لولیکونازول — دارونامه

نمای کلی

ماده موثره: لولیکونازول
طبقه‌بندی دارویی: ضد قارچ آزول
طبقه‌بندی مکانیسم اثر: مهارکننده های سیتوکروم P450 2C19
ساختار شیمیایی: آزول ها
راه مصرف: موضوعی
تاریخ برچسب: 2020-04-30

موارد مصرف

کرم لولیکونازول 1% برای درمان موضعی کچلی پدیس بین انگشتی، کچلی کچلی و کچلی کچلی ناشی از ارگانیسم های Trichophyton rubrum و Epidermophyton floccosum استفاده می شود. کرم لولیکونازول 1% یک ضد قارچ آزول است که برای درمان موضعی کچلی بین انگشتی، کچلی کچلی و کچلی که توسط ارگانیسم‌های Trichophyton rubrum و Epidermophyton floccosum ایجاد می‌شود، استفاده می‌شود. (1)

دوز و روش مصرف

فقط برای استفاده موضعی. کرم لولیکونازول 1% برای مصارف چشمی، خوراکی یا داخل واژینال نیست.

هنگام درمان کچلی بین انگشتی، یک لایه نازک از کرم لولیکونازول، 1% باید روی ناحیه آسیب دیده و تقریباً 1 اینچ از ناحیه (های) اطراف آن یک بار در روز به مدت 2 هفته استفاده شود.
هنگام درمان کچلی یا کچلی، کرم لولیکونازول، 1% باید روی ناحیه آسیب دیده و تقریباً 1 اینچ از ناحیه (های) اطراف آن یک بار در روز به مدت 1 هفته استفاده شود.
فقط برای استفاده موضعی. برای استفاده چشمی، خوراکی یا داخل واژینال نیست. (2)
اینتردیجیتال Tinea Pedis: کرم لولیکونازول 1% باید یک بار در روز به مدت 2 هفته روی ناحیه آسیب دیده و اطراف آن استفاده شود. (2)
Tinea Cruris و Tinea Corporis: کرم لولیکونازول 1% باید یک بار در روز به مدت 1 هفته روی پوست آسیب دیده و نواحی اطراف آن استفاده شود. (2)

اشکال و قدرت‌های دارویی

خامه 1% هر گرم کرم لولیکونازول 1% حاوی 10 میلی گرم لولیکونازول در پایه کرم سفید است. خامه 1% ( 3 )

موارد منع مصرف

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

تداخلات دارویی

یک مطالعه in vivo در افراد بالغ مبتلا به کچلی بین انگشتی متوسط تا شدید و tinea cruris نشان داد که کرم لولیکونازول 1% عمدتاً یک مهارکننده ضعیف CYP2C19 است. در یک کارآزمایی جداگانه روی افراد نوجوان مبتلا به کچلی، مشاهده شد که سطوح in vivo کرم لولیکونازول در خون، 1 درصد، به سطوح کافی برای نشان دادن مهار متوسط CYP2C19 نزدیک می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی

شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی، واکنش های محل مصرف بود که در کمتر از 1 درصد افراد مشاهده شد. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Oceanside Pharmaceuticals به شماره 1-800-321-4576 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در سه کارآزمایی بالینی فاز 3، 616 نفر در معرض کرم لولیکونازول قرار گرفتند، 1٪: 305 با کچلی پدیس بین انگشتی و 311 نفر با کچلی پا. افراد مبتلا به کچلی بین انگشتی یا tinea cruris کرم لولیکونازول، 1% یا کرم وسیله نقلیه را یک بار در روز به مدت 14 روز یا 7 روز به ترتیب در مناطق آسیب دیده و مجاور استفاده کردند. در طول کارآزمایی‌های بالینی با کرم لولیکونازول، 1 درصد، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی، واکنش‌های محل مصرف بود که در کمتر از 1 درصد از افراد در هر دو گروه لولیکونازول و خودرو رخ داد. بیشتر واکنش های جانبی از نظر شدت خفیف بودند. یک کارآزمایی بالینی پس از تایید روی 75 فرد 2 تا 18 سال کمتر با کچلی کچلی انجام شد. واکنش‌های نامطلوب در کرم لولیکونازول، 1% جمعیت تحت درمان مشابه با جمعیت تحت درمان با وسیله نقلیه بود.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از بازاریابی از کرم لولیکونازول، 1٪ شناسایی شده است: درماتیت تماسی و سلولیت. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد.

مصرف در گروه‌های خاص

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ اطلاعاتی در مورد کرم لولیکونازول وجود ندارد، 1% مصرف آن در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین. در مطالعات تولید مثل حیوانی با موش‌های باردار و خرگوش‌ها، هیچ اثر منفی رشدی با تجویز زیر جلدی لولیکونازول در طول اندام‌زایی در دوزهای حداکثر 3 و 24 برابر، به ترتیب، حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) مشاهده نشد [به داده‌ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی ضریب های حیوانی محاسبات قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس مقایسات دوز روزانه سطح بدن (BSA) (mg/m2) برای مطالعات سم شناسی تولید مثلی شرح داده شده در این بخش و در بخش 13.1 بود. حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 8 گرم خامه 1٪ در روز (1.33 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای یک فرد 60 کیلوگرمی، که معادل 49.2 میلی گرم بر متر مربع در روز است) تعیین شد. مطالعات رشد جنینی سیستمیک در موش‌ها و خرگوش‌ها انجام شد. دوزهای زیر جلدی 1، 5 و 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز لولیکونازول در طول دوره اندامزایی (روزهای 7-17 بارداری) به موش های ماده باردار تجویز شد. هیچ اثر مرتبط با درمان بر روی سمیت یا ناهنجاری های مادر در mg/kg/day 25 مشاهده نشد (3 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA). افزایش بروز تغییرات اسکلتی (دنده 14) در mg/kg/day 25 مشاهده شد. هیچ اثر مرتبط با درمان بر تغییرات اسکلتی در 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.6 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA) مشاهده نشد. دوزهای زیر جلدی 4، 20 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز لولیکونازول در طول دوره اندام زایی (روزهای 18-6 حاملگی) به خرگوش های ماده باردار تجویز شد. هیچ اثر مرتبط با درمان بر روی سمیت مادر، سمیت جنینی یا ناهنجاری ها در mg/kg/day 100 مشاهده نشد (24 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA). در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، دوزهای زیر جلدی 1، 5 و 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز لولیکونازول از آغاز اندام‌زایی (روز 7 بارداری) تا پایان شیردهی (روز 20 شیردهی) تجویز شد. در حضور سمیت مادری، مسمومیت جنینی (افزایش مرگ و میر نوزادان قبل از تولد، کاهش اندازه بستر زنده و افزایش مرگ و میر نوزادان پس از تولد) در mg/kg/day 25 مشاهده شد. هیچ سمیت جنینی در 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.6 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA) مشاهده نشد. هیچ اثر درمانی بر رشد پس از تولد در 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (3 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA) مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود لولیکونازول در شیر انسان، اثرات دارو بر روی شیرخوار شیرده، یا اثرات دارو بر تولید شیر پس از مصرف موضعی کرم لولیکونازول، 1% برای زنان شیرده در دسترس نیست. کرم لولیکونازول 1% دارای جذب سیستمیک کم است. فقدان اطلاعات بالینی در دوران شیردهی مانع از تعیین دقیق خطر کرم لولیکونازول، 1٪ برای یک نوزاد در دوران شیردهی می شود. بنابراین، فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به کرم لولیکونازول، 1% و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از کرم لولیکونازول، 1% یا از بیماری زمینه‌ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی کرم لولیکونازول، 1% در بیماران کودکان 12 تا 18 سال کمتر با کچلی و کچلی با شواهدی از کارآزمایی‌های به خوبی کنترل شده در افراد بزرگسال و کودکان و یک مطالعه فارماکوکینتیک (PK) در افراد اطفال ثابت شده است. ] . ایمنی و اثربخشی کرم لولیکونازول، 1% در بیماران کودکان 2 تا <18 سال مبتلا به کچلی با شواهدی از یک کارآزمایی به خوبی کنترل شده در افراد اطفال ثابت شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید.

8.5 استفاده در سالمندان از کل تعداد افراد در مطالعات بالینی کرم لولیکونازول، 1٪، 8٪ 65 سال و بالاتر، در حالی که 1.4٪ 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

بارداری

خلاصه خطر هیچ اطلاعاتی در مورد کرم لولیکونازول وجود ندارد، 1% مصرف آن در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین. در مطالعات تولید مثل حیوانی با موش‌های باردار و خرگوش‌ها، هیچ اثر منفی رشدی با تجویز زیر جلدی لولیکونازول در طول اندام‌زایی در دوزهای حداکثر 3 و 24 برابر، به ترتیب، حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) مشاهده نشد [به داده‌ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی ضریب های حیوانی محاسبات قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس مقایسات دوز روزانه سطح بدن (BSA) (mg/m2) برای مطالعات سم شناسی تولید مثلی شرح داده شده در این بخش و در بخش 13.1 بود. حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 8 گرم خامه 1٪ در روز (1.33 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای یک فرد 60 کیلوگرمی، که معادل 49.2 میلی گرم بر متر مربع در روز است) تعیین شد. مطالعات رشد جنینی سیستمیک در موش‌ها و خرگوش‌ها انجام شد. دوزهای زیر جلدی 1، 5 و 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز لولیکونازول در طول دوره اندامزایی (روزهای 7-17 بارداری) به موش های ماده باردار تجویز شد. هیچ اثر مرتبط با درمان بر روی سمیت یا ناهنجاری های مادر در mg/kg/day 25 مشاهده نشد (3 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA). افزایش بروز تغییرات اسکلتی (دنده 14) در mg/kg/day 25 مشاهده شد. هیچ اثر مرتبط با درمان بر تغییرات اسکلتی در 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.6 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA) مشاهده نشد. دوزهای زیر جلدی 4، 20 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز لولیکونازول در طول دوره اندام زایی (روزهای 18-6 حاملگی) به خرگوش های ماده باردار تجویز شد. هیچ اثر مرتبط با درمان بر روی سمیت مادر، سمیت جنینی یا ناهنجاری ها در mg/kg/day 100 مشاهده نشد (24 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA). در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، دوزهای زیر جلدی 1، 5 و 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز لولیکونازول از آغاز اندام‌زایی (روز 7 بارداری) تا پایان شیردهی (روز 20 شیردهی) تجویز شد. در حضور سمیت مادری، مسمومیت جنینی (افزایش مرگ و میر نوزادان قبل از تولد، کاهش اندازه بستر زنده و افزایش مرگ و میر نوزادان پس از تولد) در mg/kg/day 25 مشاهده شد. هیچ سمیت جنینی در 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.6 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA) مشاهده نشد. هیچ اثر درمانی بر رشد پس از تولد در 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (3 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA) مشاهده نشد.

مصرف در کودکان

بی‌خطری و اثربخشی کرم لولیکونازول، 1% در بیماران کودکان 12 تا 18 سال کمتر از 12 سال مبتلا به کچلی و کچلی با شواهد حاصل از کارآزمایی‌های خوب کنترل‌شده در افراد بزرگسال و کودکان و یک مطالعه فارماکوکینتیک (PK) در افراد اطفال اثبات شده است. ایمنی و اثربخشی کرم لولیکونازول، 1% در بیماران کودکان 2 تا <18 سال مبتلا به کچلی با شواهدی از یک کارآزمایی به خوبی کنترل شده در افراد اطفال ثابت شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید.

مصرف در سالمندان

از کل تعداد افراد در مطالعات بالینی کرم لولیکونازول، 1٪، 8٪ 65 سال و بالاتر، در حالی که 1.4٪ 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

توضیحات

کرم لولیکونازول 1% حاوی 1% لولیکونازول، یک عامل ضد قارچ آزول، در کرم سفید برای استفاده موضعی است. لولیکونازول (2E)-2-[(4R)-4-(2،4-دی کلروفنیل)-1،3-دیتیولان-2-ایلیدن]-2-ایمیدازول-1-ایلاستونیتریل است. فرمول ساختاری آن این است: فرمول مولکولی C 14 H 9 Cl 2 N 3 S 2 با وزن مولکولی 354.28 است. لولیکونازول انانتیومر R است و دارای یک مرکز کایرال است. پیوند دوگانه مجاور گروه دی تیولان در پیکربندی E است. کرم لولیکونازول 1% حاوی 10 میلی گرم لولیکونازول در هر گرم کرم در یک وسیله نقلیه متشکل از بنزیل الکل، هیدروکسی تولوئن بوتیله، ستوستئاریل الکل، ایزوپروپیل میریستات، تری گلیسیرید با زنجیره متوسط، متیل پارابن، پلی سوربات 60، پروپیلن گلیکول واتر، مونو گلیکول، سوربیت شده خالص شده است. ساختار شیمیایی لولیکونازول

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر کرم لولیکونازول، 1% یک ضد قارچ آزول است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک در دوزهای درمانی، کرم لولیکونازول 1% انتظار نمی رود که QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی کند.

12.3 فارماکوکینتیک لولیکونازول انانتیومر R یک مولکول کایرال است. پتانسیل تبدیل بین انانتیومرهای R و S در انسان ارزیابی نشده است. اطلاعات مربوط به فارماکوکینتیک لولیکونازول که در زیر ارائه شده است به هر دو انانتیومر R و انانتیومر S، در صورت وجود، ترکیبی اشاره دارد. لولیکونازول بیش از 99٪ پروتئین در پلاسما متصل می شود. در یک کارآزمایی PK، 12 فرد مبتلا به کچلی پدیس متوسط تا شدید و 8 فرد مبتلا به کچلی کچلی متوسط تا شدید، میانگین روزانه تقریباً 3.5 گرم کرم لولیکونازول، 1 درصد را به مدت 15 روز در نواحی آسیب دیده و اطراف آن مصرف کردند. غلظت پلاسمایی لولیکونازول در روز 15 در همه افراد قابل اندازه گیری بود و در فاصله 24 ساعته کمی نوسان داشت. در افراد مبتلا به کچلی پدیس، میانگین ± انحراف معیار حداکثر غلظت (Cmax) پس از اولین دوز 76/0 ± 40/0 نانوگرم در میلی لیتر و پس از دوز نهایی 23/1 ± 93/0 نانوگرم در میلی لیتر بود. میانگین زمان رسیدن به C max (T max) 9.39 ± 16.9 ساعت پس از اولین دوز و 5.8 ± 7.61 ساعت پس از دوز نهایی بود. قرار گرفتن در معرض لولیکونازول، همانطور که توسط ناحیه زیر منحنی زمان غلظت (AUC 0-24) بیان می شود، 6.88 ± 14.50 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر پس از اولین دوز و 18.74 ± 27.05 نانوگرم در ساعت / میلی لیتر پس از دوز نهایی بود. در افراد مبتلا به کچلی، میانگین ± انحراف معیار C max بعد از اولین دوز 2.51 ± 4.91 نانوگرم در میلی لیتر و پس از دوز نهایی 7.36 ± 2.66 نانوگرم در میلی لیتر بود. میانگین T max 5.55 ± 21.0 ساعت پس از اولین دوز و 6.5 ± 8.25 ساعت پس از دوز نهایی بود. قرار گرفتن در معرض لولیکونازول، همانطور که توسط AUC 0-24 بیان می شود، 43.69 ± 85.1 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر پس از اولین دوز و 121.74 ± 53.36 نانوگرم در ساعت / میلی لیتر پس از دوز نهایی بود. داده های PK لولیکونازول اندازه گیری شده در افراد نوجوان (12 تا <18 سال) با کچلی بین انگشتی متوسط تا شدید یا کچلی پا متوسط تا شدید و همچنین در افراد 2 تا 18 سال کمتر با کچلی در جمعیت های خاص زیر توضیح داده شده است. جمعیت های خاص PK لولیکونازول در 30 فرد نوجوان 12 تا 18 سال کمتر با کچلی پا بین انگشتی متوسط تا شدید (N=15) یا متوسط تا شدید tinea cruris (N=15) ارزیابی شد. افراد مبتلا به کچلی تقریباً 3 گرم کرم لولیکونازول، 1٪ یک بار در روز را به مدت 15 روز روی ناحیه آسیب دیده و پوست مجاور استفاده کردند، در حالی که افراد مبتلا به کچلی از کرم لولیکونازول، 1٪ یک بار در روز به مدت 8 روز روی ناحیه آسیب دیده و پوست مجاور استفاده کردند. به طور کلی، قرار گرفتن در معرض سیستمیک لولیکونازول در افراد مبتلا به کچلی بیشتر از کچلی پدیس بود. در افراد مبتلا به کچلی، غلظت سیستمیک لولیکونازول در همه افراد در روز 8 و روز 15 قابل اندازه‌گیری بود. میانگین ± SD C max 1.80 ± 1.86 نانوگرم بر میلی‌لیتر پس از اولین دوز در روز اول، و 3.93 ± 1.67 ng/m 1.67 و 3.93 ± 1.67 نانوگرم بر متر بود. به ترتیب روز 8 و 15. میانگین ± SD AUC 0-24 20.47 ± 14.47 نانوگرم * ساعت در میلی لیتر پس از اولین دوز در روز 1، و 64.94 ± 32.47 نانوگرم * ساعت / میلی لیتر و 37.92 ± 60.38 ng*hr/ml در روزهای 15 و 8 بود. مانند افراد بالغ، میانگین غلظت پلاسمایی لولیکونازول در افراد نوجوان در روزهای 8 و 15 مشابه بود و در یک بازه زمانی 24 ساعته نوسان کمی داشت. در افراد مبتلا به کچلی خفیف متوسط تا شدید، غلظت سیستمیک لولیکونازول در همه افراد در روز 8 قابل اندازه‌گیری بود. میانگین ± انحراف معیار C max 9.80 ± 5.94 نانوگرم در میلی‌لیتر پس از اولین دوز (روز 1) و 15.40 ± ng 8/13 میلی‌لیتر بعد از 13.6 دقیقه بود. میانگین ± SD AUC 0-24 بعد از اولین دوز (روز 1) و آخرین دوز (روز 8) 18/92 ± 07/157 نانوگرم در ساعت بر میلی لیتر و 07/236 ± 06/266 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر بود. در افراد مبتلا به کچلی، غلظت سیستمیک لولیکونازول در قبل از دوز و 6 ساعت پس از مصرف در آخرین روز درمان پس از درمان یک بار در روز با کرم لولیکونازول، 1٪ به مدت 7 روز، ارزیابی شد. غلظت سیستمیک در همه 12 نفر قابل اندازه‌گیری بود و میانگین ± SD دوز روزانه کرم لولیکونازول 1% 82/1 ± 84/2 گرم بود. میانگین غلظت ± SD لولیکونازول در 15 دقیقه قبل از دوز و در 6 ساعت پس از دوز در روز 7 به ترتیب ng/mL 2.93 ± 4.63 و ng/ml 3.33 ± 4.84 بود. تداخلات دارویی نتایج مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که دوزهای درمانی کرم لولیکونازول 1% آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP) 1A2، 2C9 و 2D6 را مهار نمی کند، اما می تواند فعالیت CYP2B6، 2C8، و 23A4 را مهار کند. حساس ترین آنزیم، CYP2C19، بیشتر در یک مطالعه in vivo با استفاده از امپرازول به عنوان یک سوبسترای کاوشگر در افراد بالغ با کچلی بین انگشتی متوسط تا شدید و tinea cruris مورد ارزیابی قرار گرفت. نتایج نشان داد که کرم لولیکونازول، 1% مصرف روزانه به مقدار تقریبی 4 گرم، قرار گرفتن در معرض سیستمیک امپرازول (AUC) را تقریباً 30% در مقایسه با قرار گرفتن در معرض امپرازول به تنهایی افزایش داد. کرم لولیکونازول 1% یک مهارکننده ضعیف CYP2C19 در نظر گرفته می شود. برای tinea cruris، برون یابی از مطالعات مهار آزمایشگاهی و داده های in vivo در بزرگسالان به افراد نوجوان نشان داد که در برخی از افراد، سطوح لولیکونازول می تواند به سطوح مورد نیاز برای مهار متوسط CYP2C19 نزدیک شود یا از آن فراتر رود. نتایج مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که دوزهای درمانی کرم لولیکونازول 1% باعث القای CYP1A2، 2B6 و 3A4 نمی شود.

12.4 مکانیسم اثر میکروبیولوژی لولیکونازول یک ضد قارچ است که متعلق به کلاس آزول است. اگرچه مکانیسم دقیق اثر بر علیه درماتوفیت ها ناشناخته است، به نظر می رسد لولیکونازول سنتز ارگوسترول را با مهار آنزیم لانوسترول دی متیلاز مهار می کند. مهار فعالیت این آنزیم توسط آزول ها منجر به کاهش مقادیر ارگوسترول، یکی از اجزای تشکیل دهنده غشای سلولی قارچ، و تجمع متناظر لانوسترول می شود. مکانیسم مقاومت تا به امروز، مکانیسم مقاومت به لولیکونازول شرح داده نشده است. نشان داده شده است که کرم لولیکونازول 1% در برابر اکثر ایزوله‌های قارچ‌های زیر فعال است، هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در عفونت‌های بالینی که در بخش موارد مصرف و موارد مصرف توضیح داده شده است: Trichophyton rubrum Epidermophyton floccosum.

مکانیسم اثر

کرم لولیکونازول 1% یک ضد قارچ آزول است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

لولیکونازول یک ضد قارچ است که متعلق به کلاس آزول است. اگرچه مکانیسم دقیق اثر بر علیه درماتوفیت ها ناشناخته است، به نظر می رسد لولیکونازول سنتز ارگوسترول را با مهار آنزیم لانوسترول دی متیلاز مهار می کند. مهار فعالیت این آنزیم توسط آزول ها منجر به کاهش مقادیر ارگوسترول، یکی از اجزای تشکیل دهنده غشای سلولی قارچ، و تجمع متناظر لانوسترول می شود.

فارماکودینامیک

در دوزهای درمانی، کرم لولیکونازول 1٪ انتظار نمی رود که QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی کند.

فارماکوکینتیک

لولیکونازول انانتیومر R یک مولکول کایرال است. پتانسیل تبدیل بین انانتیومرهای R و S در انسان ارزیابی نشده است. اطلاعات مربوط به فارماکوکینتیک لولیکونازول که در زیر ارائه شده است به هر دو انانتیومر R و انانتیومر S، در صورت وجود، ترکیبی اشاره دارد. لولیکونازول بیش از 99٪ پروتئین در پلاسما متصل می شود. در یک کارآزمایی PK، 12 فرد مبتلا به کچلی پدیس متوسط تا شدید و 8 فرد مبتلا به کچلی کچلی متوسط تا شدید، میانگین روزانه تقریباً 3.5 گرم کرم لولیکونازول، 1 درصد را به مدت 15 روز در نواحی آسیب دیده و اطراف آن مصرف کردند. غلظت پلاسمایی لولیکونازول در روز 15 در همه افراد قابل اندازه گیری بود و در فاصله 24 ساعته کمی نوسان داشت. در افراد مبتلا به کچلی پدیس، میانگین ± انحراف معیار حداکثر غلظت (Cmax) پس از اولین دوز 76/0 ± 40/0 نانوگرم در میلی لیتر و پس از دوز نهایی 23/1 ± 93/0 نانوگرم در میلی لیتر بود. میانگین زمان رسیدن به C max (T max) 9.39 ± 16.9 ساعت پس از اولین دوز و 5.8 ± 7.61 ساعت پس از دوز نهایی بود. قرار گرفتن در معرض لولیکونازول، همانطور که توسط ناحیه زیر منحنی زمان غلظت (AUC 0-24) بیان می شود، 6.88 ± 14.50 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر پس از اولین دوز و 18.74 ± 27.05 نانوگرم در ساعت / میلی لیتر پس از دوز نهایی بود. در افراد مبتلا به کچلی، میانگین ± انحراف معیار C max بعد از اولین دوز 2.51 ± 4.91 نانوگرم در میلی لیتر و پس از دوز نهایی 7.36 ± 2.66 نانوگرم در میلی لیتر بود. میانگین T max 5.55 ± 21.0 ساعت پس از اولین دوز و 6.5 ± 8.25 ساعت پس از دوز نهایی بود. قرار گرفتن در معرض لولیکونازول، همانطور که توسط AUC 0-24 بیان می شود، 43.69 ± 85.1 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر پس از اولین دوز و 121.74 ± 53.36 نانوگرم در ساعت / میلی لیتر پس از دوز نهایی بود. داده های PK لولیکونازول اندازه گیری شده در افراد نوجوان (12 تا <18 سال) با کچلی بین انگشتی متوسط تا شدید یا کچلی پا متوسط تا شدید و همچنین در افراد 2 تا 18 سال کمتر با کچلی در جمعیت های خاص زیر توضیح داده شده است. جمعیت های خاص PK لولیکونازول در 30 فرد نوجوان 12 تا 18 سال کمتر با کچلی پا بین انگشتی متوسط تا شدید (N=15) یا متوسط تا شدید tinea cruris (N=15) ارزیابی شد. افراد مبتلا به کچلی تقریباً 3 گرم کرم لولیکونازول، 1٪ یک بار در روز را به مدت 15 روز روی ناحیه آسیب دیده و پوست مجاور استفاده کردند، در حالی که افراد مبتلا به کچلی از کرم لولیکونازول، 1٪ یک بار در روز به مدت 8 روز روی ناحیه آسیب دیده و پوست مجاور استفاده کردند. به طور کلی، قرار گرفتن در معرض سیستمیک لولیکونازول در افراد مبتلا به کچلی بیشتر از کچلی پدیس بود. در افراد مبتلا به کچلی، غلظت سیستمیک لولیکونازول در همه افراد در روز 8 و روز 15 قابل اندازه‌گیری بود. میانگین ± SD C max 1.80 ± 1.86 نانوگرم بر میلی‌لیتر پس از اولین دوز در روز اول، و 3.93 ± 1.67 ng/m 1.67 و 3.93 ± 1.67 نانوگرم بر متر بود. به ترتیب روز 8 و 15. میانگین ± SD AUC 0-24 20.47 ± 14.47 نانوگرم * ساعت در میلی لیتر پس از اولین دوز در روز 1، و 64.94 ± 32.47 نانوگرم * ساعت / میلی لیتر و 37.92 ± 60.38 ng*hr/ml در روزهای 15 و 8 بود. مانند افراد بالغ، میانگین غلظت پلاسمایی لولیکونازول در افراد نوجوان در روزهای 8 و 15 مشابه بود و در یک بازه زمانی 24 ساعته نوسان کمی داشت. در افراد مبتلا به کچلی خفیف متوسط تا شدید، غلظت سیستمیک لولیکونازول در همه افراد در روز 8 قابل اندازه‌گیری بود. میانگین ± انحراف معیار C max 9.80 ± 5.94 نانوگرم در میلی‌لیتر پس از اولین دوز (روز 1) و 15.40 ± ng 8/13 میلی‌لیتر بعد از 13.6 دقیقه بود. میانگین ± SD AUC 0-24 بعد از اولین دوز (روز 1) و آخرین دوز (روز 8) 18/92 ± 07/157 نانوگرم در ساعت بر میلی لیتر و 07/236 ± 06/266 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر بود. در افراد مبتلا به کچلی، غلظت سیستمیک لولیکونازول در قبل از دوز و 6 ساعت پس از مصرف در آخرین روز درمان پس از درمان یک بار در روز با کرم لولیکونازول، 1٪ به مدت 7 روز، ارزیابی شد. غلظت سیستمیک در همه 12 نفر قابل اندازه‌گیری بود و میانگین ± SD دوز روزانه کرم لولیکونازول 1% 82/1 ± 84/2 گرم بود. میانگین غلظت ± SD لولیکونازول در 15 دقیقه قبل از دوز و در 6 ساعت پس از دوز در روز 7 به ترتیب ng/mL 2.93 ± 4.63 و ng/ml 3.33 ± 4.84 بود. تداخلات دارویی نتایج مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که دوزهای درمانی کرم لولیکونازول 1% آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP) 1A2، 2C9 و 2D6 را مهار نمی کند، اما می تواند فعالیت CYP2B6، 2C8، و 23A4 را مهار کند. حساس ترین آنزیم، CYP2C19، بیشتر در یک مطالعه in vivo با استفاده از امپرازول به عنوان یک سوبسترای کاوشگر در افراد بالغ با کچلی بین انگشتی متوسط تا شدید و tinea cruris مورد ارزیابی قرار گرفت. نتایج نشان داد که کرم لولیکونازول، 1% مصرف روزانه به مقدار تقریبی 4 گرم، قرار گرفتن در معرض سیستمیک امپرازول (AUC) را تقریباً 30% در مقایسه با قرار گرفتن در معرض امپرازول به تنهایی افزایش داد. کرم لولیکونازول 1% یک مهار کننده ضعیف CYP2C19 در نظر گرفته می شود. برای tinea cruris، برون یابی از مطالعات مهار آزمایشگاهی و داده های in vivo در بزرگسالان به افراد نوجوان نشان داد که در برخی از افراد، سطوح لولیکونازول می تواند به سطوح مورد نیاز برای مهار متوسط CYP2C19 نزدیک شود یا از آن فراتر رود. نتایج مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که دوزهای درمانی کرم لولیکونازول 1% باعث القای CYP1A2، 2B6 و 3A4 نمی شود.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات طولانی مدت برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی کرم لولیکونازول 1% انجام نشده است. لولیکونازول بر اساس نتایج دو آزمایش سمیت ژنتیکی آزمایشگاهی (آزمون ایمز و سنجش انحراف کروموزومی سلول ریه همستر چینی) و یک آزمایش سمیت ژنی in vivo (آزمایش میکرونوکلئوس مغز استخوان موش) شواهدی از پتانسیل جهش زایی یا کلاستوژنی نشان نداد. در یک مطالعه باروری در موش‌ها، دوزهای زیر جلدی 1، 5 و 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز لولیکونازول قبل و در طول جفت‌گیری و در اوایل بارداری تجویز شد. اثرات مربوط به درمان بر عملکرد تولید مثل در زنان (کاهش جنین زنده و کاهش جسم زرد) با دوز 5 و 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و مردان (کاهش تعداد اسپرم) در 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. هیچ اثر مرتبط با درمان بر باروری یا عملکرد باروری در mg/kg/day 1 (0.1× MRHD بر اساس مقایسه BSA) مشاهده نشد.

اطلاعات برای بیماران

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند.

به بیماران اطلاع دهید که کرم لولیکونازول 1% فقط برای استفاده موضعی است. کرم لولیکونازول 1% برای استفاده داخل واژینال یا چشمی در نظر گرفته نشده است. توزیع شده توسط: Oceanside Pharmaceuticals، یک بخش از Bausch Health US، LLC Bridgewater، NJ 08807 USA سازنده: Bausch Health Companies Inc. Laval, Quebec H7L 4A8, Canada شماره ثبت اختراع ایالات متحده: 8,980,931; 9,012,484; 9,199,977 و 9,453,006 © 2020 Bausch Health Companies Inc. یا شرکت های وابسته به آن 9616403

شرایط نگهداری

در دمای 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار از 15 درجه تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید].