لوبی پروستون

عوارض جانبی زیر در زیر و در جاهای دیگر در برچسب‌گذاری توضیح داده شده است: تهوع [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] اسهال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] سنکوپ و فشار خون پایین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] تنگی نفس [ببینید] بیشتر واکنش‌های پیشگیرانه (> 4%) عبارتند از: CIC: تهوع، اسهال، سردرد، درد شکم، اتساع شکم و نفخ شکم. (6.1) OIC: حالت تهوع و اسهال. (6.1) IBS-C: حالت تهوع، اسهال و درد شکم. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Sun Pharmaceutical Industries, Inc. به شماره 1-800-406-7984 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در طول توسعه بالینی لوبیپروستون برای CIC، OIC، و IBS-C، 1648 بیمار با لوبیپروستون به مدت 6 ماه و 710 بیمار به مدت 1 سال تحت درمان قرار گرفتند (غیر متقابل). یبوست ایدیوپاتیک مزمن واکنش های جانبی در دوزیابی، اثربخشی و مطالعات بالینی طولانی مدت: داده‌های شرح داده شده در زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض Lubiprostone 24 میکروگرم دو بار در روز در 1113 بیمار مبتلا به CIC در دوره‌های درمان 3 یا 4 هفته‌ای، 6 ماهه و 12 ماهه است. و از 316 بیمار دریافت کننده دارونما در مدت مواجهه کوتاه مدت (≤4 هفته). جمعیت دارونما (N = 316) دارای میانگین سنی 48 (محدوده 21 تا 81) سال بود. 87% زن بود. 81٪ قفقازی، 10٪ آفریقایی آمریکایی، 7٪ اسپانیایی تبار، 1٪ آسیایی، و 12٪ مسن (بیش از 65 سال). از بین بیمارانی که با لوبیپروستون 24 میکروگرم دو بار در روز (1113=N) تحت درمان قرار گرفتند، میانگین سنی 50 (محدوده 86-19) سال بود. 87 درصد زن بودند. 86٪ قفقازی، 8٪ آفریقایی آمریکایی، 5٪ اسپانیایی تبار، 1٪ آسیایی، و 17٪ مسن (بیش از 65 سال). شایع ترین عوارض جانبی (>4%) در CIC تهوع، اسهال، سردرد، درد شکم، اتساع شکم و نفخ بود. جدول 2 داده های مربوط به عوارض جانبی را نشان می دهد که حداقل در 1٪ از بیماران رخ داده و با Lubiprostone بیشتر از دارونما رخ داده است. جدول 2. عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 1% از بیماران تحت درمان با لوبیپروستون و بیشتر از دارونما در کارآزمایی های بالینی بزرگسالان با سیستم CIC / واکنش نامطلوب دارونما لوبیپروستون 24 میکروگرم دو بار در روز N = 316 % N = 1113 % تهوع 3 29 اسهال 5111 درد سر درد 8 اتساع شکم 2 6 نفخ 2 6 استفراغ 0 3 مدفوع شل 0 3 ادم <1 3 ناراحتی شکم این اصطلاح "حساسیت شکمی"، "سفتی شکم"، "ناراحتی دستگاه گوارش"، "ناراحتی معده" و "ناراحتی شکمی" را ترکیب می کند. 1 3 سرگیجه 1 3 ناراحتی/درد قفسه سینه 0 2 تنگی نفس 0 2 سوء هاضمه <1 2 خستگی 1 2 خشکی دهان <1 1 تهوع: تقریباً 29 درصد از بیمارانی که لوبیپروستون دریافت کرده بودند حالت تهوع داشتند. 4 درصد از بیماران حالت تهوع شدید داشتند و 9 درصد بیماران به دلیل تهوع درمان را قطع کردند. میزان تهوع در بیماران مرد (8%) و سالمند (19%) کمتر بود. هیچ بیمار در مطالعات بالینی به دلیل تهوع در بیمارستان بستری نشد. اسهال: تقریباً 12٪ از بیمارانی که لوبیپروستون دریافت کردند، اسهال را تجربه کردند. 2 درصد از بیماران اسهال شدید داشتند و 2 درصد از بیماران درمان را به دلیل اسهال قطع کردند. الکترولیت ها: در مطالعات بالینی هیچ واکنش جانبی جدی از عدم تعادل الکترولیت گزارش نشده است و هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در سطح الکترولیت های سرم در بیماران دریافت کننده لوبی پروستون مشاهده نشد. عوارض جانبی کمتر رایج (<1%): بی اختیاری مدفوع، گرفتگی عضلانی، فوریت اجابت مزاج، حرکات مکرر روده، هیپرهیدروزیس، درد حلق و حلق، اختلال عملکرد روده، اضطراب، عرق سرد، یبوست، سرفه، دیسگوزی، نعوظ، آنفولانزا، تورم مفاصل، کاهش سینکوپیت، کاهش اشتها، درد. یبوست ناشی از مواد افیونی واکنش های جانبی در اثربخشی بزرگسالان و مطالعات بالینی طولانی مدت: داده‌هایی که در زیر توضیح داده می‌شوند منعکس‌کننده قرار گرفتن در معرض لوبیپروستون 24 میکروگرم دو بار در روز در 860 بیمار مبتلا به OIC به مدت حداکثر 12 ماه و از 632 بیمار دریافت‌کننده دارونما دو بار در روز تا حداکثر 12 هفته است. کل جمعیت (N = 1492) دارای میانگین سنی 50 (محدوده 20-89) سال بود. 63% زن بود. 83% قفقازی، 14% آفریقایی آمریکایی، 1% سرخپوست آمریکایی/بومی آلاسکا، 1% آسیایی؛ 5٪ از نژاد اسپانیایی و 9٪ مسن (65 سال) بودند. شایع ترین عوارض جانبی (>4%) در OIC تهوع و اسهال بود. جدول 3 داده های مربوط به عوارض جانبی را نشان می دهد که حداقل در 1٪ از بیماران رخ داده و با داروی مورد مطالعه بیشتر از دارونما رخ داده است. جدول 3. عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 1% از بیماران تحت درمان با لوبیپروستون و بیشتر از دارونما در کارآزمایی های بالینی بزرگسالان با سیستم OIC/واکنش نامطلوب دارونما لوبیپروستون 24 میکروگرم دو بار در روز N = 632 % N = 860 % تهوع 5 11 اسهال 34 درد 2 . اتساع شکم 2 3 استفراغ 2 3 سردرد 1 2 ادم محیطی <1 1 ناراحتی شکم این اصطلاح ترکیبی است «حساسیت شکمی»، «سفتی شکم»، «ناراحتی دستگاه گوارش»، «ناراحتی معده» و «ناراحتی شکم». 1 1 حالت تهوع: تقریباً 11 درصد از بیمارانی که لوبیپروستون دریافت کرده بودند، حالت تهوع داشتند. 1% از بیماران حالت تهوع شدید داشتند و 2% از بیماران به دلیل تهوع درمان را قطع کردند. اسهال: تقریباً 8 درصد از بیمارانی که لوبیپروستون دریافت کردند، اسهال را تجربه کردند. 2% از بیماران اسهال شدید داشتند و 1% بیماران درمان را به دلیل اسهال قطع کردند. عوارض جانبی کمتر شایع (<1%): بی اختیاری مدفوع، پتاسیم خون کاهش یافته است. سندرم روده تحریک‌پذیر همراه با یبوست واکنش‌های جانبی در دوزیابی بزرگسالان، اثربخشی و مطالعات بالینی طولانی‌مدت: داده هایی که در زیر توضیح داده شده نشان دهنده مواجهه با لوبیپروستون 8 میکروگرم دو بار در روز در 1011 بیمار مبتلا به IBS-C به مدت حداکثر 12 ماه و از 435 بیمار دریافت کننده دارونما دو بار در روز به مدت حداکثر 16 هفته است. کل جمعیت (N = 1267) دارای میانگین سنی 47 (محدوده 18-85) سال بود. 92% زن بود. 78٪ قفقازی، 13٪ آفریقایی آمریکایی، 9٪ اسپانیایی تبار، 0.4٪ آسیایی، و 8٪ مسن (بیش از 65 سال). شایع ترین عوارض جانبی (>4%) در IBS-C تهوع، اسهال و درد شکم بود. جدول 4 داده های مربوط به عوارض جانبی را نشان می دهد که حداقل در 1٪ از بیماران رخ داده و با داروی مورد مطالعه بیشتر از دارونما رخ داده است. جدول 4. عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 1% از بیماران تحت درمان با لوبیپروستون و بیشتر از دارونما در کارآزمایی های بالینی بزرگسالان مبتلا به سیستم IBS-C/واکنش نامطلوب دارونما لوبیپروستون 8 میکروگرم دو بار در روز N = 435 % N = 1011 % تهوع 4 8 اسهال 75 درد شکم 4 3 تهوع: تقریباً 8 درصد از بیمارانی که لوبیپروستون 8 میکروگرم دو بار در روز دریافت کردند، دچار حالت تهوع شدند. 1% از بیماران حالت تهوع شدید داشتند و 1% از بیماران به دلیل تهوع درمان را قطع کردند. اسهال: تقریباً 7 درصد از بیمارانی که لوبیپروستون 8 میکروگرم دو بار در روز دریافت کردند، اسهال را تجربه کردند. <1% بیماران اسهال شدید داشتند و <1% بیماران درمان را به دلیل اسهال قطع کردند. عوارض جانبی کمتر رایج (<1%): سوء هاضمه، مدفوع شل، استفراغ، خستگی، خشکی دهان، ادم، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، یبوست، نعوظ، بیماری ریفلاکس معده، تنگی نفس، اریتم، گاستریت، افزایش وزن، تپش قلب، بی‌اشتهایی، عفونت ادراری، بی‌اشتهایی، عفونت ادراری فیبرومیالژیا، مدفوع سفت، بی حالی، خونریزی مقعدی، پولاکیوری.

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی اضافی زیر در طول استفاده پس از تایید لوبی پروستون شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. قلبی عروقی: سنکوپ و/یا افت فشار خون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]، تاکی کاردی دستگاه گوارش: کولیت ایسکمیک عمومی: آستنی سیستم ایمنی: واکنش‌های حساسیت مفرط از جمله بثورات، تورم و سفتی گلو ناراحتی اسکلتی عضلانی: گرفتگی عضلات یا اسپاسم عضلانی.

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1) اطفال: ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان مبتلا به IBS-C، یبوست عملکردی کودکان (PFC) و OIC ثابت نشده است. (8.4)

8.1 خلاصه خطر بارداری پس از تجویز خوراکی، غلظت لوبی پروستون در پلاسما کمتر از سطح کمی است. با این حال، یکی از متابولیت ها، M3، دارای غلظت سیستمیک قابل اندازه گیری است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اطلاعات محدود موجود در مورد استفاده از لوبیپروستون در زنان باردار برای اطلاع از خطر پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو کافی نیست. مطالعات تولید مثل حیوانات افزایش ناهنجاری های ساختاری را نشان نداد. اگرچه یک افزایش وابسته به دوز در از دست دادن جنین در خوکچه های هندی باردار مشاهده شد که لوبیپروستون (دوزهای معادل 0.2 تا 6 برابر حداکثر دوز توصیه شده انسانی (MRHD) بر اساس سطح بدن (mg/m2) دریافت کردند)، این اثرات احتمالاً ثانویه به سمیت مادری بوده و پس از دوره اندامزایی رخ داده است (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در مطالعات سمیت رشدی، موش‌ها و خرگوش‌های باردار لوبیپروستون خوراکی را در طول اندام‌زایی در دوزهای تقریباً 338 برابر (موش) و تقریباً 34 برابر (خرگوش) حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) بر اساس سطح بدن (mg/m2) دریافت کردند. حداکثر دوز حیوانی mcg/kg/day 2000 (موش) و mcg/kg/day 100 (خرگوش) بود. در موش‌ها، با دوز mcg/kg/day 2000، بروز تحلیل‌های اولیه و ناهنجاری‌های بافت نرم (situs inversus، شکاف کام) افزایش یافت. با این حال، این اثرات احتمالا ثانویه به سمیت مادر بود. افزایش وابسته به دوز در از دست دادن جنین زمانی رخ داد که خوکچه هندی لوبیپروستون را پس از دوره اندامزایی، در روزهای 40 تا 53 بارداری، در دوزهای خوراکی روزانه 1، 10 و 25 میکروگرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 0.2، 2 و 6 برابر MRHD بر اساس سطح بدن) دریافت کرد. با این حال، این اثرات احتمالا ثانویه به سمیت مادر بود. پتانسیل لوبی پروستون برای از دست دادن جنین نیز در میمون های رزوس باردار مورد بررسی قرار گرفت. میمون‌ها در روزهای بارداری 110 تا 130 لوبیپروستون را در دوزهای خوراکی روزانه 10 و 30 میکروگرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند (تقریباً 3 و 10 برابر MRHD بر اساس سطح بدن (mg/m2)). از دست دادن جنین در یک میمون از گروه دوز 10 میکروگرم بر کیلوگرم مشاهده شد که برای این گونه در حد طبیعی است. هیچ اثر جانبی مرتبط با دارو در میمون ها مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود لوبی پروستون در شیر انسان یا تأثیر لوبی پروستون بر تولید شیر در دسترس نیست. اطلاعات محدودی در مورد تأثیر لوبی پروستون بر روی شیرخوار تغذیه شده با شیر مادر وجود دارد. نه لوبی پروستون و نه متابولیت فعال آن (M3) در شیر موش‌های شیرده وجود نداشت. زمانی که دارویی در شیر حیوانات وجود نداشته باشد، احتمالاً دارو در شیر انسان وجود نخواهد داشت. در صورت وجود، لوبی پروستون ممکن است باعث اسهال در نوزاد شیرده شود (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به لوبی پروستون و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار ناشی از لوبیپروستون یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادان مادران شیرده تحت درمان با لوبیپروستون باید از نظر اسهال تحت نظر باشند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در کودکان مبتلا به IBS-C، یبوست عملکردی کودکان (PFC) و OIC ثابت نشده است. اثربخشی برای درمان PFC در بیماران 6 ساله و بالاتر در یک کارآزمایی 12 هفته ای تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما بر روی 606 بیمار 6 تا 17 ساله با PFC که لوبیپروستون را با دارونما مقایسه کردند، نشان داده نشد. نقطه پایانی اثربخشی اولیه یک پاسخ کلی بر اساس دفعات دفع خودبخودی روده در طول مدت کارآزمایی بود. تفاوت درمان با دارونما از نظر آماری معنی دار نبود. در این گروه سنی، عوارض جانبی لوبیپروستون مشابه آنچه در بزرگسالان گزارش شده بود، بود. در یک کارآزمایی تمدید ایمنی طولانی مدت 36 هفته ای پس از تقریباً 9 ماه درمان با لوبیپروستون، یک مورد افزایش برگشت پذیر ALT (17 برابر حد بالای نرمال [ULN])، AST (13 برابر ULN) و GGT (9 برابر [ULN]) در کودکی با مقادیر برابر با ULN تا 2.5 برابر یا بالاتر از خط پایه مشاهده شد. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان در یک مطالعه 13 هفته‌ای سمیت خوراکی در موش‌های صحرایی جوان، کاهش قابل‌توجهی در تراکم کل استخوان در نوزادان ماده با دوز 0.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. در نوزادان نر، ضخامت قشر مغز به طور قابل توجهی کمتر در دیافیز تیبیا در 0.5 میلی گرم / کیلوگرم مشاهده شد. دوز 0.5 mg/kg/day تقریباً 101 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای بزرگسالان 48 میکروگرم در روز، بر اساس سطح بدن (mg/m2) است.

8.5 استفاده از سالمندان یبوست ایدیوپاتیک مزمن اثربخشی لوبی پروستون 24 میکروگرم دو بار در روز در زیرجمعیت مسن (حداقل 65 سال) با CIC با اثربخشی در کل جمعیت مورد مطالعه مطابقت داشت. از کل تعداد بیماران تحت درمان در مطالعات دوزیابی، اثربخشی و طولانی مدت لوبیپروستون، 16 درصد حداقل 65 سال سن داشتند و 4 درصد حداقل 75 سال سن داشتند. بیماران مسن مصرف کننده لوبیپروستون در مقایسه با کل جمعیت مورد مطالعه که لوبیپروستون مصرف می کردند، میزان کمتری از تهوع مرتبط را تجربه کردند (به ترتیب 19٪ در مقابل 29٪). یبوست ناشی از مواد افیونی مشخصات ایمنی لوبیپروستون در زیرجمعیت سالمندان (حداقل 65 سال) با OIC (9٪ حداقل 65 سال و 2٪ حداقل 75 سال سن داشتند) با مشخصات ایمنی در کل جمعیت مورد مطالعه مطابقت داشت. مطالعات بالینی لوبیپروستون شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سندرم روده تحریک پذیر همراه با یبوست مشخصات ایمنی لوبیپروستون در زیرجمعیت های مسن (حداقل 65 سال) مبتلا به IBS-C (8٪ حداقل 65 سال و 2٪ حداقل 75 سال سن داشتند) با مشخصات ایمنی در کل جمعیت مورد مطالعه مطابقت داشت. مطالعات بالینی لوبیپروستون شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد.

8.6 نارسایی کبدی بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B) و نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) در مقایسه با افراد با عملکرد کبدی نرمال، مواجهه سیستمیک قابل توجهی با متابولیت فعال M3 لوبیپروستون را تجربه کردند (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید). نتایج ایمنی بالینی افزایش بروز و شدت عوارض جانبی را در افراد با شدت بیشتر نارسایی کبدی نشان داد. دوز لوبی پروستون را در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی برای همه موارد تنظیم کنید. تنظیم دوز همچنین برای بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی که تحت درمان برای CIC و OIC هستند، مورد نیاز است [به دوز و تجویز (2.1) مراجعه کنید] در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A) نیازی به تنظیم دوز نیست.

12.1 مکانیسم اثر لوبیپروستون یک فعال کننده کانال کلریدی محلی است که ترشح مایع روده ای غنی از کلرید را بدون تغییر غلظت سدیم و پتاسیم در سرم افزایش می دهد. لوبی پروستون با فعال کردن خاص ClC-2، که یک ترکیب طبیعی از غشای آپیکال روده انسان است، به روشی مستقل از پروتئین کیناز A عمل می کند. با افزایش ترشح مایع روده، لوبی پروستون تحرک روده را افزایش می دهد، در نتیجه عبور مدفوع را تسهیل می کند و علائم مرتبط با یبوست مزمن ایدیوپاتیک را کاهش می دهد. مطالعات سلولی پچ گیره در رده های سلولی انسانی نشان داده است که اکثریت فعالیت بیولوژیکی مفید لوبی پروستون و متابولیت های آن تنها در قسمت آپیکال (لومینال) اپیتلیوم گوارشی مشاهده می شود. لوبیپروستون، از طریق فعال شدن کانال های ClC-2 آپیکال در سلول های اپیتلیال روده، اثر ضد ترشحی مواد افیونی را که در نتیجه سرکوب تحریک پذیری نورون ترشحی حرکتی است، دور می زند. فعال سازی ClC-2 توسط لوبیپروستون همچنین نشان داده شده است که بهبود عملکرد سد مخاطی را تحریک می کند و نفوذپذیری روده را از طریق بازسازی مجتمع های پروتئین اتصال محکم در مطالعات خارج از بدن روده ایسکمیک خوک کاهش می دهد.

12.2 فارماکودینامیک اگرچه اثرات فارماکولوژیک لوبی پروستون در انسان به طور کامل ارزیابی نشده است، مطالعات حیوانی نشان داده است که تجویز خوراکی لوبی پروستون باعث افزایش انتقال یون کلرید به مجرای روده، افزایش ترشح مایع به داخل روده و بهبود انتقال مدفوع می شود.

12.3 فارماکوکینتیک پس از تجویز خوراکی، غلظت لوبی پروستون در پلاسما کمتر از سطح کمی است (10 pg/mL). بنابراین، پارامترهای فارماکوکینتیک استاندارد مانند سطح زیر منحنی (AUC)، حداکثر غلظت (C max)، و نیمه عمر (t ½) را نمی توان به طور قابل اعتماد محاسبه کرد. با این حال، پارامترهای فارماکوکینتیک M3 (فقط متابولیت فعال قابل اندازه گیری لوبی پروستون) مشخص شده است. جذب حداکثر غلظت M3 پلاسمایی، پس از یک دوز خوراکی 24 میکروگرم لوبیپروستون، تقریباً در 1.1 ساعت رخ داد. Cmax 41.5 pg/mL و میانگین AUC 0-t 57.1 pg∙hr/mL بود. AUC 0-t M3 پس از دوزهای 24 میکروگرم و 144 میکروگرم لوبی پروستون (6 برابر حداکثر دوز توصیه شده 24 میکروگرم) به طور متناسب دوز را افزایش می دهد. اثر غذا مطالعه ای با یک دوز 72 میکروگرم از لوبی پروستون نشاندار شده 3 H (3 برابر حداکثر دوز توصیه شده 24 میکروگرم) برای ارزیابی پتانسیل اثر غذا بر جذب، متابولیسم و ​​دفع لوبیپروستون انجام شد. پارامترهای فارماکوکینتیک کل رادیواکتیویته نشان داد که Cmax 55٪ کاهش می یابد در حالی که AUC 0-∞ بدون تغییر بود که لوبیپروستون با یک وعده غذایی پرچرب تجویز شد. ارتباط بالینی اثر غذا بر فارماکوکینتیک لوبی پروستون مشخص نیست. با این حال، لوبیپروستون در اکثر آزمایشات بالینی همراه با غذا و آب تجویز شد. توزیع مطالعات اتصال به پروتئین در شرایط آزمایشگاهی نشان می دهد که لوبی پروستون تقریباً 94٪ به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. متابولیسم حذف لوبیپروستون به سرعت و به طور گسترده با کاهش 15 موقعیتی، اکسیداسیون بتا زنجیره α و اکسیداسیون ω زنجیره ω متابولیزه می شود. مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان نشان می دهد که ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 در متابولیسم لوبی پروستون نقشی ندارند. مطالعات بیشتر در شرایط آزمایشگاهی نشان می دهد که M3، متابولیت لوبی پروستون، با کاهش نصفه 15-کربونیل به یک نیمه هیدروکسی توسط کربونیل ردوکتاز میکروزومی تشکیل می شود. M3 کمتر از 10 درصد از دوز لوبیپروستون نشاندار شده رادیویی را تشکیل می دهد. مطالعات حیوانی نشان داده است که متابولیسم لوبیپروستون به سرعت در معده و ژژنوم اتفاق می افتد، به احتمال زیاد در غیاب جذب سیستمیک. دفع لوبیپروستون در پلاسما قابل تشخیص نیست. با این حال، M3 دارای t ½ از 0.9 تا 1.4 ساعت است. پس از یک دوز خوراکی 72 میکروگرم از لوبی پروستون نشاندار شده با 3H، 60 درصد از کل رادیواکتیویته تجویز شده در ادرار در عرض 24 ساعت و 30 درصد از کل رادیواکتیویته تجویز شده در مدفوع تا 168 ساعت بازیابی شد. لوبیپروستون و M3 فقط به مقدار کمی در مدفوع انسان شناسایی می شوند. جمعیت های خاص بیماران مرد و زن فارماکوکینتیک M3 بین افراد مرد و زن مشابه بود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی شانزده نفر، 34 تا 47 ساله (8 فرد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی [کلیرانس کراتینین (CrCl) کمتر از 20 میلی لیتر در دقیقه] که نیاز به همودیالیز داشتند و 8 فرد شاهد با عملکرد کلیوی نرمال [CrCl بالاتر از 80 میلی لیتر در دقیقه] سنگ دوز 24 تکی دریافت کردند. پس از تجویز، غلظت لوبی پروستون پلاسما کمتر از حد کمی بود (10 pg/ml). غلظت پلاسمایی M3 در محدوده مواجهه با تجربه بالینی قبلی با لوبیپروستون بود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی بیست و پنج نفر، 38 تا 78 ساله (9 با نارسایی شدید کبدی [کلاس C Child-Pugh]، 8 با اختلال متوسط ​​[کلاس Child-Pugh کلاس B]، و 8 با عملکرد طبیعی کبد)، تحت شرایط ناشتا 12 میکروگرم یا 24 mcg lubiprostone دریافت کردند. پس از تجویز، غلظت پلاسمایی لوبیپروستون به جز دو مورد، کمتر از حد کمیت (10 pg/ml) بود. در افراد دارای اختلال متوسط ​​و شدید، C max و AUC 0-t متابولیت فعال لوبیپروستون M3 افزایش یافته است، همانطور که در جدول 5 نشان داده شده است. جدول 5. پارامترهای فارماکوکینتیک متابولیت M3 برای افراد دارای عملکرد کبدی نرمال یا مختل پس از مصرف دارو با لوبیپروستون وضعیت عملکرد کبد میانگین (SD) AUC 0–t (pg∙hr/mL) % تغییر در مقابل میانگین نرمال (SD) C max (pg/mL 6.9 = Normal) (18.7) n.a. 37.5 (15.9) n.a. Child-Pugh کلاس B (n=8) 119 (104) +119 70.9 (43.5) +66 Child-Pugh Class C (n=8) 234 (61.6) +521 114 (59.4) +183 این نتایج نشان می دهد که بین افزایش مواجهه با M3 همبستگی وجود دارد. [نگاه کنید به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) ] مطالعات تداخل دارویی بر اساس نتایج مطالعات میکروزوم انسانی آزمایشگاهی، احتمال کم بودن تداخلات دارویی-دارویی فارماکوکینتیک با لوبی پروستون وجود دارد. علاوه بر این، مطالعات آزمایشگاهی در میکروزوم‌های کبد انسان نشان می‌دهد که لوبی پروستون ایزوفرم‌های سیتوکروم P450 3A4، 2D6، 1A2، 2A6، 2B6، 2C9، 2C19، یا 2E1 را مهار نمی‌کند، و مطالعات آزمایشگاهی کشت‌های اولیه سلول‌های کبدی 450 را نشان می‌دهد. ایزوفرم های 1A2، 2B6، 2C9 و 3A4 توسط لوبیپروستون. بر اساس اطلاعات موجود، هیچ تداخل دارویی با واسطه اتصال به پروتئین با اهمیت بالینی پیش بینی نمی شود.

پس از مصرف خوراکی، غلظت لوبی پروستون در پلاسما کمتر از سطح کمی است (10 pg/mL). بنابراین، پارامترهای فارماکوکینتیک استاندارد مانند سطح زیر منحنی (AUC)، حداکثر غلظت (C max)، و نیمه عمر (t ½) را نمی توان به طور قابل اعتماد محاسبه کرد. با این حال، پارامترهای فارماکوکینتیک M3 (فقط متابولیت فعال قابل اندازه گیری لوبی پروستون) مشخص شده است. جذب حداکثر غلظت M3 پلاسمایی، پس از یک دوز خوراکی 24 میکروگرم لوبیپروستون، تقریباً در 1.1 ساعت رخ داد. Cmax 41.5 pg/mL و میانگین AUC 0-t 57.1 pg∙hr/mL بود. AUC 0-t M3 پس از دوزهای 24 میکروگرم و 144 میکروگرم لوبی پروستون (6 برابر حداکثر دوز توصیه شده 24 میکروگرم) به طور متناسب دوز را افزایش می دهد. اثر غذا مطالعه ای با یک دوز 72 میکروگرم از لوبی پروستون نشاندار شده 3 H (3 برابر حداکثر دوز توصیه شده 24 میکروگرم) برای ارزیابی پتانسیل اثر غذا بر جذب، متابولیسم و ​​دفع لوبیپروستون انجام شد. پارامترهای فارماکوکینتیک کل رادیواکتیویته نشان داد که Cmax 55٪ کاهش می یابد در حالی که AUC 0-∞ بدون تغییر بود که لوبیپروستون با یک وعده غذایی پرچرب تجویز شد. ارتباط بالینی اثر غذا بر فارماکوکینتیک لوبی پروستون مشخص نیست. با این حال، لوبیپروستون در اکثر آزمایشات بالینی همراه با غذا و آب تجویز شد. توزیع مطالعات اتصال به پروتئین در شرایط آزمایشگاهی نشان می دهد که لوبی پروستون تقریباً 94٪ به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. متابولیسم حذف لوبیپروستون به سرعت و به طور گسترده با کاهش 15 موقعیتی، اکسیداسیون بتا زنجیره α و اکسیداسیون ω زنجیره ω متابولیزه می شود. مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان نشان می دهد که ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 در متابولیسم لوبی پروستون نقشی ندارند. مطالعات بیشتر در شرایط آزمایشگاهی نشان می دهد که M3، متابولیت لوبی پروستون، با کاهش نصفه 15-کربونیل به یک نیمه هیدروکسی توسط کربونیل ردوکتاز میکروزومی تشکیل می شود. M3 کمتر از 10 درصد از دوز لوبیپروستون نشاندار شده رادیویی را تشکیل می دهد. مطالعات حیوانی نشان داده است که متابولیسم لوبیپروستون به سرعت در معده و ژژنوم اتفاق می افتد، به احتمال زیاد در غیاب جذب سیستمیک. دفع لوبیپروستون در پلاسما قابل تشخیص نیست. با این حال، M3 دارای t ½ از 0.9 تا 1.4 ساعت است. پس از یک دوز خوراکی 72 میکروگرم از لوبی پروستون نشاندار شده با 3H، 60 درصد از کل رادیواکتیویته تجویز شده در ادرار در عرض 24 ساعت و 30 درصد از کل رادیواکتیویته تجویز شده در مدفوع تا 168 ساعت بازیابی شد. لوبیپروستون و M3 فقط به مقدار کمی در مدفوع انسان شناسایی می شوند. جمعیت های خاص بیماران مرد و زن فارماکوکینتیک M3 بین افراد مرد و زن مشابه بود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی شانزده نفر، 34 تا 47 ساله (8 فرد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی [کلیرانس کراتینین (CrCl) کمتر از 20 میلی لیتر در دقیقه] که نیاز به همودیالیز داشتند و 8 فرد شاهد با عملکرد کلیوی نرمال [CrCl بالاتر از 80 میلی لیتر در دقیقه] سنگ دوز 24 تکی دریافت کردند. پس از تجویز، غلظت لوبی پروستون پلاسما کمتر از حد کمی بود (10 pg/ml). غلظت پلاسمایی M3 در محدوده مواجهه با تجربه بالینی قبلی با لوبیپروستون بود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی بیست و پنج نفر، 38 تا 78 ساله (9 با نارسایی شدید کبدی [کلاس C Child-Pugh]، 8 با اختلال متوسط ​​[کلاس Child-Pugh کلاس B]، و 8 با عملکرد طبیعی کبد)، تحت شرایط ناشتا 12 میکروگرم یا 24 mcg lubiprostone دریافت کردند. پس از تجویز، غلظت پلاسمایی لوبیپروستون به جز دو مورد، کمتر از حد کمیت (10 pg/ml) بود. در افراد دارای اختلال متوسط ​​و شدید، C max و AUC 0-t متابولیت فعال لوبیپروستون M3 افزایش یافته است، همانطور که در جدول 5 نشان داده شده است. جدول 5. پارامترهای فارماکوکینتیک متابولیت M3 برای افراد دارای عملکرد کبدی نرمال یا مختل پس از مصرف دارو با لوبیپروستون وضعیت عملکرد کبد میانگین (SD) AUC 0–t (pg∙hr/mL) % تغییر در مقابل میانگین نرمال (SD) C max (pg/mL 6.9 = Normal) (18.7) n.a. 37.5 (15.9) n.a. Child-Pugh کلاس B (n=8) 119 (104) +119 70.9 (43.5) +66 Child-Pugh Class C (n=8) 234 (61.6) +521 114 (59.4) +183 این نتایج نشان می دهد که بین افزایش مواجهه با M3 همبستگی وجود دارد. [نگاه کنید به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) ] مطالعات تداخل دارویی بر اساس نتایج مطالعات میکروزوم انسانی آزمایشگاهی، احتمال کم بودن تداخلات دارویی-دارویی فارماکوکینتیک با لوبی پروستون وجود دارد. علاوه بر این، مطالعات آزمایشگاهی در میکروزوم‌های کبد انسان نشان می‌دهد که لوبی پروستون ایزوفرم‌های سیتوکروم P450 3A4، 2D6، 1A2، 2A6، 2B6، 2C9، 2C19، یا 2E1 را مهار نمی‌کند، و مطالعات آزمایشگاهی کشت‌های اولیه سلول‌های کبدی 450 را نشان می‌دهد. ایزوفرم های 1A2، 2B6، 2C9 و 3A4 توسط لوبیپروستون. بر اساس اطلاعات موجود، هیچ تداخل دارویی با واسطه اتصال به پروتئین با اهمیت بالینی پیش بینی نمی شود.