Lumacaftor و Ivacaftor

وزن گروه سنی تجویز دوز 1 تا 2 سال 7 کیلوگرم تا کمتر از 9 کیلوگرم 1 بسته لوماکفتور 75 میلی گرم/ایواکافتور گرانول 94 میلی گرمی با یک قاشق چایخوری (5 میلی لیتر) غذای نرم یا مایع مخلوط شده و به صورت خوراکی هر 12 ساعت به همراه غذای حاوی چربی از 9 کیلوگرم تا 14 میلی گرم غذای حاوی چربی به میزان 9 کیلوگرم تا 14 میلی گرم غذای نرم. گرانول 125 میلی گرم ≥ 14 کیلوگرم 1 بسته لوماکفتور 150 میلی گرم/ایواکافتور 188 میلی گرم گرانول 2 تا 5 سال <14 کیلوگرم 1 بسته لوماکفتور 100 میلی گرم / ایواکفتور گرانول 125 میلی گرم ≥ 14 کیلوگرم 1 بسته لوماکفتور 150 میلی گرم / ایواکافتور 188 میلی گرم گرانول 6 تا 11 سال - 2 قرص لوماکفتور 100 میلی گرم / 20 میلی گرم / 20 میلی گرم / ایواکافتور 125 میلی گرم در هر دوز) به صورت خوراکی هر 12 ساعت با غذای حاوی چربی 12 سال و بالاتر مصرف شود - 2 قرص لوماکفتور 200 میلی گرم / ایواکافتور 125 میلی گرم (lumacaftor 400 میلی گرم / ایواکافتور 250 میلی گرم در هر دوز) در بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی دوز را کاهش دهید. (2.2، 8.6، 12.3) هنگام شروع ORKAMBI در بیمارانی که از مهارکننده های قوی CYP3A استفاده می کنند، دوز ORKAMBI را برای هفته اول درمان کاهش دهید. (2.3، 7.1، 12.3)

2.1 دوز توصیه شده در بزرگسالان و بیماران اطفال 1 سال و بالاتر دوز توصیه شده ORKAMBI در بزرگسالان و بیماران کودکان یک سال و بالاتر بر اساس سن و وزن بیمار است که در جدول 1 توضیح داده شده است. جدول 1: دوز خوراکی توصیه شده ORKAMBI در بیماران 1 سال و بالاتر وزن گروه سنی ORKAMBI دوز روزانه ORKAMBI (هر 12 ساعت) دوز صبح دوز 1 تا 2 سال 7 کیلوگرم تا <9 کیلوگرم 1 بسته lumacaftor 75 mg/ivacaftor 94 میلی گرم 1 بسته خوراکی 75 میلی گرم گرانول خوراکی گرانول خوراکی 94 میلی گرم 9 کیلوگرم تا 14 کیلوگرم کمتر 1 بسته لوماکفتور 100 میلی گرم/ایواکافتور 125 میلی گرم گرانول خوراکی 1 بسته لوماکفتور گرانول خوراکی 100 میلی گرم/ایواکافتور 125 میلی گرم ≥14 کیلوگرم 1 بسته لوماکفتور 150 میلی گرم/ایواکافتور 188 میلی گرم گرانول خوراکی 1 بسته لوماکفتور 150 میلی گرم/ایواکافتور 188 میلی گرم گرانول خوراکی 2 تا 10 بسته 10 سال mg/ivacaftor 125 mg گرانول خوراکی 1 بسته lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg گرانول خوراکی ≥14 kg 1 بسته lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 میلی گرم گرانول خوراکی 1 بسته لوماکفتور 150 میلی گرم/ایواکافتور 188 میلی گرم گرانول خوراکی 6 تا 11 ساله - 2 قرص لوماکفتور 100 میلی گرم/ایواکافتور 125 میلی گرم (lumacaftor 200 میلی گرم/ایواکافتور 250 میلی گرم در هر دوز) 2 قرص lumacaftor 200 mg/20mg lumacaftor 100 میلی گرم mg/ivacaftor 250 mg در هر دوز) 12 سال و بالاتر - 2 قرص lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg (lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg در هر دوز) 2 قرص lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg (lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg در هر دوز) دستورالعمل مصرف گرانول خوراکی ORKAMBI کل محتوای هر بسته گرانول خوراکی باید با یک قاشق چای خوری (5 میلی لیتر) از مخلوط غذای نرم متناسب با سن مخلوط شود و یا کاملاً مایع شود. برخی از نمونه‌های غذاهای نرم یا مایعات عبارتند از: میوه‌ها یا سبزیجات پوره شده، ماست یا پودینگ طعم‌دار، سس سیب، آب، شیر، شیر مادر، شیر خشک یا آبمیوه برای نوزادان. غذا باید در دمای اتاق یا کمتر باشد. هر بسته فقط برای یک بار استفاده است. پس از مخلوط شدن، ثابت شده است که محصول به مدت یک ساعت پایدار است و بنابراین باید در این مدت مصرف شود. تجویز با غذای حاوی چربی برای قرص‌ها و گرانول‌های خوراکی ORKAMBI یک وعده غذایی یا میان‌وعده حاوی چربی باید دقیقاً قبل یا بلافاصله بعد از دوز برای همه فرمول‌ها مصرف شود. نمونه هایی از غذاهای حاوی چربی مناسب عبارتند از تخم مرغ، آووکادو، آجیل، کره، کره بادام زمینی، پیتزا پنیر، شیر مادر، شیر خشک نوزادان، محصولات لبنی کامل (مانند شیر کامل، پنیر و ماست) و غیره. دوز فراموش شده اگر بیمار یک نوبت را فراموش کند و دوز فراموش شده را ظرف 6 ساعت به خاطر بیاورد، بیمار باید دوز را با غذای حاوی چربی مصرف کند. اگر بیش از 6 ساعت از زمان مصرف توصیه شده گذشته باشد، بیمار باید آن دوز را رها کند و برنامه عادی دوز زیر را از سر بگیرد. برای جبران دوز فراموش شده، نباید دوز دوز مصرف کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید].

2.2 تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی برای تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، به جدول 2 مراجعه کنید. مطالعاتی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) انجام نشده است، اما انتظار می رود قرار گرفتن در معرض آن بیشتر از بیماران با نارسایی کبدی متوسط ​​باشد. بنابراین، با احتیاط حداکثر دوز 1 قرص در صبح و 1 قرص در عصر یا با دفعات کمتر، یا 1 بسته گرانول خوراکی یک بار در روز یا با دفعات کمتر در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی پس از سنجش خطرات و فواید درمان استفاده شود [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید. ، و بیمار اطلاعات مشاوره (17) ] . جدول 2: دوز توصیه شده برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی گروه سنی وزن دوز صبح دوز شبانه خفیف (کلاس A Child-Pugh) 1 تا 2 سال 7 کیلوگرم تا کمتر از 9 کیلوگرم 1 بسته lumacaftor 75 mg/ivacaftor 94 میلی گرم گرانول خوراکی 1 بسته 7 mg/mg/4 lumacaftor 9 کیلوگرم تا کمتر از 14 کیلوگرم 1 بسته لوماکفتور 100 میلی گرم / ایواکافتور 125 میلی گرم گرانول خوراکی 1 بسته لوماکفتور 100 میلی گرم / ایواکافتور 125 میلی گرم گرانول خوراکی ≥14 کیلوگرم 1 بسته lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg گرانول خوراکی 1 بسته lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 میلی گرم گرانول خوراکی 2 تا 5 سال <14 kg 1 بسته 1 mg/20 mg/10 mg/imacaftoraf1. بسته لوماکفتور 100 میلی گرم/ایواکافتور 125 میلی گرم گرانول خوراکی ≥14 کیلوگرم 1 بسته لوماکفتور 150 میلی گرم/ایواکافتور 188 میلی گرم گرانول خوراکی 1 بسته لوماکفتور 150 میلی گرم/ایواکفتور 188 میلی گرم گرانول خوراکی 6 تا 11 سال - 2 قرص لوماکفتور 100 میلی گرم / ایواکفتور 125 میلی گرم (لوماکفتور 200 میلی گرم / ایواکفتور 250 میلی گرم در هر دوز) 2 قرص لوماکفتور 100 میلی گرم / ایواکفتور 125 میلی گرم / ایواکفتور 125 میلی گرم 20 دوز (lumacaftor) 12 سال و بالاتر - 2 قرص لوماکفتور 200 میلی گرم / ایواکافتور 125 میلی گرم (لوماکفتور 400 میلی گرم / ایواکافتور 250 میلی گرم در هر دوز) 2 قرص لوماکفتور 200 میلی گرم / ایواکافتور 125 میلی گرم (lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg در هر دوز) متوسط (Child-Pugh Class B) 1 تا 2 سال 7 کیلوگرم تا کمتر از 9 کیلوگرم 1 بسته lumacaftor 75 mg/ivacaftor 94 میلی گرم گرانول خوراکی 1 بسته لوماکافتور 75 mg/kg/kg 75 mg/kg <14 کیلوگرم 1 بسته لوماکفتور 100 میلی گرم/ایواکافتور 125 میلی گرم گرانول خوراکی 1 بسته لوماکفتور 100 میلی گرم/ایواکافتور 125 میلی گرم گرانول خوراکی یک روز در میان ≥14 کیلوگرم 1 بسته lumacaftor 150 mg/ivacaftor گرانول خوراکی 188 mg 1 بسته lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg گرانول خوراکی یک روز در میان 2 تا 5 سال <14 کیلوگرم 1 بسته lumacaftor 100 mg/5mg بسته 100 mg/5mg گرانو 1 میلی گرم گرانول خوراکی lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg یک روز در میان ≥14 کیلوگرم 1 بسته lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 میلی گرم گرانول خوراکی 1 بسته lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg گرانول خوراکی یک روز در میان 6 تا 11 سال - 2 قرص lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg (lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg در هر دوز) 1 قرص lumacaftor 100 mg/25 سال و قرص 25 mg lumacaftor 2 سال - 11 lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg (lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg در هر دوز) 1 قرص lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg شدید (کلاس Child-Pugh ج) 1 تا 2 سال 7 کیلوگرم تا 9 کیلوگرم کمتر. N/A 9 کیلوگرم تا کمتر از 14 کیلوگرم 1 بسته lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg گرانول خوراکی ≥14 kg 1 بسته lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 میلی گرم گرانول خوراکی 2 تا 5 سال <14 kg lumacaftor 1 بسته mg/mg/ivacaftor 1 بسته گرانول خوراکی ≥14 کیلوگرم 1 بسته لوماکفتور 150 میلی گرم / ایواکافتور 188 میلی گرم گرانول خوراکی 6 تا 11 سال - 1 قرص لوماکفتور 100 میلی گرم / ایواکفتور 125 میلی گرم 1 قرص لوماکفتور 100 mg/ivacaftor 125 mg 12 سال و بالاتر - 1 قرص lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg 1 قرص lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg 2.3 تنظیم دوز برای بیماران. در حال حاضر ORKAMBI را مصرف می کند. با این حال، هنگام شروع ORKAMBI در بیمارانی که در حال حاضر از مهارکننده‌های قوی CYP3A استفاده می‌کنند، دوز ORKAMBI را برای هفته اول درمان بر اساس سن به شرح زیر کاهش دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.1) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]: 1 تا 5 سالگی: 1 بسته گرانول از هر 6 سال یک روز در میان و افراد مسن. 1 قرص در روز پس از این دوره یک هفته ای، دوز توصیه شده روزانه را از سر بگیرید. اگر ORKAMBI بیش از یک هفته قطع شود و سپس با مصرف مهارکننده‌های قوی CYP3A مجدداً شروع شود، دوز ORKAMBI را برای هفته اول شروع مجدد درمان بر اساس سن به شرح زیر کاهش دهید: 1 تا 5 سالگی: 1 بسته گرانول هر روز در میان 6 سال و بالاتر: 1 قرص در روز پس از این دوره یک هفته ای، دوز توصیه شده روزانه را از سر بگیرید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی استفاده در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی: ORKAMBI باید با احتیاط در این بیماران استفاده شود و تنها در صورتی که انتظار می رود فواید آن بیشتر از خطرات باشد. در صورت استفاده از ORKAMBI در این بیماران، باید پس از شروع درمان تحت نظارت دقیق قرار گیرند و دوز کاهش یابد. جبران عملکرد کبد، از جمله نارسایی کبدی منجر به مرگ، در بیماران CF با سیروز از قبل موجود با فشار خون پورتال گزارش شده است. (2.2، 5.1، 6.1) رویدادهای مرتبط با کبد: افزایش ترانس آمینازها (ALT/AST) در برخی موارد همراه با افزایش بیلی روبین مشاهده شده است. ترانس آمینازها و بیلی روبین سرم را قبل از شروع ORKAMBI، هر 3 ماه در طول سال اول درمان و پس از آن هر سال اندازه گیری کنید. برای بیمارانی که سابقه ALT، AST یا افزایش بیلی روبین دارند، نظارت مکرر باید در نظر گرفته شود. قطع دوز در بیماران با ALT یا AST > 5 × حد بالای طبیعی (ULN)، یا ALT یا AST > 3 × ULN با بیلی روبین > 2 × ULN. پس از رفع، مزایا و خطرات از سرگیری دوز را در نظر بگیرید. (5.2، 6.1) واکنش های حساسیت بیش از حد: آنژیوادم و آنافیلاکسی با ORKAMBI در شرایط پس از فروش گزارش شده است. در صورت بروز واکنش حساسیتی، درمان مناسب را آغاز کنید. (5.3) فشار خون داخل جمجمه: فشار خون داخل جمجمه ای (IH) در شرایط پس از فروش با استفاده از ORKAMBI گزارش شده است. اگر سردرد غیرمعمول یا اختلالات بینایی در طول درمان رخ داد و مشکوک به IH بود، ORKAMBI را قطع کنید و برای ارزیابی فوری پزشکی ارجاع دهید. (5.4) رویدادهای عصبی روانپزشکی، از جمله افکار و رفتارهای خودکشی: رویدادهای عصبی روانپزشکی جدی، از جمله علائم اضطراب، افسردگی، افکار و رفتار خودکشی، و اختلالات خواب، در تنظیمات پس از فروش ORKAMBI یا داروهای حاوی مواد فعال مشابه یا مشابه گزارش شده است. بیماران را برای علائم جدید یا بدتر شدن از نزدیک تحت نظر بگیرید. خطرات و مزایا را برای هر بیمار در نظر بگیرید تا مشخص شود آیا درمان با ORKAMBI باید در صورت بروز علائم عصبی روانی قطع شود یا خیر. (5.5) حوادث تنفسی: ناراحتی قفسه سینه، تنگی نفس، و تنفس غیر طبیعی در طول شروع ORKAMBI بیشتر مشاهده شد. تجربه بالینی در بیماران با درصد پیش‌بینی‌شده FEV 1 (ppFEV 1) <40 محدود است و نظارت بیشتر بر این بیماران در طول شروع درمان توصیه می‌شود. (5.6، 6.1) فشار خون: افزایش فشار خون در برخی از بیماران مشاهده شده است. فشار خون را در همه بیماران به صورت دوره ای کنترل کنید. (5.7، 6.1) تداخلات دارویی: استفاده با سوبستراهای حساس CYP3A یا بسترهای CYP3A با شاخص درمانی باریک ممکن است قرار گرفتن در معرض سیستمیک محصولات دارویی را کاهش دهد و مصرف همزمان توصیه نمی شود. نباید به داروهای ضد بارداری هورمونی به عنوان یک روش موثر پیشگیری از بارداری اعتماد کرد و استفاده از آنها با افزایش عوارض جانبی مرتبط با قاعدگی همراه است. استفاده با القا کننده های قوی CYP3A ممکن است قرار گرفتن در معرض ایواکافتور را کاهش دهد که ممکن است اثربخشی آن را کاهش دهد. بنابراین، مصرف همزمان توصیه نمی شود. (5.8، 6.1، 7، 12.3) آب مروارید: تیرگی/آب مروارید غیر مادرزادی عدسی در بیماران اطفال تحت درمان با ORKAMBI و ivacaftor، جزء ORKAMBI گزارش شده است. در کودکانی که ORKAMBI را شروع می کنند، معاینات پایه و پیگیری توصیه می شود. (5.9)

5.1 مصرف در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبد بدتر شدن عملکرد کبد، از جمله آنسفالوپاتی کبدی، در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی گزارش شده است. جبران عملکرد کبد، از جمله نارسایی کبدی منجر به مرگ، در بیماران CF مبتلا به سیروز از پیش موجود با فشار خون پورتال در حین دریافت ORKAMBI گزارش شده است. از ORKAMBI در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی با احتیاط استفاده کنید و تنها در صورتی که انتظار می رود فواید آن بیشتر از خطرات باشد. اگر ORKAMBI در این بیماران استفاده می شود، باید پس از شروع درمان به دقت تحت نظر قرار گیرند و دوز باید کاهش یابد [دوز و نحوه تجویز (2.2) و عوارض جانبی (6.1) را ببینید].

5.2 رویدادهای مرتبط با کبد واکنش های جانبی جدی مربوط به افزایش ترانس آمینازها در بیماران مبتلا به CF دریافت کننده ORKAMBI گزارش شده است. در برخی موارد، این افزایش ها با افزایش همزمان بیلی روبین تام سرم همراه بوده است. توصیه می شود که ALT، AST و بیلی روبین قبل از شروع ORKAMBI، هر 3 ماه یکبار در طول سال اول درمان و پس از آن هر سال ارزیابی شوند. برای بیمارانی که سابقه ALT، AST یا افزایش بیلی روبین دارند، نظارت مکرر باید در نظر گرفته شود. بیمارانی که دچار افزایش ALT، AST یا بیلی روبین می شوند، باید تا رفع ناهنجاری ها به دقت تحت نظر باشند. در بیماران مبتلا به ALT یا AST بیش از 5 × حد بالای طبیعی (ULN) در صورتی که با بیلی روبین بالا همراه نباشد، دوز باید قطع شود. در بیمارانی که ALT یا AST بالاتر از 3 × ULN دارند، در صورت همراهی با افزایش بیلی روبین بیش از 2 × ULN، دوز باید قطع شود. پس از رفع افزایش ترانس آمینازها، مزایا و خطرات از سرگیری دوز را در نظر بگیرید [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.3 واکنش های حساسیت بیش از حد، از جمله آنافیلاکسی واکنش های حساسیت مفرط، از جمله موارد آنژیوادم و آنافیلاکسی، در شرایط پس از فروش گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. اگر علائم یا علائم واکنش های حساسیت شدید در طول درمان ایجاد شد، ORKAMBI را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید. برای تعیین اینکه آیا درمان با ORKAMBI را از سر می گیرد یا خیر، مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید.

5.4 فشار خون داخل جمجمه مواردی از فشار خون داخل جمجمه ای (IH) در شرایط پس از فروش با استفاده از ORKAMBI گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. تظاهرات بالینی IH شامل سردرد، تاری دید، دوبینی و از دست دادن احتمال بینایی است. ادم پاپی را می توان در فوندوسکوپی یافت. اگر سردرد غیرمعمول یا اختلالات بینایی در طول درمان رخ داد و مشکوک به IH بود، ORKAMBI را قطع کنید و برای ارزیابی فوری پزشکی ارجاع دهید. برای تعیین اینکه آیا درمان با ORKAMBI را از سر می گیرد یا خیر، مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید. بیماران باید تا زمان رفع IH و برای عود تحت نظارت باشند. بیماران با سطوح بالای ویتامین A ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند.

5.5 رویدادهای عصبی روانپزشکی، از جمله افکار و رفتارهای خودکشی، رویدادهای عصبی روانپزشکی جدی، از جمله علائم اضطراب، افسردگی، افکار و رفتار خودکشی، و اختلالات خواب، در شرایط پس از بازاریابی در بیمارانی که ORKAMBI یا داروهای حاوی مواد فعال مشابه یا مشابه مصرف می‌کنند، گزارش شده است. این رویدادها در بیماران بزرگسال و کودکان با و بدون سابقه قبلی علائم عصبی-روانی گزارش شده است. علائم ممکن است در سه ماه اول شروع درمان رخ دهد. بیماران را از نظر علائم اولیه عصبی-روانی ارزیابی کنید و علائم جدید یا بدتر اضطراب، افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی یا اختلالات خواب را زیر نظر بگیرید. مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید تا مشخص شود آیا درمان با ORKAMBI باید در صورت بروز علائم عصبی-روانی قطع شود و آیا درمان با بهبود علائم از سر گرفته شود یا خیر.

5.6 رویدادهای تنفسی حوادث تنفسی (مانند ناراحتی قفسه سینه، تنگی نفس و تنفس غیرطبیعی) در بیماران در طول شروع ORKAMBI در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند، بیشتر مشاهده شد. این رویدادها منجر به قطع دارو شده است و می تواند جدی باشد، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته ریه (درصد پیش بینی FEV 1 <40). تجربه بالینی در بیماران مبتلا به ppFEV 1 <40 محدود است و نظارت بیشتر بر این بیماران در طول شروع درمان توصیه می شود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.7 اثر بر فشار خون افزایش فشار خون در برخی از بیماران تحت درمان با ORKAMBI مشاهده شده است. فشار خون باید به صورت دوره ای در تمام بیماران تحت درمان با ORKAMBI کنترل شود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.8 تداخلات دارویی بسترهای CYP3A Lumacaftor یک القاء کننده قوی CYP3A است. تجویز ORKAMBI ممکن است قرار گرفتن در معرض سیستمیک محصولات دارویی را که سوبستراهای CYP3A هستند کاهش دهد، که ممکن است اثر درمانی را کاهش دهد. مصرف همزمان با سوبستراهای حساس CYP3A یا بسترهای CYP3A با شاخص درمانی محدود توصیه نمی شود. ORKAMBI ممکن است به طور قابل توجهی قرار گرفتن در معرض داروهای ضد بارداری هورمونی را کاهش دهد، اثربخشی آنها را کاهش دهد و بروز عوارض جانبی مرتبط با قاعدگی را افزایش دهد، مانند آمنوره، دیسمنوره، منوراژی، قاعدگی نامنظم (27٪ در زنانی که از داروهای ضد بارداری هورمونی استفاده می کنند در مقایسه با زنانی که 3٪ از داروهای ضد بارداری هورمونی استفاده نمی کنند). در صورت تجویز همزمان با ORKAMBI، نباید به داروهای ضد بارداری هورمونی، از جمله خوراکی، تزریقی، ترانس درمال و کاشتنی به عنوان یک روش موثر پیشگیری از بارداری اعتماد کرد [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، تداخلات دارویی (7.3، 7.11) و شناسی بالینی (12.3) مراجعه کنید. القاء کننده های قوی CYP3A Ivacaftor سوبسترای ایزوآنزیم های CYP3A4 و CYP3A5 است. استفاده از ORKAMBI با القا کننده های قوی CYP3A، مانند ریفامپین، به طور قابل توجهی قرار گرفتن در معرض ivacaftor را کاهش می دهد، که ممکن است اثربخشی درمانی ORKAMBI را کاهش دهد. بنابراین، تجویز همزمان با القاکننده‌های قوی CYP3A (مانند ریفامپین، مخمر سنت جان [Hypericum perforatum]) توصیه نمی‌شود [به تداخلات دارویی (7.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.9 آب مروارید مواردی از تیرگی عدسی غیر مادرزادی در بیماران اطفال تحت درمان با ORKAMBI و ivacaftor، جزء ORKAMBI گزارش شده است. اگرچه سایر عوامل خطر در برخی موارد وجود داشت (مانند استفاده از کورتیکواستروئیدها و قرار گرفتن در معرض تابش)، خطر احتمالی قابل انتساب به ivacaftor را نمی توان کنار گذاشت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. در بیماران اطفالی که درمان ORKAMBI را شروع می کنند، معاینات اولیه و بعدی چشم پزشکی توصیه می شود.

سوبستراهای CYP3A Lumacaftor یک القا کننده قوی CYP3A است. تجویز ORKAMBI ممکن است قرار گرفتن در معرض سیستمیک محصولات دارویی را که سوبستراهای CYP3A هستند کاهش دهد، که ممکن است اثر درمانی را کاهش دهد. مصرف همزمان با سوبستراهای حساس CYP3A یا بسترهای CYP3A با شاخص درمانی محدود توصیه نمی شود. ORKAMBI ممکن است به طور قابل توجهی قرار گرفتن در معرض داروهای ضد بارداری هورمونی را کاهش دهد، اثربخشی آنها را کاهش دهد و بروز عوارض جانبی مرتبط با قاعدگی را افزایش دهد، مانند آمنوره، دیسمنوره، منوراژی، قاعدگی نامنظم (27٪ در زنانی که از داروهای ضد بارداری هورمونی استفاده می کنند در مقایسه با زنانی که 3٪ از داروهای ضد بارداری هورمونی استفاده نمی کنند). در صورت تجویز همزمان با ORKAMBI، نباید به داروهای ضد بارداری هورمونی، از جمله خوراکی، تزریقی، ترانس درمال و کاشتنی به عنوان یک روش موثر پیشگیری از بارداری اعتماد کرد [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، تداخلات دارویی (7.3، 7.11) و شناسی بالینی (12.3) مراجعه کنید. القاء کننده های قوی CYP3A Ivacaftor سوبسترای ایزوآنزیم های CYP3A4 و CYP3A5 است. استفاده از ORKAMBI با القا کننده های قوی CYP3A، مانند ریفامپین، به طور قابل توجهی قرار گرفتن در معرض ivacaftor را کاهش می دهد، که ممکن است اثربخشی درمانی ORKAMBI را کاهش دهد. بنابراین، تجویز همزمان با القاکننده‌های قوی CYP3A (مانند ریفامپین، مخمر سنت جان [Hypericum perforatum]) توصیه نمی‌شود [به تداخلات دارویی (7.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

برای فهرست کامل به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. ( 2.3 , 7 , 12.3 ) احتمال تأثیر سایر داروها بر Lumacaftor/Ivacaftor 7.1 مهارکننده های CYP3A تجویز همزمان lumacaftor/ivacaftor با ایتراکونازول که یک مهارکننده قوی CYP3A است، تأثیری بر قرار گرفتن در معرض ivacaftor نداشت، اما بر میزان مواجهه با آن تأثیری نداشت. 4.3 برابر با توجه به اثر القایی لوماکافتور بر روی CYP3A، در حالت پایدار، انتظار نمی رود قرار گرفتن در معرض خالص ایواکافتور از زمانی که در غیاب لوماکافتور با دوز 150 میلی گرم هر 12 ساعت (دوز تایید شده تک درمانی ایواکافتور) تجویز می شود بیشتر باشد. بنابراین، هنگامی که مهارکننده‌های CYP3A در بیمارانی که در حال حاضر ORKAMBI مصرف می‌کنند، نیازی به تنظیم دوز نیست. با این حال، هنگام شروع ORKAMBI در بیمارانی که از مهارکننده‌های قوی CYP3A استفاده می‌کنند، دوز ORKAMBI را همانطور که برای هفته اول درمان توصیه می‌شود کاهش دهید تا اثر القای حالت پایدار لوماکافتور وجود داشته باشد. پس از این دوره، با دوز توصیه شده روزانه ادامه دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. نمونه هایی از مهارکننده های قوی CYP3A عبارتند از: کتوکونازول، ایتراکونازول، پوزاکونازول و وریکونازول. تلیترومایسین، کلاریترومایسین. هنگام استفاده با مهارکننده های CYP3A متوسط ​​یا ضعیف، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود.

7.2 القاء کننده های CYP3A تجویز همزمان لوماکافتور/ایواکافتور با ریفامپین، یک القا کننده قوی CYP3A، کمترین اثر را بر مواجهه با لوماکافتور داشت، اما میزان مواجهه با ایواکافتور (AUC) را تا 57 درصد کاهش داد. این ممکن است اثربخشی ORKAMBI را کاهش دهد. بنابراین، تجویز همزمان با القاء کننده های قوی CYP3A مانند ریفامپین، ریفابوتین، فنوباربیتال، کاربامازپین، فنی توئین و St. مخمر جان (Hypericum perforatum)، توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هنگامی که با القا کننده های CYP3A متوسط ​​یا ضعیف استفاده می شود، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. احتمال تأثیر لوماکافتور/ایواکافتور بر سایر داروها 7.3 سوبستراهای CYP3A Lumacaftor یک القاء کننده قوی CYP3A است. مصرف همزمان لوماکفتور با ایواکافتور، یک بستر حساس CYP3A، قرار گرفتن در معرض ایواکافتور را تقریباً 80 درصد کاهش داد. تجویز ORKAMBI ممکن است قرار گرفتن در معرض سیستمیک محصولات دارویی را که سوبستراهای CYP3A هستند کاهش دهد و در نتیجه اثر درمانی محصول دارویی را کاهش دهد. تجویز همزمان ORKAMBI با سوبستراهای حساس CYP3A یا سوبستراهای CYP3A با شاخص درمانی محدود توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] مانند: بنزودیازپین ها: میدازولام، تری آزولامپین های جایگزین (تریازولامپین ها). سرکوب کننده های ایمنی: سیکلوسپورین، اورولیموس، سیرولیموس و تاکرولیموس (از مصرف ORKAMBI خودداری کنید).

7.4 سوبستراهای CYP2B6 و CYP2C مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که lumacaftor پتانسیل القای CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، و CYP2C19 را دارد. مهار CYP2C8 و CYP2C9 نیز در شرایط آزمایشگاهی مشاهده شده است. علاوه بر این، مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که ایواکافتور ممکن است CYP2C9 را مهار کند. بنابراین، استفاده همزمان از ORKAMBI با بسترهای CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، و CYP2C19 ممکن است قرار گرفتن در معرض این بسترها را تغییر دهد.

7.5 دیگوکسین و سایر سوبستراهای P-gp بر اساس نتایج آزمایشگاهی که نشان دهنده مهار P-gp و فعال شدن گیرنده Pregnane-X (PXR) است، lumacaftor پتانسیل این را دارد که هم P-gp را مهار و هم القاء کند. علاوه بر این، یک مطالعه بالینی با تک درمانی ایواکافتور نشان داد که ایواکافتور یک مهارکننده ضعیف P-gp است. بنابراین، استفاده همزمان از ORKAMBI با بسترهای P-gp ممکن است نوردهی این بسترها را تغییر دهد. غلظت سرمی دیگوکسین را کنترل کرده و دوز دیگوکسین را تیتر کنید تا اثر بالینی مورد نظر حاصل شود.

7.6 داروهای ضد آلرژی و کورتیکواستروئیدهای سیستمیک ORKAMBI ممکن است قرار گرفتن در معرض مونته لوکاست را کاهش دهد که ممکن است اثربخشی آن را کاهش دهد. هیچ تنظیم دوز برای مونته لوکاست توصیه نمی شود. هنگامی که با ORKAMBI تجویز می شود، نظارت بالینی مناسب را به کار بگیرید. مصرف همزمان ORKAMBI ممکن است قرار گرفتن در معرض و اثربخشی پردنیزون و متیل پردنیزولون را کاهش دهد. دوز بالاتری از این کورتیکواستروئیدهای سیستمیک ممکن است برای به دست آوردن اثر بالینی مورد نظر مورد نیاز باشد.

7.7 آنتی بیوتیک ها مصرف همزمان ORKAMBI ممکن است قرار گرفتن در معرض کلاریترومایسین، اریترومایسین و تلیترومایسین را کاهش دهد که ممکن است اثربخشی این آنتی بیوتیک ها را کاهش دهد. جایگزینی برای این آنتی بیوتیک ها مانند سیپروفلوکساسین، آزیترومایسین و لووفلوکساسین را در نظر بگیرید.

7.8 ضد قارچ ها استفاده همزمان از ORKAMBI ممکن است قرار گرفتن در معرض و اثربخشی ایتراکونازول، کتوکونازول، پوزاکونازول، و وریکونازول را کاهش دهد. مصرف همزمان ORKAMBI با این ضد قارچ ها توصیه نمی شود. در صورت نیاز به چنین داروهایی، بیماران را از نظر عفونت‌های قارچی جدید به دقت تحت نظر بگیرید. جایگزینی مانند فلوکونازول را در نظر بگیرید.

7.9 داروهای ضد التهابی مصرف همزمان ORKAMBI ممکن است قرار گرفتن در معرض و اثربخشی ایبوپروفن را کاهش دهد. برای به دست آوردن اثر بالینی مورد نظر ممکن است دوز بالاتر ایبوپروفن مورد نیاز باشد.

7.10 داروهای ضد افسردگی استفاده همزمان از ORKAMBI ممکن است قرار گرفتن در معرض و اثربخشی سیتالوپرام، اسیتالوپرام و سرترالین را کاهش دهد. ممکن است برای به دست آوردن اثر بالینی مورد نظر، دوز بالاتری از این داروهای ضد افسردگی لازم باشد.

7.11 داروهای ضد بارداری هورمونی ORKAMBI ممکن است قرار گرفتن در معرض داروهای ضد بارداری هورمونی را کاهش داده و اثربخشی را کاهش دهد. در صورت مصرف همزمان با ORKAMBI، نباید به داروهای ضد بارداری هورمونی، از جمله خوراکی، تزریقی، ترانس درمال و کاشتنی به عنوان یک روش موثر پیشگیری از بارداری اعتماد کرد. مصرف همزمان ORKAMBI با داروهای ضد بارداری هورمونی باعث افزایش رویدادهای ناهنجاری قاعدگی شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان خودداری کنید مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطرات آن باشد.

7.12 داروهای هیپوگلیسمی خوراکی مصرف همزمان ORKAMBI ممکن است قرار گرفتن در معرض و اثربخشی رپاگلینید را کاهش دهد و ممکن است قرار گرفتن در معرض سولفونیل اوره را تغییر دهد. برای به دست آوردن اثر بالینی مورد نظر ممکن است نیاز به تنظیم دوز باشد. هیچ تنظیم دوز برای متفورمین توصیه نمی شود.

7.13 مهارکننده های پمپ پروتون، بلوکرهای H2، آنتی اسیدها ORKAMBI ممکن است قرار گرفتن در معرض و اثربخشی مهارکننده های پمپ پروتون مانند امپرازول، اسموپرازول و لانزوپرازول را کاهش دهند و ممکن است قرار گرفتن در معرض رانیتیدین را تغییر دهند. برای به دست آوردن اثر بالینی مورد نظر ممکن است نیاز به تنظیم دوز باشد. هیچ تنظیم دوز برای آنتی اسید کربنات کلسیم توصیه نمی شود.

7.14 وارفارین ORKAMBI ممکن است قرار گرفتن در معرض وارفارین را تغییر دهد. در صورت نیاز به تجویز همزمان وارفارین با ORKAMBI، نسبت نرمال شده بین المللی (INR) را کنترل کنید.

7.15 داروهای همزمان که نیازی به تنظیم دوز ندارند، هنگامی که ORKAMBI با موارد زیر تجویز می شود، تنظیم دوز ORKAMBI یا داروی همزمان توصیه نمی شود: آزیترومایسین، آزترونام، بودزوناید، سفتازیدیم، ستیریزین، سیپروفلوکساسین، کولیسیتیمتات، کولیستین، دورناز آلفا، فلوتیکاسون، ایپراتروپیوم، لووفلوکساسین، پانکراتین، پانکرلیپاز، سالبوتامول، سالمترول، سولفامتوکسازول، تری متوکساسین، و، بر اساس متابولیسم و ​​مسیر دفع، انتظار نمی رود ORKAMBI بر قرار گرفتن در معرض این داروها تأثیر بگذارد.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: مصرف در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] رویدادهای مرتبط با کبد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) ] (5.4) ] رویدادهای عصبی روانپزشکی، از جمله افکار و رفتارهای خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] رویدادهای تنفسی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] اثر بر فشار خون [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] آب مروارید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9 مراجعه کنید)] شایع ترین واکنش های جانبی به ORKAMBI (که در ≥5٪ از بیماران CF8F0 هموموتاسیون برای CFTR رخ می دهد. ژن) تنگی نفس، نازوفارنژیت، تهوع، اسهال، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، خستگی، تنفس غیر طبیعی، کراتین فسفوکیناز خون افزایش یافته، بثورات، نفخ، رینوره، آنفولانزا. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Vertex Pharmaceuticals Incorporated در 1-877-634-8789 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. نمایه کلی ایمنی ORKAMBI بر اساس داده های تلفیقی از 1108 بیمار مبتلا به CF 12 ساله و بالاتر است که برای جهش F508del در ژن CFTR هموزیگوت هستند و حداقل یک دوز از داروی مورد مطالعه را در دو کارآزمایی بالینی فاز 3 دوسوکور، کنترل شده با دارونما، هر هفته 1 و 2 کارآزمایی بالینی (24 کارآزمایی بالینی) دریافت کردند. علاوه بر این، کارآزمایی‌های بالینی زیر انجام شده‌اند: یک کارآزمایی با برچسب باز 24 هفته‌ای (کارآزمایی 3) روی 58 بیمار مبتلا به CF در سنین 6 تا 11 سال هموزیگوت برای جهش F508del-CFTR. یک کارآزمایی 24 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما (کارآزمایی 4) روی 204 بیمار 6 تا 11 ساله هموزیگوت برای جهش F508del-CFTR. یک کارآزمایی با برچسب باز 24 هفته ای (کارآزمایی 5) روی 46 بیمار 12 ساله و بزرگتر هموزیگوت برای جهش F508del-CFTR و با بیماری پیشرفته ریه (ppFEV 1 <40). یک کارآزمایی با برچسب باز 24 هفته ای (کارآزمایی 6) روی 60 بیمار 2 تا 5 ساله هموزیگوت برای جهش F508del-CFTR. یک کارآزمایی با برچسب باز 24 هفته ای (کارآزمایی 7) روی 46 بیمار 1 تا 2 ساله هموزیگوت برای جهش F508del - CFTR. از 1108 بیمار، در تجزیه و تحلیل های تلفیقی کارآزمایی 1 و کارآزمایی 2، 49٪ زن و 99٪ قفقازی بودند. 369 بیمار هر 12 ساعت ORKAMBI و 370 بیمار دارونما دریافت کردند. نسبت بیمارانی که به دلیل عوارض جانبی داروی مطالعه را پیش از موعد قطع کردند، برای بیماران تحت درمان با ORKAMBI 5 درصد و برای بیمارانی که دارونما دریافت کردند، 2 درصد بود. واکنش‌های جانبی جدی، چه توسط محققین مرتبط با دارو در نظر گرفته شود یا نه، که بیشتر در بیماران تحت درمان با ORKAMBI رخ می‌دهد، شامل ذات‌الریه، هموپتیزی، سرفه، افزایش کراتین فسفوکیناز خون، و افزایش ترانس آمیناز است. این در 1٪ یا کمتر از بیماران رخ داده است. جدول 3 واکنش‌های جانبی را در بیش از 5 درصد از بیماران مبتلا به CF در سن 12 سال و بالاتر نشان می‌دهد که تحت درمان با ORKAMBI هستند که برای جهش F508del در ژن CFTR هموزیگوت هستند که همچنین با نرخ بالاتری نسبت به بیمارانی که در دو کارآزمایی دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما، دارونما دریافت کردند، رخ داد. جدول 3: بروز عوارض جانبی دارویی در ≥5٪ از بیماران 12 ساله و بالاتر تحت درمان با ORKAMBI که برای جهش F508del در ژن CFTR هموزیگوت هستند در 2 کارآزمایی بالینی فاز 3 کنترل شده با دارونما با 24 هفته (دوره ORKAM6% منفی) دارونما N=370 (%) تنگی نفس 48 (13) 29 (8) نازوفارنژیت 48 (13) 40 (11) تهوع 46 (13) 28 (8) اسهال 45 (12) 31 (8) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 37 (10) 20 (5) خستگی 34 (9) 29 (8) تنفس غیرطبیعی 32 (9) 22 (6) کراتین فسفوکیناز خون افزایش یافته 27 (7) 20 (5) راش 25 (7) 7 (21) RH (3) نفخ 21 (6) 15 (4) آنفلوانزا 19 (5) 8 (2) مشخصات ایمنی از دو کارآزمایی اطفال در بیماران CF 6 تا 11 ساله که برای جهش F508del-CFTR هموزیگوت هستند، یک 24 هفته، کارآزمایی ایمنی چند مرکزی با برچسب باز در 58 بیمار (کارآزمایی 3) و یک کارآزمایی بالینی 24 هفته ای کنترل شده با دارونما (کارآزمایی 4) روی 204 بیمار (103 lumacaftor 200 میلی گرم/ایواکافتور 250 میلی گرم هر 12 ساعت و 101 نفر مشابه آن 1 دارونما دریافت کردند). عوارض جانبی که در جدول 3 فهرست نشده‌اند و در ≥5% از بیماران تحت درمان با lumacaftor/ivacaftor با بروز ≥3% بیشتر از دارونما رخ داده‌اند، شامل: سرفه تولیدی (17.5% در مقابل 5.9%)، احتقان بینی (16.5% در مقابل 7.9% در مقابل 7.9% سردرد شکمی، 8.9% در مقابل 7.9%). درد بالا (12.6% در مقابل 6.9%)، و خلط افزایش یافت (10.7% در مقابل 2.0%). در یک مطالعه 24 هفته ای، برچسب باز، چند مرکزی، روی 60 بیمار 2 تا 5 ساله مبتلا به CF که برای جهش F508del-CFTR هموزیگوت بودند (کارآزمایی 6)، مشخصات ایمنی مشابه آنچه در مطالعات روی بیماران 6 سال و بالاتر مشاهده شد [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید] بود (12). در یک مطالعه 24 هفته ای، برچسب باز، چند مرکزی، روی 46 بیمار 1 تا 2 ساله مبتلا به CF که برای جهش F508del-CFTR هموزیگوت بودند (کارآزمایی 7)، مشخصات ایمنی مشابه آنچه در مطالعات روی بیماران 2 ساله و بالاتر مشاهده شد بود [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید] (12). اطلاعات اضافی در مورد واکنش‌های جانبی منتخب از کارآزمایی‌ها به تفصیل در زیر آمده است: شرح واکنش‌های نامطلوب دارویی منتخب واکنش‌های نامطلوب مرتبط با کبد در کارآزمایی‌های 1 و 2، میزان بروز حداکثر سطوح ترانس آمیناز (ALT یا AST) > 8، > 5، و > 3 × ULN، بین بیماران تحت درمان با ORKAMBI و بیمارانی که دارونما دریافت کردند، مشابه بود. سه بیمار که ORKAMBI دریافت کردند، عوارض جانبی جدی مرتبط با کبد داشتند، از جمله دو مورد به عنوان افزایش ترانس آمیناز و یکی به عنوان آنسفالوپاتی کبدی گزارش شد، در مقایسه با هیچ یک در گروه دارونما. از این سه، یکی از ترانس آمینازها (> 3 × ULN) همراه با افزایش بیلی روبین > 2 × ULN داشت. به دنبال قطع یا قطع ORKAMBI، ترانس آمینازها به <3 × ULN کاهش یافت. در میان شش بیمار مبتلا به سیروز از پیش موجود و/یا فشار خون پورتال که ORKAMBI دریافت کردند، بدتر شدن عملکرد کبد با افزایش ALT، AST، بیلی روبین و انسفالوپاتی کبدی در یک بیمار مشاهده شد. این رویداد در عرض پنج روز پس از شروع دوز رخ داد و پس از قطع ORKAMBI برطرف شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. در طول 24 هفته کارآزمایی بالینی، برچسب باز، روی 58 بیمار 6 تا 11 ساله (کارآزمایی 3)، بروز حداکثر سطوح ترانس آمیناز (ALT یا AST) > 8، > 5، و > 3 × ULN 5، 9، و 19 درصد بود. هیچ بیمار سطح بیلی روبین تام > 2 × ULN نداشت. دوز Lumacaftor/ivacaftor پس از قطع در تمام بیماران با افزایش ترانس آمیناز حفظ یا با موفقیت از سر گرفته شد، به جز یک بیمار که درمان را برای همیشه قطع کرد. در طول 24 هفته کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما بر روی 204 بیمار 6 تا 11 ساله (کارآزمایی 4)، بروز حداکثر سطوح ترانس آمیناز (ALT یا AST)> 8، > 5، و > 3 × ULN 1٪، 5٪ و 13٪ در بیماران lumacaftor، و 2٪، 3% و 2% بیماران تحت درمان با پلاسبو بود. بیماران هیچ بیمار سطح بیلی روبین تام > 2 × ULN نداشت. دو بیمار در گروه lumacaftor/ivacaftor و دو بیمار در گروه دارونما به دلیل افزایش ترانس آمیناز درمان را برای همیشه قطع کردند. در طول 24 هفته کارآزمایی بالینی، برچسب باز، روی 60 بیمار 2 تا 5 ساله (کارآزمایی 6)، بروز حداکثر سطوح ترانس آمیناز (ALT یا AST) > 8، > 5، و > 3 × ULN 8.3٪ (5/60)، 11.7٪ (7/60) و 15/9 بود. هیچ بیمار سطح بیلی روبین تام > 2 × ULN نداشت. سه بیمار درمان lumacaftor/ivacaftor را به دلیل افزایش ترانس آمیناز برای همیشه قطع کردند. در طول 24 هفته کارآزمایی بالینی، برچسب باز، روی 46 بیمار 1 تا 2 ساله (کارآزمایی 7)، بروز حداکثر سطوح ترانس آمیناز (ALT یا AST) > 8، > 5، و > 3 × ULN به ترتیب 2.2٪ (1/46)، 4.3٪ (2/49)، و 10/4٪ بود. هیچ بیمار سطح بیلی روبین تام > 2 × ULN نداشت. یک بیمار به دلیل افزایش ترانس آمیناز، درمان با لوماکفتور/ایواکافتور را برای همیشه قطع کرد. واکنش‌های نامطلوب تنفسی در کارآزمایی‌های 1 و 2، بروز واکنش‌های جانبی مرتبط با علائم تنفسی (مانند ناراحتی قفسه سینه، تنگی نفس، و تنفس غیرطبیعی) در بیماران تحت درمان با ORKAMBI (22%) در مقایسه با بیمارانی که دارونما (14%) دریافت کردند، شایع‌تر بود. بروز این عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با ORKAMBI با FEV 1 قبل از درمان کمتر شایع تر بود. در بیماران تحت درمان با ORKAMBI، اکثر حوادث در هفته اول درمان شروع شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. در طول 24 هفته کارآزمایی بالینی، برچسب باز، روی 46 بیمار 12 ساله و بالاتر (کارآزمایی 5) با بیماری پیشرفته ریوی (ppFEV 1 <40) [میانگین ppFEV 1 29.1 در ابتدا (محدوده: 18.3 تا 42.0)]، بروز عوارض جانبی مرتبط با علائم تنفسی 65٪ بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. در طول 24 هفته کارآزمایی بالینی برچسب باز (کارآزمایی 3) در 58 بیمار 6 تا 11 ساله (میانگین ppFEV 1 پایه 91.4 بود)، بروز عوارض جانبی مرتبط با علائم تنفسی 3٪ (2/58) بود. در طول 24 هفته کارآزمایی بالینی، کنترل شده با دارونما (کارآزمایی 4) در بیماران 6 تا 11 ساله [میانگین ppFEV 1 89.8 در ابتدا (محدوده: 48.6 تا 119.6)]، بروز عوارض جانبی مرتبط با علائم تنفسی در بیماران مبتلا به پلاسبو 11% و 11% بود. بیماران کاهش ppFEV 1 در شروع درمان در طی ارزیابی‌های سریال اسپیرومتری پس از دوز مشاهده شد. تغییر مطلق نسبت به قبل از دوز در 4-6 ساعت پس از دوز 7.7- در روز 1 و 1.3- در روز 15 در بیماران lumacaftor/ivacaftor بود. کاهش پس از دوز تا هفته 16 برطرف شد. ناهنجاری های قاعدگی در کارآزمایی های 1 و 2، بروز واکنش های نامطلوب ناهنجاری قاعدگی ترکیبی (مانند آمنوره، دیسمنوره، منوراژی، قاعدگی نامنظم) در بیماران زن تحت درمان با ORKAMBI (10٪) در مقایسه با دارونما (2٪) شایع تر بود. این رویدادها در زیرمجموعه بیماران زن تحت درمان با ORKAMBI که از داروهای ضد بارداری هورمونی استفاده می کردند (27%) در مقایسه با بیمارانی که از داروهای ضد بارداری هورمونی استفاده نمی کردند (3%) بیشتر رخ داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) و تداخلات دارویی (7.11) مراجعه کنید]. افزایش فشار خون در کارآزمایی‌های 1 و 2، واکنش‌های جانبی مرتبط با افزایش فشار خون (مانند فشار خون بالا، افزایش فشار خون) در 1.1٪ (4/369) از بیماران تحت درمان با ORKAMBI و در هیچ‌یک از بیمارانی که دارونما دریافت کردند، گزارش شد. نسبت بیمارانی که فشار خون سیستولیک >140 میلی‌متر جیوه یا فشار خون دیاستولیک > 90 میلی‌متر جیوه را حداقل در دو نوبت تجربه کردند در بیماران تحت درمان با ORKAMBI به ترتیب 3.6% و 2.2% بود، در حالی که در بیمارانی که دارونما دریافت کردند 1.6% و 0.5% بود (به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید).

6.2 تجربه پس از بازاریابی، واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید ORKAMBI یا داروهای حاوی مواد فعال مشابه یا مشابه با ORKAMBI شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. کبد صفراوی: جبران عملکرد کبد از جمله نارسایی کبدی منجر به مرگ در بیماران مبتلا به سیروز از پیش موجود با فشار خون پورتال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اختلالات سیستم ایمنی: آنافیلاکسی، آنژیوادم اختلالات سیستم عصبی: فشار خون داخل جمجمه اختلالات روانپزشکی: اضطراب، افسردگی، افکار و رفتار خودکشی، بی خوابی

8.1 خلاصه خطر بارداری داده‌های انسانی محدود و ناقصی از آزمایش‌های بالینی و گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد استفاده از ORKAMBI یا اجزای منفرد آن، lumacaftor یا ivacaftor، در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود دارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی lumacaftor به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنین در دوزهایی که باعث قرار گرفتن در معرض مادر تا حدود 8 (موش) و 5 (خرگوش) برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) بود، نشان نداد. تجویز خوراکی ivacaftor به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنین در دوزهایی که باعث قرار گرفتن در معرض مادر تا حدود 7 (موش) و 45 (خرگوش) برابر قرار گرفتن در MRHD بود، نشان نداد. پس از تجویز خوراکی لوماکافتور یا ایواکافتور به موش‌های باردار از ارگانوژنز تا شیردهی در دوزهایی که به ترتیب 8 و 5 برابر بیشتر از MRHD مواجهه مادر ایجاد می‌کردند، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). هیچ مطالعه تولید مثل حیوانی با تجویز همزمان لوماکفتور و ایواکافتور انجام نشده است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی Lumacaftor در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی (EFD)، موش‌های باردار lumacaftor در دوزهای خوراکی 500، 1000، یا 2000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 7-17 حاملگی تجویز شدند. لوماکافتور در مواجهه تا 8 برابر MRHD (بر اساس AUC در دوزهای خوراکی مادر تا 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) بر رشد یا بقای جنین تأثیری نداشت. در یک مطالعه EFD، خرگوش‌های باردار lumacaftor در دوزهای خوراکی 50، 100 یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 7-19 حاملگی تجویز شدند. لوماکافتور در مواجهه تا 5 برابر MRHD (بر اساس AUC در دوزهای خوراکی مادر تا 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) بر رشد یا بقای جنین تأثیری نداشت. سمیت مادر با کاهش وزن بدن، کاهش مصرف غذا و علائم بالینی در دوز 100 و 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بدون هیچ گونه عوارض جانبی روی جنین مشاهده شد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان در موش‌های ماده باردار که لوماکفتور را با دوز 250، 500 یا 1000 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز از روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی تجویز کردند، lumacaftor هیچ تأثیری بر زایمان یا رشد و نمو فرزندان در مواجهه‌های تا 8 برابر MAUR یا مادران نداشت. 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز). انتقال جفتی لوماکفتور در موش های صحرایی باردار و خرگوش مشاهده شد. Ivacaftor در یک مطالعه EFD، موش‌های باردار در دوزهای خوراکی 50، 100 یا 200 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 7-17 حاملگی، ivacaftor تجویز کردند. ایواکافتور در مواجهه تا 7 برابر MRHD بر بقای جنین تأثیری نداشت (بر اساس AUCهای جمع‌آوری شده برای ایواکافتور و متابولیت‌های آن در دوزهای خوراکی مادر تا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز). سمیت مادر (به عنوان مثال، کاهش میانگین وزن بدن و افزایش وزن بدن) در 100 و 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 5 و 7 برابر قرار گرفتن در معرض در MRHD) مشاهده شد و با کاهش وزن بدن جنین در دوز 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (7 برابر MRHD) همراه بود. در یک مطالعه EFD، خرگوش های باردار در دوزهای خوراکی 25، 50 یا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام زایی از روزهای 7 تا 19 حاملگی، ایواکافتور تجویز شد. ایواکافتور در مواجهه تا 45 برابر MRHD بر رشد یا بقای جنین تأثیری نداشت (بر اساس AUC ایواکافتور در دوزهای خوراکی مادر تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز). سمیت مادر (یعنی مرگ، کاهش مصرف غذا، کاهش میانگین وزن بدن و افزایش وزن بدن، کاهش وضعیت بالینی، سقط جنین) در دوزهای بیشتر یا مساوی 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 15 برابر MRHD) مشاهده شد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، موش‌های باردار در دوزهای خوراکی 50، 100 یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز هفتم بارداری تا روز بیستم شیردهی، ایواکافتور تجویز شد. متابولیت های آن در دوزهای خوراکی مادر تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز). کاهش وزن بدن جنین در دوز سمی برای مادر مشاهده شد که 7 برابر MRHD (بر اساس AUCs جمع‌آوری شده برای ایواکافتور و متابولیت‌های آن در دوز خوراکی 200 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) توسط مادر ایجاد می‌کرد. انتقال جفت ایواکافتور در موش های صحرایی باردار و خرگوش مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود لوماکفتور یا ایواکافتور در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. لوماکافتور و ایواکافتور هر دو در شیر موش های شیرده دفع می شوند. با این حال، به دلیل تفاوت‌های گونه‌های خاص در فیزیولوژی شیردهی، داده‌های شیردهی حیوانات ممکن است به طور قابل اعتمادی سطوح شیر انسان را پیش‌بینی نکنند (به داده‌ها مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ORKAMBI و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از ORKAMBI یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها Lumacaftor Lacteal دفع lumacaftor در موش ها به دنبال یک دوز خوراکی (100 میلی گرم / کیلوگرم) 14 C-lumacaftor که 9 تا 11 روز پس از زایمان به مادران شیرده تجویز شد نشان داده شد. مقادیر قرار گرفتن در معرض (AUC 0-24h) برای lumacaftor در شیر تقریباً 40٪ سطوح پلاسما بود. ایواکافتور دفع لاکتال ایواکافتور در موش‌های صحرایی به دنبال یک دوز خوراکی (100 میلی‌گرم بر کیلوگرم) 14 سی-ایواکفتور که 9 تا 10 روز پس از زایمان به مادران شیرده (دام‌ها) تجویز شد، نشان داده شد. مقادیر قرار گرفتن در معرض (AUC 0-24h) برای ایواکافتور در شیر تقریباً 1.5 برابر بیشتر از سطوح پلاسما بود.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری ORKAMBI ممکن است قرار گرفتن در معرض داروهای ضد بارداری هورمونی را کاهش دهد و اثربخشی را کاهش دهد. در صورت مصرف همزمان با ORKAMBI، نباید به داروهای ضد بارداری هورمونی، از جمله خوراکی، تزریقی، ترانس درمال و کاشت، به عنوان یک روش موثر پیشگیری از بارداری اعتماد کرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) و تداخلات دارویی (7.11) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ORKAMBI در بیماران کودکان یک سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از ORKAMBI در این گروه های سنی توسط شواهد حاصل از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده ORKAMBI در بیماران 12 ساله و بالاتر [به مطالعات بالینی (14) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید] با داده های اضافی به شرح زیر پشتیبانی می شود: برون یابی اثربخشی در بیماران 12 ساله و مسن تر هموزیگوت برای جهش F508del در ژن CFTR به بیماران کودکان 1 تا 11 ساله با پشتیبانی از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت که سطوح قرار گرفتن در معرض دارو مشابه را در بیماران 12 ساله و بالاتر و در بیماران 1 تا 11 ساله نشان می دهد (Pharmacology Clinical 11). داده های ایمنی از یک کارآزمایی بالینی 24 هفته ای، برچسب باز، روی 58 بیمار 6 تا 11 ساله، میانگین سنی 9 سال (کارآزمایی 3) و یک کارآزمایی بالینی 24 هفته ای، کنترل شده با دارونما، روی 204 بیمار 6 تا 11 ساله (کارآزمایی 4) به دست آمد. کارآزمایی 3 افراد را با غربالگری ppFEV 1 ≥40 [میانگین ppFEV 1 91.4 در ابتدا (محدوده: 55 تا 122.7)] ارزیابی کرد. کارآزمایی 4 افراد را با غربالگری ppFEV 1 ≥70 [میانگین ppFEV 1 89.8 در ابتدا (محدوده: 48.6 تا 119.6)] ارزیابی کرد. مشخصات ایمنی ORKAMBI در بیماران کودکان 6 تا 11 ساله مشابه با بیماران 12 ساله و بالاتر بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در کارآزمایی 3، اسپیرومتری (ppFEV 1) به عنوان یک نقطه پایانی ایمنی برنامه ریزی شده ارزیابی شد. میانگین تغییر مطلق LS درون گروهی از پایه در ppFEV 1 در هفته 24 2.5 واحد درصد بود. در بازدید پیگیری ایمنی هفته 26 (پس از یک قطع برنامه ریزی شده) ppFEV 1 نیز ارزیابی شد. میانگین تغییر مطلق LS درون گروهی در ppFEV 1 از هفته 24 در هفته 26 -3.2 واحد درصد بود. داده‌های ایمنی اضافی از کارآزمایی 6، یک کارآزمایی بالینی 24 هفته‌ای، برچسب باز، بر روی 60 بیمار 2 تا 5 ساله در هنگام غربالگری (میانگین سنی در ابتدا 3.7 سال) به دست آمد. نمایه ایمنی در کارآزمایی 6 مشابه بیماران 6 ساله و بالاتر بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. داده‌های ایمنی اضافی از کارآزمایی 7، یک کارآزمایی بالینی 24 هفته‌ای، برچسب باز، روی 46 بیمار 1 تا 2 ساله در غربالگری (میانگین سنی در ابتدا 18.1 ماه) به دست آمد. نمایه ایمنی در کارآزمایی 7 مشابه بیماران 2 ساله و بالاتر بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی در یک کارآزمایی بالینی برچسب باز 96 هفته ای (کارآزمایی 8) روی 52 بیمار (39 نفر از کارآزمایی 7 و 13 نفر ساده ORKAMBI) در سنین 1 تا 2 سال مورد ارزیابی قرار گرفت. عوارض جانبی کارآزمایی 8 به طور کلی مشابه موارد گزارش شده در کارآزمایی 7 بود. ایمنی و اثربخشی ORKAMBI در بیماران مبتلا به CF کمتر از 1 سال ثابت نشده است. مواردی از تیرگی غیر مادرزادی لنز در بیماران اطفال تحت درمان با ORKAMBI و ivacaftor، جزء ORKAMBI گزارش شده است. اگرچه سایر عوامل خطر در برخی موارد (مانند استفاده از کورتیکواستروئید و قرار گرفتن در معرض تابش) وجود داشت، خطر احتمالی قابل انتساب به ivacaftor را نمی توان رد کرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان در یک مطالعه سم‌شناسی نوجوانان که در آن ایواکافتور از روزهای 7 تا 35 پس از زایمان روی موش‌ها تجویز شد، آب مروارید در تمام سطوح دوز مشاهده شد که از 0.3 تا 2 برابر MRHD (بر اساس AUCs جمع‌آوری شده برای ivacaftor یا متابولیت‌های do50-10) آن مشاهده شد. mg/kg/day). این یافته در حیوانات مسن تر مشاهده نشده است.

8.5 مصرف سالمندان CF عمدتاً یک بیماری کودکان و بزرگسالان جوان است. کارآزمایی‌های بالینی ORKAMBI شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر.

8.6 نارسایی کبدی برای بیماران با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A) نیازی به تنظیم دوز نیست. کاهش دوز به 2 قرص در صبح و 1 قرص در عصر برای بیماران 6 سال و بالاتر با نارسایی کبدی متوسط ​​(کلاس Child-Pugh کلاس B) توصیه می شود. کاهش دوز به 1 بسته گرانول خوراکی در صبح در روز و 1 بسته گرانول خوراکی در عصر یک روز در میان برای بیماران 1 تا 5 ساله با نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس B Child-Pugh) توصیه می شود. مطالعاتی بر روی بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) انجام نشده است، اما انتظار می رود قرار گرفتن در معرض آن بیشتر از بیماران با نارسایی کبدی متوسط ​​باشد. بنابراین، با احتیاط حداکثر دوز 1 قرص در صبح و 1 قرص در عصر یا با دفعات کمتر، یا 1 بسته گرانول خوراکی یک بار در روز یا با دفعات کمتر در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی پس از سنجش خطرات و فواید درمان استفاده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. ، و مشاوره بیمار اطلاعات (17) ] .

8.7 نارسایی کلیوی ORKAMBI در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید یا در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی مطالعه نشده است. برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. هنگام استفاده از ORKAMBI در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلرانس کراتینین ≤30 میلی لیتر در دقیقه) یا بیماری کلیوی در مرحله پایانی احتیاط توصیه می شود.

8.8 بیماران مبتلا به اختلال عملکرد شدید ریه کارآزمایی های فاز 3 (کارآزمایی های 1 و 2 [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]) شامل 29 بیمار دریافت کننده ORKAMBI با ppFEV 1 <40 در ابتدا بود. اثر درمانی در این زیر گروه با آنچه در بیماران مبتلا به ppFEV 1 ≥40 مشاهده شد، قابل مقایسه بود.

8.9 بیماران پس از پیوند عضو ORKAMBI در بیماران مبتلا به CF که تحت پیوند عضو قرار گرفته اند مورد مطالعه قرار نگرفته است. استفاده در بیماران پیوندی به دلیل تداخلات دارویی بالقوه توصیه نمی شود [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر پروتئین CFTR یک کانال کلریدی است که در سطح سلول های اپیتلیال در اندام های متعدد وجود دارد. جهش F508del منجر به تا شدن نادرست پروتئین می شود و باعث ایجاد نقص در پردازش و قاچاق سلولی می شود که پروتئین را برای تخریب هدف قرار می دهد و بنابراین مقدار CFTR را در سطح سلول کاهش می دهد. مقدار کمی از F508del-CFTR که به سطح سلول می رسد پایداری کمتری دارد و احتمال باز بودن کانال (فعالیت دروازه ای معیوب) در مقایسه با پروتئین CFTR نوع وحشی دارد. Lumacaftor ثبات ساختاری F508del-CFTR را بهبود می بخشد و در نتیجه پردازش و انتقال پروتئین بالغ به سطح سلول را افزایش می دهد. Ivacaftor یک تقویت کننده CFTR است که با تقویت احتمال باز شدن کانال (یا دروازه) پروتئین CFTR در سطح سلول، افزایش انتقال کلرید را تسهیل می کند. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده‌اند که لوماکافتور و ایواکافتور به طور مستقیم بر روی پروتئین CFTR در کشت‌های اولیه اپیتلیال برونش انسان و سایر رده‌های سلولی حاوی جهش F508del-CFTR برای افزایش کمیت، پایداری و عملکرد F508del-CFTR در سطح سلول عمل می‌کنند که منجر به افزایش انتقال لوراید می‌شود. پاسخ‌های in vitro لزوماً با پاسخ فارماکودینامیک in vivo یا مزایای بالینی مطابقت ندارند.

12.2 ارزیابی فارماکودینامیک عرق کلرید تغییرات در کلرید عرق در پاسخ به دوزهای مربوطه لوماکفتور به تنهایی یا در ترکیب با ایواکافتور در یک کارآزمایی بالینی فاز 2 دوسوکور، کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به CF در سن 18 سال و بالاتر از نظر هموزیگ 500 موتیشن مورد بررسی قرار گرفت. در آن کارآزمایی، 10 بیمار (هوموزیگوت برای F508del) دوز 400 میلی گرم lumacaftor را به تنهایی به مدت 28 روز تکمیل کردند و سپس 250 میلی گرم ivacaftor را برای 28 روز دیگر و 25 بیمار (هتروزیگوت یا هتروزیگوت برای F508del) تکمیل کردند. تفاوت درمان بین lumacaftor 400 میلی گرم در هر 12 ساعت به تنهایی و دارونما که به عنوان میانگین تغییر کلرید عرق از شروع مطالعه تا روز 28 در مقایسه با دارونما ارزیابی شد 2/8- میلی مول در لیتر (95% فاصله اطمینان: 14-، 2-) بود. تفاوت درمان بین ترکیب lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg در هر 12 ساعت و دارونما که به عنوان میانگین تغییر در کلرید عرق از شروع مطالعه تا روز 56 در مقایسه با دارونما ارزیابی شد 11- میلی مول در لیتر (95% فاصله اطمینان: 18-، 4-) بود. تغییرات در کلرید عرق در پاسخ به lumacaftor/ivacaftor نیز در یک کارآزمایی بالینی 24 هفته‌ای برچسب باز (کارآزمایی 3) بر روی 58 بیمار مبتلا به CF، در سنین 6 تا 11 سال (هوموزیگوت برای F508del) که lumacaftor 200 mg/5mg/h2 200 میلی‌گرم در ساعت دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. بیماران تحت درمان با lumacaftor/ivacaftor کاهش در کلرید عرق در روز 15 داشتند که تا هفته 24 ادامه داشت. میانگین تغییر مطلق LS درون گروهی از سطح پایه در کلرید عرق 20.4- میلی مول در لیتر در روز 15 و -24.8 میلی مول در لیتر در هفته 24 بود. علاوه بر این، کلرید عرق نیز پس از یک دوره شستشوی 2 هفته ای برای ارزیابی پاسخ خارج از دارو ارزیابی شد. میانگین تغییر مطلق LS درون گروهی در کلرید عرق از هفته 24 در هفته 26 پس از دوره شستشوی 2 هفته ای 21.3 میلی مول در لیتر بود. تغییرات کلرید عرق در پاسخ به lumacaftor/ivacaftor نیز در یک کارآزمایی بالینی 24 هفته‌ای برچسب باز (کارآزمایی 6) بر روی 60 بیمار مبتلا به CF، در سنین 2 تا 5 سال (هوموزیگوت برای F508del) که lumacaftor 100 mg/5 mg/2 ساعت دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg هر 12 ساعت به مدت 24 هفته. درمان با lumacaftor/ivacaftor کاهش کلرید عرق را در هفته 4 نشان داد که تا هفته 24 ادامه داشت. میانگین تغییر مطلق از سطح پایه در کلرید عرق 31.7- میلی مول در لیتر (95% فاصله اطمینان: 35.7 -، 27.6 -) در هفته 24 بعد از ارزیابی بود. دوره شستشوی 2 هفته ای برای ارزیابی پاسخ خارج از دارو. میانگین تغییر مطلق در کلرید عرق از هفته 24 در هفته 26 پس از دوره شستشوی 2 هفته ای، افزایش 33.0 میلی مول در لیتر (95% فاصله اطمینان (CI: 28.9، 37.1؛ P <0.0001) بود. تغییرات در کلرید عرق در پاسخ به lumacaftor/ivacaftor در یک کارآزمایی بالینی 24 هفته‌ای برچسب باز (کارآزمایی 7) روی 46 بیمار مبتلا به CF، 1 تا 2 ساله (هوموزیگوت برای F508del) که lumacaftor با وزن 75 mg/kg 9/9/9 دریافت کردند مورد ارزیابی قرار گرفت. غربالگری)، lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg (بیمار با وزن 9 کیلوگرم تا کمتر از 14 کیلوگرم در غربالگری)، lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg (بیمار با وزن ≥14 کیلوگرم در غربالگری)، هر 12 ساعت به مدت 24 هفته. درمان با lumacaftor/ivacaftor کاهش کلرید عرق را در هفته 4 نشان داد که تا هفته 24 ادامه داشت. میانگین تغییر مطلق از پایه در کلرید عرق در هفته 24 -29.1 mmol/L بود (95% فاصله اطمینان: 34.8 -، 23.4 -). علاوه بر این، کلرید عرق نیز پس از یک دوره شستشوی 2 هفته ای برای ارزیابی پاسخ خارج از دارو مورد ارزیابی قرار گرفت. میانگین تغییر مطلق در کلرید عرق از هفته 24 در هفته 26 پس از دوره شستشوی 2 هفته ای 27.3 میلی مول در لیتر (95% فاصله اطمینان: 22.3، 32.3) بود. هیچ ارتباط مستقیمی بین کاهش سطح کلرید عرق و بهبود عملکرد ریه وجود نداشت (ppFEV 1). الکتروفیزیولوژی قلب اثر دوزهای متعدد lumacaftor 600 میلی گرم یک بار در روز / ivacaftor 250 mg در هر 12 ساعت و lumacaftor 1000 میلی گرم یک بار در روز / lumacaftor 450 میلی گرم در هر 12 ساعت بر فاصله QTc در یک مطالعه تصادفی، با دارونما و کنترل شده با دارونما در tmoughxor 0، 40mg در moughxiel 0 . 168 نفر سالم. هیچ تغییر معنی‌داری در فاصله QTc با هیچکدام از گروه‌های lumacaftor 600 میلی‌گرم یک بار در روز/ایواکافتور 250 میلی‌گرم در هر 12 ساعت و lumacaftor 1000 میلی‌گرم یک بار در روز/ایواکافتور 450 میلی‌گرم در هر 12 ساعت دوز مشاهده نشد. حداکثر کاهش در میانگین ضربان قلب تا 8 ضربه در دقیقه (bpm) از سطح پایه با درمان lumacaftor/ivacaftor مشاهده شد. در کارآزمایی‌های 1 و 2، کاهش مشابهی در ضربان قلب در بیماران در طول شروع ORKAMBI (lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg q12h) مشاهده شد.

12.3 فارماکوکینتیک قرار گرفتن در معرض (AUC) lumacaftor در داوطلبان بالغ سالم تقریباً 2 برابر بیشتر از مواجهه در بیماران مبتلا به CF است. مواجهه با ایواکافتور بین داوطلبان بالغ سالم و بیماران مبتلا به CF مشابه است. پس از دو بار مصرف روزانه، غلظت پلاسمایی لوماکافتور و ایواکافتور در افراد سالم به طور کلی پس از حدود 7 روز درمان با نسبت تجمعی تقریباً 1.9 برای لوماکافتور به دست آمد. قرار گرفتن در معرض حالت پایدار ایواکافتور کمتر از روز 1 است که دلیل آن اثر القای CYP3A لوماکافتور است. جدول 4: میانگین (SD) پارامترهای فارماکوکینتیک Lumacaftor و Ivacaftor در حالت پایدار در افراد مبتلا به CF C max (μg/mL) t ½ بر اساس lumacaftor 200 mg q12h/ivacaftor 250 mg در هر 12 ساعت در افراد سالم مورد مطالعه قرار گرفت. (h) AUC 0-12h (μg∙h/mL) Lumacaftor 400 mg q12h/ Ivacaftor 250 mg q12h Lumacaftor 25.0 (7.96) 25.2 (9.94) 198 (64.8) Ivacaftor 4.302 (0.30. (3.81) 3.66 (2.25) جذب هنگامی که یک دوز لوماکافتور/ایواکافتور با غذاهای حاوی چربی تجویز شد، مواجهه با لوماکافتور تقریباً 2 برابر بیشتر و مواجهه با ایواکافتور تقریباً 3 برابر بیشتر از زمانی بود که در حالت ناشتا مصرف می شد. دولت پس از تجویز دوزهای خوراکی متعدد لوماکفتور در ترکیب با ایواکافتور، قرار گرفتن در معرض لوماکفتور به طور کلی متناسب با دوز در محدوده 200 میلی گرم هر 24 ساعت تا 400 میلی گرم هر 12 ساعت افزایش یافت. میانه (محدوده) t max لوماکافتور تقریباً 4 ساعت (2.0؛ 9.0) در حالت تغذیه است. پس از تجویز دوزهای خوراکی متعدد ایواکافتور در ترکیب با لوماکافتور، قرار گرفتن در معرض ایواکافتور به طور کلی با دوز از 150 میلی گرم هر 12 ساعت به 250 میلی گرم در هر 12 ساعت افزایش یافت. میانگین (محدوده) t max ایواکافتور تقریباً 4 ساعت (2.0؛ 6.0) در حالت تغذیه است. توزیع Lumacaftor تقریباً 99٪ به پروتئین های پلاسما و در درجه اول به آلبومین متصل می شود. پس از تجویز خوراکی 200 میلی گرم هر 24 ساعت به مدت 28 روز برای بیماران مبتلا به CF در حالت تغذیه، میانگین (± انحراف معیار) برای حجم های ظاهری توزیع 86.0 (69.8) L بود. Ivacaftor تقریباً 99٪ به پروتئین های پلاسما، عمدتاً به آلفا 1 اسید و گلیکوپروت آلبومین متصل می شود. دفع نیمه عمر لوماکفتور در بیماران مبتلا به CF تقریباً 26 ساعت است. کلیرانس ظاهری معمول، CL/F (CV)، لوماکفتور 2.38 L/hr (29.4%) برای بیماران مبتلا به CF برآورد شد. نیمه عمر ایواکافتور در افراد سالم تقریباً 9 ساعت است. CL/F معمولی (CV)، ایواکافتور در ترکیب با لوماکافتور برای بیماران مبتلا به CF 25.1 L/hr (40.5%) برآورد شد. متابولیسم Lumacaftor به طور گسترده در انسان متابولیزه نمی شود و اکثر لوماکافتور بدون تغییر از طریق مدفوع دفع می شود. داده‌های in vitro و in vivo نشان می‌دهد که لوماکافتور عمدتاً از طریق اکسیداسیون و گلوکورونیداسیون متابولیزه می‌شود. Ivacaftor به طور گسترده در انسان متابولیزه می شود. داده های in vitro و in vivo نشان می دهد که ایواکافتور در درجه اول توسط CYP3A متابولیزه می شود. M1 و M6 دو متابولیت اصلی ایواکافتور در انسان هستند. دفع پس از تجویز خوراکی لوماکفتور، اکثر لوماکفتور (51%) بدون تغییر از طریق مدفوع دفع می شود. حداقل حذف لوماکفتور و متابولیت های آن در ادرار وجود داشت (تنها 8.6٪ از کل رادیواکتیویته در ادرار با 0.18٪ به عنوان والد بدون تغییر بازیابی شد). پس از مصرف خوراکی ایواکافتور به تنهایی، اکثریت ایواکافتور (87.8%) پس از تبدیل متابولیک از طریق مدفوع دفع می شود. حداقل حذف ایواکافتور و متابولیت های آن در ادرار وجود داشت (تنها 6.6 درصد از کل رادیواکتیویته در ادرار بازیابی شد). جمعیت های خاص بیماران اطفال نتیجه گیری زیر در مورد مواجهه بین بزرگسالان و جمعیت کودکان بر اساس آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت (PK) است: جدول 5: میانگین (SD) قرار گرفتن در معرض Lumacaftor و Ivacaftor بر اساس گروه سنی گروه سنی دوز وزن میانگین Lumacaftor (SD) AUC ss میانگین لوماکافتور (SD) با میانگین AUC ss در بیماران 12 ساله و بالاتر که قرص ORKAMBI تجویز شده است قابل مقایسه است. AUC ss (μg∙h/mL) میانگین Ivacaftor (SD) میانگین ایواکافتور (SD) AUC ss با میانگین AUC ss در بیماران 12 ساله و بالاتر که قرص ORKAMBI تجویز شده است قابل مقایسه است. AUC ss (μg∙h/mL) بیماران 1 تا کمتر از 2 سال 7 کیلوگرم تا کمتر از 9 کیلوگرم lumacaftor 75 mg/ivacaftor 94 mg هر 12 ساعت. 234 7.98 9 کیلوگرم تا <14 کیلوگرم lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg هر 12 ساعت. 191 (40.6) 5.35 (1.61) ≥14 کیلوگرم لوماکفتور 150 میلی گرم/ایواکافتور 188 میلی گرم هر 12 ساعت. 116 5.82 بیماران 2 تا 5 ساله <14 کیلوگرم lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg هر 12 ساعت. 180 (45.5) 5.92 (4.61) ≥14 کیلوگرم lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg هر 12 ساعت. 217 (48.6) 5.90 (1.93) بیماران 6 تا 11 ساله - lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg هر 12 ساعت. 203 (57.4) 5.26 (3.08) بیماران 12 تا 18 سال کمتر - lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg هر 12 ساعت. 241 (61.4) 3.90 (1.56) بیماران مرد و زن فارماکوکینتیک ORKAMBI با استفاده از تجزیه و تحلیل PK جمعیت داده های حاصل از مطالعات بالینی lumacaftor داده شده در ترکیب با ivacaftor ارزیابی شد. نتایج نشان می دهد که هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در پارامترهای فارماکوکینتیک برای lumacaftor و ivacaftor بین مردان و زنان وجود ندارد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مطالعات فارماکوکینتیک با ORKAMBI در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی انجام نشده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی به دنبال دوزهای متعدد lumacaftor/ivacaftor به مدت 10 روز، افراد با اختلال عملکرد کبدی متوسط (کلاس Child-Pugh، نمره 7 تا 9) تقریباً 50٪ بیشتر در معرض قرار گرفتن (AUC 0-12 ساعت) و تقریباً 30٪ در مقایسه با آزمودنی های سالم imacaft یا maacafx بالاتر بودند. برای جمعیت شناسی مطالعات فارماکوکینتیک در بیمارانی با نارسایی خفیف (کلاس Child-Pugh A، نمره 5 تا 6) یا نارسایی شدید کبدی (کلاس Child-Pugh C، امتیاز 10 تا 15) که ORKAMBI دریافت می کنند، انجام نشده است [دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی، (5.1) را ببینید. جمعیت (8.6) ] . مطالعات تداخل دارویی مطالعات تداخل دارویی با lumacaftor/ivacaftor و سایر داروهایی که احتمالاً همزمان تجویز می شوند یا داروهایی که معمولاً به عنوان پروب برای مطالعات تداخلات فارماکوکینتیک استفاده می شوند انجام شد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. احتمال تأثیر لوماکافتور/ایواکافتور بر سایر داروها Lumacaftor یک القاکننده قوی CYP3A است. مصرف همزمان لوماکفتور با ایواکافتور، یک بستر حساس CYP3A، قرار گرفتن در معرض ایواکافتور را تا 80 درصد کاهش داد. Ivacaftor یک مهار کننده ضعیف CYP3A است که به صورت تک درمانی تجویز می شود. اثر خالص درمان با lumacaftor/ivacaftor القای قوی CYP3A است [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. بر اساس نتایج آزمایشگاهی که مهار P-gp و فعال سازی PXR را نشان داد، lumacaftor پتانسیل این را دارد که هم P-gp را مهار و هم القا کند. یک مطالعه بالینی با ivacaftor تک درمانی نشان داد که ivacaftor یک مهار کننده ضعیف P-gp است. بنابراین، استفاده همزمان از ORKAMBI با سوبستراهای P-gp ممکن است قرار گرفتن در معرض این بسترها را تغییر دهد [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید]. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که لوماکفتور پتانسیل القای CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9 و CYP2C19 را دارد. مهار CYP2C8 و CYP2C9 نیز در شرایط آزمایشگاهی مشاهده شده است. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که ایواکافتور ممکن است CYP2C9 را مهار کند. بنابراین، استفاده همزمان از ORKAMBI با سوبستراهای CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، و CYP2C19 ممکن است قرار گرفتن در معرض این بسترها را تغییر دهد [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. احتمال تأثیر سایر داروها بر لوماکافتور/ایواکافتور قرار گرفتن در معرض لوماکافتور تحت تأثیر همزمان القاء کننده ها یا مهارکننده های CYP3A قرار نمی گیرد. قرار گرفتن در معرض ivacaftor هنگامی که همراه با lumacaftor تجویز می شود با القای همزمان CYP3A کاهش می یابد و با مهار کننده های CYP3A همزمان افزایش می یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. اثرات داروهای تجویز شده همزمان بر قرار گرفتن در معرض لوماکفتور و ایواکافتور در جدول 6 نشان داده شده است [دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) و تداخلات دارویی (7) را ببینید]. جدول 6: تاثیر سایر داروها بر Lumacaftor 200 mg q12h/Ivacaftor 250 mg q12h دوز داروی تجویز همزمان اثر دارو بر PK ↑ = افزایش، ↓ = کاهش، ↔ = بدون تغییر. میانگین نسبت (90% CI) Lumacaftor و Ivacaftor No Effect=1.0 AUC C max CI = Confidence Interval. PK = فارماکوکینتیک. مهارکننده CYP3A: ایتراکونازول 200 میلی گرم یک بار در روز ↔ Lumacaftor 0.97 (0.91، 1.02) 0.99 (0.92، 1.05) ↑ Ivacaftor 4.30 انتظار می رود که قرار گرفتن در معرض خالص ivacaftor زمانی که در غیاب 15 میلی گرم در هر 10 دوز lumacaf از مقدار تایید شده بیشتر از مقدار تایید شده در صورت عدم استفاده از 15 میلی گرم در هر 10 lumacaf باشد. دوز تک درمانی ایواکافتور (3.78، 4.88) 3.64 (3.19، 4.17) القاء کننده CYP3A: ریفامپین 600 میلی‌گرم یک بار در روز ↔ لوماکافتور 0.87 (0.81، 0.93) 0.96 (0.87، 1.05) ↓ Ivacaftor 0.43 (0.38، 0.49) 0.50 (0.43، 0.43، 0.58 ℃ cici) دیگر Lumacaftor 0.86 (0.79، 0.95) 0.88 (0.80، 0.97) ↔ Ivacaftor 1.29 (1.12، 1.48) 1.29 (1.11، 1.49)

قرار گرفتن در معرض (AUC) lumacaftor در داوطلبان بالغ سالم تقریباً 2 برابر بیشتر از مواجهه در بیماران مبتلا به CF است. مواجهه با ایواکافتور بین داوطلبان بالغ سالم و بیماران مبتلا به CF مشابه است. پس از دو بار مصرف روزانه، غلظت پلاسمایی لوماکافتور و ایواکافتور در افراد سالم به طور کلی پس از حدود 7 روز درمان با نسبت تجمعی تقریباً 1.9 برای لوماکافتور به دست آمد. قرار گرفتن در معرض حالت پایدار ایواکافتور کمتر از روز 1 است که دلیل آن اثر القای CYP3A لوماکافتور است. جدول 4: میانگین (SD) پارامترهای فارماکوکینتیک Lumacaftor و Ivacaftor در حالت پایدار در افراد مبتلا به CF C max (μg/mL) t ½ بر اساس lumacaftor 200 mg q12h/ivacaftor 250 mg در هر 12 ساعت در افراد سالم مورد مطالعه قرار گرفت. (h) AUC 0-12h (μg∙h/mL) Lumacaftor 400 mg q12h/ Ivacaftor 250 mg q12h Lumacaftor 25.0 (7.96) 25.2 (9.94) 198 (64.8) Ivacaftor 4.302 (0.30. (3.81) 3.66 (2.25) جذب هنگامی که یک دوز لوماکافتور/ایواکافتور با غذاهای حاوی چربی تجویز شد، مواجهه با لوماکافتور تقریباً 2 برابر بیشتر و مواجهه با ایواکافتور تقریباً 3 برابر بیشتر از زمانی بود که در حالت ناشتا مصرف می شد. دولت پس از تجویز دوزهای خوراکی متعدد لوماکفتور در ترکیب با ایواکافتور، قرار گرفتن در معرض لوماکفتور به طور کلی متناسب با دوز در محدوده 200 میلی گرم هر 24 ساعت تا 400 میلی گرم هر 12 ساعت افزایش یافت. میانه (محدوده) t max لوماکافتور تقریباً 4 ساعت (2.0؛ 9.0) در حالت تغذیه است. پس از تجویز دوزهای خوراکی متعدد ایواکافتور در ترکیب با لوماکافتور، قرار گرفتن در معرض ایواکافتور به طور کلی با دوز از 150 میلی گرم هر 12 ساعت به 250 میلی گرم در هر 12 ساعت افزایش یافت. میانگین (محدوده) t max ایواکافتور تقریباً 4 ساعت (2.0؛ 6.0) در حالت تغذیه است. توزیع Lumacaftor تقریباً 99٪ به پروتئین های پلاسما و در درجه اول به آلبومین متصل می شود. پس از تجویز خوراکی 200 میلی گرم هر 24 ساعت به مدت 28 روز برای بیماران مبتلا به CF در حالت تغذیه، میانگین (± انحراف معیار) برای حجم های ظاهری توزیع 86.0 (69.8) L بود. Ivacaftor تقریباً 99٪ به پروتئین های پلاسما، عمدتاً به آلفا 1 اسید و گلیکوپروت آلبومین متصل می شود. دفع نیمه عمر لوماکفتور در بیماران مبتلا به CF تقریباً 26 ساعت است. کلیرانس ظاهری معمول، CL/F (CV)، لوماکفتور 2.38 L/hr (29.4%) برای بیماران مبتلا به CF برآورد شد. نیمه عمر ایواکافتور در افراد سالم تقریباً 9 ساعت است. CL/F معمولی (CV)، ایواکافتور در ترکیب با لوماکافتور برای بیماران مبتلا به CF 25.1 L/hr (40.5%) برآورد شد. متابولیسم لوماکافتور به طور گسترده در انسان متابولیزه نمی شود و اکثر لوماکافتور بدون تغییر از طریق مدفوع دفع می شود. داده‌های in vitro و in vivo نشان می‌دهد که لوماکافتور عمدتاً از طریق اکسیداسیون و گلوکورونیداسیون متابولیزه می‌شود. Ivacaftor به طور گسترده در انسان متابولیزه می شود. داده های in vitro و in vivo نشان می دهد که ایواکافتور در درجه اول توسط CYP3A متابولیزه می شود. M1 و M6 دو متابولیت اصلی ایواکافتور در انسان هستند. دفع پس از تجویز خوراکی لوماکفتور، اکثر لوماکفتور (51%) بدون تغییر از طریق مدفوع دفع می شود. حداقل حذف لوماکفتور و متابولیت های آن در ادرار وجود داشت (تنها 8.6٪ از کل رادیواکتیویته در ادرار با 0.18٪ به عنوان والد بدون تغییر بازیابی شد). پس از مصرف خوراکی ایواکافتور به تنهایی، اکثریت ایواکافتور (87.8%) پس از تبدیل متابولیک از طریق مدفوع دفع می شود. حداقل حذف ایواکافتور و متابولیت های آن در ادرار وجود داشت (تنها 6.6 درصد از کل رادیواکتیویته در ادرار بازیابی شد). جمعیت های خاص بیماران اطفال نتیجه گیری زیر در مورد مواجهه بین بزرگسالان و جمعیت کودکان بر اساس آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت (PK) است: جدول 5: میانگین (SD) قرار گرفتن در معرض Lumacaftor و Ivacaftor بر اساس گروه سنی گروه سنی دوز وزن میانگین Lumacaftor (SD) AUC ss میانگین لوماکافتور (SD) با میانگین AUC ss در بیماران 12 ساله و بالاتر که قرص ORKAMBI تجویز شده است قابل مقایسه است. AUC ss (μg∙h/mL) میانگین Ivacaftor (SD) میانگین ایواکافتور (SD) AUC ss با میانگین AUC ss در بیماران 12 ساله و بالاتر که قرص ORKAMBI تجویز شده است قابل مقایسه است. AUC ss (μg∙h/mL) بیماران 1 تا کمتر از 2 سال 7 کیلوگرم تا کمتر از 9 کیلوگرم lumacaftor 75 mg/ivacaftor 94 mg هر 12 ساعت. 234 7.98 9 کیلوگرم تا <14 کیلوگرم lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg هر 12 ساعت. 191 (40.6) 5.35 (1.61) ≥14 کیلوگرم لوماکفتور 150 میلی گرم/ایواکافتور 188 میلی گرم هر 12 ساعت. 116 5.82 بیماران 2 تا 5 ساله <14 کیلوگرم lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg هر 12 ساعت. 180 (45.5) 5.92 (4.61) ≥14 کیلوگرم lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg هر 12 ساعت. 217 (48.6) 5.90 (1.93) بیماران 6 تا 11 ساله - lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg هر 12 ساعت. 203 (57.4) 5.26 (3.08) بیماران 12 تا 18 سال کمتر - lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg هر 12 ساعت. 241 (61.4) 3.90 (1.56) بیماران مرد و زن فارماکوکینتیک ORKAMBI با استفاده از تجزیه و تحلیل PK جمعیت داده های حاصل از مطالعات بالینی lumacaftor داده شده در ترکیب با ivacaftor ارزیابی شد. نتایج نشان می دهد که هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در پارامترهای فارماکوکینتیک برای lumacaftor و ivacaftor بین مردان و زنان وجود ندارد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مطالعات فارماکوکینتیک با ORKAMBI در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی انجام نشده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی به دنبال دوزهای متعدد lumacaftor/ivacaftor به مدت 10 روز، افراد با اختلال عملکرد کبدی متوسط (کلاس Child-Pugh، نمره 7 تا 9) تقریباً 50٪ بیشتر در معرض قرار گرفتن (AUC 0-12 ساعت) و تقریباً 30٪ در مقایسه با آزمودنی های سالم imacaft یا maacafx بالاتر بودند. برای جمعیت شناسی مطالعات فارماکوکینتیک در بیمارانی با نارسایی خفیف (کلاس Child-Pugh A، نمره 5 تا 6) یا نارسایی شدید کبدی (کلاس Child-Pugh C، امتیاز 10 تا 15) که ORKAMBI دریافت می کنند، انجام نشده است [دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی، (5.1) را ببینید. جمعیت (8.6) ] . مطالعات تداخل دارویی مطالعات تداخل دارویی با lumacaftor/ivacaftor و سایر داروهایی که احتمالاً همزمان تجویز می شوند یا داروهایی که معمولاً به عنوان پروب برای مطالعات تداخلات فارماکوکینتیک استفاده می شوند انجام شد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. احتمال تأثیر لوماکافتور/ایواکافتور بر سایر داروها Lumacaftor یک القاکننده قوی CYP3A است. مصرف همزمان لوماکفتور با ایواکافتور، یک بستر حساس CYP3A، قرار گرفتن در معرض ایواکافتور را تا 80 درصد کاهش داد. Ivacaftor یک مهار کننده ضعیف CYP3A است که به صورت تک درمانی تجویز می شود. اثر خالص درمان با lumacaftor/ivacaftor القای قوی CYP3A است [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. بر اساس نتایج آزمایشگاهی که مهار P-gp و فعال سازی PXR را نشان داد، lumacaftor پتانسیل این را دارد که هم P-gp را مهار و هم القا کند. یک مطالعه بالینی با ivacaftor تک درمانی نشان داد که ivacaftor یک مهار کننده ضعیف P-gp است. بنابراین، استفاده همزمان از ORKAMBI با سوبستراهای P-gp ممکن است قرار گرفتن در معرض این بسترها را تغییر دهد [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید]. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که لوماکفتور پتانسیل القای CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9 و CYP2C19 را دارد. مهار CYP2C8 و CYP2C9 نیز در شرایط آزمایشگاهی مشاهده شده است. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که ایواکافتور ممکن است CYP2C9 را مهار کند. بنابراین، استفاده همزمان از ORKAMBI با سوبستراهای CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، و CYP2C19 ممکن است قرار گرفتن در معرض این بسترها را تغییر دهد [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. احتمال تأثیر سایر داروها بر لوماکافتور/ایواکافتور قرار گرفتن در معرض لوماکافتور تحت تأثیر همزمان القاء کننده ها یا مهارکننده های CYP3A قرار نمی گیرد. قرار گرفتن در معرض ivacaftor هنگامی که همراه با lumacaftor تجویز می شود با القای همزمان CYP3A کاهش می یابد و با مهار کننده های CYP3A همزمان افزایش می یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. اثرات داروهای تجویز شده همزمان بر قرار گرفتن در معرض لوماکفتور و ایواکافتور در جدول 6 نشان داده شده است [دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) و تداخلات دارویی (7) را ببینید]. جدول 6: تاثیر سایر داروها بر Lumacaftor 200 mg q12h/Ivacaftor 250 mg q12h دوز داروی تجویز همزمان اثر دارو بر PK ↑ = افزایش، ↓ = کاهش، ↔ = بدون تغییر. میانگین نسبت (90% CI) Lumacaftor و Ivacaftor No Effect=1.0 AUC C max CI = Confidence Interval. PK = فارماکوکینتیک. مهارکننده CYP3A: ایتراکونازول 200 میلی گرم یک بار در روز ↔ Lumacaftor 0.97 (0.91، 1.02) 0.99 (0.92، 1.05) ↑ Ivacaftor 4.30 انتظار می رود که قرار گرفتن در معرض خالص ivacaftor زمانی که در غیاب 15 میلی گرم در هر 10 دوز lumacaf از مقدار تایید شده بیشتر از مقدار تایید شده در صورت عدم استفاده از 15 میلی گرم در هر 10 lumacaf باشد. دوز تک درمانی ایواکافتور (3.78، 4.88) 3.64 (3.19، 4.17) القاء کننده CYP3A: ریفامپین 600 میلی‌گرم یک بار در روز ↔ لوماکافتور 0.87 (0.81، 0.93) 0.96 (0.87، 1.05) ↓ Ivacaftor 0.43 (0.38، 0.49) 0.50 (0.43، 0.43، 0.58 ℃ cici) دیگر Lumacaftor 0.86 (0.79، 0.95) 0.88 (0.80، 0.97) ↔ Ivacaftor 1.29 (1.12، 1.48) 1.29 (1.11، 1.49)

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. بیماری پیشرفته کبد به بیماران اطلاع دهید که بدتر شدن عملکرد کبد، از جمله آنسفالوپاتی کبدی، در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی در برخی از بیماران تحت درمان با ORKAMBI رخ داده است. جبران عملکرد کبد، از جمله نارسایی کبدی منجر به مرگ، در بیماران CF با سیروز از پیش موجود با فشار خون پورتال در حین دریافت ORKAMBI گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اختلالات در عملکرد و آزمایش کبد به بیماران اطلاع دهید که اختلالاتی در عملکرد کبد در بیماران تحت درمان با ORKAMBI رخ داده است. آزمایش خون برای اندازه گیری ترانس آمینازها (ALT و AST) و بیلی روبین قبل از شروع ORKAMBI، هر 3 ماه در طول سال اول درمان و پس از آن هر سال انجام می شود. به بیماران توصیه کنید در صورت بروز علائمی مطابق با سمیت کبدی با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، واکنش‌های حساسیت مفرط شامل آنژیوادم و آنافیلاکسی با استفاده از ORKAMBI امکان‌پذیر است. بیماران را از علائم اولیه واکنش های حساسیت از جمله بثورات پوستی، کهیر، خارش، تورم صورت، سفتی قفسه سینه و خس خس سینه آگاه کنید. به بیماران توصیه کنید فورا مصرف ORKAMBI را قطع کنند و با پزشک خود تماس بگیرند یا در صورت بروز این علائم به بخش اورژانس مراجعه کنند. فشار خون داخل جمجمه ای به بیماران اطلاع دهید که فشار خون داخل جمجمه ای با استفاده از ORKAMBI رخ داده است. به بیماران دستور دهید در صورت مشاهده علائم و نشانه های فشار خون داخل جمجمه، از جمله سردرد، تاری دید، دوبینی و کاهش بینایی، فوراً به پزشک خود اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. رویدادهای عصبی روانپزشکی، از جمله افکار و رفتارهای خودکشی به بیماران اطلاع می دهد که علائم عصبی روانپزشکی، از جمله اضطراب، افسردگی، افکار و رفتارهای خودکشی، و اختلالات خواب (مانند بی خوابی)، با استفاده از ORKAMBI یا داروهای حاوی مواد فعال مشابه یا مشابه ORKAMBI گزارش شده است. علائم در بیماران با و بدون سابقه علائم مشابه مشاهده شده است و ممکن است در عرض سه ماه از شروع ORKAMBI رخ دهد. به بیماران آموزش دهید که اگر تغییراتی در رفتار یا تفکری که برای بیمار عادی نیست، یا اگر بیمار افکار یا رفتار خودکشی پیدا کرد، فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. رویدادهای تنفسی به بیماران اطلاع دهید که ناراحتی قفسه سینه، تنگی نفس و تنفس غیرطبیعی در طول شروع درمان ORKAMBI، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته ریوی، شایع‌تر بود و در صورت بروز هر یک از این علائم با پزشک خود تماس بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. تأثیر بر فشار خون به بیماران اطلاع دهید که افزایش فشار خون در برخی از بیماران تحت درمان با ORKAMBI مشاهده شده است و کنترل دوره ای فشار خون آنها در طول درمان توصیه می شود و در صورت افزایش فشار خون یا مشاهده افزایش فشار خون بالا از قبل با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی با مهارکننده‌ها و محرک‌های CYP3A به بیماران توصیه می‌شود که تمام داروهای همراه، مکمل‌های گیاهی و رژیمی را به پزشکان خود اطلاع دهند. به بیماران توصیه کنید که در هفته اول پس از شروع درمان با ORKAMBI از محصولات گریپ فروت اجتناب کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. به بیماران پس از قاعدگی از جمله زنان دارای پتانسیل باروری روش های جایگزین کنترل بارداری را آموزش دهید زیرا نباید به داروهای ضد بارداری هورمونی به عنوان یک روش موثر پیشگیری از بارداری اعتماد کرد. ORKAMBI ممکن است اثربخشی داروهای ضد بارداری هورمونی را کاهش دهد و در صورت مصرف همزمان با ORKAMBI، بروز عوارض جانبی مرتبط با قاعدگی افزایش می یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)، عوارض جانبی (6.1) و تداخلات دارویی (7.11) مراجعه کنید. آب مروارید به بیماران اطلاع دهید که ناهنجاری های عدسی چشم (آب مروارید) در برخی از کودکان و نوجوانان دریافت کننده ORKAMBI مشاهده شده است. به بیماران اطفال و مراقبان آنها توصیه کنید که قبل از شروع و در طول درمان ORKAMBI معاینه چشم پزشکی را دریافت کنند. به بیماران اطفال و/یا مراقبان آنها توصیه کنید در صورت تجربه تغییرات بینایی با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. نحوه مصرف به بیماران اطلاع دهید که ORKAMBI باید با غذای حاوی چربی مصرف شود. یک رژیم غذایی معمولی CF این نیاز را برآورده می کند. نمونه هایی از غذاهای حاوی چربی عبارتند از: تخم مرغ، آووکادو، آجیل، کره، کره بادام زمینی، پیتزا پنیر، شیر مادر، شیر خشک نوزادان، محصولات لبنی کامل (مانند شیر کامل، پنیر و ماست) و غیره. به بیماران و مراقبان اطلاع دهید که گرانول های خوراکی ORKAMBI باید با یک قاشق چای خوری (5 میلی لیتر) غذای نرم یا مایع مناسب سن مخلوط شده و به طور کامل مصرف شود تا از تحویل کل دوز اطمینان حاصل شود. غذا یا مایع باید در دمای اتاق یا کمتر از آن باشد. پس از مخلوط شدن، ثابت شده است که محصول به مدت یک ساعت پایدار است و بنابراین باید در این مدت مصرف شود. برخی از نمونه‌های غذاها یا مایعات نرم مناسب ممکن است شامل میوه‌ها یا سبزیجات پوره‌شده، ماست یا پودینگ طعم‌دار، سس سیب، آب، شیر، شیر مادر، شیر خشک یا آب میوه باشد. به بیماران اطلاع دهید که در صورت فراموشی یک نوبت و در مدت 6 ساعت دوز فراموش شده را به خاطر آوردند، بیماران باید دوز را با غذای حاوی چربی مصرف کنند. اگر بیش از 6 ساعت از زمان مصرف معمول گذشته باشد، بیماران باید آن دوز را نادیده بگیرند و برنامه عادی را برای دوز زیر از سر بگیرند. باید به بیماران اطلاع داده شود که برای جبران دوز فراموش شده دوز دوز مصرف نکنند.