده شده است که سطوح قابل توجهی از لوزارتان و متابولیت فعال آن در شیر موش وجود دارد. به دلیل پتانسیل اثرات نامطلوب بر روی شیرخوار شیرخوار، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود. استفاده در کودکان نوزادان با سابقه مواجهه درون رحمی با لوزارتان پتاسیم: در صورت بروز الیگوری یا افت فشار خون، توجه را به سمت حمایت از فشار خون و پرفیوژن کلیوی معطوف کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و/یا جایگزینی برای اختلال عملکرد کلیه مورد نیاز باشد. اثرات ضد فشار خون لوزارتان پتاسیم در کودکان مبتلا به فشار خون بالا در سنین 6 تا 16 سال ثابت شده است. هیچ داده ای در مورد تأثیر لوزارتان پتاسیم بر فشار خون در بیماران کودکان زیر 6 سال یا در بیماران کودکان با سرعت فیلتراسیون گلومرولی کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع وجود ندارد (به خطا مراجعه کنید! مرجع لینک معتبر نیست). و فارماکودینامیک و اثرات بالینی، و دوز و تجویز). استفاده در سالمندان از کل تعداد بیماران دریافت کننده لوزارتان پتاسیم در مطالعات بالینی کنترل شده برای فشار خون بالا، 391 بیمار (19%) 65 سال و بالاتر و 37 بیمار (2%) 75 سال و بالاتر بودند. در یک مطالعه بالینی کنترل شده برای محافظت از کلیه در بیماران دیابتی نوع 2 مبتلا به پروتئینوری، 248 بیمار (33%) 65 سال و بالاتر بودند. در یک مطالعه بالینی کنترل شده برای کاهش خطر ترکیبی مرگ قلبی عروقی، سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد در بیماران پرفشاری خون مبتلا به هیپرتروفی بطن چپ، 2857 بیمار (62٪) 65 سال و بالاتر، در حالی که 808 بیمار (18٪) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی یا ایمنی بین این بیماران و بیماران جوان مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد. نژاد در مطالعه LIFE، بیماران سیاه پوست مبتلا به فشار خون بالا و هیپرتروفی بطن چپ با مصرف آتنولول نسبت به لوزارتان پتاسیم خطر سکته مغزی کمتری داشتند. با توجه به دشواری تفسیر تفاوت های زیر مجموعه در آزمایش های بزرگ، نمی توان دانست که آیا تفاوت مشاهده شده نتیجه تصادف است یا خیر. با این حال، مطالعه LIFE شواهدی ارائه نمی دهد که مزایای لوزارتان پتاسیم در کاهش خطر حوادث قلبی عروقی در بیماران مبتلا به فشار خون بالا و هیپرتروفی بطن چپ در مورد بیماران سیاه پوست صدق می کند. (به خطا مراجعه کنید! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. .)

پرفشاری خون پتاسیم لوزارتان از نظر ایمنی در بیش از 3300 بیمار بزرگسال تحت درمان برای فشار خون ضروری و 4058 بیمار/آزمودنی به طور کلی مورد ارزیابی قرار گرفته است. بیش از 1200 بیمار بیش از 6 ماه و بیش از 800 بیمار بیش از یک سال تحت درمان قرار گرفتند. به طور کلی، درمان با لوزارتان پتاسیم به خوبی تحمل شد. بروز کلی تجارب نامطلوب گزارش شده با لوزارتان پتاسیم مشابه دارونما بود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، قطع درمان به دلیل تجارب نامطلوب بالینی در 2.3 درصد از بیماران تحت درمان با پتاسیم لوزارتان و 3.7 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما ضروری بود. جدول عوارض جانبی زیر بر اساس چهار کارآزمایی 6 تا 12 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما شامل بیش از 1000 بیمار در دوزهای مختلف (10-150 میلی‌گرم) لوزارتان و بیش از 300 بیمار دارونما است. همه دوزهای لوزارتان گروه بندی می شوند زیرا به نظر می رسد که هیچ یک از عوارض جانبی فرکانس وابسته به دوز نداشته باشد. تجارب نامطلوب گزارش شده در ≥1% از بیماران تحت درمان با لوزارتان پتاسیم و شایع تر از دارونما در جدول زیر نشان داده شده است. جدول 5 دارونما لوزارتان (n=1075) (n=334) بروز % % کرامپ اسکلتی عضلانی، عضله 1 0 درد، کمر 2 1 درد، پا 1 0 سیستم عصبی/سرگیجه روانپزشکی 3 2 احتقان تنفسی، انسداد تنفسی سینه 2، 81 0 عوارض جانبی زیر نیز با نرخ 1% یا بیشتر در بیماران تحت درمان با لوزارتان گزارش شده است، اما در موارد مشابه یا بیشتر بوده است. گروه دارونما: استنی/خستگی، ادم/تورم، درد شکم، درد قفسه سینه، حالت تهوع، سردرد، فارنژیت، اسهال، سوء هاضمه، میالژی، بی خوابی، سرفه، اختلال سینوسی. عوارض جانبی در مردان و زنان، بیماران مسن‌تر و جوان‌تر و بیماران سیاه‌پوست و غیرسیاه‌پوست تقریباً به همان میزان رخ داده است. یک بیمار با حساسیت مفرط شناخته شده به آسپرین و پنی سیلین، هنگام درمان با لوزارتان پتاسیم، به دلیل تورم لب ها و پلک ها و بثورات صورت که به عنوان آنژیوادم گزارش شده بود، از مطالعه خارج شد که 5 روز پس از قطع درمان به حالت عادی بازگشت. لایه برداری سطحی کف دست و همولیز در یک مورد گزارش شد. علاوه بر عوارض جانبی فوق، رویدادهای بالقوه مهمی که در حداقل دو بیمار/فرد در معرض لوزارتان یا سایر عوارض جانبی که در کمتر از 1% از بیماران در مطالعات بالینی رخ داده است، در زیر ذکر شده است. نمی توان تعیین کرد که آیا این رویدادها به طور علّی با لوزارتان مرتبط هستند یا خیر: بدن به طور کلی: ادم صورت، تب، اثرات ارتواستاتیک، سنکوپ. قلبی عروقی: آنژین صدری، بلوک AV درجه دوم، CVA، افت فشار خون، انفارکتوس میوکارد، آریتمی از جمله فیبریلاسیون دهلیزی، تپش قلب، برادی کاردی سینوسی، تاکی کاردی، تاکی کاردی بطنی، فیبریلاسیون بطنی. دستگاه گوارش: بی اشتهایی، یبوست، درد دندان، خشکی دهان، نفخ، ورم معده، استفراغ. هماتولوژیک: کم خونی؛ متابولیک: نقرس؛ عضلانی اسکلتی: درد بازو، درد لگن، تورم مفاصل، درد زانو، درد اسکلتی عضلانی، درد شانه، سفتی، آرترالژی، آرتریت، فیبرومیالژیا، ضعف عضلانی. سیستم عصبی/روانپزشکی: اضطراب، اختلال اضطرابی، آتاکسی، گیجی، افسردگی، ناهنجاری رویا، هیپستزی، کاهش میل جنسی، اختلال حافظه، میگرن، عصبی بودن، پارستزی، نوروپاتی محیطی، اختلال هراس، اختلال خواب، خواب آلودگی، لرزش، سرگیجه. تنفسی: تنگی نفس، برونشیت، ناراحتی حلق، اپیستاکسی، رینیت، احتقان تنفسی. پوست: آلوپسی، درماتیت، پوست خشک، اکیموز، اریتم، گرگرفتگی، حساسیت به نور، خارش، بثورات پوستی، تعریق، کهیر. حواس خاص: تاری دید، سوزش/خارش چشم، ورم ملتحمه، انحراف چشایی، وزوز گوش، کاهش حدت بینایی. دستگاه ادراری تناسلی: ناتوانی جنسی، شب ادراری، تکرر ادرار، عفونت دستگاه ادراری. سرفه خشک مداوم (با بروز چند درصد) با استفاده از مهارکننده های ACE همراه بوده و در عمل می تواند دلیلی برای قطع درمان با مهارکننده های ACE باشد. دو کارآزمایی آینده‌نگر، گروه موازی، دوسوکور، تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده برای ارزیابی اثرات لوزارتان بر بروز سرفه در بیماران مبتلا به فشار خون بالا که در حین دریافت درمان با مهارکننده ACE، سرفه را تجربه کرده بودند، انجام شد. بیمارانی که در هنگام چالش با لیزینوپریل سرفه معمولی با مهارکننده ACE داشتند، سرفه آنها با دارونما ناپدید شد، به طور تصادفی به لوزارتان 50 میلی گرم، لیزینوپریل 20 میلی گرم یا دارونما (یک مطالعه، 97=n) یا 25 میلی گرم هیدروکلروتیازید (135=n) تقسیم شدند. دوره درمان دوسوکور تا 8 هفته به طول انجامید. میزان بروز سرفه در زیر نشان داده شده است. جدول 6 مطالعه 1 جمعیت شناسی = (89٪ قفقازی، 64٪ زن) HCTZ لوزارتان لیزینوپریل سرفه 25٪ 17٪ 69٪ مطالعه 2 جمعیت شناسی = (90٪ قفقازی، 51٪ زن) دارونما لوزارتان لیزینوپریل سرفه 35٪ نشان می دهد که 29٪ موارد با میزان سرفه همراه است. درمان با لوزارتان، در جمعیتی که همگی سرفه‌های مرتبط با درمان با مهارکننده ACE داشتند، شبیه به درمان مرتبط با درمان با هیدروکلروتیازید یا دارونما. مواردی از سرفه، از جمله چالش های مثبت مجدد، با استفاده از لوزارتان در تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است. بیماران اطفال: هیچ تفاوت مرتبطی بین پروفایل تجربه نامطلوب برای بیماران اطفال و آنچه قبلا برای بیماران بزرگسال گزارش شده بود، شناسایی نشد. بیماران پرفشاری خون با هیپرتروفی بطن چپ در مطالعه LIFE، عوارض جانبی لوزارتان پتاسیم مشابه مواردی بود که قبلا برای بیماران مبتلا به فشار خون بالا گزارش شده بود. نفروپاتی در بیماران دیابتی نوع 2 در مطالعه RENAAL شامل 1513 بیمار تحت درمان با لوزارتان پتاسیم یا دارونما، بروز کلی تجارب نامطلوب گزارش شده برای دو گروه مشابه بود. لوزارتان پتاسیم به طور کلی به خوبی تحمل می‌شد، همانطور که با بروز مشابهی از قطع به دلیل عوارض جانبی در مقایسه با دارونما (19٪ برای لوزارتان پتاسیم، 24٪ برای دارونما) مشهود است. تجارب نامطلوب، صرف نظر از رابطه دارویی، با بروز بیش از 4 درصد از بیماران تحت درمان با لوزارتان پتاسیم گزارش شده و شایعتر از دارونما، در پس زمینه درمان مرسوم ضد فشار خون، در جدول زیر نشان داده شده است. جدول 7 لوزارتان و درمان ضد فشار خون مرسوم بروز % (n=751) دارونما و بروز درمان ضد فشار خون مرسوم % (n=762) بدن به طور کامل آستنی/خستگی درد قفسه سینه تب عفونت بیماری آنفولانزا مانند تروما 14 12 04 3 14 هیپوتانسیون قلبی عروقی افت فشار خون ارتواستاتیک 7 4 3 1 اسهال گوارشی سوء هاضمه ورم معده 15 4 5 10 3 4 غدد درون ریز دیابتی نوروپاتی بیماری عروقی دیابتی 4 10 3 9 چشم، گوش، حلق و بینی سینوزیت آب مروارید 7 6 5 5 کم خونی همیک 14 11 هیپرکالمی هیپوگلیسمی افزایش وزن 7 14 4 3 10 3 ضعف عضلانی اسکلتی 5 کمردرد 5 درد عضلانی اسکلتی 10 4 4 4 هیپستزی سیستم عصبی 5 4 برونشیت تنفسی سرفه 10 11 9 10 سلولیت پوستی 7 6 دستگاه ادراری ادراری تناسلی عفونت 16 13 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی اضافی زیر در تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است: گوارشی: هپاتیت (به ندرت گزارش شده است). اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: ضعف. همیک: ترومبوسیتوپنی (به ندرت گزارش شده است). حساسیت مفرط: آنژیوادم، از جمله تورم حنجره و گلوت، ایجاد انسداد راه هوایی و/یا تورم صورت، لب ها، حلق و/یا زبان در بیماران تحت درمان با لوزارتان به ندرت گزارش شده است. برخی از این بیماران قبلا آنژیوادم را با داروهای دیگر از جمله مهارکننده های ACE تجربه کرده بودند. واسکولیت، از جمله پورپورای Henoch-Schönlein، گزارش شده است. واکنش های آنافیلاکتیک گزارش شده است. متابولیک و تغذیه: هیپرکالمی، هیپوناترمی با لوزارتان گزارش شده است. عضلانی اسکلتی: موارد نادری از رابدومیولیز در بیمارانی که مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین II دریافت می کنند گزارش شده است. اختلالات سیستم عصبی: دیسگوزی. تنفسی: سرفه خشک (به بالا مراجعه کنید). پوست: اریترودرمی یافته های تست آزمایشگاهی در کارآزمایی های بالینی کنترل شده، تغییرات مهم بالینی در پارامترهای استاندارد آزمایشگاهی به ندرت با تجویز لوزارتان پتاسیم همراه بود. کراتینین، نیتروژن اوره خون: افزایش جزئی در نیتروژن اوره خون (BUN) یا کراتینین سرم در کمتر از 0.1 درصد از بیماران مبتلا به فشار خون ضروری که تنها با لوزارتان پتاسیم درمان شده بودند مشاهده شد (به احتیاط ها، اختلال در عملکرد کلیه مراجعه کنید). هموگلوبین و هماتوکریت: کاهش اندک در هموگلوبین و هماتوکریت (میانگین کاهش به ترتیب تقریباً 0.11 گرم درصد و 0.09 درصد حجمی) در بیمارانی که تنها با لوزارتان پتاسیم درمان می‌شدند، اغلب اتفاق افتاد، اما به ندرت از اهمیت بالینی برخوردار بودند. هیچ بیماری به دلیل کم خونی قطع نشد. تست های عملکرد کبد: افزایش گاه به گاه آنزیم های کبدی و/یا بیلی روبین سرم رخ داده است. در بیماران مبتلا به فشار خون اساسی تحت درمان با لوزارتان پتاسیم به تنهایی، یک بیمار (<0.1٪) به دلیل این تجربیات نامطلوب آزمایشگاهی قطع شد.

Mechanism of Action Angiotensin II [formed from angiotensin I in a reaction catalyzed by angiotensin converting enzyme (ACE, kininase II)], is a potent vasoconstrictor, the primary vasoactive hormone of the renin-angiotensin system and an important component in the pathophysiology of hypertension. It also stimulates aldosterone secretion by the adrenal cortex. Losartan and its principal active metabolite block the vasoconstrictor and aldosterone-secreting effects of angiotensin II by selectively blocking the binding of angiotensin II to the AT 1 receptor found in many tissues, (e.g., vascular smooth muscle, adrenal gland). There is also an AT 2 receptor found in many tissues but it is not known to be associated with cardiovascular homeostasis. Both losartan and its principal active metabolite do not exhibit any partial agonist activity at the AT 1 receptor and have much greater affinity (about 1000-fold) for the AT 1 receptor than for the AT 2 receptor. In vitro binding studies indicate that losartan is a reversible, competitive inhibitor of the AT 1 receptor. The active metabolite is 10 to 40 times more potent by weight than losartan and appears to be a reversible, non-competitive inhibitor of the AT 1 receptor. Neither losartan nor its active metabolite inhibits ACE (kininase II, the enzyme that converts angiotensin I to angiotensin II and degrades bradykinin); nor do they bind to or block other hormone receptors or ion channels known to be important in cardiovascular regulation. Pharmacokinetics General Losartan is an orally active agent that undergoes substantial first-pass metabolism by cytochrome P450 enzymes. It is converted, in part, to an active carboxylic acid metabolite that is responsible for most of the angiotensin II receptor antagonism that follows losartan treatment. Losartan metabolites have been identified in human plasma and urine. In addition to the active carboxylic acid metabolite, several inactive metabolites are formed. Following oral and intravenous administration of 14 C-labeled losartan potassium, circulating plasma radioactivity is primarily attributed to losartan and its active metabolite. In vitro studies indicate that cytochrome P450 2C9 and 3A4 are involved in the biotransformation of losartan to its metabolites. Minimal conversion of losartan to the active metabolite (less than 1% of the dose compared to 14% of the dose in normal subjects) was seen in about one percent of individuals studied. The terminal half-life of losartan is about 2 hours and of the metabolite is about 6-9 hours. The pharmacokinetics of losartan and its active metabolite are linear with oral losartan doses up to 200 mg and do not change over time. Neither losartan nor its metabolite accumulate in plasma upon repeated once-daily dosing. Following oral administration, losartan is well absorbed (based on absorption of radiolabeled losartan) and undergoes substantial first-pass metabolism; the systemic bioavailability of losartan is approximately 33%. About 14% of an orally-administered dose of losartan is converted to the active metabolite. Mean peak concentrations of losartan and its active metabolite are reached in 1 hour and in 3-4 hours, respectively. While maximum plasma concentrations of losartan and its active metabolite are approximately equal, the AUC of the metabolite is about 4 times as great as that of losartan. A meal slows absorption of losartan and decreases its C max but has only minor effects on losartan AUC or on the AUC of the metabolite (about 10% decreased). The pharmacokinetics of losartan and its active metabolite were also determined after IV doses of each component separately in healthy volunteers. The volume of distribution of losartan and the active metabolite is about 34 liters and 12 liters, respectively. Total plasma clearance of losartan and the active metabolite is about 600 mL/min and 50 mL/min, respectively, with renal clearance of about 75 mL/min and 25 mL/min, respectively. After single doses of losartan administered orally, about 4% of the dose is excreted unchanged in the urine and about 6% is excreted in urine as active metabolite. Biliary excretion contributes to the elimination of losartan and its metabolites. Following oral 14 C-labeled losartan, about 35% of radioactivity is recovered in the urine and about 60% in the feces. Following an intravenous dose of 14 C-labeled losartan, about 45% of radioactivity is recovered in the urine and 50% in the feces. Both losartan and its active metabolite are highly bound to plasma proteins, primarily albumin, with plasma free fractions of 1.3% and 0.2%, respectively. Plasma protein binding is constant over the concentration range achieved with recommended doses. Studies in rats indicate that losartan crosses the blood-brain barrier poorly, if at all. Special Populations Pediatric : Pharmacokinetic parameters after multiple doses of losartan (average dose 0.7 mg/kg, range 0.36 to 0.97 mg/kg) as a tablet to 25 hypertensive patients aged 6 to 16 years are shown in Table 1 below. Pharmacokinetics of losartan and its active metabolite were generally similar across the studied age groups and similar to historical pharmacokinetic data in adults. The principal pharmacokinetic parameters in adults and children are shown in the table below. Table 1: Pharmacokinetic Parameters in Hypertensive Adults and Children Age 6-16 Following Multiple Dosing Adults given 50 mg once daily for 7 days N=12 Age 6-16 given 0.7 mg/kg once daily for 7 days N=25 Parent Active Metabolite Parent Active Metabolite AUC 0-24 (ng

• h/mL) Mean ± standard deviation 442 ± 173 1685 ± 452 368 ± 169 1866 ± 1076 C MAX (ng/mL) 224 ± 82 212 ± 73 141 ± 88 222 ± 127 T 1/2 (h) Harmonic mean and standard deviation 2.1 ± 0.70 7.4 ± 2.4 2.3 ± 0.8 5.6 ± 1.2 T PEAK (h) Median 0.9 3.5 2.0 4.1 CL REN (mL/min) 56 ± 23 20 ± 3 53 ± 33 17 ± 8 The bioavailability of the suspension formulation was compared with losartan tablets in healthy adults. The suspension and tablet are similar in their bioavailability with respect to both losartan and the active metabolite (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Preparation of Suspension ). Geriatric and Gender : Losartan pharmacokinetics have been investigated in the elderly (65-75 years) and in both genders. Plasma concentrations of losartan and its active metabolite are similar in elderly and young hypertensives. Plasma concentrations of losartan were about twice as high in female hypertensives as male hypertensives, but concentrations of the active metabolite were similar in males and females. No dosage adjustment is necessary (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Race : Pharmacokinetic differences due to race have not been studied (see also PRECAUTIONS, Race and Error! Hyperlink reference not valid. ). Renal Insufficiency : Following oral administration, plasma concentrations and AUCs of losartan and its active metabolite are increased by 50-90% in patients with mild (creatinine clearance of 50 to 74 mL/min) or moderate (creatinine clearance 30 to 49 mL/min) renal insufficiency. In this study, renal clearance was reduced by 55-85% for both losartan and its active metabolite in patients with mild or moderate renal insufficiency. Neither losartan nor its active metabolite can be removed by hemodialysis. No dosage adjustment is necessary for patients with renal impairment unless they are volume-depleted (see WARNINGS, Hypotension — Volume-Depleted Patients and DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Hepatic Insufficiency : Following oral administration in patients with mild to moderate alcoholic cirrhosis of the liver, plasma concentrations of losartan and its active metabolite were, respectively, 5-times and about 1.7-times those in young male volunteers. Compared to normal subjects the total plasma clearance of losartan in patients with hepatic insufficiency was about 50% lower and the oral bioavailability was about 2-times higher. A lower starting dose is recommended for patients with a history of hepatic impairment (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Drug Interactions Losartan, administered for 12 days, did not affect the pharmacokinetics or pharmacodynamics of a single dose of warfarin. Losartan did not affect the pharmacokinetics of oral or intravenous digoxin. There is no pharmacokinetic interaction between losartan and hydrochlorothiazide. Coadministration of losartan and cimetidine led to an increase of about 18% in AUC of losartan but did not affect the pharmacokinetics of its active metabolite. Coadministration of losartan and phenobarbital led to a reduction of about 20% in the AUC of losartan and that of its active metabolite. A somewhat greater interaction (approximately 40% reduction in the AUC of active metabolite and approximately 30% reduction in the AUC of losartan) has been reported with rifampin. Fluconazole, an inhibitor of cytochrome P450 2C9, decreased the AUC of the active metabolite by approximately 40%, but increased the AUC of losartan by approximately 70% following multiple doses. Conversion of losartan to its active metabolite after intravenous administration is not affected by ketoconazole, an inhibitor of P450 3A4. The AUC of active metabolite following oral losartan was not affected by erythromycin, another inhibitor of P450 3A4, but the AUC of losartan was increased by 30%.

and Clinical Effects Adult Hypertension Losartan inhibits the pressor effect of angiotensin II (as well as angiotensin I) infusions. A dose of 100 mg inhibits the pressor effect by about 85% at peak with 25-40% inhibition persisting for 24 hours. Removal of the negative feedback of angiotensin II causes a 2- to 3-fold rise in plasma renin activity and consequent rise in angiotensin II plasma concentration in hypertensive patients. Losartan does not affect the response to bradykinin, whereas ACE inhibitors increase the response to bradykinin. Aldosterone plasma concentrations fall following losartan administration. In spite of the effect of losartan on aldosterone secretion, very little effect on serum potassium was observed. In a single-dose study in normal volunteers, losartan had no effects on glomerular filtration rate, renal plasma flow or filtration fraction. In multiple-dose studies in hypertensive patients, there were no notable effects on systemic or renal prostaglandin concentrations, fasting triglycerides, total cholesterol or HDL-cholesterol or fasting glucose concentrations. There was a small uricosuric effect leading to a minimal decrease in serum uric acid (mean decrease <0.4 mg/dL) during chronic oral administration. The antihypertensive effects of Losartan potassium were demonstrated principally in 4 placebo-controlled, 6- to 12-week trials of dosages from 10 to 150 mg per day in patients with baseline diastolic blood pressures of 95-115. The studies allowed comparisons of two doses (50-100 mg/day) as once-daily or twice-daily regimens, comparisons of peak and trough effects, and comparisons of response by gender, age, and race. Three additional studies examined the antihypertensive effects of losartan and hydrochlorothiazide in combination. The 4 studies of losartan monotherapy included a total of 1075 patients randomized to several doses of losartan and 334 to placebo. The 10- and 25-mg doses produced some effect at peak (6 hours after dosing) but small and inconsistent trough (24 hour) responses. Doses of 50, 100 and 150 mg once daily gave statistically significant systolic/diastolic mean decreases in blood pressure, compared to placebo in the range of 5.5-10.5/3.5-7.5 mmHg, with the 150-mg dose giving no greater effect than 50-100 mg. Twice-daily dosing at 50-100 mg/day gave consistently larger trough responses than once-daily dosing at the same total dose. Peak (6 hour) effects were uniformly, but moderately, larger than trough effects, with the trough-to-peak ratio for systolic and diastolic responses 50-95% and 60-90%, respectively. Addition of a low dose of hydrochlorothiazide (12.5 mg) to losartan 50 mg once daily resulted in placebo-adjusted blood pressure reductions of 15.5/9.2 mmHg. Analysis of age, gender, and race subgroups of patients showed that men and women, and patients over and under 65, had generally similar responses. Losartan potassium was effective in reducing blood pressure regardless of race, although the effect was somewhat less in Black patients (usually a low-renin population). The effect of losartan is substantially present within one week but in some studies the maximal effect occurred in 3-6 weeks. In long-term follow-up studies (without placebo control) the effect of losartan appeared to be maintained for up to a year. There is no apparent rebound effect after abrupt withdrawal of losartan. There was essentially no change in average heart rate in losartan-treated patients in controlled trials. Pediatric Hypertension The antihypertensive effect of losartan was studied in one trial enrolling 177 hypertensive pediatric patients aged 6 to 16 years old. Children who weighed <50 kg received 2.5, 25 or 50 mg of losartan daily and patients who weighed ≥50 kg received 5, 50 or 100 mg of losartan daily. Children in the lowest dose group were given losartan in a suspension formulation (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Preparation of Suspension ). The majority of the children had hypertension associated with renal and urogenital disease. The sitting diastolic blood pressure (SiDBP) on entry into the study was higher than the 95 th percentile level for the patient's age, gender, and height. At the end of three weeks, losartan reduced systolic and diastolic blood pressure, measured at trough, in a dose-dependent manner. Overall, the two higher doses (25 to 50 mg in patients <50 kg; 50 to 100 mg in patients ≥50 kg) reduced diastolic blood pressure by 5 to 6 mmHg more than the lowest dose used (2.5 mg in patients <50 kg; 5 mg in patients ≥50 kg). The lowest dose, corresponding to an average daily dose of 0.07 mg/kg, did not appear to offer consistent antihypertensive efficacy. When patients were randomized to continue losartan at the two higher doses or to placebo after 3 weeks of therapy, trough diastolic blood pressure rose in patients on placebo between 5 and 7 mmHg more than patients randomized to continuing losartan. When the low dose of losartan was randomly withdrawn, the rise in trough diastolic blood pressure was the same in patients receiving placebo and in those continuing losartan, again suggesting that the lowest dose did not have significant antihypertensive efficacy. Overall, no significant differences in the overall antihypertensive effect of losartan were detected when the patients were analyzed according to age (<, ≥12 years old) or gender. While blood pressure was reduced in all racial subgroups examined, too few non-White patients were enrolled to compare the dose-response of losartan in the non-White subgroup. Reduction in the Risk of Stroke: The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) study was a multinational, double-blind study comparing Losartan potassium and atenolol in 9193 hypertensive patients with ECG-documented left ventricular hypertrophy. Patients with myocardial infarction or stroke within six months prior to randomization were excluded. Patients were randomized to receive once daily Losartan potassium 50 mg or atenolol 50 mg. If goal blood pressure (<140/90 mmHg) was not reached, hydrochlorothiazide (12.5 mg) was added first and, if needed, the dose of Losartan potassium or atenolol was then increased to 100 mg once daily. If necessary, other antihypertensive treatments (e.g., increase in dose of hydrochlorothiazide therapy to 25 mg or addition of other diuretic therapy, calcium-channel blockers, alpha-blockers, or centrally acting agents, but not ACE inhibitors, angiotensin II antagonists, or beta-blockers) were added to the treatment regimen to reach the goal blood pressure. Of the randomized patients, 4963 (54%) were female and 533 (6%) were Black. The mean age was 67 with 5704 (62%) age ≥65. At baseline, 1195 (13%) had diabetes, 1326 (14%) had isolated systolic hypertension, 1469 (16%) had coronary heart disease, and 728 (8%) had cerebrovascular disease. Baseline mean blood pressure was 174/98 mmHg in both treatment groups. The mean length of follow-up was 4.8 years. At the end of study or at the last visit before a primary endpoint, 77% of the group treated with Losartan potassium and 73% of the group treated with atenolol were still taking study medication. Of the patients still taking study medication, the mean doses of Losartan potassium and atenolol were both about 80 mg/day, and 15% were taking atenolol or losartan as monotherapy, while 77% were also receiving hydrochlorothiazide (at a mean dose of 20 mg/day in each group). Blood pressure reduction measured at trough was similar for both treatment groups but blood pressure was not measured at any other time of the day. At the end of study or at the last visit before a primary endpoint, the mean blood pressures were 144.1/81.3 mmHg for the group treated with Losartan potassium and 145.4/80.9 mmHg for the group treated with atenolol [the difference in systolic blood pressure (SBP) of 1.3 mmHg was significant (p<0.001), while the difference of 0.4 mmHg in diastolic blood pressure (DBP) was not significant (p=0.098)]. The primary endpoint was the first occurrence of cardiovascular death, nonfatal stroke, or nonfatal myocardial infarction. Patients with non-fatal events remained in the trial, so that there was also an examination of the first event of each type even if it was not the first event (e.g., a stroke following an initial myocardial infarction would be counted in the analysis of stroke). Treatment with Losartan potassium resulted in a 13% reduction (p=0.021) in risk of the primary endpoint compared to the atenolol group (see Error! Hyperlink reference not valid. and Table 2 ); this difference was primarily the result of an effect on fatal and nonfatal stroke. Treatment with Losartan potassium reduced the risk of stroke by 25% relative to atenolol (p=0.001) (see Error! Hyperlink reference not valid. and Table 2 ). Figure 1. Kaplan-Meier estimates of the primary endpoint of time to cardiovascular death, nonfatal stroke, or nonfatal myocardial infarction in the groups treated with Losartan potassium and atenolol. The Risk Reduction is adjusted for baseline Framingham risk score and level of electrocardiographic left ventricular hypertrophy. Figure 2. Kaplan-Meier estimates of the time to fatal/nonfatal stroke in the groups treated with Losartan potassium and atenolol. The Risk Reduction is adjusted for baseline Framingham risk score and level of electrocardiographic left ventricular hypertrophy. Table 2 shows the results for the primary composite endpoint and the individual endpoints. The primary endpoint was the first occurrence of stroke, myocardial infarction or cardiovascular death, analyzed using an intention-to-treat (ITT) approach. The table shows the number of events for each component in two different ways. The Components of Primary Endpoint (as a first event) counts only the events that define the primary endpoint, while the Secondary Endpoints count all first events of a particular type, whether or not they were preceded by a different type of event. Table 2: Incidence of Primary Endpoint Events Losartan potassium Atenolol Risk Reduction Adjusted for baseline Framingham risk score and level of electrocardiographic left ventricular hypertrophy 95% CI p-Value N (%) Rate Rate per 1000 patient-years of follow-up N (%) Rate Primary Composite Endpoint 508 (11) 23.8 588 (13) 27.9 13% 2% to 23% 0.021 Components of Primary Composite Endpoint (as a first event) Stroke (nonfatal First report of an event, in some cases the patient died subsequently to the event reported ) 209 (5) 286 (6) Myocardial infarction (nonfatal ) 174 (4) 168 (4) Cardiovascular mortality 125 (3) 134 (3) Secondary Endpoints (any time in study) Stroke (fatal/nonfatal) 232 (5) 10.8 309 (7) 14.5 25% 11% to 37% 0.001 Myocardial infarction (fatal/nonfatal) 198 (4) 9.2 188 (4) 8.7 -7% -13% to 12% 0.491 Cardiovascular mortality 204 (4) 9.2 234 (5) 10.6 11% -7% to 27% 0.206 Due to CHD 125 (3) 5.6 124 (3) 5.6 -3% -32% to 20% 0.839 Due to Stroke 40 (1) 1.8 62 (1) 2.8 35% 4% to 67% 0.032 Other Death due to heart failure, non-coronary vascular disease, pulmonary embolism, or a cardiovascular cause other than stroke or coronary heart disease 39 (1) 1.8 48 (1) 2.2 16% -28% to 45% 0.411 Although the LIFE study favored Losartan potassium over atenolol with respect to the primary endpoint (p=0.021), this result is from a single study and, therefore, is less compelling than the difference between Losartan potassium and placebo. Although not measured directly, the difference between Losartan potassium and placebo is compelling because there is evidence that atenolol is itself effective (vs. placebo) in reducing cardiovascular events, including stroke, in hypertensive patients. Other clinical endpoints of the LIFE study were: total mortality, hospitalization for heart failure or angina pectoris, coronary or peripheral revascularization procedures, and resuscitated cardiac arrest. There were no significant differences in the rates of these endpoints between the Losartan potassium and atenolol groups. For the primary endpoint and stroke, the effects of Losartan potassium in patient subgroups defined by age, gender, race and presence or absence of isolated systolic hypertension (ISH), diabetes, and history of cardiovascular disease (CVD) are shown in Figure 3 below. Subgroup analyses can be difficult to interpret and it is not known whether these represent true differences or chance effects. Figure 3. Primary Endpoint Events† within Demographic Subgroups Race: In the LIFE study, Black patients treated with atenolol were at lower risk of experiencing the primary composite endpoint compared with Black patients treated with Losartan potassium. In the subgroup of Black patients (n=533; 6% of the LIFE study patients), there were 29 primary endpoints among 263 patients on atenolol (11%, 26 per 1000 patient-years) and 46 primary endpoints among 270 patients (17%, 42 per 1000 patient-years) on Losartan potassium. This finding could not be explained on the basis of differences in the populations other than race or on any imbalances between treatment groups. In addition, blood pressure reductions in both treatment groups were consistent between Black and non-Black patients. Given the difficulty in interpreting subset differences in large trials, it cannot be known whether the observed difference is the result of chance. However, the LIFE study provides no evidence that the benefits of Losartan potassium on reducing the risk of cardiovascular events in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy apply to Black patients. Nephropathy in Type 2 Diabetic Patients: The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan (RENAAL) study was a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter study conducted worldwide in 1513 patients with type 2 diabetes with nephropathy (defined as serum creatinine 1.3 to 3.0 mg/dl in females or males ≤60 kg and 1.5 to 3.0 mg/dl in males >60 kg and proteinuria [urinary albumin to creatinine ratio ≥300 mg/g]). Patients were randomized to receive Losartan potassium 50 mg once daily or placebo on a background of conventional antihypertensive therapy excluding ACE inhibitors and angiotensin II antagonists. After one month, investigators were instructed to titrate study drug to 100 mg once daily if the trough blood pressure goal (140/90 mmHg) was not achieved. Overall, 72% of patients received the 100-mg daily dose more than 50% of the time they were on study drug. Because the study was designed to achieve equal blood pressure control in both groups, other antihypertensive agents (diuretics, calcium-channel blockers, alpha- or beta-blockers, and centrally acting agents) could be added as needed in both groups. Patients were followed for a mean duration of 3.4 years. The study population was diverse with regard to race (Asian 16.7%, Black 15.2%, Hispanic 18.3%, White 48.6%). Overall, 63.2% of the patients were men, and 66.4% were under the age of 65 years. Almost all of the patients (96.6%) had a history of hypertension, and the patients entered the trial with a mean serum creatinine of 1.9 mg/dl and mean proteinuria (urinary albumin/creatinine) of 1808 mg/g at baseline. The primary endpoint of the study was the time to first occurrence of any one of the following events: doubling of serum creatinine, end-stage renal disease (ESRD) (need for dialysis or transplantation), or death. Treatment with Losartan potassium resulted in a 16% risk reduction in this endpoint (see Figure 4 and Table 3). Treatment with Losartan potassium also reduced the occurrence of sustained doubling of serum creatinine by 25% and ESRD by 29% as separate endpoints, but had no effect on overall mortality (see Table 3). The mean baseline blood pressures were 152/82 mmHg for Losartan potassium plus conventional antihypertensive therapy and 153/82 mmHg for placebo plus conventional antihypertensive therapy. At the end of the study, the mean blood pressures were 143/76 mmHg for the group treated with Losartan potassium and 146/77 mmHg for the group treated with placebo. Figure 4. Kaplan-Meier curve for the primary composite endpoint of doubling of serum creatinine, end stage renal disease (need for dialysis or transplantation) or death. Table 3: Incidence of Primary Endpoint Events Incidence Risk Reduction 95% C.I. p-Value Losartan Placebo Primary Composite Endpoint 43.5% 47.1% 16.1% 2.3% to 27.9% 0.022 Doubling of Serum Creatinine, ESRD and Death Occurring as a First Event Doubling of Serum Creatinine 21.6% 26.0% ESRD 8.5% 8.5% Death 13.4% 12.6% Overall Incidence of Doubling of Serum Creatinine, ESRD and Death Doubling of Serum Creatinine 21.6% 26.0% 25.3% 7.8% to 39.4% 0.006 ESRD 19.6% 25.5% 28.6% 11.5% to 42.4% 0.002 Death 21.0% 20.3% -1.7% -26.9% to 18.6% 0.884 The secondary endpoints of the study were change in proteinuria, change in the rate of progression of renal disease, and the composite of morbidity and mortality from cardiovascular causes (hospitalization for heart failure, myocardial infarction, revascularization, stroke, hospitalization for unstable angina, or cardiovascular death). Compared with placebo, Losartan potassium significantly reduced proteinuria by an average of 34%, an effect that was evident within 3 months of starting therapy, and significantly reduced the rate of decline in glomerular filtration rate during the study by 13%, as measured by the reciprocal of the serum creatinine concentration. There was no significant difference in the incidence of the composite endpoint of cardiovascular morbidity and mortality. The favorable effects of Losartan potassium were seen in patients also taking other anti-hypertensive medications (angiotensin II receptor antagonists and angiotensin converting enzyme inhibitors were not allowed), oral hypoglycemic agents and lipid-lowering agents. For the primary endpoint and ESRD, the effects of Losartan potassium in patient subgroups defined by age, gender and race are shown in Table 4 below. Subgroup analyses can be difficult to interpret and it is not known whether these represent true differences or chance effects. Table 4: Efficacy Outcomes within Demographic Subgroups Primary Composite Endpoint ESRD No. of Patients Losartan Potassium Event Rate % Placebo Event Rate % Hazard Ratio (95% CI) Losartan Potassium Event Rate % Placebo Event Rate % Hazard Ratio (95% CI) Overall Results 1513 43.5 47.1 0.839 (0.721, 0.977) 19.6 25.5 0.714 (0.576, 0.885) Age <65 years 1005 44.1 49.0 0.784 (0.653, 0.941) 21.1 28.5 0.670 (0.521, 0.863) ≥65 years 508 42.3 43.5 0.978 (0.749, 1.277) 16.5 19.6 0.847 (0.560, 1.281) Gender Female 557 47.8 54.1 0.762 (0.603, 0.962) 22.8 32.8 0.601 (0.436, 0.828) Male 956 40.9 43.3 0.892 (0.733, 1.085) 17.5 21.5 0.809 (0.605, 1.081) Race Asian 252 41.9 54.8 0.655 (0.453, 0.947) 18.8 27.4 0.625 (0.367, 1.066) Black 230 40.0 39.0 0.983 (0.647, 1.495) 17.6 21.0 0.831 (0.456, 1.516) Hispanic 277 55.0 54.0 1.003 (0.728, 1.380) 30.0 28.5 1.024 (0.661, 1.586) White 735 40.5 43.2 0.809 (0.645, 1.013) 16.2 23.9 0.596 (0.427, 0.831) losartan Figure 1 Figure 2 Figure 3