لوواستاتین

درمان با لواستاتین باید جزئی از مداخله عوامل خطر متعدد در آن دسته از افراد مبتلا به دیس لیپیدمی در معرض خطر بیماری عروقی آترواسکلروتیک باشد. زمانی که پاسخ به رژیم غذایی و سایر اقدامات غیردارویی به تنهایی برای کاهش خطر ناکافی بوده است، لواستاتین باید علاوه بر رژیم غذایی محدود در چربی اشباع و کلسترول به عنوان بخشی از یک استراتژی درمانی برای کاهش کل C و LDL-C به سطوح هدف استفاده شود. پیشگیری اولیه از بیماری عروق کرونر قلب در افرادی که بیماری قلبی عروقی علامت دار ندارند، کل-C و LDL-C متوسط ​​تا متوسط ​​و پایین تر از حد متوسط ​​HDL-C، لوواستاتین برای کاهش خطر ابتلا به موارد زیر نشان داده شده است: انفارکتوس میوکارد آنژین ناپایدار روش های عروق کرونر عروق کرونر (به فارماکولوژی بالینی، مطالعات بالینی مراجعه کنید.) بیماری عروق کرونر قلب لواستاتین برای کند کردن پیشرفت آترواسکلروز عروق کرونر در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر قلب به عنوان بخشی از استراتژی درمانی برای کاهش LDL کل نشان داده شده است. هایپرکلسترولمی درمان با عوامل تغییردهنده چربی باید جزء مداخله عوامل خطر متعدد در افرادی باشد که به طور قابل توجهی در معرض خطر ابتلا به بیماری عروقی آرترواسکلروتیک ناشی از هیپرکلسترولمی هستند. لواستاتین به عنوان مکمل رژیم غذایی برای کاهش سطح کل-C و LDL-C در بیماران مبتلا به هیپرکلسترولمی اولیه (نوع IIa و IIb 2) نشان داده می شود، زمانی که پاسخ به رژیم غذایی محدود در چربی اشباع و کلسترول و سایر اقدامات غیر دارویی به تنهایی کافی نبوده است. 2 طبقه بندی هیپرلیپوپروتئینمی ها افزایش لیپید نوع لیپوپروتئین ها شیلونیکرون های ماژور مینور I TG ↑→C IIa LDL C -- IIb LDL، VLDL C TG III (نادر) IDL C/TG -- IV VLDL TG ↑→C Vlomicrons = لیپوپروتئین با چگالی متوسط نوجوانان مبتلا به هیپرکلسترولمی خانوادگی هتروزیگوت لواستاتین به عنوان مکمل رژیم غذایی برای کاهش کل C نشان داده می شود. سطوح LDL-C و آپولیپوپروتئین B در پسران و دختران نوجوانی که حداقل یک سال پس از قاعدگی، 10 تا 17 سال، با heFH هستند، اگر پس از یک آزمایش کافی رژیم درمانی، یافته های زیر وجود داشته باشد: LDL-C بیش از 189 میلی گرم در دسی لیتر باقی می ماند یا LDL-C میلی گرم در لیتر بیش از 160 باقی می ماند: یک سابقه خانوادگی مثبت بیماری قلبی عروقی زودرس وجود دارد یا دو یا چند عامل خطر CVD دیگر در بیمار نوجوان وجود دارد. توصیه‌های عمومی قبل از شروع درمان با لواستاتین، علل ثانویه برای هیپرکلسترولمی (مانند دیابت قندی کنترل نشده، کم‌کاری تیروئید، سندرم نفروتیک، بیماری‌های انسدادی داروها، سایر بیماری‌های انسدادی درمان، اعتیاد به الکل) باید کنار گذاشته شود و پروفایل لیپیدی برای اندازه گیری کل-C، HDL-C و TG انجام شود. برای بیماران با TG کمتر از 400 میلی گرم در دسی لیتر (<4.5 میلی مول در لیتر)، LDL-C را می توان با استفاده از معادله زیر تخمین زد: LDL-C = کل-C - [0.2 × (TG) + HDL-C] برای سطوح TG > 400 میلی گرم در دسی لیتر (> 4.5 میلی مول در لیتر)، این معادله باید با غلظت فوق العاده دقیق تر تعیین شود. در بیماران هیپرتری گلیسریدمی، LDL-C ممکن است با وجود افزایش کل-C پایین یا طبیعی باشد. در چنین مواردی، لواستاتین نشان داده نمی شود. دستورالعمل های درمان برنامه ملی آموزش کلسترول (NCEP) در زیر خلاصه شده است: دستورالعمل های درمان NCEP: اهداف و نقاط برش LDL-C برای تغییرات شیوه زندگی درمانی و دارودرمانی در دسته های خطر مختلف رده خطر هدف LDL (mg/dL) سطح LDL که در آن باید تغییرات شیوه زندگی درمانی (mg/dL) شروع شود. معادل (خطر 10 ساله > 20%) <100 ≥100 ≥130 (100 تا 129: دارو اختیاری) †† 2+ عوامل خطر (خطر 10 ساله ≤20%) <130 ≥130 خطر 10 ساله 10 تا 20%: ≥130 خطر 10 ساله <10%: ≥160 0 تا 1 عامل خطر (160 تا 189: داروی کاهنده LDL اختیاری) † CHD، بیماری عروق کرونر قلب †† برخی از مقامات استفاده از داروهای کاهش دهنده LDL را در این دسته توصیه می کنند اگر سطح LDL-C کمتر از 100 میلی گرم در دسی لیتر با تغییر شیوه زندگی درمانی قابل دستیابی نباشد. برخی دیگر استفاده از داروهایی را ترجیح می دهند که در درجه اول تری گلیسیرید و HDL-C را تغییر می دهند، مانند اسید نیکوتین یا فیبرات. قضاوت بالینی همچنین ممکن است به تعویق درمان دارویی در این زیررده نیاز داشته باشد. ††† تقریباً همه افراد با 0 تا 1 عامل خطر خطر 10 ساله کمتر از 10% دارند. بنابراین ارزیابی ریسک 10 ساله در افراد با 0 تا 1 عامل خطر ضروری نیست. پس از رسیدن به هدف LDL-C، اگر TG همچنان ≥200 mg/dL باشد، غیر HDL-C (کل C منهای HDL-C) به یک هدف ثانویه درمانی تبدیل می شود. اهداف غیر HDL-C برای هر دسته خطر 30 میلی گرم در دسی لیتر بالاتر از اهداف LDL-C تعیین می شود. در زمان بستری شدن در بیمارستان برای یک رویداد حاد کرونری، در صورتی که LDL-C ≥130 میلی گرم در دسی لیتر باشد، می توان به شروع درمان دارویی در هنگام ترخیص توجه کرد (به دستورالعمل های NCEP در بالا مراجعه کنید). از آنجایی که هدف درمان کاهش LDL-C است، NCEP توصیه می کند که از سطوح LDL-C برای شروع و ارزیابی پاسخ درمان استفاده شود. تنها در صورتی که سطح LDL-C در دسترس نباشد، باید از کل-C برای نظارت بر درمان استفاده شود. اگرچه لواستاتین ممکن است برای کاهش سطوح LDL-C بالا در بیماران مبتلا به هیپرکلسترولمی ترکیبی و هیپرتری گلیسریدمی که هیپرکلسترولمی اصلی‌ترین ناهنجاری است (هیپرلیپوپروتئینمی نوع IIb) مفید باشد، اما در شرایطی که ناهنجاری اصلی افزایش شیلومیکرون‌ها، هیپرکلسترول III، انواع VLDL، ILDL یا IDL باشد، مطالعه نشده است. IV یا V). *** طبقه بندی NCEP سطح کلسترول در بیماران کودکان با سابقه خانوادگی هیپرکلسترولمی یا بیماری قلبی عروقی زودرس در زیر خلاصه شده است: رده کل-C (mg/dL) LDL-C (mg/dL) قابل قبول <170 <110 مرزی 170 تا 199 110 تا 129 بالا ≥200 ≥130 کودکان تحت درمان با لواستاتین در دوره نوجوانی باید در بزرگسالی و در بزرگسالی تغییرات مناسبی را در رژیم بزرگسالی و بزرگسالی آنها ارزیابی کرد. برای LDL-C

میوپاتی/رابدومیولیز لواستاتین، مانند سایر مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز، گاهی اوقات باعث میوپاتی می شود که به صورت درد، حساسیت یا ضعف عضلانی با کراتین کیناز (CK) بالاتر از 10 برابر حد بالای طبیعی (ULN) ظاهر می شود. میوپاتی گاهی اوقات به شکل رابدومیولیز با یا بدون نارسایی حاد کلیوی ثانویه به میوگلوبینوری است و مرگ و میر نادری رخ داده است. خطر میوپاتی با سطوح بالای فعالیت مهاری HMG-CoA ردوکتاز در پلاسما افزایش می یابد. خطر میوپاتی/رابدومیولیز وابسته به دوز است. در یک مطالعه بالینی (EXCEL) که در آن بیماران به دقت تحت نظر قرار گرفتند و برخی از داروهای تداخل دهنده کنار گذاشته شدند، یک مورد میوپاتی در بین 4933 بیمار که به صورت تصادفی با لوواستاتین 20 تا 40 میلی گرم روزانه به مدت 48 هفته و 4 مورد در بین 1649 بیمار به صورت تصادفی به 80 میلی گرم در روز انتخاب شدند، وجود داشت. همه بیمارانی که درمان با لواستاتین را شروع می‌کنند یا دوز لوواستاتین آنها افزایش می‌یابد، باید در مورد خطر ابتلا به میوپاتی آگاه شوند و باید هر گونه درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را به‌ویژه اگر همراه با کسالت یا تب باشد یا اگر علائم و نشانه‌های عضلانی پس از قطع مصرف لوواستاتین باقی بماند، فوراً گزارش کنند. در صورت تشخیص یا مشکوک شدن به میوپاتی، درمان با لواستاتین باید فوراً قطع شود. در بیشتر موارد، علائم عضلانی و افزایش CK با قطع فوری درمان برطرف می شود. ممکن است در بیمارانی که درمان با لوواستاتین را شروع می کنند یا دوز آنها افزایش یافته است، تعیین CK دوره ای در نظر گرفته شود، اما هیچ اطمینانی وجود ندارد که چنین نظارتی از میوپاتی جلوگیری کند. بسیاری از بیمارانی که تحت درمان با لواستاتین دچار رابدومیولیز شده‌اند، سابقه پزشکی پیچیده‌ای داشتند، از جمله نارسایی کلیوی که معمولاً در نتیجه دیابت ملیتوس طولانی‌مدت است. چنین بیمارانی مستحق نظارت دقیق تر هستند. در صورت افزایش قابل توجه سطح CPK یا تشخیص یا مشکوک شدن به میوپاتی، درمان با لواستاتین باید قطع شود. همچنین در هر بیماری که شرایط حاد یا جدی مستعد ایجاد نارسایی کلیوی ثانویه به رابدومیولیز را تجربه می کند، به عنوان مثال، سپسیس، درمان با لوواتساتین باید به طور موقت متوقف شود. افت فشار خون؛ جراحی بزرگ؛ تروما؛ اختلالات شدید متابولیک، غدد درون ریز یا الکترولیت؛ یا صرع کنترل نشده خطر میوپاتی/رابدومیولیز با مصرف همزمان لوواستاتین با موارد زیر افزایش می‌یابد: مهارکننده‌های قوی CYP3A4: لواستاتین، مانند چندین مهارکننده دیگر HMG-CoA ردوکتاز، زیرلایه‌ای از سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A) است. داروهای خاصی که این مسیر متابولیک را مهار می کنند می توانند سطح لواستاتین پلاسما را افزایش دهند و ممکن است خطر ابتلا به میوپاتی را افزایش دهند. اینها شامل ایتراکونازول، کتوکونازول، و پوزاکونازول، ووریکونازول، آنتی بیوتیک های ماکرولید اریترومایسین و کلاریترومایسین، آنتی بیوتیک کتولید تلیترومایسین، مهارکننده های پروتئاز HIV، بوسپرویر، تلاپرویر، داروی ضد افسردگی نفازودون، یا محصولات کوبی سیستات. ترکیب این داروها با لواستاتین منع مصرف دارد. اگر درمان کوتاه مدت با مهارکننده های قوی CYP3A4 اجتناب ناپذیر است، درمان با لواستاتین باید در طول دوره درمان متوقف شود (به موارد منع مصرف، اقدامات احتیاطی، تداخلات دارویی مراجعه کنید). جمفیبروزیل: از مصرف ترکیبی لوواستاتین با جمفیبروزیل باید اجتناب شود. سایر داروهای کاهش دهنده چربی (دیگر فیبرات ها یا ≥ 1 گرم در روز نیاسین): هنگام تجویز سایر فیبرات ها یا دوزهای کاهش دهنده چربی (≥1 گرم در روز) نیاسین همراه با لواستاتین باید احتیاط کرد، زیرا این عوامل در صورت تجویز به تنهایی می توانند باعث میوپاتی شوند. فواید تغییرات بیشتر در سطوح لیپید با استفاده ترکیبی از لوواستاتین با سایر فیبرات ها یا نیاسین باید به دقت در برابر خطرات احتمالی این ترکیبات سنجیده شود. سیکلوسپورین: از مصرف لواستاتین همراه با سیکلوسپورین باید اجتناب شود. دانازول، دیلتیازم، دروندارون یا وراپامیل با دوزهای بالاتر لواستاتین: دوز لوواستاتین در بیمارانی که همزمان با دانازول، دیلتیازم، دروندارون یا وراپامیل مصرف می کنند، نباید از 20 میلی گرم در روز تجاوز کند. فواید استفاده از لوواستاتین در بیمارانی که دانازول، دیلتیازم، دروندارون یا وراپامیل دریافت می کنند باید به دقت در مقابل خطرات این ترکیبات سنجیده شود. آمیودارون: دوز لوواستاتین در بیمارانی که همزمان با آمیودارون دارو دریافت می کنند نباید از 40 میلی گرم در روز تجاوز کند. از مصرف ترکیبی لوواستاتین در دوزهای بالاتر از 40 میلی گرم در روز با آمیودارون باید خودداری شود، مگر اینکه فواید بالینی احتمالی بیشتر از افزایش خطر میوپاتی باشد. خطر میوپاتی/رابدومیولیز زمانی که آمیودارون همزمان با دوزهای بالاتر یکی از اعضای مرتبط نزدیک از کلاس مهارکننده ردوکتاز HMG-CoA استفاده می‌شود، افزایش می‌یابد. کلشی سین: مواردی از میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، با مصرف همزمان لوواستاتین با کلشی سین گزارش شده است، و هنگام تجویز لوواستاتین با کلشی سین باید احتیاط کرد (به احتیاط ها، تداخلات دارویی مراجعه کنید). رانولازین: خطر میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، ممکن است با تجویز همزمان رانولازین افزایش یابد. تنظیم دوز لوواستاتین ممکن است در طول مصرف همزمان با رانولازین در نظر گرفته شود. توصیه های تجویز برای عوامل متقابل در جدول VII خلاصه شده است (همچنین به فارماکولوژی بالینی، فارماکوکینتیک؛ احتیاط ها، تداخلات دارویی؛ دوز و تجویز مراجعه کنید). جدول VII میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی گزارشات نادری از میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی (IMNM)، یک میوپاتی خود ایمنی، مرتبط با مصرف استاتین وجود دارد. IMNM با موارد زیر مشخص می شود: ضعف عضلانی پروگزیمال و افزایش کراتین کیناز سرم، که با وجود قطع درمان با استاتین ادامه می یابد. آنتی بادی مثبت ضد HMG CoA ردوکتاز؛ بیوپسی عضلانی که نشان دهنده میوپاتی نکروزان است. و بهبود با عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی. ممکن است آزمایشات عصبی و سرولوژیک اضافی لازم باشد. ممکن است نیاز به درمان با عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد. قبل از شروع استاتین متفاوت، خطر IMNM را با دقت در نظر بگیرید. اگر درمان با یک استاتین متفاوت شروع شد، علائم و نشانه های IMNM را بررسی کنید. اختلال عملکرد کبد افزایش مداوم (بیش از 3 برابر حد بالای نرمال) در ترانس آمینازهای سرم در 1.9٪ از بیماران بزرگسالی که حداقل یک سال لوواستاتین دریافت کردند در آزمایشات بالینی اولیه رخ داد (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). هنگامی که دارو در این بیماران قطع یا قطع شد، سطح ترانس آمینازها معمولاً به آرامی به سطح قبل از درمان کاهش می یابد. این افزایش معمولاً 3 تا 12 ماه پس از شروع درمان با لواستاتین ظاهر می شود و با زردی یا سایر علائم و نشانه های بالینی همراه نیست. شواهدی از حساسیت بیش از حد وجود نداشت. در مطالعه EXCEL (به فارماکولوژی بالینی، مطالعات بالینی مراجعه کنید)، بروز افزایش مداوم ترانس آمینازهای سرم طی 48 هفته برای دارونما 0.1٪، 20 میلی گرم در روز 0.1٪، 40 میلی گرم در روز 0.9٪ و در بیماران 8.5 میلی گرم در روز 1.5٪ بود. با این حال، در تجربه پس از بازاریابی با لواستاتین، بیماری علامت دار کبد به ندرت در تمام دوزها گزارش شده است (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). در AFCAPS/TexCAPS، تعداد شرکت‌کنندگان با افزایش متوالی آلانین آمینوترانسفراز (ALT) یا آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) (بیش از 3 برابر حد بالای نرمال)، طی یک میانگین 5.1 سال پیگیری، بین گروه‌های لوواستاتین و دارونما تفاوت معنی‌داری بین گروه‌های لوواستاتین و دارونما نداشت (18٪] [0]. دوز شروع لوواستاتین 20 میلی گرم در روز بود. 50% از شرکت‌کنندگان تحت درمان با لواستاتین به 40 میلی‌گرم در روز در هفته 18 تیتر شدند. از 18 شرکت‌کننده که لوواستاتین را با افزایش متوالی ALT یا AST دریافت کردند، 11 (0.7%) افزایش در شرکت‌کنندگانی که 20 میلی‌گرم در روز مصرف می‌کردند، در حالی که 7 (0.4٪) افزایش میلی‌گرم در روز در 0.4 شرکت‌کننده مشاهده شد. افزایش ترانس آمینازها منجر به قطع درمان 6 شرکت کننده (0.2%) از درمان در گروه لواستاتین (n=3304) و 4 (0.1%) در گروه دارونما (n=3301) شد. توصیه می‌شود قبل از شروع درمان با لواستاتین، آزمایش‌های آنزیم کبدی انجام شود و طبق اندیکاسیون بالینی تکرار شود. گزارش‌های نادری از نارسایی کبدی کشنده و غیرکشنده پس از فروش در بیمارانی که استاتین‌ها از جمله لواستاتین مصرف می‌کنند، گزارش شده است. اگر آسیب جدی کبد همراه با علائم بالینی و/یا هیپربیلی روبینمی یا زردی در طول درمان با لواستاتین رخ داد، درمان را فورا قطع کنید. اگر علت جایگزین یافت نشد، لواستاتین را مجدداً شروع نکنید. این دارو در بیمارانی که مقادیر قابل توجهی الکل مصرف می کنند و/یا سابقه بیماری کبدی در گذشته دارند باید با احتیاط مصرف شود. بیماری فعال کبدی یا افزایش غیر قابل توضیح ترانس آمیناز موارد منع مصرف لواستاتین است. افزایش متوسط ​​(کمتر از سه برابر حد بالای نرمال) ترانس آمینازهای سرم پس از درمان با لواستاتین گزارش شده است (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). این تغییرات بلافاصله پس از شروع درمان با لواستاتین ظاهر شد، اغلب گذرا بود، با هیچ علامتی همراه نبود و نیازی به قطع درمان نبود.

لواستاتین عمومی ممکن است سطح کراتین فسفوکیناز و ترانس آمیناز را افزایش دهد (به هشدارها و واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). این باید در تشخیص افتراقی درد قفسه سینه در بیمار تحت درمان با لواستاتین در نظر گرفته شود. هیپرکلسترولمی خانوادگی هموزیگوت لواستاتین در بیماران مبتلا به هیپرکلسترولمی خانوادگی هموزیگوت نادر کمتر موثر است، احتمالاً به این دلیل که این بیماران گیرنده های LDL عملکردی ندارند. به نظر می رسد لواستاتین در این بیماران هموزیگوت احتمال بیشتری برای افزایش ترانس آمینازهای سرم دارد (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). اطلاعاتی برای بیماران به بیماران باید در مورد موادی که نباید همزمان با لواستاتین مصرف کنند توصیه شود و به آنها توصیه شود که درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را به‌ویژه اگر همراه با کسالت یا تب باشد یا اگر علائم و نشانه‌های عضلانی پس از حذف لوواستاتین باقی بمانند، گزارش دهند. همچنین باید به بیماران توصیه شود که به سایر پزشکانی که داروی جدیدی را تجویز می کنند اطلاع دهند که لواستاتین مصرف می کنند. توصیه می شود قبل از شروع درمان و در صورت بروز علائم یا علائم آسیب کبدی، آنزیم های کبدی بررسی شوند. به تمام بیماران تحت درمان با لواستاتین باید توصیه شود که علائمی را که ممکن است نشان دهنده آسیب کبدی باشد، از جمله خستگی، بی اشتهایی، ناراحتی در سمت راست بالای شکم، ادرار تیره یا یرقان گزارش کنند. بسته بندی مجدد توسط / توزیع شده توسط: RemedyRepack Inc. 625 Kolter Drive, Indiana, PA 15701 (724) 465-8762 تداخلات دارویی تداخلات CYP3A4 لواستاتین توسط CYP3A4 متابولیزه می شود اما فعالیت مهاری CYP3A4 ندارد. بنابراین انتظار نمی رود که بر غلظت پلاسمایی سایر داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A4 تأثیر بگذارد. مهارکننده‌های قوی CYP3A4 (مانند ایتراکونازول، کتوکونازول، پوزاکونازول، ووریکونازول، کلاریترومایسین، تلیترومایسین، مهارکننده‌های پروتئاز HIV، بوسپرویر، تلاپرویر، نفازودون، اریترومایسین، و فرآورده‌های حاوی کوبی‌سیستات پرخطر) کاهش دفع لوواستاتین (به موارد منع مصرف، هشدارها، میوپاتی/رابدومیولیز، و فارماکولوژی بالینی، فارماکوکینتیک مراجعه کنید.) تداخلات با داروهای کاهنده چربی که می توانند باعث میوپاتی شوند در صورت مصرف به تنهایی خطر میوپاتی نیز با مصرف داروهای قوی افزایش می یابد. مهارکننده‌های CYP3A4، اما اگر به تنهایی مصرف شوند، می‌توانند باعث میوپاتی شوند. به هشدارها، میوپاتی/رابدومیولیز مراجعه کنید. جمفیبروزیل سایر فیبرات ها نیاسین (نیکوتینیک اسید) (≥1 گرم در روز) سایر تداخلات دارویی سیکلوسپورین: خطر میوپاتی/رابدومیولیز با مصرف همزمان سیکلوسپورین افزایش می یابد (به هشدارها، میوپاتی/رابدومیولیز مراجعه کنید). دانازول، دیلتیازم، دروندارون یا وراپامیل: خطر میوپاتی/رابدومیولیز با تجویز همزمان دانازول، دیلتیازم، دروندارون یا وراپامیل به ویژه با دوزهای بالاتر لواستاتین افزایش می یابد (به هشدارها، میوپاتی/رابدومیولیز، فارماکولوژی بالینی، فارماکوکینتیک مراجعه کنید). آمیودارون: خطر میوپاتی/رابدومیولیز زمانی که آمیودارون به طور همزمان با یک عضو مرتبط نزدیک از کلاس مهارکننده ردوکتاز HMG-CoA استفاده می شود افزایش می یابد (به هشدارها، میوپاتی/رابدومیولیز مراجعه کنید). داروهای ضد انعقاد کومارین: در یک کارآزمایی بالینی کوچک که در آن لوواستاتین برای بیماران تحت درمان با وارفارین تجویز شد. هیچ تاثیری بر زمان پروترومبین مشاهده نشد. با این حال، یکی دیگر از مهارکننده‌های ردوکتاز HMG-CoA باعث افزایش کمتر از دو ثانیه در زمان پروترومبین در داوطلبان سالم دریافت‌کننده دوزهای پایین وارفارین می‌شود. همچنین، خونریزی و/یا افزایش زمان پروترومبین در تعداد کمی از بیمارانی که داروهای ضد انعقاد کومارین را همزمان با لوواستاتین مصرف می کنند، گزارش شده است. توصیه می شود در بیمارانی که داروهای ضد انعقاد مصرف می کنند، زمان پروترومبین قبل از شروع لوواستاتین و به طور مکرر در طول درمان اولیه تعیین شود تا اطمینان حاصل شود که هیچ تغییر قابل توجهی در زمان پروترومبین رخ نمی دهد. هنگامی که زمان پروترومبین پایدار ثبت شد، می توان زمان پروترومبین را در فواصل زمانی که معمولاً برای بیمارانی که داروهای ضد انعقاد کومارین مصرف می کنند توصیه می شود، بررسی کرد. در صورت تغییر دوز لوواستاتین، همان روش باید تکرار شود. درمان با لواستاتین با خونریزی یا تغییرات در زمان پروترومبین در بیمارانی که داروهای ضد انعقاد مصرف نمی کنند، همراه نبوده است. کلشی سین: مواردی از میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، با مصرف همزمان لواستاتین با کلشی سین گزارش شده است. به هشدارها، میوپاتی/رابدومیولیز مراجعه کنید. رانولازین: خطر میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، ممکن است با تجویز همزمان رانولازین افزایش یابد. به هشدارها، میوپاتی/رابدومیولیز مراجعه کنید. پروپرانولول: در داوطلبان عادی، هیچ اثر متقابل فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک بالینی قابل توجهی با تجویز همزمان دوزهای منفرد لوواستاتین و پروپرانولول وجود نداشت. دیگوکسین: در بیماران مبتلا به هیپرکلسترولمی، مصرف همزمان لواستاتین و دیگوکسین بر غلظت پلاسمایی دیگوکسین تأثیری نداشت. عوامل خوراکی هیپوگلیسمی: در مطالعات فارماکوکینتیک لواستاتین در بیماران دیابتی غیر وابسته به انسولین هیپرکلسترولمیک، هیچ تداخل دارویی با گلیپیزید یا کلرپروپامید مشاهده نشد (به فارماکولوژی بالینی، مطالعات بالینی مراجعه کنید). عملکرد غدد درون ریز افزایش HbA1c و سطح سرمی گلوکز ناشتا با مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز، از جمله لواستاتین گزارش شده است. مهارکننده‌های ردوکتاز HMG-CoA با سنتز کلسترول تداخل می‌کنند و از نظر تئوری ممکن است تولید استروئید آدرنال و/یا غدد جنسی را کاهش دهند. نتایج کارآزمایی‌های بالینی با داروهای این کلاس با توجه به اثرات دارو بر سطوح پایه و استروئید ذخیره ناسازگار بوده است. با این حال، مطالعات بالینی نشان داده است که لوواستاتین غلظت پایه کورتیزول پلاسما را کاهش نمی دهد یا ذخیره آدرنال را مختل نمی کند و غلظت پایه تستوسترون پلاسما را کاهش نمی دهد. یکی دیگر از مهارکننده های ردوکتاز HMG-CoA نشان داده شده است که پاسخ تستوسترون پلاسما به HCG را کاهش می دهد. در همان مطالعه، میانگین پاسخ تستوسترون به HCG پس از درمان با لوواستاتین 40 میلی گرم در روز به مدت 16 هفته در 21 مرد اندکی اما به طور قابل توجهی کاهش پیدا نکرد. اثرات مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز بر باروری مردان در تعداد کافی از بیماران مرد مطالعه نشده است. اثرات، در صورت وجود، بر محور هیپوفیز-گناد در زنان پیش از یائسگی ناشناخته است. بیماران تحت درمان با لواستاتین که دارای شواهد بالینی اختلال عملکرد غدد درون ریز هستند باید به طور مناسب ارزیابی شوند. همچنین در صورتی که یک مهارکننده HMG-CoA ردوکتاز یا سایر عواملی که برای کاهش سطح کلسترول استفاده می شود به بیمارانی که داروهای دیگری نیز دریافت می کنند (مانند اسپیرونولاکتون، سایمتیدین) که ممکن است سطح یا فعالیت هورمون های استروئیدی درون زا را کاهش دهند، باید احتیاط کرد. مسمومیت CNS لواستاتین در سگ های سالم بالینی دژنراسیون عصب بینایی (دژنراسیون والرین فیبرهای رتینوژنیکوله) را به روشی وابسته به دوز ایجاد کرد که از mg/kg/day 60 شروع می شود، دوزی که میانگین سطح دارو در پلاسما را حدود 30 برابر بیشتر از میانگین سطح دارو در انسان هایی که بالاترین دوز توصیه شده را با مقدار مصرف کل آن اندازه گیری می کنند، تولید می کند. دژنراسیون شبه والرین دهلیزی و کروماتولیز سلول های گانگلیونی شبکیه نیز در سگ هایی که به مدت 14 هفته با 180 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تحت درمان قرار گرفتند، مشاهده شد، دوزی که منجر به میانگین سطح دارو در پلاسما (Cmax) مشابه با دوز 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز شد. ضایعات عروقی CNS که با خونریزی و ادم اطراف عروقی، انفیلتراسیون سلول های تک هسته ای فضاهای اطراف عروقی، رسوبات فیبرین اطراف عروقی و نکروز عروق کوچک مشخص می شود، در سگ های تحت درمان با لواستاتین با دوز 180 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد که دوز آن بیش از 3 برابر پلاسما بود. مقادیر میانگین در انسان هایی که 80 میلی گرم در روز مصرف می کنند. ضایعات مشابهی در عصب بینایی و عروق CNS با داروهای دیگر این دسته مشاهده شده است. آب مروارید در سگ هایی که به مدت 11 و 28 هفته با دوز 180 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و یک سال با دوز 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز درمان شده بودند مشاهده شد. سرطان‌زایی، جهش‌زایی، اختلال در باروری در یک مطالعه سرطان‌زای 21 ماهه در موش‌ها، افزایش آماری معنی‌داری در بروز سرطان‌های کبدی و آدنوم در نرها و ماده‌ها به میزان mg/kg/day 500 مشاهده شد. این دوز، مجموع مواجهه با داروی پلاسمایی را 3 تا 4 برابر انسان‌ها ایجاد می‌کند که بالاترین دوز توصیه‌شده لوواستاتین را دریافت می‌کنند (قرار گرفتن در معرض دارو به عنوان کل فعالیت مهاری HMG-CoA ردوکتاز در پلاسمای استخراج‌شده اندازه‌گیری شد). افزایش تومور در دوزهای 20 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد، دوزهایی که قرار گرفتن در معرض دارو 0.3 تا 2 برابر انسان در دوز 80 میلی گرم در روز بود. افزایش معنی‌دار آماری در آدنوم ریوی در موش‌های ماده تقریباً 4 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض داروی انسان مشاهده شد. (اگرچه به موش‌ها 300 برابر دوز انسانی [HD] بر اساس میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن داده شد، سطوح پلاسمایی فعالیت مهاری کل در موش‌ها تنها 4 برابر بیشتر از انسان‌هایی بود که 80 میلی‌گرم لوواستاتین دریافت کردند.) افزایشی در بروز پاپیلوما در مخاط غیر غده‌ای معده در ابتدا 1 برابر موش‌ها مشاهده شد. مخاط غدد تحت تأثیر قرار نگرفت. معده انسان فقط دارای مخاط غددی است. در یک مطالعه سرطان‌زایی 24 ماهه در موش‌ها، ارتباط دوز مثبتی برای سرطان‌زایی سلول‌های کبدی در نرها در مواجهه با دارو بین 2 تا 7 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان با 80 میلی‌گرم در روز (دوزها در موش‌ها 5، 30 و 180 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز بود) وجود داشت. به نظر می رسد افزایش بروز نئوپلاسم های تیروئید در موش ها پاسخی باشد که با سایر مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز دیده شده است. یک داروی شیمیایی مشابه در این کلاس به مدت 72 هفته با دوزهای 25، 100 و 400 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن به موش ها تجویز شد که منجر به میانگین سطح سرمی دارو تقریباً 3، 15 و 33 برابر بیشتر از میانگین غلظت سرمی داروی سرم انسانی (به عنوان کل فعالیت مهاری) پس از دوز خوراکی 40 میلی گرم شد. کارسینوم های کبد در زنان با دوز بالا و مردان با دوز متوسط ​​و بالا به طور قابل توجهی افزایش یافت، با حداکثر بروز 90 درصد در مردان. بروز آدنوم کبد در زنان با دوز متوسط ​​و بالا به طور قابل توجهی افزایش یافت. درمان دارویی همچنین به طور قابل توجهی بروز آدنوم ریه را در مردان و زنان با دوز متوسط ​​و بالا افزایش داد. آدنوم غده هاردری (غده چشم جوندگان) در موش های با دوز بالا به طور قابل توجهی بیشتر از گروه کنترل بود. هیچ شواهدی از جهش زایی در آزمایش جهش زایی میکروبی با استفاده از سویه های جهش یافته سالمونلا تیفی موریوم با یا بدون فعال سازی متابولیک کبد موش یا موش مشاهده نشد. علاوه بر این، هیچ مدرکی دال بر آسیب به مواد ژنتیکی در روش شستشوی قلیایی آزمایشگاهی با استفاده از سلول‌های کبدی موش یا موش، مطالعه جهش رو به جلو سلول پستانداران V-79، مطالعه انحراف کروموزوم آزمایشگاهی در سلول‌های CHO، یا سنجش انحراف کروموزومی in vivo در مغز استخوان موش مشاهده نشد. آتروفی بیضه مرتبط با دارو، کاهش اسپرماتوژنز، دژنراسیون اسپرماتوسیتی و تشکیل سلول های غول پیکر در سگ ها با شروع mg/kg 20 در روز مشاهده شد. یافته های مشابهی با داروی دیگری در این کلاس مشاهده شد. هیچ اثر مرتبط با دارو بر باروری در مطالعات با لواستاتین در موش‌ها مشاهده نشد. با این حال، در مطالعات با یک داروی مشابه در این کلاس، کاهش باروری در موش‌های نر تحت درمان به مدت 34 هفته با 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن مشاهده شد، اگرچه این اثر در مطالعه باروری بعدی مشاهده نشد که این دوز مشابه به مدت 11 هفته (کل چرخه اسپرم‌زایی، از جمله بلوغ اپیدیدی) تجویز شد. در موش‌های تحت درمان با همین مهارکننده ردوکتاز با دوز 180 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، دژنراسیون لوله‌های منی‌ساز (نکروز و از بین رفتن اپیتلیوم اسپرم‌زا) مشاهده شد. هیچ تغییر میکروسکوپی در بیضه‌های موش‌های هر دو مطالعه مشاهده نشد. اهمیت بالینی این یافته ها نامشخص است. بارداری رده X بارداری به موارد منع مصرف مراجعه کنید. ایمنی در زنان باردار ثابت نشده است. نشان داده شده است که لوواستاتین باعث ایجاد ناهنجاری‌های اسکلتی در فرزندان موش‌های باردار و موش‌های صحرایی می‌شود که در طول بارداری با دوز 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (جنین‌های موش آسیب‌دیده/کل: 8/307 در مقایسه با 4/289 در گروه کنترل؛ جنین موش‌های مبتلا/کل: 6/324 در مقایسه با گروه شاهد). موش‌های ماده قبل از جفت‌گیری تا دوران بارداری با دوز 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز نیز دارای جنین‌هایی با ناهنجاری‌های اسکلتی بودند (جنین‌های مبتلا/کل: 152/1 در مقایسه با 171/0 در گروه کنترل). دوز 80 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش ها 7 برابر دوز انسان بر اساس سطح بدن است و در موش ها 5 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC است. در موش‌های باردار که دوزهای 2، 20 یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند و در دوران شیردهی تحت درمان قرار گرفتند، اثرات زیر مشاهده شد: مرگ و میر نوزادی (به ترتیب 4.1٪، 3.5٪ و 46٪، در مقایسه با 0.6٪ در گروه کنترل)، کاهش وزن بدن توله سگ در طول دوره شیردهی (به ترتیب تا 8٪، و کمتر از 5٪). دنده ها در توله های مرده (جنین های آسیب دیده/کل: به ترتیب 0/7، 1/17 و 11/79 در مقایسه با 0/5 در گروه کنترل)، تاخیر در استخوان‌سازی در توله‌های مرده (جنین‌های آسیب‌دیده/کل: به ترتیب: 0/7، 0/17 و 1/79، در مقایسه با 0/5 در گروه کنترل) و تاخیر در ظهور شنوایی در شروع 20 p. mg/kg/day و رفلکس راست سقوط آزاد در mg/kg/day 20 و 200). دوز مستقیم موش های نوزادی با تزریق زیر جلدی با 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از فرم هیدروکسی اسید باز لوواستاتین منجر به تأخیر در یادگیری اجتنابی غیرفعال در موش های صحرایی ماده شد (میانگین 8.3 کارآزمایی برای معیار، در مقایسه با 7.3 و 6.4 در درمان نشده و درمان نشده با وسیله نقلیه در 4 هفته بعد، هیچ تأثیری بر روی سیستم کنترل 1 هفته بعد نداشت. قرار گرفتن در معرض 80 میلی گرم در روز بر اساس AUC. هیچ اثری در موش های صحرایی نر مشاهده نشد. هنگامی که خرگوش های باردار 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (دوزهای معادل دوز 80 میلی گرم در روز انسان بر اساس سطح بدن) یا دوز سمی برای مادر 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (3 برابر دوز 80 میلی گرم در روز انسان بر اساس سطح بدن) به خرگوش های باردار داده شد، هیچ شواهدی از ناهنجاری مشاهده نشد. گزارش های بالینی نادری از ناهنجاری های مادرزادی به دنبال مواجهه داخل رحمی با مهارکننده های ردوکتاز HMG-CoA دریافت شده است. با این حال، در تجزیه و تحلیل † بیش از 200 بارداری که در سه ماهه اول در معرض لوواستاتین یا دیگر مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز مرتبط نزدیک قرار گرفته بودند، بروز ناهنجاری های مادرزادی با مواردی که در جمعیت عمومی مشاهده می شد قابل مقایسه بود. این تعداد حاملگی برای حذف افزایش 3 برابری یا بیشتر در ناهنجاری های مادرزادی نسبت به بروز پس زمینه کافی بود. ____________________________________ 3 Manson, J.M., Freyssinges, C., Ducrocq, M.B., Stephenson, W.P., نظارت پس از بازاریابی از مواجهه با لوواستاتین و سیمواستاتین در دوران بارداری. سم شناسی تولید مثل. 10 (6): 439-446. 1996. درمان مادر با لواستاتین ممکن است سطح جنین موالونات را که پیش ساز بیوسنتز کلسترول است، کاهش دهد. آترواسکلروز یک فرآیند مزمن است و معمولاً قطع داروهای کاهنده چربی در دوران بارداری تأثیر کمی بر خطر طولانی مدت مرتبط با هیپرکلسترولمی اولیه دارد. به این دلایل، لواستاتین نباید در زنان باردار یا ممکن است باردار شوند استفاده شود (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). لوواستاتین تنها زمانی باید برای زنان در سنین باروری تجویز شود که احتمال باردار شدن در چنین بیمارانی بسیار کم است و از خطرات احتمالی آن مطلع شده باشند. به محض تشخیص بارداری، درمان باید فوراً قطع شود. مادران شیرده مشخص نیست که آیا لوواستاتین در شیر انسان ترشح می شود یا خیر. از آنجایی که مقدار کمی از داروی دیگر در این کلاس در شیر مادر ترشح می شود و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در شیرخواران، زنانی که لواستاتین مصرف می کنند نباید از شیرخواران خود شیر بدهند (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران 10 تا 17 ساله مبتلا به heFH در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده به مدت 48 هفته در پسران نوجوان و کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده به مدت 24 هفته در دخترانی که حداقل 1 سال پس از قاعدگی بودند، ارزیابی شده است. بیمارانی که تحت درمان با لواستاتین قرار گرفتند، نمایه تجربه نامطلوب عموماً مشابه بیماران تحت درمان با دارونما داشتند. دوزهای بیشتر از 40 میلی گرم در این جمعیت مطالعه نشده است. در این مطالعات کنترل شده محدود، هیچ اثر قابل تشخیصی بر رشد یا بلوغ جنسی در پسران نوجوان یا بر طول چرخه قاعدگی در دختران وجود نداشت. به فارماکولوژی بالینی، مطالعات بالینی در بیماران نوجوان مراجعه کنید. واکنش های نامطلوب , بیماران نوجوان ; و دوز و تجویز، بیماران نوجوان (10 تا 17 سال) مبتلا به هیپرکلسترولمی خانوادگی هتروزیگوت. در حین درمان با لواستاتین، زنان نوجوان باید در مورد روش های مناسب پیشگیری از بارداری مشاوره شوند (به موارد منع مصرف و احتیاط ها، بارداری مراجعه کنید). لواستاتین در بیماران قبل از بلوغ یا بیماران کمتر از 10 سال مطالعه نشده است. مصرف سالمندان یک مطالعه فارماکوکینتیک با لواستاتین نشان داد که میانگین سطح پلاسمایی فعالیت مهاری HMG-CoA ردوکتاز در بیماران مسن بین 70 تا 78 سال در مقایسه با بیماران بین 18 تا 30 سال تقریباً 45 درصد بیشتر است. با این حال، تجربه مطالعه بالینی در سالمندان نشان می دهد که تنظیم دوز بر اساس این تفاوت فارماکوکینتیک مربوط به سن نیازی نیست. در دو مطالعه بالینی بزرگ انجام شده با لوواستاتین (EXCEL و AFCAPS/TexCAPS)، 21 درصد (3094/14850) از بیماران بالای 65 سال سن داشتند. اثر کاهش لیپید با لواستاتین حداقل در بیماران مسن در مقایسه با بیماران جوان تر بود، و هیچ تفاوت کلی در ایمنی در محدوده دوز 20 تا 80 میلی گرم در روز وجود نداشت (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید). لواستاتین در افراد مسن باید با احتیاط تجویز شود.

مطالعات بالینی فاز III عوارض جانبی در مطالعات بالینی کنترل شده فاز III شامل 613 بیمار تحت درمان با لواستاتین، نمایه تجربه نامطلوب مشابه آنچه در زیر برای مطالعه EXCEL با 8245 بیمار نشان داده شده بود بود (به ارزیابی بالینی گسترده لوواستاتین [EXCEL] مراجعه کنید). افزایش مداوم ترانس آمینازهای سرم مشاهده شده است (به هشدارها، اختلال عملکرد کبد مراجعه کنید). حدود 11 درصد از بیماران در یک یا چند مورد افزایش سطح CK را حداقل دو برابر مقدار طبیعی داشتند. مقادیر مربوطه برای عامل کنترل کلستیرامین 9 درصد بود. این به بخش غیر قلبی CK نسبت داده شد. گاهی اوقات افزایش زیادی در CK گزارش شده است (به هشدارها، میوپاتی/رابدومیولیز مراجعه کنید). مطالعه ارزیابی بالینی گسترده لوواستاتین (EXCEL) لوواستاتین با دارونما در 8245 بیمار مبتلا به هیپرکلسترولمی (مجموع C 240-300 میلی گرم در دسی لیتر [6.2-7.8 میلی مول در لیتر]) در مطالعه تصادفی، دوسوکور، موازی، EXC-week، 48-48 مقایسه شد. تجارب نامطلوب بالینی که احتمالاً، احتمالاً یا قطعاً مرتبط با دارو در ≥1٪ در هر گروه درمانی گزارش شده است در جدول زیر نشان داده شده است. برای هیچ رویدادی، بروز دارو و دارونما از نظر آماری متفاوت نبود. دارونما (N=1663) % لوواستاتین 20 میلی گرم در هر ساعت. (N=1642) % لوواستاتین 40 میلی گرم در شبانه روز. (N=1645) % لواستاتین 20 میلی گرم روزانه. (N=1646) % لواستاتین 40 میلی گرم روزانه. (N=1649) % بدن به طور کلی آستنی 1.4 1.7 1.4 1.5 1.2 درد شکم گوارشی 1.6 2.0 2.0 2.2 2.5 یبوست 1.9 2.0 3.2 3.2 3.2 3.2 2.2 دیار 2.6 سوء هاضمه 1.9 1.3 1.3 1.0 1.6 نفخ 4.2 3.7 4.3 3.9 4.5 تهوع 2.5 1.9 2.5 2.2 2.2 گرفتگی عضلات اسکلتی عضلانی 0.5 0.5 0.1 0.17 . 2.6 1.8 2.2 3.0 سیستم عصبی/سرگیجه روانی 0.7 0.7 1.2 0.5 0.5 سردرد 2.7 2.6 2.8 2.1 3.2 بثورات پوستی 0.7 0.8 1.0 1.2 1.3 حواس خاص تاری دید 0.8 1.1 0.9 0.9 1.2 سایر تجارب نامطلوب بالینی احتمالاً گزارش شده است، احتمالاً در 1-00.5 درصد بیماران داروئی گزارش شده است. گروه در زیر ذکر شده است. در تمام این موارد، بروز دارو و دارونما از نظر آماری متفاوت نبود. بدن به عنوان یک کل: درد قفسه سینه. دستگاه گوارش: برگشت اسید، خشکی دهان، استفراغ. عضلانی اسکلتی: پا درد، درد شانه، آرترالژی. سیستم عصبی/روانپزشکی: بی خوابی، پارستزی. پوست: آلوپسی، خارش؛ حس های خاص: سوزش چشم. در مطالعه EXCEL (به فارماکولوژی بالینی، مطالعات بالینی مراجعه کنید)، 4.6٪ از بیماران تحت درمان تا 48 هفته به دلیل تجارب نامطلوب بالینی یا آزمایشگاهی که توسط محقق به عنوان احتمالی، احتمالاً یا قطعی مربوط به درمان با لواستاتین ارزیابی شده بود، متوقف شدند. مقدار برای گروه دارونما 2.5٪ بود. مطالعه پیشگیری از آترواسکلروز عروق کرونر نیروی هوایی/تگزاس (AFCAPS/TexCAPS) در AFCAPS/TexCAPS (به فارماکولوژی بالینی، مطالعات بالینی مراجعه کنید) شامل 6605 شرکت‌کننده تحت درمان با 20 تا 40 میلی‌گرم در روز لوواستاتین (3، 30=n) یا 3،30=n) و مشخصات تحمل گروه تحت درمان با لواستاتین با گروهی که تحت درمان با دارونما در طول میانگین 5.1 بود قابل مقایسه بود. سال پیگیری تجارب نامطلوب گزارش شده در AFCAPS/TexCAPS مشابه موارد گزارش شده در EXCEL بود (به بررسی واکنش های نامطلوب، مطالعه ارزیابی بالینی گسترده لوواستاتین (EXCEL) مراجعه کنید. درمان همزمان در مطالعات بالینی کنترل شده که در آنها لواستاتین همزمان با کلستیرامین تجویز شد، هیچ واکنش نامطلوبی که خاص این درمان همزمان بود مشاهده نشد. عوارض جانبی رخ داده محدود به آنهایی بود که قبلاً با لواستاتین یا کلستیرامین گزارش شده بود. در طول مطالعات بالینی کنترل شده، سایر داروهای کاهنده چربی به طور همزمان با لواستاتین تجویز نشدند. داده های اولیه نشان می دهد که افزودن جمفیبروزیل به درمان با لوواستاتین با کاهش بیشتر LDL-C نسبت به لوواستاتین به تنهایی همراه نیست. در مطالعات بالینی کنترل نشده، اکثر بیماران مبتلا به میوپاتی درمان همزمان با سیکلوسپورین، جمفیبروزیل یا نیاسین (نیکوتینیک اسید) دریافت می کردند. از مصرف ترکیبی لوواستاتین با سیکلوسپورین یا جمفیبروزیل باید اجتناب شود. هنگام تجویز سایر فیبرات ها یا دوزهای کاهش دهنده چربی (≥1 گرم در روز) نیاسین همراه با لواستاتین باید احتیاط کرد (به هشدارها، میوپاتی/رابدومیولیز مراجعه کنید). اثرات زیر با داروهای این دسته گزارش شده است. همه اثرات ذکر شده در زیر لزوماً با درمان با لواستاتین همراه نبوده اند. اسکلتی: گرفتگی عضلات، میالژی، میوپاتی، رابدومیولیز، آرترالژی. گزارشات نادری از میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی مرتبط با مصرف استاتین وجود دارد [به هشدارها، میوپاتی/رابدومیولیز مراجعه کنید]. عصبی: اختلال عملکرد برخی اعصاب جمجمه ای (از جمله تغییر طعم، اختلال در حرکت خارج چشم، فلج صورت)، لرزش، سرگیجه، سرگیجه، پارستزی، نوروپاتی محیطی، فلج اعصاب محیطی، اختلالات روانی، اضطراب، بی خوابی، افسردگی. گزارش‌های نادری از اختلالات شناختی پس از بازاریابی (به عنوان مثال، از دست دادن حافظه، فراموشی، فراموشی، اختلال حافظه، سردرگمی) مرتبط با مصرف استاتین وجود دارد. این مسائل شناختی برای همه استاتین ها گزارش شده است. گزارش‌ها عموماً غیرجدی هستند و پس از قطع مصرف استاتین، با زمان‌های متغیر تا شروع علائم (1 روز تا سال‌ها) و رفع علائم (متوسط ​​3 هفته) قابل برگشت هستند. واکنش‌های حساسیت بیش از حد: به ندرت یک سندرم افزایش حساسیت ظاهری گزارش شده است که شامل یک یا چند مورد از ویژگی‌های زیر است: آنافیلاکسی، آنژیوادم، سندرم شبه لوپوس اریتماتوز، پلی میالژی روماتیکا، درماتومیوزیت، واسکولیت، پورپورا، ترومبوسیتوپنی، لکوپنی، کم خونی همولیتیک، ANA مثبت، افزایش ESR، ائوزینوفیلی، آرتریت، فتوهای مفاصل، آرترالژیانس لرز، گرگرفتگی، ضعف، تنگی نفس، نکرولیز سمی اپیدرمی، اریتم مولتی فرم، از جمله سندرم استیونز-جانسون. دستگاه گوارش: پانکراتیت، هپاتیت، از جمله هپاتیت فعال مزمن، زردی کلستاتیک، تغییر چربی در کبد. و به ندرت سیروز، نکروز برق آسای کبدی و هپاتوم. بی اشتهایی، استفراغ، نارسایی کبدی کشنده و غیر کشنده. پوست: آلوپسی، خارش. انواع تغییرات پوستی (مانند ندول ها، تغییر رنگ، خشکی پوست/غشاهای مخاطی، تغییرات مو/ناخن) گزارش شده است. تولید مثل: ژنیکوماستی، از دست دادن میل جنسی، اختلال نعوظ. چشم: پیشرفت آب مروارید (کدری عدسی)، افتالمپلژی. ناهنجاری های آزمایشگاهی: افزایش ترانس آمینازها، آلکالین فسفاتاز، γ-گلوتامیل ترانس پپتیداز و بیلی روبین. اختلالات عملکرد تیروئید تنفسی: بیماری بینابینی ریه بیماران نوجوان (سنین 10 تا 17 سال) در یک مطالعه کنترل شده 48 هفته ای در پسران نوجوان مبتلا به heFH (132 نفر) و یک مطالعه کنترل شده 24 هفته ای در دخترانی که حداقل 1 سال بعد از قاعدگی با heFH (54 نفر) بودند، ایمنی و تحمل پذیری روزانه 4 میلی گرم (در 4 میلی گرم به 10 گروه) به طور کلی مشابه گروه های تحت درمان با دارونما بود (نگاه کنید به فارماکولوژی بالینی، مطالعات بالینی در بیماران نوجوان و اقدامات احتیاطی، استفاده در کودکان).

The involvement of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in atherogenesis has been well-documented in clinical and pathological studies, as well as in many animal experiments. Epidemiological and clinical studies have established that high LDL-C and low high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) are both associated with coronary heart disease. However, the risk of developing coronary heart disease is continuous and graded over the range of cholesterol levels and many coronary events do occur in patients with total cholesterol (total-C) and LDL-C in the lower end of this range. Lovastatin has been shown to reduce both normal and elevated LDL-C concentrations. LDL is formed from very low-density lipoprotein (VLDL) and is catabolized predominantly by the high affinity LDL receptor. The mechanism of the LDL-lowering effect of lovastatin may involve both reduction of VLDL-C concentration, and induction of the LDL receptor, leading to reduced production and/or increased catabolism of LDL-C. Apolipoprotein B also falls during treatment with lovastatin. Lovastatin is a specific inhibitor of HMG-CoA reductase, the enzyme which catalyzes the conversion of HMG-CoA to mevalonate. The conversion of HMG-CoA to mevalonate is an early step in the biosynthetic pathway for cholesterol. Pharmacokinetics Lovastatin is a lactone, which is readily hydrolyzed in vivo to the corresponding β-hydroxyacid, a strong. inhibitor of HMG-CoA reductase. Inhibition of HMG-CoA reductase is the basis for an assay in pharmacokinetic studies of the β-hydroxyacid metabolites (active inhibitors) and, following base hydrolysis, active plus latent inhibitors (total inhibitors) in plasma following administration of lovastatin. Following an oral dose of 14 C-labeled lovastatin in man, 10% of the dose was excreted in urine and 83% in feces. The latter represents absorbed drug equivalents excreted in bile, as well as any unabsorbed drug. Plasma concentrations of total radioactivity (lovastatin plus 14 C-metabolites) peaked at 2 hours and declined rapidly to about 10% of peak by 24 hours postdose. Absorption of lovastatin, estimated relative to an intravenous reference dose, in each of four animal species tested, averaged about 30% of an oral dose. In animal studies, after oral dosing, lovastatin had high selectivity for the liver, where it achieved substantially higher concentrations than in non-target tissues. Lovastatin undergoes extensive first-pass extraction in the liver, its primary site of action, with subsequent excretion of drug equivalents in the bile. As a consequence of extensive hepatic extraction of lovastatin, the availability of drug to the general circulation is low and variable. In a single dose study in four hypercholesterolemic patients, it was estimated that less than 5% of an oral dose of lovastatin reaches the general circulation as active inhibitors. Following administration of lovastatin tablets the coefficient of variation, based on between-subject variability, was approximately 40% for the area under the curve (AUC) of total inhibitory activity in the general circulation. Both lovastatin and its β-hydroxyacid metabolite are highly bound (>95%) to human plasma proteins. Animal studies demonstrated that lovastatin crosses the blood-brain and placental barriers. The major active metabolites present in human plasma are the β-hydroxyacid of lovastatin, its 6'-hydroxy derivative, and two additional metabolites. Peak plasma concentrations of both active and total inhibitors were attained within 2 to 4 hours of dose administration. While the recommended therapeutic dose range is 10 to 80 mg/day, linearity of inhibitory activity in the general circulation was established by a single dose study employing lovastatin tablet dosages from 60 to as high as 120 mg. With a once-a-day dosing regimen, plasma concentrations of total inhibitors over a dosing interval achieved a steady state between the second and third days of therapy and were about 1.5 times those following a single dose. When lovastatin was given under fasting conditions, plasma concentrations of total inhibitors were on average about two-thirds those found when lovastatin was administered immediately after a standard test meal. In a study of patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance 10 to 30 mL/min), the plasma concentrations of total inhibitors after a single dose of lovastatin were approximately two-fold higher than those in healthy volunteers. In a study including 16 elderly patients between 70 to 78 years of age who received lovastatin 80 mg/day, the mean plasma level of HMG-CoA reductase inhibitory activity was increased approximately 45% compared with 18 patients between 18 to 30 years of age (see PRECAUTIONS , Geriatric Use ). Although the mechanism is not fully understood, cyclosporine has been shown to increase the AUC of HMG-CoA reductase inhibitors. The increase in AUC for lovastatin and lovastatin acid is presumably due, in part, to inhibition of CYP3A4. The risk of myopathy is increased by high levels of HMG-CoA reductase inhibitory activity in plasma. Strong inhibitors of CYP3A4 can raise the plasma levels of HMG-CoA reductase inhibitory activity and increase the risk of myopathy (see WARNINGS , Myopathy/Rhabdomyolysis and PRECAUTIONS , Drug Interactions ). Lovastatin is a substrate for cytochrome P450 isoform 3A4 (CYP3A4) (see PRECAUTIONS , Drug Interactions .) Grapefruit juice contains one or more components that inhibit CYP3A4 and can increase the plasma concentrations of drugs metabolized by CYP3A4. In one study 1 , 10 subjects consumed 200 mL of double-strength grapefruit juice (one can of frozen concentrate diluted with one rather than 3 cans of water) three times daily for 2 days and an additional 200 mL double-strength grapefruit juice together with and 30 and 90 minutes following a single dose of 80 mg lovastatin on the third day. This regimen of grapefruit juice resulted in a mean increase in the serum concentration of lovastatin and its β-hydroxyacid metabolite (as measured by the area under the concentration-time curve) of 15-fold and 5-fold, respectively [as measured using a chemical assay-high performance liquid chromatography.] In a second study, 15 subjects consumed one 8 oz glass of single-strength grapefruit juice (one can of frozen concentrate diluted with 3 cans of water) with breakfast for 3 consecutive days and a single dose of 40 mg lovastatin in the evening of the third day. This regimen of grapefruit juice resulted in a mean increase in the plasma concentration (as measured by the area under the concentration-time curve) of active and total HMG-CoA reductase inhibitory activity [using an enzyme inhibition assay both before (for active inhibitors) and after (for total inhibitors) base hydrolysis] of 1.34-fold and 1.36-fold, respectively, and of lovastatin and its β-hydroxyacid metabolite [measured using a chemical assay-liquid chromatography/tandem mass spectrometry-different from that used in the first 1 study] of 1.94-fold and 1.57-fold, respectively. The effect of amounts of grapefruit juice between those used in these two studies on lovastatin pharmacokinetics has not been studied. ____________________________________ 1 Kantola, T, et al., Clin Pharmacol Ther 1998; 63(4):397-402. * Results based on a chemical assay. † Lovastatin acid refers to the β-hydroxyacid of lovastatin. ‡ The mean total AUC of lovastatin without itraconazole phase could not be determined accurately. Results could be representative of strong CYP3A4 inhibitors such as ketoconazole, posaconazole, clarithromycin, telithromycin, HIV protease inhibitors, and nefazodone. § Estimated minimum change. ¶ The effect of amounts of grapefruit juice between those used in these two studies on lovastatin pharmacokinetics has not been studied. # Double-strength: one can of frozen concentrate diluted with one can of water. Grapefruit juice was administered TID for 2 days, and 200 mL together with single dose lovastatin and 30 and 90 minutes following single dose lovastatin on Day 3. Þ Single-strength: one can of frozen concentrate diluted with 3 cans of water. Grapefruit juice was administered with breakfast for 3 days, and lovastatin was administered in the evening on Day 3. ß Cyclosporine-treated patients with psoriasis or post kidney or heart transplant patients with stable graft function, transplanted at least 9 months prior to study. à ND = Analyte not determined. è Lactone converted to acid by hydrolysis prior to analysis. Figure represents total unmetabolized acid and lactone. Table I Clinical Studies in Adults Lovastatin has been shown to reduce total-C and LDL-C in heterozygous familial and non-familial forms of primary hypercholesterolemia and in mixed hyperlipidemia. A marked response was seen within 2 weeks, and the maximum therapeutic response occurred within 4 to 6 weeks. The response was maintained during continuation of therapy. Single daily doses given in the evening were more effective than the same dose given in the morning, perhaps because cholesterol is synthesized mainly at night. In multicenter, double-blind studies in patients with familial or non-familial hypercholesterolemia, lovastatin, administered in doses ranging from 10 mg q.p.m. to 40 mg b.i.d., was compared to placebo. Lovastatin significantly decreased plasma total-C, LDL-C, total-C/HDL-C ratio and LDL-C/HDL-C ratio. In addition, lovastatin produced increases of variable magnitude in HDL-C, and modestly decreased VLDL-C and plasma TG (see Tables II through IV for dose response results). The results of a study in patients with primary hypercholesterolemia are presented in Table II . TABLE II Lovastatin vs Placebo (Mean Percent Change from Baseline After 6 Weeks) DOSAGE N TOTAL-C LDL-C HDL-C LDL-C/ HDL-C TOTAL-C/ HDL/C TRIG. Placebo 33 -2 -1 -1 0 +1 +9 Lovastatin 10 mg q.p.m. 33 -16 -21 +5 -24 -19 -10 20 mg q.p.m. 33 -19 -27 +6 -30 -23 +9 10 mg b.i.d. 32 -19 -28 +8 -33 -25 -7 40 mg q.p.m. 33 -22 -31 +5 -33 -25 -8 20 mg b.i.d. 36 -24 -32 +2 -32 -24 -6 Lovastatin was compared to cholestyramine in a randomized open parallel study. The study was performed with patients with hypercholesterolemia who were at high risk of myocardial infarction. Summary results are presented in Table III . TABLE III Lovastatin vs. Cholestyramine (Percent Change from Baseline After 12 Weeks) TREATMENT N TOTAL-C (mean) LDL-C (mean) HDL-C (mean) LDL-C/ HDL-C (mean) TOTAL-C/ HDL-C (mean) VLDL-C (median) TRIG. (median) Lovastatin 20 mg b.i.d. 85 -27 -32 +9 -36 -31 -34 -21 40 mg b.i.d. 88 -34 -42 +8 -44 -37 -31 -27 Cholestyramine 12 g b.i.d. 88 -17 -23 +8 -27 -21 +2 +11 Lovastatin was studied in controlled trials in hypercholesterolemic patients with well-controlled non-insulin dependent diabetes mellitus with normal renal function. The effect of lovastatin on lipids and lipoproteins and the safety profile of lovastatin were similar to that demonstrated in studies in nondiabetics. Lovastatin had no clinically important effect on glycemic control or on the dose requirement of oral hypoglycemic agents. Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) Study Lovastatin was compared to placebo in 8,245 patients with hypercholesterolemia (total-C 240-300 mg/dL [6.2 mmol/L-7.6 mmol/L], LDL-C >160 mg/dL [4.1 mmol/L]) in the randomized, double-blind, parallel, 48-week EXCEL study. All changes in the lipid measurements (Table IV) in lovastatin treated patients were dose-related and significantly different from placebo (p≤0.001). These results were sustained throughout the study. TABLE IV Lovastatin vs. Placebo (Percent Change from Baseline-- Average Values Between Weeks 12 and 48) **Patients enrolled DOSAGE N ** TOTAL-C (mean) LDL-C (mean) HDL-C (mean) LDL-C/ HDL-C (mean) TOTAL-C/ HDL-C (mean) TRIG. (median) Placebo 1663 +0.7 +0.4 +2.0 +0.2 +0.6 +4 Lovastatin 20 mg q.p.m. 1642 -17 -24 +6.6 -27 -21 -10 40 mg q.p.m. 1645 -22 -30 +7.2 -34 -26 -14 20 mg b.i.d. 1646 -24 -34 +8.6 -38 -29 -16 40 mg b.i.d. 1649 -29 -40 +9.5 -44 -34 -19 Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS) The Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS), a double-blind, randomized, placebo-controlled, primary prevention study, demonstrated that treatment with lovastatin decreased the rate of acute major coronary events (composite endpoint of myocardial infarction, unstable angina, and sudden cardiac death) compared with placebo during a median of 5.1 years of follow-up. Participants were middle-aged and elderly men (ages 45 to 73) and women (ages 55 to 73) without symptomatic cardiovascular disease with average to moderately elevated total-C and LDL-C, below average HDL-C, and who were at high risk based on elevated total-C/HDL-C. In addition to age, 63% of the participants had at least one other risk factor (baseline HDL-C <35 mg/dL, hypertension, family history, smoking and diabetes). AFCAPS/TexCaps enrolled 6,605 participants (5,608 men, 997 women) based on the following lipid entry criteria: total-C range of 180 to 264 mg/dL, LDL-C range of 130 to 190 mg/dL, HDL-C of ≤45 mg/dL for men and ≤47 mg/dL for women, and TG of ≤400 mg/dL. Participants were treated with standard care, including diet, and either lovastatin 20 to 40 mg daily (n= 3,304) or placebo (n= 3,301). Approximately 50% of the participants treated with lovastatin were titrated to 40 mg daily when their LDL-C remained >110 mg/dL at the 20-mg starting dose. Lovastatin reduced the risk of a first acute major coronary event, the primary efficacy endpoint, by 37% (lovastatin 3.5%, placebo 5.5%; p<0.001; Figure 1). A first acute major coronary event was defined as myocardial infarction (54 participants on lovastatin, 94 on placebo) or unstable angina (54 vs. 80) or sudden cardiac death (8 vs. 9). Furthermore, among the secondary endpoints, lovastatin reduced the risk of unstable angina by 32% (1.8 vs. 2.6%; p=0.023), of myocardial infarction by 40% (1.7 vs. 2.9%; p=0.002), and of undergoing coronary revascularization procedures (e.g., coronary artery bypass grafting or percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 33% (3.2 vs. 4.8%; p=0.001). Trends in risk reduction associated with treatment with lovastatin were consistent across men and women, smokers and non-smokers, hypertensives and non-hypertensives, and older and younger participants. Participants with ≥2 risk factors had risk reductions (RR) in both acute major coronary events (RR 43%) and coronary revascularization procedures (RR 37%). Because there were too few events among those participants with age as their only risk factor in this study, the effect of lovastatin on outcomes could not be adequately assessed in this subgroup. Figure 1 Atherosclerosis In the Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (CCAIT), the effect of therapy with lovastatin on coronary atherosclerosis was assessed by coronary angiography in hyperlipidemic patients. In the randomized, double-blind, controlled clinical trial, patients were treated with conventional measures (usually diet and 325 mg of aspirin every other day) and either lovastatin 20 to 80 mg daily or placebo. Angiograms were evaluated at baseline and at two years by computerized quantitative coronary angiography (QCA). Lovastatin significantly slowed the progression of lesions as measured by the mean change per-patient in minimum lumen diameter (the primary endpoint) and percent diameter stenosis, and decreased the proportions of patients categorized with disease progression (33% vs. 50%) and with new lesions (16% vs. 32%). In a similarly designed trial, the Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS), patients were treated with diet and either lovastatin 80 mg daily or placebo. No statistically significant difference between lovastatin and placebo was seen for the primary endpoint (mean change per patient in percent diameter stenosis of all lesions), or for most secondary QCA endpoints. Visual assessment by angiographers who formed a consensus opinion of overall angiographic change (Global Change Score) was also a secondary endpoint. By this endpoint, significant slowing of disease was seen, with regression in 23% of patients treated with lovastatin compared to 11% of placebo patients. In the Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS), either lovastatin or niacin in combination with a bile acid sequestrant for 2.5 years in hyperlipidemic subjects significantly reduced the frequency of progression and increased the frequency of regression of coronary atherosclerotic lesions by QCA compared to diet and, in some cases, low-dose resin. The effect of lovastatin on the progression of atherosclerosis in the coronary arteries has been corroborated by similar findings in another vasculature. In the Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS), the effect of therapy with lovastatin on carotid atherosclerosis was assessed by B-mode ultrasonography in hyperlipidemic patients with early carotid lesions and without known coronary heart disease at baseline. In this double-blind, controlled clinical trial, 919 patients were randomized in a 2 x 2 factorial design to placebo, lovastatin 10 to 40 mg daily and/or warfarin. Ultrasonograms of the carotid walls were used to determine the change per patient from baseline to three years in mean maximum intimal- medial thickness (IMT) of 12 measured segments. There was a significant regression of carotid lesions in patients receiving lovastatin alone compared to those receiving placebo alone (p=0.001). The predictive value of changes in IMT for stroke has not yet been established. In the lovastatin group there was a significant reduction in the number of patients with major cardiovascular events relative to the placebo group (5 vs. 14) and a significant reduction in all-cause mortality (1 vs. 8). Efficacy of Lovastatin in Adolescent Boys with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia In a double-blind, placebo-controlled study, 132 boys 10 to 17 years of age (mean age 12.7 yrs) with heterozygous familial hypercholesterolemia (heFH) were randomized to lovastatin (n=67) or placebo (n=65) for 48 weeks. Inclusion in the study required a baseline LDL-C level between 189 and 500 mg/dL and at least one parent with an LDL-C level >189 mg/dL. The mean baseline LDL-C value was 253.1 mg/dL (range: 171 to 379 mg/dL) in the lovastatin group compared to 248.2 mg/dL (range 158.5 to 413.5 mg/dL) in the placebo group. The dosage of lovastatin (once daily in the evening) was 10 mg for the first 8 weeks, 20 mg for the second 8 weeks, and 40 mg thereafter. Lovastatin significantly decreased plasma levels of total-C, LDL-C and apolipoprotein B (see Table V ). TABLE V Lipid-lowering Effects of Lovastatin in Adolescent Boys with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (Mean Percent Change from Baseline at week 48 in Intention-to-Treat Population) *data presented as median percent changes DOSAGE N TOTAL-C LDL-C HDL-C TG. * Apolipoprotein B Placebo 61 -1.1 -1.4 -2.2 -1.4 -4.4 Lovastatin 64 -19.3 -24.2 +1.1 -1.9 -21 The mean achieved LDL-C value was 190.9 mg/dL (range: 108 to 336 mg/dL) in the lovastatin group compared to 244.8 mg/dL (range: 135 to 404 mg/dL) in the placebo group. Efficacy of Lovastatin in Post-menarchal Girls with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia In a double-blind, placebo-controlled study, 54 girls 10 to 17 years of age who were at least 1 year post-menarche with heFH were randomized to lovastatin (n=35) or placebo (n=19) for 24 weeks. Inclusion in the study required a baseline LDL-C level of 160 to 400 mg/dL and a parental history of familial hypercholesterolemia. The mean baseline LDL-C value was 218.3 mg/dL (range: 136.3 to 363.7 mg/dL) in the lovastatin group compared to 198.8 mg/dL (range: 151.5 to 283.1 mg/dL) in the placebo group. The dosage of lovastatin (once daily in the evening) was 20 mg for the first 4 weeks, and 40 mg thereafter. Lovastatin significantly decreased plasma levels of total-C, LDL-C, and apolipoprotein B (see Table VI ). TABLE VI Lipid-lowering Effects of Lovastatin in Post-menarchal Girls with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (Mean Percent Change from Baseline at Week 24 in Intention-to-Treat Population) *data presented as median percent changes DOSAGE N TOTAL-C LDL-C HDL-C TG. * Apolipoprotein B Placebo 18 +3.6 +2.5 +4.8 -3.0 +6.4 Lovastatin 35 -22.4 -29.2 +2.4 -22.7 -24.4 The mean achieved LDL-C value was 154.5 mg/dL (range: 82 to 286 mg/dL) in the lovastatin group compared to 203.5 mg/dL (range: 135 to 304 mg/dL) in the placebo group. The safety and efficacy of doses above 40 mg daily have not been studied in children. The long-term efficacy of lovastatin therapy in childhood to reduce morbidity and mortality in adulthood has not been established. Eye There was a high prevalence of baseline lenticular opacities in the patient population included in the early clinical trials with lovastatin. During these trials the appearance of new opacities was noted in both the lovastatin and placebo groups. There was no clinically significant change in visual acuity in the patients who had new opacities reported nor was any patient, including those with opacities noted at baseline, discontinued from therapy because of a decrease in visual acuity. A three-year, double-blind, placebo-controlled study in hypercholesterolemic patients to assess the effect of lovastatin on the human lens demonstrated that there were no clinically or statistically significant differences between the lovastatin and placebo groups in the incidence, type or progression of lenticular opacities. There are no controlled clinical data assessing the lens available for treatment beyond three years. Clinical Studies in Adolescent Patients

Lovastatin is a lactone, which is readily hydrolyzed in vivo to the corresponding β-hydroxyacid, a strong. inhibitor of HMG-CoA reductase. Inhibition of HMG-CoA reductase is the basis for an assay in pharmacokinetic studies of the β-hydroxyacid metabolites (active inhibitors) and, following base hydrolysis, active plus latent inhibitors (total inhibitors) in plasma following administration of lovastatin. Following an oral dose of 14 C-labeled lovastatin in man, 10% of the dose was excreted in urine and 83% in feces. The latter represents absorbed drug equivalents excreted in bile, as well as any unabsorbed drug. Plasma concentrations of total radioactivity (lovastatin plus 14 C-metabolites) peaked at 2 hours and declined rapidly to about 10% of peak by 24 hours postdose. Absorption of lovastatin, estimated relative to an intravenous reference dose, in each of four animal species tested, averaged about 30% of an oral dose. In animal studies, after oral dosing, lovastatin had high selectivity for the liver, where it achieved substantially higher concentrations than in non-target tissues. Lovastatin undergoes extensive first-pass extraction in the liver, its primary site of action, with subsequent excretion of drug equivalents in the bile. As a consequence of extensive hepatic extraction of lovastatin, the availability of drug to the general circulation is low and variable. In a single dose study in four hypercholesterolemic patients, it was estimated that less than 5% of an oral dose of lovastatin reaches the general circulation as active inhibitors. Following administration of lovastatin tablets the coefficient of variation, based on between-subject variability, was approximately 40% for the area under the curve (AUC) of total inhibitory activity in the general circulation. Both lovastatin and its β-hydroxyacid metabolite are highly bound (>95%) to human plasma proteins. Animal studies demonstrated that lovastatin crosses the blood-brain and placental barriers. The major active metabolites present in human plasma are the β-hydroxyacid of lovastatin, its 6'-hydroxy derivative, and two additional metabolites. Peak plasma concentrations of both active and total inhibitors were attained within 2 to 4 hours of dose administration. While the recommended therapeutic dose range is 10 to 80 mg/day, linearity of inhibitory activity in the general circulation was established by a single dose study employing lovastatin tablet dosages from 60 to as high as 120 mg. With a once-a-day dosing regimen, plasma concentrations of total inhibitors over a dosing interval achieved a steady state between the second and third days of therapy and were about 1.5 times those following a single dose. When lovastatin was given under fasting conditions, plasma concentrations of total inhibitors were on average about two-thirds those found when lovastatin was administered immediately after a standard test meal. In a study of patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance 10 to 30 mL/min), the plasma concentrations of total inhibitors after a single dose of lovastatin were approximately two-fold higher than those in healthy volunteers. In a study including 16 elderly patients between 70 to 78 years of age who received lovastatin 80 mg/day, the mean plasma level of HMG-CoA reductase inhibitory activity was increased approximately 45% compared with 18 patients between 18 to 30 years of age (see PRECAUTIONS , Geriatric Use ). Although the mechanism is not fully understood, cyclosporine has been shown to increase the AUC of HMG-CoA reductase inhibitors. The increase in AUC for lovastatin and lovastatin acid is presumably due, in part, to inhibition of CYP3A4. The risk of myopathy is increased by high levels of HMG-CoA reductase inhibitory activity in plasma. Strong inhibitors of CYP3A4 can raise the plasma levels of HMG-CoA reductase inhibitory activity and increase the risk of myopathy (see WARNINGS , Myopathy/Rhabdomyolysis and PRECAUTIONS , Drug Interactions ). Lovastatin is a substrate for cytochrome P450 isoform 3A4 (CYP3A4) (see PRECAUTIONS , Drug Interactions .) Grapefruit juice contains one or more components that inhibit CYP3A4 and can increase the plasma concentrations of drugs metabolized by CYP3A4. In one study 1 , 10 subjects consumed 200 mL of double-strength grapefruit juice (one can of frozen concentrate diluted with one rather than 3 cans of water) three times daily for 2 days and an additional 200 mL double-strength grapefruit juice together with and 30 and 90 minutes following a single dose of 80 mg lovastatin on the third day. This regimen of grapefruit juice resulted in a mean increase in the serum concentration of lovastatin and its β-hydroxyacid metabolite (as measured by the area under the concentration-time curve) of 15-fold and 5-fold, respectively [as measured using a chemical assay-high performance liquid chromatography.] In a second study, 15 subjects consumed one 8 oz glass of single-strength grapefruit juice (one can of frozen concentrate diluted with 3 cans of water) with breakfast for 3 consecutive days and a single dose of 40 mg lovastatin in the evening of the third day. This regimen of grapefruit juice resulted in a mean increase in the plasma concentration (as measured by the area under the concentration-time curve) of active and total HMG-CoA reductase inhibitory activity [using an enzyme inhibition assay both before (for active inhibitors) and after (for total inhibitors) base hydrolysis] of 1.34-fold and 1.36-fold, respectively, and of lovastatin and its β-hydroxyacid metabolite [measured using a chemical assay-liquid chromatography/tandem mass spectrometry-different from that used in the first 1 study] of 1.94-fold and 1.57-fold, respectively. The effect of amounts of grapefruit juice between those used in these two studies on lovastatin pharmacokinetics has not been studied. ____________________________________ 1 Kantola, T, et al., Clin Pharmacol Ther 1998; 63(4):397-402. * Results based on a chemical assay. † Lovastatin acid refers to the β-hydroxyacid of lovastatin. ‡ The mean total AUC of lovastatin without itraconazole phase could not be determined accurately. Results could be representative of strong CYP3A4 inhibitors such as ketoconazole, posaconazole, clarithromycin, telithromycin, HIV protease inhibitors, and nefazodone. § Estimated minimum change. ¶ The effect of amounts of grapefruit juice between those used in these two studies on lovastatin pharmacokinetics has not been studied. # Double-strength: one can of frozen concentrate diluted with one can of water. Grapefruit juice was administered TID for 2 days, and 200 mL together with single dose lovastatin and 30 and 90 minutes following single dose lovastatin on Day 3. Þ Single-strength: one can of frozen concentrate diluted with 3 cans of water. Grapefruit juice was administered with breakfast for 3 days, and lovastatin was administered in the evening on Day 3. ß Cyclosporine-treated patients with psoriasis or post kidney or heart transplant patients with stable graft function, transplanted at least 9 months prior to study. à ND = Analyte not determined. è Lactone converted to acid by hydrolysis prior to analysis. Figure represents total unmetabolized acid and lactone. Table I Clinical Studies in Adults Lovastatin has been shown to reduce total-C and LDL-C in heterozygous familial and non-familial forms of primary hypercholesterolemia and in mixed hyperlipidemia. A marked response was seen within 2 weeks, and the maximum therapeutic response occurred within 4 to 6 weeks. The response was maintained during continuation of therapy. Single daily doses given in the evening were more effective than the same dose given in the morning, perhaps because cholesterol is synthesized mainly at night. In multicenter, double-blind studies in patients with familial or non-familial hypercholesterolemia, lovastatin, administered in doses ranging from 10 mg q.p.m. to 40 mg b.i.d., was compared to placebo. Lovastatin significantly decreased plasma total-C, LDL-C, total-C/HDL-C ratio and LDL-C/HDL-C ratio. In addition, lovastatin produced increases of variable magnitude in HDL-C, and modestly decreased VLDL-C and plasma TG (see Tables II through IV for dose response results). The results of a study in patients with primary hypercholesterolemia are presented in Table II . TABLE II Lovastatin vs Placebo (Mean Percent Change from Baseline After 6 Weeks) DOSAGE N TOTAL-C LDL-C HDL-C LDL-C/ HDL-C TOTAL-C/ HDL/C TRIG. Placebo 33 -2 -1 -1 0 +1 +9 Lovastatin 10 mg q.p.m. 33 -16 -21 +5 -24 -19 -10 20 mg q.p.m. 33 -19 -27 +6 -30 -23 +9 10 mg b.i.d. 32 -19 -28 +8 -33 -25 -7 40 mg q.p.m. 33 -22 -31 +5 -33 -25 -8 20 mg b.i.d. 36 -24 -32 +2 -32 -24 -6 Lovastatin was compared to cholestyramine in a randomized open parallel study. The study was performed with patients with hypercholesterolemia who were at high risk of myocardial infarction. Summary results are presented in Table III . TABLE III Lovastatin vs. Cholestyramine (Percent Change from Baseline After 12 Weeks) TREATMENT N TOTAL-C (mean) LDL-C (mean) HDL-C (mean) LDL-C/ HDL-C (mean) TOTAL-C/ HDL-C (mean) VLDL-C (median) TRIG. (median) Lovastatin 20 mg b.i.d. 85 -27 -32 +9 -36 -31 -34 -21 40 mg b.i.d. 88 -34 -42 +8 -44 -37 -31 -27 Cholestyramine 12 g b.i.d. 88 -17 -23 +8 -27 -21 +2 +11 Lovastatin was studied in controlled trials in hypercholesterolemic patients with well-controlled non-insulin dependent diabetes mellitus with normal renal function. The effect of lovastatin on lipids and lipoproteins and the safety profile of lovastatin were similar to that demonstrated in studies in nondiabetics. Lovastatin had no clinically important effect on glycemic control or on the dose requirement of oral hypoglycemic agents. Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) Study Lovastatin was compared to placebo in 8,245 patients with hypercholesterolemia (total-C 240-300 mg/dL [6.2 mmol/L-7.6 mmol/L], LDL-C >160 mg/dL [4.1 mmol/L]) in the randomized, double-blind, parallel, 48-week EXCEL study. All changes in the lipid measurements (Table IV) in lovastatin treated patients were dose-related and significantly different from placebo (p≤0.001). These results were sustained throughout the study. TABLE IV Lovastatin vs. Placebo (Percent Change from Baseline-- Average Values Between Weeks 12 and 48) **Patients enrolled DOSAGE N ** TOTAL-C (mean) LDL-C (mean) HDL-C (mean) LDL-C/ HDL-C (mean) TOTAL-C/ HDL-C (mean) TRIG. (median) Placebo 1663 +0.7 +0.4 +2.0 +0.2 +0.6 +4 Lovastatin 20 mg q.p.m. 1642 -17 -24 +6.6 -27 -21 -10 40 mg q.p.m. 1645 -22 -30 +7.2 -34 -26 -14 20 mg b.i.d. 1646 -24 -34 +8.6 -38 -29 -16 40 mg b.i.d. 1649 -29 -40 +9.5 -44 -34 -19 Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS) The Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS), a double-blind, randomized, placebo-controlled, primary prevention study, demonstrated that treatment with lovastatin decreased the rate of acute major coronary events (composite endpoint of myocardial infarction, unstable angina, and sudden cardiac death) compared with placebo during a median of 5.1 years of follow-up. Participants were middle-aged and elderly men (ages 45 to 73) and women (ages 55 to 73) without symptomatic cardiovascular disease with average to moderately elevated total-C and LDL-C, below average HDL-C, and who were at high risk based on elevated total-C/HDL-C. In addition to age, 63% of the participants had at least one other risk factor (baseline HDL-C <35 mg/dL, hypertension, family history, smoking and diabetes). AFCAPS/TexCaps enrolled 6,605 participants (5,608 men, 997 women) based on the following lipid entry criteria: total-C range of 180 to 264 mg/dL, LDL-C range of 130 to 190 mg/dL, HDL-C of ≤45 mg/dL for men and ≤47 mg/dL for women, and TG of ≤400 mg/dL. Participants were treated with standard care, including diet, and either lovastatin 20 to 40 mg daily (n= 3,304) or placebo (n= 3,301). Approximately 50% of the participants treated with lovastatin were titrated to 40 mg daily when their LDL-C remained >110 mg/dL at the 20-mg starting dose. Lovastatin reduced the risk of a first acute major coronary event, the primary efficacy endpoint, by 37% (lovastatin 3.5%, placebo 5.5%; p<0.001; Figure 1). A first acute major coronary event was defined as myocardial infarction (54 participants on lovastatin, 94 on placebo) or unstable angina (54 vs. 80) or sudden cardiac death (8 vs. 9). Furthermore, among the secondary endpoints, lovastatin reduced the risk of unstable angina by 32% (1.8 vs. 2.6%; p=0.023), of myocardial infarction by 40% (1.7 vs. 2.9%; p=0.002), and of undergoing coronary revascularization procedures (e.g., coronary artery bypass grafting or percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 33% (3.2 vs. 4.8%; p=0.001). Trends in risk reduction associated with treatment with lovastatin were consistent across men and women, smokers and non-smokers, hypertensives and non-hypertensives, and older and younger participants. Participants with ≥2 risk factors had risk reductions (RR) in both acute major coronary events (RR 43%) and coronary revascularization procedures (RR 37%). Because there were too few events among those participants with age as their only risk factor in this study, the effect of lovastatin on outcomes could not be adequately assessed in this subgroup. Figure 1 Atherosclerosis In the Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (CCAIT), the effect of therapy with lovastatin on coronary atherosclerosis was assessed by coronary angiography in hyperlipidemic patients. In the randomized, double-blind, controlled clinical trial, patients were treated with conventional measures (usually diet and 325 mg of aspirin every other day) and either lovastatin 20 to 80 mg daily or placebo. Angiograms were evaluated at baseline and at two years by computerized quantitative coronary angiography (QCA). Lovastatin significantly slowed the progression of lesions as measured by the mean change per-patient in minimum lumen diameter (the primary endpoint) and percent diameter stenosis, and decreased the proportions of patients categorized with disease progression (33% vs. 50%) and with new lesions (16% vs. 32%). In a similarly designed trial, the Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS), patients were treated with diet and either lovastatin 80 mg daily or placebo. No statistically significant difference between lovastatin and placebo was seen for the primary endpoint (mean change per patient in percent diameter stenosis of all lesions), or for most secondary QCA endpoints. Visual assessment by angiographers who formed a consensus opinion of overall angiographic change (Global Change Score) was also a secondary endpoint. By this endpoint, significant slowing of disease was seen, with regression in 23% of patients treated with lovastatin compared to 11% of placebo patients. In the Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS), either lovastatin or niacin in combination with a bile acid sequestrant for 2.5 years in hyperlipidemic subjects significantly reduced the frequency of progression and increased the frequency of regression of coronary atherosclerotic lesions by QCA compared to diet and, in some cases, low-dose resin. The effect of lovastatin on the progression of atherosclerosis in the coronary arteries has been corroborated by similar findings in another vasculature. In the Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS), the effect of therapy with lovastatin on carotid atherosclerosis was assessed by B-mode ultrasonography in hyperlipidemic patients with early carotid lesions and without known coronary heart disease at baseline. In this double-blind, controlled clinical trial, 919 patients were randomized in a 2 x 2 factorial design to placebo, lovastatin 10 to 40 mg daily and/or warfarin. Ultrasonograms of the carotid walls were used to determine the change per patient from baseline to three years in mean maximum intimal- medial thickness (IMT) of 12 measured segments. There was a significant regression of carotid lesions in patients receiving lovastatin alone compared to those receiving placebo alone (p=0.001). The predictive value of changes in IMT for stroke has not yet been established. In the lovastatin group there was a significant reduction in the number of patients with major cardiovascular events relative to the placebo group (5 vs. 14) and a significant reduction in all-cause mortality (1 vs. 8). Efficacy of Lovastatin in Adolescent Boys with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia In a double-blind, placebo-controlled study, 132 boys 10 to 17 years of age (mean age 12.7 yrs) with heterozygous familial hypercholesterolemia (heFH) were randomized to lovastatin (n=67) or placebo (n=65) for 48 weeks. Inclusion in the study required a baseline LDL-C level between 189 and 500 mg/dL and at least one parent with an LDL-C level >189 mg/dL. The mean baseline LDL-C value was 253.1 mg/dL (range: 171 to 379 mg/dL) in the lovastatin group compared to 248.2 mg/dL (range 158.5 to 413.5 mg/dL) in the placebo group. The dosage of lovastatin (once daily in the evening) was 10 mg for the first 8 weeks, 20 mg for the second 8 weeks, and 40 mg thereafter. Lovastatin significantly decreased plasma levels of total-C, LDL-C and apolipoprotein B (see Table V ). TABLE V Lipid-lowering Effects of Lovastatin in Adolescent Boys with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (Mean Percent Change from Baseline at week 48 in Intention-to-Treat Population) *data presented as median percent changes DOSAGE N TOTAL-C LDL-C HDL-C TG. * Apolipoprotein B Placebo 61 -1.1 -1.4 -2.2 -1.4 -4.4 Lovastatin 64 -19.3 -24.2 +1.1 -1.9 -21 The mean achieved LDL-C value was 190.9 mg/dL (range: 108 to 336 mg/dL) in the lovastatin group compared to 244.8 mg/dL (range: 135 to 404 mg/dL) in the placebo group. Efficacy of Lovastatin in Post-menarchal Girls with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia In a double-blind, placebo-controlled study, 54 girls 10 to 17 years of age who were at least 1 year post-menarche with heFH were randomized to lovastatin (n=35) or placebo (n=19) for 24 weeks. Inclusion in the study required a baseline LDL-C level of 160 to 400 mg/dL and a parental history of familial hypercholesterolemia. The mean baseline LDL-C value was 218.3 mg/dL (range: 136.3 to 363.7 mg/dL) in the lovastatin group compared to 198.8 mg/dL (range: 151.5 to 283.1 mg/dL) in the placebo group. The dosage of lovastatin (once daily in the evening) was 20 mg for the first 4 weeks, and 40 mg thereafter. Lovastatin significantly decreased plasma levels of total-C, LDL-C, and apolipoprotein B (see Table VI ). TABLE VI Lipid-lowering Effects of Lovastatin in Post-menarchal Girls with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (Mean Percent Change from Baseline at Week 24 in Intention-to-Treat Population) *data presented as median percent changes DOSAGE N TOTAL-C LDL-C HDL-C TG. * Apolipoprotein B Placebo 18 +3.6 +2.5 +4.8 -3.0 +6.4 Lovastatin 35 -22.4 -29.2 +2.4 -22.7 -24.4 The mean achieved LDL-C value was 154.5 mg/dL (range: 82 to 286 mg/dL) in the lovastatin group compared to 203.5 mg/dL (range: 135 to 304 mg/dL) in the placebo group. The safety and efficacy of doses above 40 mg daily have not been studied in children. The long-term efficacy of lovastatin therapy in childhood to reduce morbidity and mortality in adulthood has not been established. Eye There was a high prevalence of baseline lenticular opacities in the patient population included in the early clinical trials with lovastatin. During these trials the appearance of new opacities was noted in both the lovastatin and placebo groups. There was no clinically significant change in visual acuity in the patients who had new opacities reported nor was any patient, including those with opacities noted at baseline, discontinued from therapy because of a decrease in visual acuity. A three-year, double-blind, placebo-controlled study in hypercholesterolemic patients to assess the effect of lovastatin on the human lens demonstrated that there were no clinically or statistically significant differences between the lovastatin and placebo groups in the incidence, type or progression of lenticular opacities. There are no controlled clinical data assessing the lens available for treatment beyond three years. Clinical Studies in Adolescent Patients