لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید

فشار خون بالا دوز باید فردی باشد. دوز شروع معمول لوزارتان 50 میلی گرم یک بار در روز است که 25 میلی گرم برای بیماران با کاهش حجم داخل عروقی (به عنوان مثال، بیماران تحت درمان با دیورتیک ها) (به هشدارها، افت فشار خون - بیماران کاهش حجم مراجعه کنید) و بیماران با سابقه نارسایی کبدی (نگاه کنید به WARN)، توصیه می شود. لوزارتان را می توان یک یا دو بار در روز در مجموع دوزهای روزانه 25 تا 100 میلی گرم تجویز کرد. اگر اثر کاهنده فشار خون اندازه گیری شده در ابتدا با استفاده از دوز یک بار در روز ناکافی باشد، یک رژیم دو بار در روز با همان دوز کل روزانه یا افزایش دوز ممکن است پاسخ رضایت بخش تری بدهد. هیدروکلروتیازید در دوزهای 12.5 تا 50 میلی گرم یک بار در روز موثر است و می تواند در دوزهای 12.5 تا 25 میلی گرم به عنوان لوزارتان پتاسیم و قرص هیدروکلروتیازید USP تجویز شود. برای به حداقل رساندن عوارض جانبی مستقل از دوز، معمولاً شروع درمان ترکیبی تنها زمانی مناسب است که بیمار نتواند به اثر مورد نظر با تک درمانی دست یابد. عوارض جانبی لوزارتان (به هشدارها مراجعه کنید) عموماً نادر و ظاهراً مستقل از دوز است. هیدروکلروتیازید ترکیبی از پدیده های وابسته به دوز (عمدتا هیپوکالمی) و مستقل از دوز (مانند پانکراتیت) است که اولی بسیار شایع تر از دومی است. درمان با هر ترکیبی از لوزارتان و هیدروکلروتیازید با هر دو مجموعه عوارض جانبی مستقل از دوز همراه خواهد بود. درمان جایگزینی این ترکیب ممکن است جایگزین اجزای تیتر شده شود. تیتراسیون دوز بر اساس اثر بالینی بیماری که فشار خون او به اندازه کافی با تک درمانی لوزارتان (نگاه کنید به بالا) یا هیدروکلروتیازید به تنهایی کنترل نمی شود، ممکن است به قرص لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید USP، 50 میلی گرم / 12.5 میلی گرم (لوزارتان 50 میلی گرم / هیدروکلروتیازید 50 میلی گرم یک بار در روز) تغییر دهد. اگر فشار خون پس از حدود 3 هفته از درمان کنترل نشده باقی بماند، دوز ممکن است به دو قرص لوزارتان پتاسیم و قرص هیدروکلروتیازید USP، 50 میلی گرم / 12.5 میلی گرم یک بار در روز یا یک قرص لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید قرص USP، 100 mg/25 mg/25 mg لوزارتان افزایش یابد. یک بار در روز بیماری که فشار خون او به اندازه کافی با تک درمانی 100 میلی گرم لوزارتان کنترل نمی شود (به بالا مراجعه کنید) ممکن است به قرص لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید USP، 100 میلی گرم / 12.5 میلی گرم یک بار در روز تغییر یابد. اگر فشار خون پس از حدود 3 هفته از درمان کنترل نشده باقی بماند، دوز ممکن است به دو قرص لوزارتان پتاسیم و قرص هیدروکلروتیازید USP، 50 میلی گرم / 12.5 میلی گرم یک بار در روز یا یک قرص لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید قرص USP، 100 mg/25 mg/25 mg لوزارتان افزایش یابد. یک بار در روز بیماری که فشار خون او به میزان کافی با 25 میلی گرم هیدروکلروتیازید یک بار در روز کنترل نمی شود، یا تحت کنترل است اما هیپوکالمی را با این رژیم تجربه می کند، ممکن است به قرص لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید USP، 50 میلی گرم / 12.5 میلی گرم، (لوزارتان 50 میلی گرم / یک بار در روز هیدروکلروتی، 50 میلی گرم / 12.5 هیدروکلروتی دیدوک مجدد) تغییر یابد. هیدروکلروتیازید بدون کاهش کل مورد انتظار پاسخ ضد فشار خون پاسخ بالینی به لوزارتان پتاسیم و قرص هیدروکلروتیازید USP، 50 میلی‌گرم/12.5 میلی‌گرم باید متعاقباً ارزیابی شود، و اگر فشار خون پس از حدود 3 هفته درمان کنترل نشده باقی بماند، ممکن است دوز به دو قرص لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید یک‌بار mg/125 لوزارتان یک‌بار در روز یک‌بار قرص لوزارتان 1250 میلی‌گرم در روز افزایش یابد. قرص پتاسیم و هیدروکلروتیازید USP، 100 میلی گرم / 25 میلی گرم (لوزارتان 100 میلی گرم / هیدروکلروتیازید 25 میلی گرم) یک بار در روز. دوز معمول قرص لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید USP یک قرص لوزارتان پتاسیم و قرص هیدروکلروتیازید USP، 50 میلی گرم / 12.5 میلی گرم یک بار در روز است. بیش از دو قرص لوزارتان پتاسیم و قرص هیدروکلروتیازید USP، 50 میلی گرم / 12.5 میلی گرم یک بار در روز یا بیش از یک قرص لوزارتان پتاسیم و قرص هیدروکلروتیازید USP، 100 میلی گرم / 25 میلی گرم یک بار در روز توصیه نمی شود. حداکثر اثر ضد فشار خون حدود 3 هفته پس از شروع درمان حاصل می شود. استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی رژیم های معمول درمان با لوزارتان پتاسیم و قرص هیدروکلروتیازید USP تا زمانی که کلیرانس کراتینین بیمار بیشتر از 30 میلی لیتر در دقیقه باشد، ممکن است دنبال شود. در بیماران با نارسایی شدید کلیوی، دیورتیک های لوپ به تیازیدها ترجیح داده می شود، بنابراین قرص لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید USP توصیه نمی شود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی قرص لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید USP برای تیتراسیون در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی توصیه نمی شود (به هشدارها، اختلال عملکرد کبد مراجعه کنید) زیرا نمی توان دوز شروع مناسب 25 میلی گرم لوزارتان را تجویز کرد. فشار خون شدید دوز شروع قرص لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید USP برای درمان اولیه فشار خون شدید یک قرص لوزارتان پتاسیم و قرص هیدروکلروتیازید USP، 50 میلی گرم / 12.5 میلی گرم یک بار در روز است (به CLINICAL PHARMACOLOGY و Pharmacology, Pharmacology, Pharmacology, Pharmacology CLINICAL PHARMACOLOGY and Pharmacology, Pharmacology CLINICAL PHARMACOLOGY and Pharmacology CLINICAL PHARMACOLOGY and Pharmacology CLINICAL PHARMACOLOGY and Pharmacology )، پرفشاری شدید پرفشاری خون شدید، پرفشاری شدید یک قرص لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید پرفشاری خون شدید شروع می شود. برای بیمارانی که به اندازه کافی به قرص لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید USP، 50 میلی گرم / 12.5 میلی گرم پس از 2 تا 4 هفته درمان پاسخ نمی دهند، دوز ممکن است به یک قرص لوزارتان پتاسیم و قرص هیدروکلروتیازید USP، 100 میلی گرم / 25 میلی گرم یک بار در روز افزایش یابد. حداکثر دوز یک قرص لوزارتان پتاسیم و قرص هیدروکلروتیازید USP، 100 میلی گرم / 25 میلی گرم یک بار در روز است. قرص لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید USP به عنوان درمان اولیه در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی توصیه نمی شود (به هشدارها، اختلال در عملکرد کبد مراجعه کنید) زیرا نمی توان دوز شروع مناسب 25 میلی گرم لوزارتان را تجویز کرد. همچنین برای استفاده به عنوان درمان اولیه در بیماران مبتلا به کاهش حجم داخل عروقی توصیه نمی شود (به عنوان مثال، بیمارانی که با دیورتیک ها درمان می شوند، به هشدارها، فشار خون پایین - بیماران کم حجم - مراجعه کنید). بیماران مبتلا به فشار خون با هیپرتروفی بطن چپ درمان باید با لوزارتان پتاسیم 50 میلی گرم یک بار در روز شروع شود. در صورت ناکافی بودن کاهش فشار خون، باید هیدروکلروتیازید 12.5 میلی گرم اضافه شود یا قرص لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید USP، 50 میلی گرم در 12.5 میلی گرم جایگزین شود. در صورت نیاز به کاهش فشار خون اضافی، لوزارتان پتاسیم 100 میلی گرم و هیدروکلروتیازید 12.5 میلی گرم یا لوزارتان پتاسیم و قرص های هیدروکلروتیازید USP، 100 میلی گرم / 12.5 میلی گرم ممکن است جایگزین شود، و به دنبال آن لوزارتان پتاسیم 100 میلی گرم و هیدروکلروتیازید 25 میلی گرم و لوزارتان پوتاسیم یا لوزاروتیازید 25 و لوزاروتیازید. قرص هیدروکلروتیازید USP 100 mg/25 mg. برای کاهش بیشتر فشار خون باید داروهای ضد فشار خون دیگری اضافه شود (به فارماکولوژی بالینی، فارماکودینامیک و اثرات بالینی، لوزارتان پتاسیم، کاهش خطر سکته مغزی مراجعه کنید). لوزارتان پتاسیم و قرص هیدروکلروتیازید USP ممکن است همراه با سایر داروهای ضد فشار خون تجویز شود. قرص لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید USP ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود.

مسمومیت جنین بارداری رده D استفاده از داروهایی که بر روی سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می گذارند در سه ماهه دوم و سوم بارداری باعث کاهش عملکرد کلیه و افزایش عوارض و مرگ و میر جنین و نوزاد می شود. الیگوهیدرآمنیوس حاصل می تواند با هیپوپلازی ریه جنین و تغییر شکل های اسکلتی همراه باشد. عوارض جانبی بالقوه نوزاد شامل هیپوپلازی جمجمه، آنوری، افت فشار خون، نارسایی کلیه و مرگ است. در صورت تشخیص بارداری، مصرف قرص لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید را در اسرع وقت قطع کنید. این پیامدهای نامطلوب معمولاً با استفاده از این داروها در سه ماهه دوم و سوم بارداری همراه است. اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که ناهنجاری‌های جنینی را پس از قرار گرفتن در معرض مصرف ضد فشار خون در سه ماهه اول بررسی می‌کنند، داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده‌اند. مدیریت مناسب فشار خون مادر در دوران بارداری برای بهینه سازی نتایج برای مادر و جنین مهم است. در موارد غیرعادی که هیچ جایگزین مناسبی برای درمان با داروهایی که بر سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند برای یک بیمار خاص وجود ندارد، مادر را از خطر بالقوه برای جنین آگاه کنید. انجام معاینات سونوگرافی سریال برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک. در صورت مشاهده الیگوهیدرآمنیوس، مصرف قرص لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید را قطع کنید، مگر اینکه برای مادر نجات بخش باشد. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرآمنیوس ممکن است تا زمانی که جنین دچار آسیب غیرقابل برگشتی شده است ظاهر نشود. نوزادانی که سابقه مواجهه درون رحمی با لوزارتان پتاسیم و قرص هیدروکلروتیازید را برای افت فشار خون، الیگوری و هیپرکالمی دارند، از نزدیک مشاهده کنید (به موارد احتیاطی، استفاده در کودکان مراجعه کنید). شواهدی مبنی بر تراتوژنیسیته در موش‌ها یا خرگوش‌هایی که با حداکثر دوز لوزارتان پتاسیم 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز همراه با 5/2 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز هیدروکلروتیازید درمان شده‌اند، وجود نداشت. در این دوزها، قرار گرفتن در معرض (AUCs) مربوط به لوزارتان، متابولیت فعال آن، و هیدروکلروتیازید در خرگوش تقریباً 5، 1.5 و 1.0 برابر در انسان با 100 میلی گرم لوزارتان در ترکیب با 25 میلی گرم هیدروکلروتیازید بود. مقادیر AUC برای لوزارتان، متابولیت فعال آن و هیدروکلروتیازید، برون‌یابی شده از داده‌های به‌دست‌آمده با لوزارتان تجویز شده به موش‌ها با دوز 50 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در ترکیب با 5/12 میلی‌گرم/کیلوگرم هیدروکلروتیازید، تقریباً 6، 2 و 2 بار در انسان در ترکیب 50 میلی‌گرم با مقدار 10 به دست آمده بود. هیدروکلروتیازید سمیت جنینی در موش‌ها، همانطور که با افزایش جزئی در دنده‌های اضافی مشهود است، هنگامی مشاهده شد که ماده‌ها قبل و در طول بارداری با 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم لوزارتان در ترکیب با 2.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز هیدروکلروتیازید تحت درمان قرار گرفتند. همانطور که در مطالعات با لوزارتان به تنهایی مشاهده شد، اثرات نامطلوب جنینی و نوزادی، از جمله کاهش وزن بدن، سمیت کلیوی و مرگ و میر، زمانی رخ داد که موش های باردار در اواخر بارداری و/یا شیردهی با 50 میلی گرم/کیلوگرم لوزارتان در ترکیب با 5/12 میلی گرم/کیلوگرم هیدروکلروتیازید درمان شدند. AUC مربوط به لوزارتان، متابولیت فعال آن و هیدروکلروتیازید در این دوزها در موش‌ها تقریباً 35، 10 و 10 برابر بیشتر از آنهایی بود که در انسان با تجویز 100 میلی‌گرم لوزارتان در ترکیب با 25 میلی‌گرم هیدروکلروتیازید به دست آمد. هنگامی که هیدروکلروتیازید بدون لوزارتان به موش‌ها و موش‌های صحرایی باردار در طول دوره‌های اندام‌زایی اصلی آنها، به ترتیب تا 3000 و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد، هیچ شواهدی دال بر آسیب به جنین وجود نداشت. تیازیدها از سد جفت عبور کرده و در خون بند ناف ظاهر می شوند. خطر زردی جنین یا نوزاد، ترومبوسیتوپنی و احتمالاً سایر عوارض جانبی که در بزرگسالان رخ داده است وجود دارد. هیپوتانسیون - بیماران کاهش حجم در بیمارانی که حجم داخل عروقی آنها کاهش یافته است (به عنوان مثال، کسانی که تحت درمان با دیورتیک ها هستند)، ممکن است پس از شروع درمان با لوزارتان پتاسیم و قرص هیدروکلروتیازید، افت فشار خون علامتی ایجاد شود. این وضعیت باید قبل از تجویز لوزارتان پتاسیم و قرص هیدروکلروتیازید اصلاح شود (به مقدار و نحوه مصرف مراجعه کنید). اختلال در عملکرد کبد لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید لوزارتان پتاسیم و قرص هیدروکلروتیازید برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی که نیاز به تیتراسیون با لوزارتان دارند توصیه نمی شود. دوز شروع کمتر لوزارتان توصیه شده برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی را نمی توان با استفاده از قرص لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید تجویز کرد. هیدروکلروتیازید تیازیدها باید با احتیاط در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی یا بیماری پیشرونده کبدی استفاده شود، زیرا تغییرات جزئی در تعادل مایعات و الکترولیت ها ممکن است باعث تشدید کمای کبدی شود. واکنش حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط به هیدروکلروتیازید ممکن است در بیماران با یا بدون سابقه آلرژی یا آسم برونش رخ دهد، اما در بیماران با چنین سابقه ای احتمال بیشتری دارد. گزارش شده است که دیورتیک های تیازیدی لوپوس اریتماتوز سیستمیک باعث تشدید یا فعال شدن لوپوس اریتماتوز سیستمیک می شوند. تداخل لیتیوم لیتیوم به طور کلی نباید با تیازیدها داده شود. سطح سرمی لیتیوم را در بیمارانی که لیتیوم و هیدروکلروتیازید دریافت می کنند، کنترل کنید (به احتیاط ها، تداخلات دارویی، هیدروکلروتیازید e، لیتیوم مراجعه کنید). نزدیک‌بینی حاد و گلوکوم زاویه بسته ثانویه هیدروکلروتیازید، یک سولفونامید، می‌تواند باعث یک واکنش خاص و در نتیجه نزدیک‌بینی گذرا حاد و گلوکوم حاد با زاویه بسته شود. علائم شامل شروع حاد کاهش حدت بینایی یا درد چشم است و معمولاً ظرف چند ساعت تا چند هفته پس از شروع دارو رخ می دهد. گلوکوم حاد زاویه بسته درمان نشده می تواند منجر به از دست دادن دائمی بینایی شود. درمان اولیه قطع هر چه سریعتر هیدروکلروتیازید است. اگر فشار داخل چشم کنترل نشده باقی بماند، ممکن است نیاز به درمان فوری پزشکی یا جراحی باشد. عوامل خطر برای ایجاد گلوکوم حاد زاویه بسته ممکن است شامل سابقه آلرژی به سولفونامید یا پنی سیلین باشد.

آنژیوادم با حساسیت عمومی. به واکنش های نامطلوب، تجربه پس از بازاریابی مراجعه کنید. لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید در کارآزمایی‌های بالینی دوسوکور در مورد دوزهای مختلف لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید، بروز بیماران مبتلا به فشار خون بالا که دچار هیپوکالمی شدند (پتاسیم سرم <3.5 میلی‌اکی‌والان در لیتر) 6.7% در مقابل 3.5% برای دارونما بود. بروز هیپرکالمی (پتاسیم سرم > 5.7 mEq/L) 0.4٪ بود. هیچ بیمار به دلیل افزایش یا کاهش پتاسیم سرم درمان را قطع نکرد. میانگین کاهش پتاسیم سرم در بیماران تحت درمان با دوزهای مختلف لوزارتان و هیدروکلروتیازید 0.123 mEq/L بود. در بیماران تحت درمان با دوزهای مختلف لوزارتان و هیدروکلروتیازید، با افزایش دوز لوزارتان، کاهش وابسته به دوز در پاسخ هیپوکالمیک به هیدروکلروتیازید و همچنین کاهش وابسته به دوز در اسید اوریک سرم با افزایش دوزهای لوزارتان مشاهده شد. هیدروکلروتیازید تعیین دوره ای الکترولیت های سرم برای تشخیص عدم تعادل الکترولیتی احتمالی باید در فواصل زمانی مناسب انجام شود. همه بیمارانی که تحت درمان با تیازید قرار می گیرند باید از نظر علائم بالینی عدم تعادل مایعات یا الکترولیت ها تحت نظر باشند: هیپوناترمی، آلکالوز هیپوکلرمیک و هیپوکالمی. تعیین الکترولیت های سرم و ادرار در زمانی که بیمار بیش از حد استفراغ می کند یا مایعات تزریقی دریافت می کند بسیار مهم است. علائم یا علائم هشداردهنده عدم تعادل مایعات و الکترولیت ها، صرف نظر از علت، شامل خشکی دهان، تشنگی، ضعف، بی حالی، خواب آلودگی، بی قراری، گیجی، تشنج، درد یا گرفتگی عضلانی، خستگی عضلانی، افت فشار خون، الیگوری، تاکی کاردی، و ناراحتی های گوارشی مانند تهوع است. هیپوکالمی ممکن است ایجاد شود، به ویژه با دیورز سریع، هنگامی که سیروز شدید وجود دارد، یا پس از درمان طولانی مدت. تداخل با دریافت کافی الکترولیت خوراکی نیز به هیپوکالمی کمک می کند. هیپوکالمی ممکن است باعث آریتمی قلبی شود و همچنین ممکن است پاسخ قلب را به اثرات سمی دیژیتال حساس یا اغراق کند (مانند افزایش تحریک پذیری بطن). اگرچه هر کمبود کلرید به طور کلی خفیف است و معمولاً به درمان خاصی نیاز ندارد مگر در شرایط فوق‌العاده (مانند بیماری کبد یا بیماری کلیوی)، جایگزینی کلرید ممکن است در درمان آلکالوز متابولیک مورد نیاز باشد. هیپوناترمی رقیق کننده ممکن است در بیماران ادماتوز در هوای گرم رخ دهد. درمان مناسب به جای تجویز نمک، محدود کردن آب است، مگر در موارد نادری که هیپوناترمی تهدید کننده زندگی باشد. در کاهش واقعی نمک، جایگزینی مناسب درمان انتخابی است. هیپراوریسمی ممکن است در بیماران خاصی که تحت درمان با تیازید قرار می گیرند، رخ دهد یا نقرس آشکار ایجاد شود. از آنجایی که لوزارتان اسید اوریک را کاهش می دهد، لوزارتان در ترکیب با هیدروکلروتیازید هیپراوریسمی ناشی از دیورتیک ها را کاهش می دهد. در بیماران دیابتی، ممکن است نیاز به تنظیم دوز انسولین یا داروهای خوراکی کاهش دهنده قند خون باشد. هیپرگلیسمی ممکن است با دیورتیک های تیازیدی رخ دهد. بنابراین دیابت قندی پنهان ممکن است در طول درمان با تیازید آشکار شود. اثرات ضد فشار خون دارو ممکن است در بیمار پس از سمپاتکتومی افزایش یابد. اگر نارسایی پیشرونده کلیه مشهود شد، درمان با دیورتیک را متوقف یا قطع کنید. نشان داده شده است که تیازیدها باعث افزایش دفع ادراری منیزیم می شوند. این ممکن است منجر به هیپومنیزیمی شود. تیازیدها ممکن است دفع کلسیم از طریق ادرار را کاهش دهند. در غیاب اختلالات شناخته شده متابولیسم کلسیم، تیازیدها ممکن است باعث افزایش متناوب و خفیف کلسیم سرم شوند. هیپرکلسمی مشخص ممکن است شواهدی از هیپرپاراتیروئیدیسم پنهان باشد. قبل از انجام آزمایشات عملکرد پاراتیروئید باید مصرف تیازیدها قطع شود. افزایش سطح کلسترول و تری گلیسیرید ممکن است با درمان دیورتیک تیازیدی همراه باشد. اختلال در عملکرد کلیه در نتیجه مهار سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون، تغییراتی در عملکرد کلیه در افراد مستعد تحت درمان با لوزارتان گزارش شده است. در برخی از بیماران، این تغییرات در عملکرد کلیه پس از قطع درمان برگشت پذیر بود. در بیمارانی که عملکرد کلیه آنها ممکن است به فعالیت سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون بستگی داشته باشد (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی شدید قلب)، درمان با مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین با الیگوری و/یا آزوتمی پیشرونده و (به ندرت) با نارسایی حاد کلیوی و/یا مرگ همراه بوده است. نتایج مشابهی با لوزارتان گزارش شده است. در مطالعات مربوط به مهارکننده های ACE در بیماران مبتلا به تنگی شریان کلیوی یک طرفه یا دو طرفه، افزایش کراتینین سرم یا BUN گزارش شده است. اثرات مشابهی با لوزارتان گزارش شده است. در برخی از بیماران، این اثرات پس از قطع درمان برگشت پذیر بود. در بیماری شدید کلیوی، تیازیدها باید با احتیاط مصرف شوند. در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی، تیازیدها ممکن است آزوتمی را تسریع کنند. اثرات تجمعی دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه ایجاد شود. اطلاعات برای بیماران بارداری به بیماران زن در سنین باروری باید در مورد عواقب قرار گرفتن در معرض قرص لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید در دوران بارداری اطلاع داده شود. گزینه های درمانی را با زنانی که قصد باردار شدن دارند بحث کنید. باید از بیماران خواسته شود که در اسرع وقت بارداری را به پزشک خود گزارش دهند. افت فشار خون علامت دار به بیمار دریافت کننده قرص لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید باید هشدار داده شود که ممکن است سبکی سر به خصوص در روزهای اول درمان رخ دهد و باید به پزشک تجویز کننده گزارش شود. به بیماران باید گفته شود که در صورت بروز سنکوپ، قرص لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید باید تا زمان مشورت با پزشک قطع شود. باید به همه بیماران احتیاط کرد که مصرف ناکافی مایعات، تعریق زیاد، اسهال یا استفراغ می تواند منجر به کاهش بیش از حد فشار خون شود که عواقب مشابهی مانند سبکی سر و سنکوپ احتمالی دارد. مکمل‌های پتاسیم به بیمارانی که قرص‌های لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید دریافت می‌کنند باید گفته شود که از مکمل‌های پتاسیم یا جایگزین‌های نمک حاوی پتاسیم بدون مشورت با پزشک تجویزکننده استفاده نکند (به احتیاط‌ها، تداخلات دارویی، لوزارتان پتاسیم مراجعه کنید). تداخلات دارویی لوزارتان پتاسیم هیچ تداخل دارویی قابل توجهی در مطالعات تداخل دارویی با هیدروکلروتیازید، دیگوکسین، وارفارین، سایمتیدین و فنوباربیتال یافت نشد. ریفامپین، یک محرک متابولیسم دارو، غلظت لوزارتان و متابولیت فعال آن را کاهش داد (به داروسازی بالینی، تداخلات دارویی مراجعه کنید). در انسان، دو مهارکننده P450 3A4 مورد مطالعه قرار گرفته است. کتوکونازول بر تبدیل لوزارتان به متابولیت فعال پس از تجویز داخل وریدی لوزارتان تأثیری نداشت و اریترومایسین پس از تجویز خوراکی اثر بالینی معنی‌داری نداشت. فلوکونازول، یک مهارکننده P450 2C9، غلظت متابولیت فعال را کاهش داد و غلظت لوزارتان را افزایش داد. عواقب فارماکودینامیکی مصرف همزمان لوزارتان و مهارکننده های P450 2C9 مورد بررسی قرار نگرفته است. نشان داده شده است که افرادی که لوزارتان را به متابولیت فعال متابولیزه نمی کنند، دارای یک نقص خاص و نادر در سیتوکروم P450 2C9 هستند. این داده ها نشان می دهد که تبدیل لوزارتان به متابولیت فعال آن عمدتاً توسط P450 2C9 و نه P450 3A4 انجام می شود. همانند سایر داروهایی که آنژیوتانسین II یا اثرات آن را مسدود می‌کنند، مصرف همزمان دیورتیک‌های نگهدارنده پتاسیم (مانند اسپیرونولاکتون، تریامترن، آمیلورید)، مکمل‌های پتاسیم یا جایگزین‌های نمک حاوی پتاسیم ممکن است منجر به افزایش سطح سرمی پتاسیم سرم شود. ). لیتیوم افزایش غلظت لیتیوم سرم و سمیت لیتیوم در طول تجویز همزمان لیتیوم با آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II گزارش شده است. سطح لیتیوم سرم را در طول مصرف همزمان کنترل کنید. داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی (NSAIDs) از جمله مهارکننده‌های انتخابی سیکلواکسیژناز-2 (مهارکننده‌های COX-2) در بیماران مسن، کاهش حجم (از جمله کسانی که درمان دیورتیک دارند) یا با عملکرد کلیوی به خطر افتاده، تجویز همزمان NSAIDs، از جمله گیرنده‌های COX-2، از جمله گیرنده‌های انتخابی COX یا 2. آنتاگونیست ها (از جمله لوزارتان) ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه شوند عملکرد، از جمله نارسایی حاد کلیوی احتمالی. این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. در بیمارانی که درمان با لوزارتان و NSAID دریافت می کنند، عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید. اثر کاهنده فشار خون آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، از جمله لوزارتان، ممکن است توسط NSAID ها، از جمله مهارکننده های انتخابی COX-2، کاهش یابد. انسداد دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS) انسداد دوگانه RAS با مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین، مهارکننده‌های ACE یا آلیسکیرن با افزایش خطرات افت فشار خون، سنکوپ، هیپرکالمی و تغییرات در عملکرد کلیوی (از جمله نارسایی حاد کلیه) در مقایسه با تک درمانی همراه است. کارآزمایی Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes (VA NEPHRON-D) 1448 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2، نسبت لوبومین ادراری به کراتینین بالا، و کاهش تخمینی نرخ فیلتراسیون گلومرولی (GFR 30 تا 89.9 میلی لیتر در دقیقه) را مورد بررسی قرار داد و آنها را به صورت تصادفی در محل مورد نظر قرار داد. برای میانگین 2.2 سال بیمارانی که ترکیبی از لوزارتان و لیزینوپریل دریافت می‌کردند، هیچ مزیت دیگری در مقایسه با تک‌تراپی برای نقطه پایانی کاهش GFR، بیماری مرحله نهایی کلیوی یا مرگ نداشتند، اما افزایش بروز هیپرکالمی و آسیب حاد کلیه را در مقایسه با گروه تک‌درمانی تجربه کردند. فشار خون، عملکرد کلیه و الکترولیت‌ها را در بیمارانی که از قرص لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید و سایر عواملی که بر RAS تأثیر می‌گذارند به دقت کنترل کنید. در بیماران دیابتی از مصرف همزمان آلیسکیرن با لوزارتان پتاسیم و قرص هیدروکلروتیازید خودداری کنید. از مصرف آلیسکیرن همراه با لوزارتان پتاسیم و قرص هیدروکلروتیازید در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (GFR <60 میلی لیتر در دقیقه) خودداری کنید. هیدروکلروتیازید هنگامی که به طور همزمان تجویز می شود، داروهای زیر ممکن است با دیورتیک های تیازیدی تداخل داشته باشند: الکل، باربیتورات ها یا مواد مخدر - ممکن است افت فشار خون ارتواستاتیک تقویت شود. داروهای ضد دیابت (عوامل خوراکی و انسولین) - ممکن است نیاز به تنظیم دوز داروی ضد دیابت باشد. سایر داروهای ضد فشار خون - اثر افزایشی یا تقویت کننده. رزین های کلستیرامین و کلستیپول - جذب هیدروکلروتیازید در حضور رزین های تبادل آنیونی مختل می شود. دوزهای منفرد رزین های کلستیرامین یا کلستیپول به هیدروکلروتیازید متصل می شود و جذب آن از دستگاه گوارش را به ترتیب تا 85 و 43 درصد کاهش می دهد. کورتیکواستروئیدها، ACTH یا گلیسیریزین (موجود در شیرین بیان) - کاهش الکترولیت ها، به ویژه هیپوکالمی را تشدید می کند. آمین های پرسور (به عنوان مثال، نوراپی نفرین) - کاهش پاسخ احتمالی به آمین های پرسور، اما برای جلوگیری از استفاده از آنها کافی نیست. شل کننده های عضلانی اسکلتی، غیر دپلاریزان (به عنوان مثال، توبوکورارین) - افزایش پاسخ احتمالی به شل کننده عضلانی. لیتیوم - به طور کلی نباید با دیورتیک ها تجویز شود. عوامل دیورتیک، کلیرانس کلیوی لیتیوم را کاهش می دهند و خطر سمیت لیتیوم را افزایش می دهند. سطح لیتیوم سرم را در طول مصرف همزمان کنترل کنید. قبل از استفاده از این داروها با لوزارتان پتاسیم و قرص هیدروکلروتیازید، برای آماده سازی لیتیوم به داخل بسته بندی مراجعه کنید. داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs) از جمله مهارکننده‌های انتخابی سیکلواکسیژناز-2 (مهارکننده‌های COX-2) - تجویز یک عامل ضد التهابی غیر استروئیدی، از جمله یک مهارکننده انتخابی سیکلواکسیژناز-2، می‌تواند اثرات ادرارآور، ضد فشار خون و ضد فشار خون قوی و ضد فشار خون را کاهش دهد. دیورتیک های تیازیدی بنابراین، هنگامی که قرص لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید و عوامل ضد التهابی غیر استروئیدی، از جمله مهارکننده‌های انتخابی سیکلواکسیژناز-2، به طور همزمان استفاده می‌شوند، بیمار باید به دقت تحت نظر باشد تا مشخص شود آیا اثر مطلوب دیورتیک حاصل شده است یا خیر. در بیمارانی که درمان دیورتیک دریافت می کنند، مصرف همزمان NSAID ها با مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین، از جمله لوزارتان، ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیوی شود. این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. در بیمارانی که درمان با هیدروکلروتیازید، لوزارتان و NSAID دریافت می کنند، عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید هیچ مطالعه سرطانزایی با ترکیب لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید انجام نشده است. لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید هنگام آزمایش با نسبت وزنی 4: 1 در روش جهش زایی میکروبی Ames و روش جهش زایی سلول ریه همستر چینی V-79 منفی بود. علاوه بر این، هیچ مدرکی دال بر سمیت ژنی مستقیم در روش شستشوی قلیایی آزمایشگاهی در سلول‌های کبدی موش صحرایی و در روش آزمایشگاهی انحراف کروموزومی در سلول‌های تخمدان همستر چینی در غلظت‌های غیر سیتوتوکسیک وجود نداشت. لوزارتان پتاسیم، همراه با هیدروکلروتیازید، در دوزهای تا 135 میلی گرم بر کیلوگرم در روز لوزارتان و 75/33 میلی گرم بر کیلوگرم در روز هیدروکلروتیازید، تأثیری بر باروری یا رفتار جفت گیری موش های صحرایی نر نداشت. نشان داده شده است که این دوزها برای لوزارتان، متابولیت فعال آن و هیدروکلروتیازید، مواجهه‌های سیستمیک (AUC) مربوطه را فراهم می‌کنند که تقریباً 60، 60 و 30 برابر بیشتر از میزانی است که در انسان با 100 میلی‌گرم لوزارتان پتاسیم در ترکیب با 25 میلی‌گرم هیدروکلروتیازید حاصل می‌شود. با این حال، در موش‌های ماده، مصرف همزمان دوزهای کمتر از 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز لوزارتان و 2.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز هیدروکلروتیازید با کاهش جزئی اما از نظر آماری معنی‌دار در شاخص‌های باروری و باروری همراه بود. مقادیر AUC برای لوزارتان، متابولیت فعال آن و هیدروکلروتیازید، برون‌یابی شده از داده‌های به‌دست‌آمده با لوزارتان تجویز شده به موش‌ها با دوز 50 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در ترکیب با 5/12 میلی‌گرم/کیلوگرم هیدروکلروتیازید، تقریباً 6، 2 و 2 بار در انسان در ترکیب 50 میلی‌گرم با مقدار 10 به دست آمده بود. هیدروکلروتیازید لوزارتان پتاسیم لوزارتان پتاسیم زمانی که با حداکثر دوزهای قابل تحمل به ترتیب برای 105 و 92 هفته به موش‌ها و موش‌ها تجویز شد، سرطان‌زا نبود. موش‌های ماده که بالاترین دوز (270 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) را دریافت کردند، کمی بیشتر از آدنوم آسینار پانکراس داشتند. حداکثر دوزهای تحمل شده (270 میلی گرم/کیلوگرم در روز در موش، 200 میلی گرم/کیلوگرم در روز در موش) قرار گرفتن در معرض سیستمیک برای لوزارتان و متابولیت فعال دارویی آن که تقریباً 160 و 90 برابر (موش صحرایی) و 30 و 15 برابر (موش) قرار گرفتن در معرض هر 100 میلی گرم در روز به ازای هر 150 میلی گرم در روز بود، فراهم کرد. پتاسیم لوزارتان در جهش زایی میکروبی و سنجش جهش زایی سلول پستانداران V-79 و در شستشوی قلیایی در شرایط آزمایشگاهی و سنجش انحراف کروموزومی آزمایشگاهی و درون تنی منفی بود. علاوه بر این، متابولیت فعال هیچ شواهدی از سمیت ژنی در جهش زایی میکروبی، شستشوی قلیایی در شرایط آزمایشگاهی و سنجش انحراف کروموزومی در شرایط آزمایشگاهی نشان نداد. باروری و عملکرد باروری در مطالعات روی موش‌های نر که دوز خوراکی لوزارتان پتاسیم تا حدود 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند، تحت تأثیر قرار نگرفت. تجویز سطوح دوز سمی در زنان (300/200 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) با کاهش معنی‌دار (05/0>p) در تعداد اجسام زرد/مونث، ایمپلنت‌ها/مونث و جنین‌ها/زنان زنده در سزارین همراه بود. در 100 میلی گرم / کیلوگرم / روز تنها کاهش در تعداد اجسام زرد / ماده مشاهده شد. ارتباط این یافته‌ها با درمان دارویی نامشخص است، زیرا هیچ تأثیری در این سطوح دوز روی ایمپلنت/ماده باردار، درصد از دست دادن پس از لانه‌گزینی، یا حیوانات زنده/ بستر در هنگام زایمان وجود نداشت. در موش‌های غیرباردار با دوز 135 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز به مدت 7 روز، مواجهه سیستمیک (AUC) برای لوزارتان و متابولیت فعال آن تقریباً 66 و 26 برابر بیشتر از مواجهه با حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه (100 میلی‌گرم) در انسان بود. مطالعات تغذیه دو ساله هیدروکلروتیازید در موش‌ها و موش‌ها که تحت نظارت برنامه ملی سم‌شناسی (NTP) انجام شد، هیچ شواهدی از پتانسیل سرطان‌زایی هیدروکلروتیازید در موش‌های ماده (در دوزهای تقریباً 600 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) یا در موش‌های صحرایی نر و ماده تقریباً 0 میلی‌گرم در هر کیلوگرم در روز نشان نداد. با این حال، NTP شواهد مبهم برای سرطان زایی کبد در موش های نر پیدا کرد. هیدروکلروتیازید در آزمایش جهش زایی Ames سویه های TA 98، TA 100، TA 1535، TA 1537، و TA 1538 و در آزمایش تخمدان همستر چینی (CHO) با استفاده از aberration in chromoseysal، در آزمایش جهش زایی Ames ژنوتوکسیک نبود. کروموزوم‌های سلول ژرمینال، کروموزوم‌های مغز استخوان همستر چینی و ژن صفت کشنده مغلوب مرتبط با جنس مگس سرکه. نتایج آزمایش مثبت فقط در آزمایش‌های آزمایشگاهی CHO Sister Chromatid Exchange (کلاستوژنیسیته) و سلول‌های لنفوم موش (جهش‌زایی)، با استفاده از غلظت‌های هیدروکلروتیازید از 43 تا 1300 میکروگرم بر میلی‌لیتر، و در Aspergillus nidulans به‌عنوان غلظت‌های بدون تفکیک به دست آمد. هیدروکلروتیازید در مطالعاتی که در آن این گونه‌ها از طریق رژیم غذایی خود در معرض دوزهای حداکثر 100 و 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم، قبل از جفت‌گیری و در طول بارداری قرار گرفتند، هیچ اثر نامطلوبی بر باروری موش‌ها و موش‌های صحرایی از هر جنس نداشت. مادران شیرده مشخص نیست که آیا لوزارتان در شیر انسان ترشح می شود یا خیر، اما نشان داده شده است که سطوح قابل توجهی از لوزارتان و متابولیت فعال آن در شیر موش وجود دارد. تیازیدها در شیر انسان ظاهر می شوند. به دلیل پتانسیل اثرات نامطلوب بر روی شیرخوار شیرخوار، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید در بیماران اطفال ثابت نشده است. نوزادان با سابقه مواجهه درون رحمی با لوزارتان پتاسیم و قرص هیدروکلروتیازید: در صورت بروز الیگوری یا افت فشار خون، توجه را به سمت حمایت از فشار خون و پرفیوژن کلیوی معطوف کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و/یا جایگزینی برای اختلال عملکرد کلیه مورد نیاز باشد. مصرف سالمندان در یک مطالعه بالینی کنترل شده برای کاهش خطر ترکیبی مرگ قلبی عروقی، سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد در بیماران پرفشاری خون مبتلا به هیپرتروفی بطن چپ، 2857 بیمار (62٪) 65 سال و بالاتر، در حالی که 808 بیمار (18٪) 75 سال و بالاتر بودند. در تلاش برای کنترل فشار خون در این مطالعه، بیماران 74 درصد از کل زمان مصرف داروی مورد مطالعه، لوزارتان و هیدروکلروتیازید را همزمان مصرف کردند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. عوارض جانبی در افراد مسن در مقایسه با بیماران غیر مسن برای هر دو گروه لوزارتان و هیدروکلروتیازید و گروه کنترل تا حدودی بیشتر بود (به فارماکولوژی بالینی، جمعیت های ویژه مراجعه کنید). نژاد در مطالعه LIFE، بیماران سیاه پوست مبتلا به فشار خون بالا و هیپرتروفی بطن چپ با آتنولول نسبت به لوزارتان (هر دو تحت درمان با هیدروکلروتیازید در اکثر بیماران) خطر سکته مغزی کمتری داشتند. با توجه به دشواری تفسیر تفاوت های زیر مجموعه در آزمایش های بزرگ، نمی توان دانست که آیا تفاوت مشاهده شده نتیجه تصادف است یا خیر. با این حال، مطالعه LIFE شواهدی ارائه نمی دهد که مزایای لوزارتان در کاهش خطر حوادث قلبی عروقی در بیماران فشار خون بالا مبتلا به هیپرتروفی بطن چپ در مورد بیماران سیاه پوست اعمال می شود (به فارماکولوژی بالینی، فارماکودینامیک و اثرات بالینی مراجعه کنید؛ پتاسیم لوزارتان، خطر کاهش سکته را ببینید).

لوزارتان پتاسیم لوزارتان که به مدت 12 روز تجویز شد، بر فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک یک دوز وارفارین تأثیری نداشت. لوزارتان بر فارماکوکینتیک دیگوکسین خوراکی یا داخل وریدی تأثیری نداشت. هیچ اثر متقابل فارماکوکینتیکی بین لوزارتان و هیدروکلروتیازید وجود ندارد. مصرف همزمان لوزارتان و سایمتیدین منجر به افزایش حدود 18 درصدی AUC لوزارتان شد اما بر فارماکوکینتیک متابولیت فعال آن تأثیری نداشت. مصرف همزمان لوزارتان و فنوباربیتال منجر به کاهش حدود 20 درصدی AUC لوزارتان و متابولیت فعال آن شد. یک تداخل تا حدودی بیشتر (تقریباً 40٪ کاهش در AUC متابولیت فعال و تقریباً 30٪ کاهش در AUC لوزارتان) با ریفامپین گزارش شده است. فلوکونازول، یک مهارکننده سیتوکروم P450 2C9، AUC متابولیت فعال را تقریباً 40٪ کاهش داد، اما AUC لوزارتان را تقریباً 70٪ به دنبال دوزهای متعدد افزایش داد. تبدیل لوزارتان به متابولیت فعال آن پس از تجویز داخل وریدی تحت تأثیر کتوکونازول، مهارکننده P450 3A4 قرار نمی گیرد. AUC متابولیت فعال به دنبال لوزارتان خوراکی تحت تأثیر اریترومایسین، مهارکننده دیگر P450 3A4 قرار نگرفت، اما AUC لوزارتان 30٪ افزایش یافت. هیدروکلروتیازید پس از تجویز خوراکی هیدروکلروتیازید، دیورز در عرض 2 ساعت شروع می شود، در حدود 4 ساعت به اوج خود می رسد و حدود 6 تا 12 ساعت طول می کشد. هیدروکلروتیازید متابولیزه نمی شود اما به سرعت توسط کلیه دفع می شود. هنگامی که سطوح پلاسما حداقل 24 ساعت پیگیری شود، نیمه عمر پلاسما بین 5.6 تا 14.8 ساعت متغیر است. حداقل 61 درصد از دوز خوراکی بدون تغییر در عرض 24 ساعت حذف می شود. هیدروکلروتیازید از سد جفتی عبور می کند اما از سد خونی مغزی عبور نمی کند و در شیر مادر دفع می شود.

لوزارتان پتاسیم هیچ تداخل دارویی قابل توجهی در مطالعات تداخل دارویی با هیدروکلروتیازید، دیگوکسین، وارفارین، سایمتیدین و فنوباربیتال یافت نشد. ریفامپین، یک محرک متابولیسم دارو، غلظت لوزارتان و متابولیت فعال آن را کاهش داد (به داروسازی بالینی، تداخلات دارویی مراجعه کنید). در انسان، دو مهارکننده P450 3A4 مورد مطالعه قرار گرفته است. کتوکونازول بر تبدیل لوزارتان به متابولیت فعال پس از تجویز داخل وریدی لوزارتان تأثیری نداشت و اریترومایسین پس از تجویز خوراکی اثر بالینی معنی‌داری نداشت. فلوکونازول، یک مهارکننده P450 2C9، غلظت متابولیت فعال را کاهش داد و غلظت لوزارتان را افزایش داد. عواقب فارماکودینامیکی مصرف همزمان لوزارتان و مهارکننده های P450 2C9 مورد بررسی قرار نگرفته است. نشان داده شده است که افرادی که لوزارتان را به متابولیت فعال متابولیزه نمی کنند، دارای یک نقص خاص و نادر در سیتوکروم P450 2C9 هستند. این داده ها نشان می دهد که تبدیل لوزارتان به متابولیت فعال آن عمدتاً توسط P450 2C9 و نه P450 3A4 انجام می شود. همانند سایر داروهایی که آنژیوتانسین II یا اثرات آن را مسدود می‌کنند، مصرف همزمان دیورتیک‌های نگهدارنده پتاسیم (مانند اسپیرونولاکتون، تریامترن، آمیلورید)، مکمل‌های پتاسیم یا جایگزین‌های نمک حاوی پتاسیم ممکن است منجر به افزایش سطح سرمی پتاسیم سرم شود. ). لیتیوم افزایش غلظت لیتیوم سرم و سمیت لیتیوم در طول تجویز همزمان لیتیوم با آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II گزارش شده است. سطح لیتیوم سرم را در طول مصرف همزمان کنترل کنید. داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی (NSAIDs) از جمله مهارکننده‌های انتخابی سیکلواکسیژناز-2 (مهارکننده‌های COX-2) در بیماران مسن، کاهش حجم (از جمله کسانی که درمان دیورتیک دارند) یا با عملکرد کلیوی به خطر افتاده، تجویز همزمان NSAIDs، از جمله گیرنده‌های COX-2، از جمله گیرنده‌های انتخابی COX یا 2. آنتاگونیست ها (از جمله لوزارتان) ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه شوند عملکرد، از جمله نارسایی حاد کلیوی احتمالی. این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. در بیمارانی که درمان با لوزارتان و NSAID دریافت می کنند، عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید. اثر کاهنده فشار خون آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، از جمله لوزارتان، ممکن است توسط NSAID ها، از جمله مهارکننده های انتخابی COX-2، کاهش یابد. انسداد دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS) انسداد دوگانه RAS با مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین، مهارکننده‌های ACE یا آلیسکیرن با افزایش خطرات افت فشار خون، سنکوپ، هیپرکالمی و تغییرات در عملکرد کلیوی (از جمله نارسایی حاد کلیه) در مقایسه با تک درمانی همراه است. کارآزمایی Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes (VA NEPHRON-D) 1448 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2، نسبت لوبومین ادراری به کراتینین بالا، و کاهش تخمینی نرخ فیلتراسیون گلومرولی (GFR 30 تا 89.9 میلی لیتر در دقیقه) را مورد بررسی قرار داد و آنها را به صورت تصادفی در محل مورد نظر قرار داد. برای میانگین 2.2 سال بیمارانی که ترکیبی از لوزارتان و لیزینوپریل دریافت می‌کردند، هیچ مزیت دیگری در مقایسه با تک‌تراپی برای نقطه پایانی کاهش GFR، بیماری مرحله نهایی کلیوی یا مرگ نداشتند، اما افزایش بروز هیپرکالمی و آسیب حاد کلیه را در مقایسه با گروه تک‌درمانی تجربه کردند. فشار خون، عملکرد کلیه و الکترولیت‌ها را در بیمارانی که از قرص لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید و سایر عواملی که بر RAS تأثیر می‌گذارند به دقت کنترل کنید. در بیماران دیابتی از مصرف همزمان آلیسکیرن با لوزارتان پتاسیم و قرص هیدروکلروتیازید خودداری کنید. از مصرف آلیسکیرن همراه با لوزارتان پتاسیم و قرص هیدروکلروتیازید در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (GFR <60 میلی لیتر در دقیقه) خودداری کنید. هیدروکلروتیازید هنگامی که به طور همزمان تجویز می شود، داروهای زیر ممکن است با دیورتیک های تیازیدی تداخل داشته باشند: الکل، باربیتورات ها یا مواد مخدر - ممکن است افت فشار خون ارتواستاتیک تقویت شود. داروهای ضد دیابت (عوامل خوراکی و انسولین) - ممکن است نیاز به تنظیم دوز داروی ضد دیابت باشد. سایر داروهای ضد فشار خون - اثر افزایشی یا تقویت کننده. رزین های کلستیرامین و کلستیپول - جذب هیدروکلروتیازید در حضور رزین های تبادل آنیونی مختل می شود. دوزهای منفرد رزین های کلستیرامین یا کلستیپول به هیدروکلروتیازید متصل می شود و جذب آن از دستگاه گوارش را به ترتیب تا 85 و 43 درصد کاهش می دهد. کورتیکواستروئیدها، ACTH یا گلیسیریزین (موجود در شیرین بیان) - کاهش الکترولیت ها، به ویژه هیپوکالمی را تشدید می کند. آمین های پرسور (به عنوان مثال، نوراپی نفرین) - کاهش پاسخ احتمالی به آمین های پرسور اما برای جلوگیری از استفاده از آنها کافی نیست. شل کننده های عضلانی اسکلتی، غیر دپلاریزان (به عنوان مثال، توبوکورارین) - افزایش پاسخ احتمالی به شل کننده عضلانی. لیتیوم - به طور کلی نباید با دیورتیک ها تجویز شود. عوامل دیورتیک، کلیرانس کلیوی لیتیوم را کاهش می دهند و خطر سمیت لیتیوم را افزایش می دهند. سطح لیتیوم سرم را در طول مصرف همزمان کنترل کنید. قبل از استفاده از این داروها با لوزارتان پتاسیم و قرص هیدروکلروتیازید، برای آماده سازی لیتیوم به داخل بسته بندی مراجعه کنید. داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs) از جمله مهارکننده‌های انتخابی سیکلواکسیژناز-2 (مهارکننده‌های COX-2) - تجویز یک عامل ضد التهابی غیر استروئیدی، از جمله یک مهارکننده انتخابی سیکلواکسیژناز-2، می‌تواند اثرات ادرارآور، ضد فشار خون و ضد فشار خون قوی و ضد فشار خون را کاهش دهد. دیورتیک های تیازیدی بنابراین، هنگامی که قرص لوزارتان پتاسیم و هیدروکلروتیازید و عوامل ضد التهابی غیر استروئیدی، از جمله مهارکننده‌های انتخابی سیکلواکسیژناز-2، به طور همزمان استفاده می‌شوند، بیمار باید به دقت تحت نظر باشد تا مشخص شود آیا اثر مطلوب دیورتیک حاصل شده است یا خیر. در بیمارانی که درمان دیورتیک دریافت می کنند، مصرف همزمان NSAID ها با مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین، از جمله لوزارتان، ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیوی شود. این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. در بیمارانی که درمان با هیدروکلروتیازید، لوزارتان و NSAID دریافت می کنند، عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید.

Losartan potassium and hydrochlorothiazide has been evaluated for safety in 858 patients treated for essential hypertension and 3889 patients treated for hypertension and left ventricular hypertrophy. In clinical trials with losartan potassium and hydrochlorothiazide, no adverse experiences peculiar to this combination have been observed. Adverse experiences have been limited to those that were reported previously with losartan potassium and/or hydrochlorothiazide. The overall incidence of adverse experiences reported with the combination was comparable to placebo. In general, treatment with losartan potassium and hydrochlorothiazide was well tolerated. For the most part, adverse experiences have been mild and transient in nature and have not required discontinuation of therapy. In controlled clinical trials, discontinuation of therapy due to clinical adverse experiences was required in only 2.8% and 2.3% of patients treated with the combination and placebo, respectively. In these double-blind controlled clinical trials, the following adverse experiences reported with losartan and hydrochlorothiazide occurred in ≥ 1 percent of patients, and more often on drug than placebo, regardless of drug relationship: Table 1: Losartan Potassium and Hydrochlorothiazide (n = 858) Placebo (n = 173) Body as a Whole Abdominal pain 1.2 0.6 Edema/swelling 1.3 1.2 Cardiovascular Palpitation 1.4 0.0 Musculoskeletal Back pain 2.1 0.6 Nervous/Psychiatric Dizziness 5.7 2.9 Respiratory Cough 2.6 2.3 Sinusitis 1.2 0.6 Upper respiratory infection 6.1 4.6 Skin Rash 1.4 0.0 The following adverse events were also reported at a rate of 1% or greater, but were as, or more, common in the placebo group in studies of essential hypertension: asthenia/fatigue, diarrhea, nausea, headache, bronchitis, pharyngitis. Adverse events occurred at about the same rates in men and women. Adverse events were somewhat more frequent in the elderly compared to non-elderly patients and somewhat more frequent in Blacks compared to non-Blacks for both the losartan and hydrochlorothiazide and the control groups. A patient with known hypersensitivity to aspirin and penicillin, when treated with losartan potassium, was withdrawn from study due to swelling of the lips and eyelids and facial rash, reported as angioedema, which returned to normal 5 days after therapy was discontinued. Superficial peeling of palms and hemolysis were reported in one subject treated with losartan potassium. Losartan Potassium Other adverse experiences that have been reported with losartan, without regard to causality, are listed below: Body as a Whole: chest pain, facial edema, fever, orthostatic effects, syncope; Cardiovascular: angina pectoris, arrhythmias including atrial fibrillation, sinus bradycardia, tachycardia, ventricular tachycardia and ventricular fibrillation, CVA, hypotension, myocardial infarction, second degree AV block; Digestive: anorexia, constipation, dental pain, dry mouth, dyspepsia, flatulence, gastritis, vomiting; General disorders and administration site conditions: malaise; Hematologic: anemia; Metabolic: gout; Musculoskeletal: arm pain, arthralgia, arthritis, fibromyalgia, hip pain, joint swelling, knee pain, leg pain, muscle cramps, muscle weakness, musculoskeletal pain, myalgia, shoulder pain, stiffness; Nervous System/Psychiatric: anxiety, anxiety disorder, ataxia, confusion, depression, dream abnormality, hypesthesia, insomnia, libido decreased, memory impairment, migraine, nervousness, panic disorder, paresthesia, peripheral neuropathy, sleep disorder, somnolence, tremor, vertigo; Respiratory: dyspnea, epistaxis, nasal congestion, pharyngeal discomfort, respiratory congestion, rhinitis, sinus disorder; Skin: alopecia, dermatitis, dry skin, ecchymosis, erythema, flushing, photosensitivity, pruritus, sweating, urticaria; Special Senses: blurred vision, burning/stinging in the eye, conjunctivitis, decrease in visual acuity, taste perversion, tinnitus; Urogenital: impotence, nocturia, urinary frequency, urinary tract infection. Hydrochlorothiazide Other adverse experiences that have been reported with hydrochlorothiazide, without regard to causality, are listed below: Body as a Whole: weakness; Digestive: pancreatitis, jaundice (intrahepatic cholestatic jaundice), sialadenitis, cramping, gastric irritation; Hematologic: aplastic anemia, agranulocytosis, leukopenia, hemolytic anemia, thrombocytopenia; Hypersensitivity: purpura, photosensitivity, urticaria, necrotizing angiitis (vasculitis and cutaneous vasculitis), fever, respiratory distress including pneumonitis and pulmonary edema; Metabolic: hyperglycemia, glycosuria, hyperuricemia; Musculoskeletal: muscle spasm; Nervous System/Psychiatric: restlessness; Renal: renal failure, renal dysfunction, interstitial nephritis; Skin: erythema multiforme including Stevens-Johnson syndrome, exfoliative dermatitis including toxic epidermal necrolysis; Special Senses: transient blurred vision, xanthopsia. Persistent dry cough (with an incidence of a few percent) has been associated with ACE-inhibitor use and in practice can be a cause of discontinuation of ACE-inhibitor therapy. Two prospective, parallel-group, double-blind, randomized, controlled trials were conducted to assess the effects of losartan on the incidence of cough in hypertensive patients who had experienced cough while receiving ACE-inhibitor therapy. Patients who had typical ACE-inhibitor cough when challenged with lisinopril, whose cough disappeared on placebo, were randomized to losartan 50 mg, lisinopril 20 mg, or either placebo (one study, n = 97) or 25 mg hydrochlorothiazide (n = 135). The double-blind treatment period lasted up to 8 weeks. The incidence of cough is shown below. Table 2: Study 1 HCTZ Losartan Lisinopril Cough 25% 17% 69% Study 2 Placebo Losartan Lisinopril Cough 35% 29% 62% These studies demonstrate that the incidence of cough associated with losartan therapy, in a population that all had cough associated with ACE-inhibitor therapy, is similar to that associated with hydrochlorothiazide or placebo therapy. Cases of cough, including positive re-challenges, have been reported with the use of losartan in postmarketing experience. Severe Hypertension In a clinical study in patients with severe hypertension (SiDBP ≥ 110 mmHg), the overall pattern of adverse events reported through six weeks of follow-up was similar in patients treated with losartan potassium and hydrochlorothiazide tablets as initial therapy and in patients treated with losartan as initial therapy. There were no reported cases of syncope in either treatment group. There were 2 (0.6%) and 0 (0.0%) cases of hypotension reported in the group treated with losartan potassium and hydrochlorothiazide tablets and the group treated with losartan, respectively. There were 3 (0.8%) and 2 (1.2%) cases of increased serum creatinine (> 0.5 mg/dL) in the group treated with losartan potassium and hydrochlorothiazide tablets and the group treated with losartan, respectively, during the same time period (see CLINICAL PHARMACOLOGY , Pharmacodynamics and Clinical Effects , Severe Hypertension ). Postmarketing Experience The following additional adverse reactions have been reported in postmarketing experience: Digestive Hepatitis has been reported rarely in patients treated with losartan. Hemic Thrombocytopenia. Hypersensitivity Angioedema, including swelling of the larynx and glottis, causing airway obstruction and/or swelling of the face, lips, pharynx, and/or tongue has been reported rarely in patients treated with losartan; some of these patients previously experienced angioedema with other drugs including ACE inhibitors. Vasculitis, including Henoch-Schönlein purpura, has been reported with losartan. Anaphylactic reactions have been reported. Metabolic and nutrition Hyperkalemia, hyponatremia have been reported with losartan. Musculoskeletal Rare cases of rhabdomyolysis have been reported in patients receiving angiotensin II receptor blockers. Respiratory Dry cough (see above) has been reported with losartan. Skin Erythroderma has been reported with losartan. Laboratory Test Findings In controlled clinical trials, clinically important changes in standard laboratory parameters were rarely associated with administration of losartan potassium and hydrochlorothiazide tablets. Creatinine, blood urea nitrogen Minor increases in blood urea nitrogen (BUN) or serum creatinine were observed in 0.6 and 0.8 percent, respectively, of patients with essential hypertension treated with losartan potassium and hydrochlorothiazide tablets alone. No patient discontinued taking losartan potassium and hydrochlorothiazide tablets due to increased BUN. One patient discontinued taking losartan potassium and hydrochlorothiazide tablets due to a minor increase in serum creatinine. Hemoglobin and hematocrit Small decreases in hemoglobin and hematocrit (mean decreases of approximately 0.14 grams percent and 0.72 volume percent, respectively) occurred frequently in patients treated with losartan potassium and hydrochlorothiazide tablets alone, but were rarely of clinical importance. No patients were discontinued due to anemia. Liver function tests Occasional elevations of liver enzymes and/or serum bilirubin have occurred. In patients with essential hypertension treated with losartan potassium and hydrochlorothiazide tablets alone, no patients were discontinued due to these laboratory adverse experiences. Serum electrolytes See PRECAUTIONS .

Mechanism of Action Angiotensin II [formed from angiotensin I in a reaction catalyzed by angiotensin converting enzyme (ACE, kininase II)], is a potent vasoconstrictor, the primary vasoactive hormone of the renin-angiotensin system and an important component in the pathophysiology of hypertension. It also stimulates aldosterone secretion by the adrenal cortex. Losartan and its principal active metabolite block the vasoconstrictor and aldosterone-secreting effects of angiotensin II by selectively blocking the binding of angiotensin II to the AT 1 receptor found in many tissues (e.g., vascular smooth muscle, adrenal gland). There is also an AT 2 receptor found in many tissues but it is not known to be associated with cardiovascular homeostasis. Both losartan and its principal active metabolite do not exhibit any partial agonist activity at the AT 1 receptor and have much greater affinity (about 1000 fold) for the AT 1 receptor than for the AT 2 receptor. In vitro binding studies indicate that losartan is a reversible, competitive inhibitor of the AT 1 receptor. The active metabolite is 10 to 40 times more potent by weight than losartan and appears to be a reversible, non-competitive inhibitor of the AT 1 receptor. Neither losartan nor its active metabolite inhibits ACE (kininase II, the enzyme that converts angiotensin I to angiotensin II and degrades bradykinin); nor do they bind to or block other hormone receptors or ion channels known to be important in cardiovascular regulation. Hydrochlorothiazide is a thiazide diuretic. Thiazides affect the renal tubular mechanisms of electrolyte reabsorption, directly increasing excretion of sodium and chloride in approximately equivalent amounts. Indirectly, the diuretic action of hydrochlorothiazide reduces plasma volume, with consequent increases in plasma renin activity, increases in aldosterone secretion, increases in urinary potassium loss, and decreases in serum potassium. The renin-aldosterone link is mediated by angiotensin II, so coadministration of an angiotensin II receptor antagonist tends to reverse the potassium loss associated with these diuretics. The mechanism of the antihypertensive effect of thiazides is unknown. Pharmacokinetics General Losartan potassium Losartan is an orally active agent that undergoes substantial first-pass metabolism by cytochrome P450 enzymes. It is converted, in part, to an active carboxylic acid metabolite that is responsible for most of the angiotensin II receptor antagonism that follows losartan treatment. The terminal half-life of losartan is about 2 hours and of the metabolite is about 6 to 9 hours. The pharmacokinetics of losartan and its active metabolite are linear with oral losartan doses up to 200 mg and do not change over time. Neither losartan nor its metabolite accumulate in plasma upon repeated once-daily dosing. Following oral administration, losartan is well absorbed (based on absorption of radiolabeled losartan) and undergoes substantial first-pass metabolism; the systemic bioavailability of losartan is approximately 33%. About 14% of an orally-administered dose of losartan is converted to the active metabolite. Mean peak concentrations of losartan and its active metabolite are reached in 1 hour and in 3 to 4 hours, respectively. While maximum plasma concentrations of losartan and its active metabolite are approximately equal, the AUC of the metabolite is about 4 times as great as that of losartan. A meal slows absorption of losartan and decreases its C max but has only minor effects on losartan AUC or on the AUC of the metabolite (about 10% decreased). Both losartan and its active metabolite are highly bound to plasma proteins, primarily albumin, with plasma free fractions of 1.3% and 0.2%, respectively. Plasma protein binding is constant over the concentration range achieved with recommended doses. Studies in rats indicate that losartan crosses the blood-brain barrier poorly, if at all. Losartan metabolites have been identified in human plasma and urine. In addition to the active carboxylic acid metabolite, several inactive metabolites are formed. Following oral and intravenous administration of 14 C-labeled losartan potassium, circulating plasma radioactivity is primarily attributed to losartan and its active metabolite. In vitro studies indicate that cytochrome P450 2C9 and 3A4 are involved in the biotransformation of losartan to its metabolites. Minimal conversion of losartan to the active metabolite (less than 1% of the dose compared to 14% of the dose in normal subjects) was seen in about one percent of individuals studied. The volume of distribution of losartan is about 34 liters and of the active metabolite is about 12 liters. Total plasma clearance of losartan and the active metabolite is about 600 mL/min and 50 mL/min, respectively, with renal clearance of about 75 mL/min and 25 mL/min, respectively. When losartan is administered orally, about 4% of the dose is excreted unchanged in the urine and about 6% is excreted in urine as active metabolite. Biliary excretion contributes to the elimination of losartan and its metabolites. Following oral 14 C-labeled losartan, about 35% of radioactivity is recovered in the urine and about 60% in the feces. Following an intravenous dose of 14 C-labeled losartan, about 45% of radioactivity is recovered in the urine and 50% in the feces. Special Populations Pediatric Losartan pharmacokinetics have been investigated in patients 6 to 16 years (see PRECAUTIONS , Pediatric Use ) . Geriatric and gender Losartan pharmacokinetics have been investigated in the elderly (65 to 75 years) and in both genders. Plasma concentrations of losartan and its active metabolite are similar in elderly and young hypertensives. Plasma concentrations of losartan were about twice as high in female hypertensives as male hypertensives, but concentrations of the active metabolite were similar in males and females. Race Pharmacokinetic differences due to race have not been studied (see also PRECAUTIONS , Race and CLINICAL PHARMACOLOGY , Pharmacodynamics and Clinical Effects , LosartanPotassium , Reduction in the risk of stroke , Race ). Renal insufficiency Losartan Following oral administration, plasma concentrations and AUCs of losartan and its active metabolite are increased by 50 to 90% in patients with mild (creatinine clearance of 50 to 74 mL/min) or moderate (creatinine clearance 30 to 49 mL/min) renal insufficiency. In this study, renal clearance was reduced by 55 to 85% for both losartan and its active metabolite in patients with mild or moderate renal insufficiency. Neither losartan nor its active metabolite can be removed by hemodialysis. Hydrochlorothiazide Following oral administration, the AUC for hydrochlorothiazide is increased by 70 and 700% for patients with mild and moderate renal insufficiency, respectively. In this study, renal clearance of hydrochlorothiazide decreased by 45 and 85% in patients with mild and moderate renal impairment, respectively. The usual regimens of therapy with losartan potassium and hydrochlorothiazide tablets may be followed as long as the patient's creatinine clearance is > 30 mL/min. In patients with more severe renal impairment, loop diuretics are preferred to thiazides, so losartan potassium and hydrochlorothiazide tablets are not recommended (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Hepatic insufficiency Following oral administration in patients with mild to moderate alcoholic cirrhosis of the liver, plasma concentrations of losartan and its active metabolite were, respectively, 5 times and about 1.7 times those in young male volunteers. Compared to normal subjects, the total plasma clearance of losartan in patients with hepatic insufficiency was about 50% lower, and the oral bioavailability was about 2 times higher. The lower starting dose of losartan recommended for use in patients with hepatic impairment cannot be given using losartan potassium and hydrochlorothiazide tablets. Its use in such patients as a means of losartan titration is, therefore, not recommended (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Drug Interactions Losartan potassium Losartan, administered for 12 days, did not affect the pharmacokinetics or pharmacodynamics of a single dose of warfarin. Losartan did not affect the pharmacokinetics of oral or intravenous digoxin. There is no pharmacokinetic interaction between losartan and hydrochlorothiazide. Coadministration of losartan and cimetidine led to an increase of about 18% in AUC of losartan but did not affect the pharmacokinetics of its active metabolite. Coadministration of losartan and phenobarbital led to a reduction of about 20% in the AUC of losartan and that of its active metabolite. A somewhat greater interaction (approximately 40% reduction in the AUC of active metabolite and approximately 30% reduction in the AUC of losartan) has been reported with rifampin. Fluconazole, an inhibitor of cytochrome P450 2C9, decreased the AUC of the active metabolite by approximately 40%, but increased the AUC of losartan by approximately 70% following multiple doses. Conversion of losartan to its active metabolite after intravenous administration is not affected by ketoconazole, an inhibitor of P450 3A4. The AUC of active metabolite following oral losartan was not affected by erythromycin, another inhibitor of P450 3A4, but the AUC of losartan was increased by 30%. Hydrochlorothiazide After oral administration of hydrochlorothiazide, diuresis begins within 2 hours, peaks in about 4 hours and lasts about 6 to 12 hours. Hydrochlorothiazide is not metabolized but is eliminated rapidly by the kidney. When plasma levels have been followed for at least 24 hours, the plasma half-life has been observed to vary between 5.6 and 14.8 hours. At least 61 percent of the oral dose is eliminated unchanged within 24 hours. Hydrochlorothiazide crosses the placental but not the blood-brain barrier and is excreted in breast milk. Pharmacodynamics and Clinical Effects Losartan Potassium Hypertension Losartan inhibits the pressor effect of angiotensin II (as well as angiotensin I) infusions. A dose of 100 mg inhibits the pressor effect by about 85% at peak with 25 to 40% inhibition persisting for 24 hours. Removal of the negative feedback of angiotensin II causes a 2 to 3 fold rise in plasma renin activity and consequent rise in angiotensin II plasma concentration in hypertensive patients. Losartan does not affect the response to bradykinin, whereas ACE inhibitors increase the response to bradykinin. Aldosterone plasma concentrations fall following losartan administration. In spite of the effect of losartan on aldosterone secretion, very little effect on serum potassium was observed. In a single-dose study in normal volunteers, losartan had no effects on glomerular filtration rate, renal plasma flow or filtration fraction. In multiple-dose studies in hypertensive patients, there were no notable effects on systemic or renal prostaglandin concentrations, fasting triglycerides, total cholesterol or HDL-cholesterol or fasting glucose concentrations. There was a small uricosuric effect leading to a minimal decrease in serum uric acid (mean decrease < 0.4 mg/dL) during chronic oral administration. The antihypertensive effects of losartan were demonstrated principally in 4 placebo-controlled, 6 to 12 week trials of dosages from 10 to 150 mg per day in patients with baseline diastolic blood pressures of 95 to 115. The studies allowed comparisons of two doses (50 to 100 mg/day) as once-daily or twice-daily regimens, comparisons of peak and trough effects, and comparisons of response by gender, age, and race. Three additional studies examined the antihypertensive effects of losartan and hydrochlorothiazide in combination. The 4 studies of losartan monotherapy included a total of 1075 patients randomized to several doses of losartan and 334 to placebo. The 10 and 25 mg doses produced some effect at peak (6 hours after dosing) but small and inconsistent trough (24 hour) responses. Doses of 50, 100, and 150 mg once daily gave statistically significant systolic/diastolic mean decreases in blood pressure, compared to placebo in the range of 5.5 to 10.5/3.5 to 7.5 mmHg, with the 150 mg dose giving no greater effect than 50 to 100 mg. Twice-daily dosing at 50 to 100 mg/day gave consistently larger trough responses than once-daily dosing at the same total dose. Peak (6 hour) effects were uniformly, but moderately larger than trough effects, with the trough to peak ratio for systolic and diastolic responses 50 to 95% and 60 to 90%, respectively. Analysis of age, gender, and race subgroups of patients showed that men and women, and patients over and under 65, had generally similar responses. Losartan was effective in reducing blood pressure regardless of race, although the effect was somewhat less in Black patients (usually a low-renin population). The effect of losartan is substantially present within one week but in some studies the maximal effect occurred in 3 to 6 weeks. In long-term follow-up studies (without placebo control) the effect of losartan appeared to be maintained for up to a year. There is no apparent rebound effect after abrupt withdrawal of losartan. There was essentially no change in average heart rate in losartan-treated patients in controlled trials. Reduction in the risk of stroke The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) study was a multinational, double-blind study comparing losartan and atenolol in 9193 hypertensive patients with ECG-documented left ventricular hypertrophy. Patients with myocardial infarction or stroke within six months prior to randomization were excluded. Patients were randomized to receive once daily losartan 50 mg or atenolol 50 mg. If goal blood pressure (< 140/90 mmHg) was not reached, hydrochlorothiazide (12.5 mg) was added first and, if needed, the dose of losartan or atenolol was then increased to 100 mg once daily. If necessary, other antihypertensive treatments (e.g., increase in dose of hydrochlorothiazide therapy to 25 mg or addition of other diuretic therapy, calcium channel blockers, alpha-blockers, or centrally acting agents, but not ACE inhibitors, angiotensin II antagonists, or beta-blockers) were added to the treatment regimen to reach the goal blood pressure. In efforts to control blood pressure, the patients in both arms of the LIFE study were coadministered hydrochlorothiazide the majority of time they were on study drug (73.9% and 72.4% of days in the losartan and atenolol arms, respectively). Of the randomized patients, 4963 (54%) were female and 533 (6%) were Black. The mean age was 67 with 5704 (62%) age ≥ 65. At baseline, 1195 (13%) had diabetes, 1326 (14%) had isolated systolic hypertension, 1469 (16%) had coronary heart disease, and 728 (8%) had cerebrovascular disease. Baseline mean blood pressure was 174/98 mmHg in both treatment groups. The mean length of follow-up was 4.8 years. At the end of study or at the last visit before a primary endpoint, 77% of the group treated with losartan and 73% of the group treated with atenolol were still taking study medication. Of the patients still taking study medication, the mean doses of losartan and atenolol were both about 80 mg/day, and 15% were taking atenolol or losartan as monotherapy, while 77% were also receiving hydrochlorothiazide (at a mean dose of 20 mg/day in each group). Blood pressure reduction measured at trough was similar for both treatment groups but blood pressure was not measured at any other time of the day. At the end of study or at the last visit before a primary endpoint, the mean blood pressures were 144.1/81.3 mmHg for the group treated with losartan and 145.4/80.9 mmHg for the group treated with atenolol [the difference in SBP of 1.3 mmHg was significant (p < 0.001), while the difference of 0.4 mmHg in DBP was not significant (p = 0.098)]. The primary endpoint was the first occurrence of cardiovascular death, nonfatal stroke, or nonfatal myocardial infarction. Patients with nonfatal events remained in the trial, so that there was also an examination of the first event of each type even if it was not the first event (e.g., a stroke following an initial myocardial infarction would be counted in the analysis of stroke). Treatment with losartan resulted in a 13% reduction (p = 0.021) in risk of the primary endpoint compared to the atenolol group; this difference was primarily the result of an effect on fatal and nonfatal stroke. Treatment with losartan reduced the risk of stroke by 25% relative to atenolol (p = 0.001). For additional details on the LIFE study see the label for losartan potassium tablets. Race In the LIFE study, Black patients treated with atenolol were at lower risk of experiencing the primary composite endpoint compared with Black patients treated with losartan. In the subgroup of Black patients (n = 533, 6% of the LIFE study patients), there were 29 primary endpoints among 263 patients on atenolol (11%, 26 per 1000 patient-years) and 46 primary endpoints among 270 patients (17%, 42 per 1000 patient-years) on losartan. This finding could not be explained on the basis of differences in the populations other than race or on any imbalances between treatment groups. In addition, blood pressure reductions in both treatment groups were consistent between Black and non-Black patients. Given the difficulty in interpreting subset differences in large trials, it cannot be known whether the observed difference is the result of chance. However, the LIFE study provides no evidence that the benefits of losartan on reducing the risk of cardiovascular events in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy apply to Black patients. Losartan Potassium and Hydrochlorothiazide The 3 controlled studies of losartan and hydrochlorothiazide included over 1300 patients assessing the antihypertensive efficacy of various doses of losartan (25, 50 and 100 mg) and concomitant hydrochlorothiazide (6.25, 12.5 and 25 mg). A factorial study compared the combination of losartan/hydrochlorothiazide 50 mg/12.5 mg with its components and placebo. The combination of losartan/hydrochlorothiazide 50 mg/12.5 mg resulted in an approximately additive placebo-adjusted systolic/diastolic response (15.5/9.0 mmHg for the combination compared to 8.5/5.0 mmHg for losartan alone and 7.0/3.0 mmHg for hydrochlorothiazide alone). Another study investigated the dose-response relationship of various doses of hydrochlorothiazide (6.25, 12.5 and 25 mg) or placebo on a background of losartan (50 mg) in patients not adequately controlled (sitting diastolic blood pressure [SiDBP] 93 to 120 mmHg) on losartan (50 mg) alone. The third study investigated the dose-response relationship of various doses of losartan (25, 50 and 100 mg) or placebo on a background of hydrochlorothiazide (25 mg) in patients not adequately controlled (SiDBP 93 to 120 mmHg) on hydrochlorothiazide (25 mg) alone. These studies showed an added antihypertensive response at trough (24 hours post-dosing) of hydrochlorothiazide 12.5 or 25 mg added to losartan 50 mg of 5.5/3.5 and 10.0/6.0 mmHg, respectively. Similarly, there was an added antihypertensive response at trough when losartan 50 or 100 mg was added to hydrochlorothiazide 25 mg of 9.0/5.5 and 12.5/6.5 mmHg, respectively. There was no significant effect on heart rate. There was no difference in response for men and women or in patients over or under 65 years of age. Black patients had a larger response to hydrochlorothiazide than non-Black patients and a smaller response to losartan. The overall response to the combination was similar for Black and non-Black patients. Severe Hypertension (Sitting Diastolic Blood Pressure [SiDBP] ≥ 110 mmHg) The safety and efficacy of losartan potassium and hydrochlorothiazide tablets as initial therapy for severe hypertension (defined as a mean SiDBP ≥ 110 mmHg confirmed on 2 separate occasions off all antihypertensive therapy) was studied in a 6 week double-blind, randomized, multicenter study. Patients were randomized to either losartan and hydrochlorothiazide (50 and 12.5 mg, once daily) or to losartan (50 mg, once daily) and followed for blood pressure response. Patients were titrated at 2 week intervals if their SiDBP did not reach goal (< 90 mmHg). Patients on combination therapy were titrated from losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12.5 mg to losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12.5 mg (sham titration to maintain the blind) to losartan 100 mg/hydrochlorothiazide 25 mg. Patients on monotherapy were titrated from losartan 50 mg to losartan 100 mg to losartan 150 mg, as needed. The primary endpoint was a comparison at 4 weeks of patients who achieved goal diastolic blood pressure (trough SiDBP < 90 mmHg). The study enrolled 585 patients, including 264 (45%) females, 124 (21%) Blacks, and 21 (4%) ≥ 65 years of age. The mean blood pressure at baseline for the total population was 171/113 mmHg. The mean age was 53 years. After 4 weeks of therapy, the mean SiDBP was 3.1 mmHg lower and the mean SiSBP was 5.6 mmHg lower in the group treated with losartan potassium and hydrochlorothiazide tablets. As a result, a greater proportion of the patients on losartan potassium and hydrochlorothiazide tablets reached the target diastolic blood pressure (17.6% for losartan potassium and hydrochlorothiazide tablets, 9.4% for losartan; p = 0.006). Similar trends were seen when the patients were grouped according to gender, race or age (<, ≥ 65). After 6 weeks of therapy, more patients who received the combination regimen reached target diastolic blood pressure than those who received the monotherapy regimen (29.8% versus 12.5%). During the study period, there were no reported cases of syncope in either treatment group. There were 2 (0.6%) and 0 (0.0%) cases of hypotension reported in the group treated with losartan potassium and hydrochlorothiazide tablets and the group treated with losartan, respectively. The overall pattern of adverse events reported for patients treated with losartan potassium and hydrochlorothiazide tablets as initial therapy was similar to the adverse event profile for patients treated with losartan as initial therapy. For information on the specific adverse events observed during the study period, see ADVERSE REACTIONS , Severe Hypertension .

and Clinical Effects Losartan Potassium Hypertension Losartan inhibits the pressor effect of angiotensin II (as well as angiotensin I) infusions. A dose of 100 mg inhibits the pressor effect by about 85% at peak with 25 to 40% inhibition persisting for 24 hours. Removal of the negative feedback of angiotensin II causes a 2 to 3 fold rise in plasma renin activity and consequent rise in angiotensin II plasma concentration in hypertensive patients. Losartan does not affect the response to bradykinin, whereas ACE inhibitors increase the response to bradykinin. Aldosterone plasma concentrations fall following losartan administration. In spite of the effect of losartan on aldosterone secretion, very little effect on serum potassium was observed. In a single-dose study in normal volunteers, losartan had no effects on glomerular filtration rate, renal plasma flow or filtration fraction. In multiple-dose studies in hypertensive patients, there were no notable effects on systemic or renal prostaglandin concentrations, fasting triglycerides, total cholesterol or HDL-cholesterol or fasting glucose concentrations. There was a small uricosuric effect leading to a minimal decrease in serum uric acid (mean decrease < 0.4 mg/dL) during chronic oral administration. The antihypertensive effects of losartan were demonstrated principally in 4 placebo-controlled, 6 to 12 week trials of dosages from 10 to 150 mg per day in patients with baseline diastolic blood pressures of 95 to 115. The studies allowed comparisons of two doses (50 to 100 mg/day) as once-daily or twice-daily regimens, comparisons of peak and trough effects, and comparisons of response by gender, age, and race. Three additional studies examined the antihypertensive effects of losartan and hydrochlorothiazide in combination. The 4 studies of losartan monotherapy included a total of 1075 patients randomized to several doses of losartan and 334 to placebo. The 10 and 25 mg doses produced some effect at peak (6 hours after dosing) but small and inconsistent trough (24 hour) responses. Doses of 50, 100, and 150 mg once daily gave statistically significant systolic/diastolic mean decreases in blood pressure, compared to placebo in the range of 5.5 to 10.5/3.5 to 7.5 mmHg, with the 150 mg dose giving no greater effect than 50 to 100 mg. Twice-daily dosing at 50 to 100 mg/day gave consistently larger trough responses than once-daily dosing at the same total dose. Peak (6 hour) effects were uniformly, but moderately larger than trough effects, with the trough to peak ratio for systolic and diastolic responses 50 to 95% and 60 to 90%, respectively. Analysis of age, gender, and race subgroups of patients showed that men and women, and patients over and under 65, had generally similar responses. Losartan was effective in reducing blood pressure regardless of race, although the effect was somewhat less in Black patients (usually a low-renin population). The effect of losartan is substantially present within one week but in some studies the maximal effect occurred in 3 to 6 weeks. In long-term follow-up studies (without placebo control) the effect of losartan appeared to be maintained for up to a year. There is no apparent rebound effect after abrupt withdrawal of losartan. There was essentially no change in average heart rate in losartan-treated patients in controlled trials. Reduction in the risk of stroke The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) study was a multinational, double-blind study comparing losartan and atenolol in 9193 hypertensive patients with ECG-documented left ventricular hypertrophy. Patients with myocardial infarction or stroke within six months prior to randomization were excluded. Patients were randomized to receive once daily losartan 50 mg or atenolol 50 mg. If goal blood pressure (< 140/90 mmHg) was not reached, hydrochlorothiazide (12.5 mg) was added first and, if needed, the dose of losartan or atenolol was then increased to 100 mg once daily. If necessary, other antihypertensive treatments (e.g., increase in dose of hydrochlorothiazide therapy to 25 mg or addition of other diuretic therapy, calcium channel blockers, alpha-blockers, or centrally acting agents, but not ACE inhibitors, angiotensin II antagonists, or beta-blockers) were added to the treatment regimen to reach the goal blood pressure. In efforts to control blood pressure, the patients in both arms of the LIFE study were coadministered hydrochlorothiazide the majority of time they were on study drug (73.9% and 72.4% of days in the losartan and atenolol arms, respectively). Of the randomized patients, 4963 (54%) were female and 533 (6%) were Black. The mean age was 67 with 5704 (62%) age ≥ 65. At baseline, 1195 (13%) had diabetes, 1326 (14%) had isolated systolic hypertension, 1469 (16%) had coronary heart disease, and 728 (8%) had cerebrovascular disease. Baseline mean blood pressure was 174/98 mmHg in both treatment groups. The mean length of follow-up was 4.8 years. At the end of study or at the last visit before a primary endpoint, 77% of the group treated with losartan and 73% of the group treated with atenolol were still taking study medication. Of the patients still taking study medication, the mean doses of losartan and atenolol were both about 80 mg/day, and 15% were taking atenolol or losartan as monotherapy, while 77% were also receiving hydrochlorothiazide (at a mean dose of 20 mg/day in each group). Blood pressure reduction measured at trough was similar for both treatment groups but blood pressure was not measured at any other time of the day. At the end of study or at the last visit before a primary endpoint, the mean blood pressures were 144.1/81.3 mmHg for the group treated with losartan and 145.4/80.9 mmHg for the group treated with atenolol [the difference in SBP of 1.3 mmHg was significant (p < 0.001), while the difference of 0.4 mmHg in DBP was not significant (p = 0.098)]. The primary endpoint was the first occurrence of cardiovascular death, nonfatal stroke, or nonfatal myocardial infarction. Patients with nonfatal events remained in the trial, so that there was also an examination of the first event of each type even if it was not the first event (e.g., a stroke following an initial myocardial infarction would be counted in the analysis of stroke). Treatment with losartan resulted in a 13% reduction (p = 0.021) in risk of the primary endpoint compared to the atenolol group; this difference was primarily the result of an effect on fatal and nonfatal stroke. Treatment with losartan reduced the risk of stroke by 25% relative to atenolol (p = 0.001). For additional details on the LIFE study see the label for losartan potassium tablets. Race In the LIFE study, Black patients treated with atenolol were at lower risk of experiencing the primary composite endpoint compared with Black patients treated with losartan. In the subgroup of Black patients (n = 533, 6% of the LIFE study patients), there were 29 primary endpoints among 263 patients on atenolol (11%, 26 per 1000 patient-years) and 46 primary endpoints among 270 patients (17%, 42 per 1000 patient-years) on losartan. This finding could not be explained on the basis of differences in the populations other than race or on any imbalances between treatment groups. In addition, blood pressure reductions in both treatment groups were consistent between Black and non-Black patients. Given the difficulty in interpreting subset differences in large trials, it cannot be known whether the observed difference is the result of chance. However, the LIFE study provides no evidence that the benefits of losartan on reducing the risk of cardiovascular events in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy apply to Black patients. Losartan Potassium and Hydrochlorothiazide The 3 controlled studies of losartan and hydrochlorothiazide included over 1300 patients assessing the antihypertensive efficacy of various doses of losartan (25, 50 and 100 mg) and concomitant hydrochlorothiazide (6.25, 12.5 and 25 mg). A factorial study compared the combination of losartan/hydrochlorothiazide 50 mg/12.5 mg with its components and placebo. The combination of losartan/hydrochlorothiazide 50 mg/12.5 mg resulted in an approximately additive placebo-adjusted systolic/diastolic response (15.5/9.0 mmHg for the combination compared to 8.5/5.0 mmHg for losartan alone and 7.0/3.0 mmHg for hydrochlorothiazide alone). Another study investigated the dose-response relationship of various doses of hydrochlorothiazide (6.25, 12.5 and 25 mg) or placebo on a background of losartan (50 mg) in patients not adequately controlled (sitting diastolic blood pressure [SiDBP] 93 to 120 mmHg) on losartan (50 mg) alone. The third study investigated the dose-response relationship of various doses of losartan (25, 50 and 100 mg) or placebo on a background of hydrochlorothiazide (25 mg) in patients not adequately controlled (SiDBP 93 to 120 mmHg) on hydrochlorothiazide (25 mg) alone. These studies showed an added antihypertensive response at trough (24 hours post-dosing) of hydrochlorothiazide 12.5 or 25 mg added to losartan 50 mg of 5.5/3.5 and 10.0/6.0 mmHg, respectively. Similarly, there was an added antihypertensive response at trough when losartan 50 or 100 mg was added to hydrochlorothiazide 25 mg of 9.0/5.5 and 12.5/6.5 mmHg, respectively. There was no significant effect on heart rate. There was no difference in response for men and women or in patients over or under 65 years of age. Black patients had a larger response to hydrochlorothiazide than non-Black patients and a smaller response to losartan. The overall response to the combination was similar for Black and non-Black patients. Severe Hypertension (Sitting Diastolic Blood Pressure [SiDBP] ≥ 110 mmHg) The safety and efficacy of losartan potassium and hydrochlorothiazide tablets as initial therapy for severe hypertension (defined as a mean SiDBP ≥ 110 mmHg confirmed on 2 separate occasions off all antihypertensive therapy) was studied in a 6 week double-blind, randomized, multicenter study. Patients were randomized to either losartan and hydrochlorothiazide (50 and 12.5 mg, once daily) or to losartan (50 mg, once daily) and followed for blood pressure response. Patients were titrated at 2 week intervals if their SiDBP did not reach goal (< 90 mmHg). Patients on combination therapy were titrated from losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12.5 mg to losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12.5 mg (sham titration to maintain the blind) to losartan 100 mg/hydrochlorothiazide 25 mg. Patients on monotherapy were titrated from losartan 50 mg to losartan 100 mg to losartan 150 mg, as needed. The primary endpoint was a comparison at 4 weeks of patients who achieved goal diastolic blood pressure (trough SiDBP < 90 mmHg). The study enrolled 585 patients, including 264 (45%) females, 124 (21%) Blacks, and 21 (4%) ≥ 65 years of age. The mean blood pressure at baseline for the total population was 171/113 mmHg. The mean age was 53 years. After 4 weeks of therapy, the mean SiDBP was 3.1 mmHg lower and the mean SiSBP was 5.6 mmHg lower in the group treated with losartan potassium and hydrochlorothiazide tablets. As a result, a greater proportion of the patients on losartan potassium and hydrochlorothiazide tablets reached the target diastolic blood pressure (17.6% for losartan potassium and hydrochlorothiazide tablets, 9.4% for losartan; p = 0.006). Similar trends were seen when the patients were grouped according to gender, race or age (<, ≥ 65). After 6 weeks of therapy, more patients who received the combination regimen reached target diastolic blood pressure than those who received the monotherapy regimen (29.8% versus 12.5%). During the study period, there were no reported cases of syncope in either treatment group. There were 2 (0.6%) and 0 (0.0%) cases of hypotension reported in the group treated with losartan potassium and hydrochlorothiazide tablets and the group treated with losartan, respectively. The overall pattern of adverse events reported for patients treated with losartan potassium and hydrochlorothiazide tablets as initial therapy was similar to the adverse event profile for patients treated with losartan as initial therapy. For information on the specific adverse events observed during the study period, see ADVERSE REACTIONS , Severe Hypertension .

General Losartan potassium Losartan is an orally active agent that undergoes substantial first-pass metabolism by cytochrome P450 enzymes. It is converted, in part, to an active carboxylic acid metabolite that is responsible for most of the angiotensin II receptor antagonism that follows losartan treatment. The terminal half-life of losartan is about 2 hours and of the metabolite is about 6 to 9 hours. The pharmacokinetics of losartan and its active metabolite are linear with oral losartan doses up to 200 mg and do not change over time. Neither losartan nor its metabolite accumulate in plasma upon repeated once-daily dosing. Following oral administration, losartan is well absorbed (based on absorption of radiolabeled losartan) and undergoes substantial first-pass metabolism; the systemic bioavailability of losartan is approximately 33%. About 14% of an orally-administered dose of losartan is converted to the active metabolite. Mean peak concentrations of losartan and its active metabolite are reached in 1 hour and in 3 to 4 hours, respectively. While maximum plasma concentrations of losartan and its active metabolite are approximately equal, the AUC of the metabolite is about 4 times as great as that of losartan. A meal slows absorption of losartan and decreases its C max but has only minor effects on losartan AUC or on the AUC of the metabolite (about 10% decreased). Both losartan and its active metabolite are highly bound to plasma proteins, primarily albumin, with plasma free fractions of 1.3% and 0.2%, respectively. Plasma protein binding is constant over the concentration range achieved with recommended doses. Studies in rats indicate that losartan crosses the blood-brain barrier poorly, if at all. Losartan metabolites have been identified in human plasma and urine. In addition to the active carboxylic acid metabolite, several inactive metabolites are formed. Following oral and intravenous administration of 14 C-labeled losartan potassium, circulating plasma radioactivity is primarily attributed to losartan and its active metabolite. In vitro studies indicate that cytochrome P450 2C9 and 3A4 are involved in the biotransformation of losartan to its metabolites. Minimal conversion of losartan to the active metabolite (less than 1% of the dose compared to 14% of the dose in normal subjects) was seen in about one percent of individuals studied. The volume of distribution of losartan is about 34 liters and of the active metabolite is about 12 liters. Total plasma clearance of losartan and the active metabolite is about 600 mL/min and 50 mL/min, respectively, with renal clearance of about 75 mL/min and 25 mL/min, respectively. When losartan is administered orally, about 4% of the dose is excreted unchanged in the urine and about 6% is excreted in urine as active metabolite. Biliary excretion contributes to the elimination of losartan and its metabolites. Following oral 14 C-labeled losartan, about 35% of radioactivity is recovered in the urine and about 60% in the feces. Following an intravenous dose of 14 C-labeled losartan, about 45% of radioactivity is recovered in the urine and 50% in the feces. Special Populations Pediatric Losartan pharmacokinetics have been investigated in patients 6 to 16 years (see PRECAUTIONS , Pediatric Use ) . Geriatric and gender Losartan pharmacokinetics have been investigated in the elderly (65 to 75 years) and in both genders. Plasma concentrations of losartan and its active metabolite are similar in elderly and young hypertensives. Plasma concentrations of losartan were about twice as high in female hypertensives as male hypertensives, but concentrations of the active metabolite were similar in males and females. Race Pharmacokinetic differences due to race have not been studied (see also PRECAUTIONS , Race and CLINICAL PHARMACOLOGY , Pharmacodynamics and Clinical Effects , LosartanPotassium , Reduction in the risk of stroke , Race ). Renal insufficiency Losartan Following oral administration, plasma concentrations and AUCs of losartan and its active metabolite are increased by 50 to 90% in patients with mild (creatinine clearance of 50 to 74 mL/min) or moderate (creatinine clearance 30 to 49 mL/min) renal insufficiency. In this study, renal clearance was reduced by 55 to 85% for both losartan and its active metabolite in patients with mild or moderate renal insufficiency. Neither losartan nor its active metabolite can be removed by hemodialysis. Hydrochlorothiazide Following oral administration, the AUC for hydrochlorothiazide is increased by 70 and 700% for patients with mild and moderate renal insufficiency, respectively. In this study, renal clearance of hydrochlorothiazide decreased by 45 and 85% in patients with mild and moderate renal impairment, respectively. The usual regimens of therapy with losartan potassium and hydrochlorothiazide tablets may be followed as long as the patient's creatinine clearance is > 30 mL/min. In patients with more severe renal impairment, loop diuretics are preferred to thiazides, so losartan potassium and hydrochlorothiazide tablets are not recommended (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Hepatic insufficiency Following oral administration in patients with mild to moderate alcoholic cirrhosis of the liver, plasma concentrations of losartan and its active metabolite were, respectively, 5 times and about 1.7 times those in young male volunteers. Compared to normal subjects, the total plasma clearance of losartan in patients with hepatic insufficiency was about 50% lower, and the oral bioavailability was about 2 times higher. The lower starting dose of losartan recommended for use in patients with hepatic impairment cannot be given using losartan potassium and hydrochlorothiazide tablets. Its use in such patients as a means of losartan titration is, therefore, not recommended (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Drug Interactions Losartan potassium Losartan, administered for 12 days, did not affect the pharmacokinetics or pharmacodynamics of a single dose of warfarin. Losartan did not affect the pharmacokinetics of oral or intravenous digoxin. There is no pharmacokinetic interaction between losartan and hydrochlorothiazide. Coadministration of losartan and cimetidine led to an increase of about 18% in AUC of losartan but did not affect the pharmacokinetics of its active metabolite. Coadministration of losartan and phenobarbital led to a reduction of about 20% in the AUC of losartan and that of its active metabolite. A somewhat greater interaction (approximately 40% reduction in the AUC of active metabolite and approximately 30% reduction in the AUC of losartan) has been reported with rifampin. Fluconazole, an inhibitor of cytochrome P450 2C9, decreased the AUC of the active metabolite by approximately 40%, but increased the AUC of losartan by approximately 70% following multiple doses. Conversion of losartan to its active metabolite after intravenous administration is not affected by ketoconazole, an inhibitor of P450 3A4. The AUC of active metabolite following oral losartan was not affected by erythromycin, another inhibitor of P450 3A4, but the AUC of losartan was increased by 30%. Hydrochlorothiazide After oral administration of hydrochlorothiazide, diuresis begins within 2 hours, peaks in about 4 hours and lasts about 6 to 12 hours. Hydrochlorothiazide is not metabolized but is eliminated rapidly by the kidney. When plasma levels have been followed for at least 24 hours, the plasma half-life has been observed to vary between 5.6 and 14.8 hours. At least 61 percent of the oral dose is eliminated unchanged within 24 hours. Hydrochlorothiazide crosses the placental but not the blood-brain barrier and is excreted in breast milk.