لومات پرون

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عوارض جانبی عروق مغزی در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس: افزایش بروز عوارض جانبی عروق مغزی (مانند سکته مغزی و حمله ایسکمیک گذرا). (5.3) سندرم بدخیم نورولپتیک: در صورت مشکوک بودن به NMS، فورا CAPLYTA را قطع کنید و درمان و نظارت شدید علامتی را انجام دهید. (5.4) دیسکینزی دیررس: در صورت بروز علائم و نشانه های TD، درمان با CAPLYTA را قطع کنید. (5.5) تغییرات متابولیک: برای هیپرگلیسمی/دیابت شیرین، دیس لیپیدمی و افزایش وزن نظارت کنید. (5.6) لکوپنی، نوتروپنی و آگرانولوسیتوز: در بیمارانی که از قبل تعداد گلبول‌های سفید خون پایین (WBC) یا سابقه لکوپنی یا نوتروپنی دارند، شمارش کامل خون (CBC) انجام شود. در صورتی که کاهش قابل توجه بالینی WBC در غیاب سایر عوامل ایجاد کننده رخ دهد، مصرف CAPLYTA را در نظر بگیرید. مصرف CAPLYTA را در بیماران مبتلا به نوتروپنی مهم بالینی یا ANC کمتر از 1000/mm 3 قطع کنید و تا زمانی که نوتروپنی برطرف شود به دقت تحت نظر قرار دهید. (5.7) هیپوتانسیون و سنکوپ ارتوستاتیک: ضربان قلب و فشار خون را در بیمارانی که در برابر فشار خون آسیب پذیر هستند کنترل کنید. (5.8) تشنج: در بیمارانی که سابقه تشنج دارند یا با سایر شرایطی که آستانه تشنج را پایین می‌آورند، با احتیاط مصرف شود. (5.10) پتانسیل اختلالات شناختی و حرکتی: هنگام کار با ماشین آلات و رانندگی با وسیله نقلیه موتوری احتیاط کنید تا زمانی که بیماران به طور منطقی مطمئن شوند که درمان با CAPLYTA بر آنها تأثیر منفی نمی گذارد. (5.11)

5.1 افزایش مرگ و میر در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل که با داروهای ضد روان پریشی درمان می شوند، در معرض افزایش خطر مرگ هستند. در تجزیه و تحلیل 17 کارآزمایی کنترل شده با دارونما (مدت مدال 10 هفته)، عمدتاً در بیمارانی که داروهای ضد روان پریشی غیر معمول مصرف می کردند، خطر مرگ در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی 1.6 تا 1.7 برابر خطر مرگ در بیماران تحت درمان با دارونما بود. در طول یک کارآزمایی کنترل شده معمولی 10 هفته ای، بروز مرگ در بیماران تحت درمان با آنتی سایکوتیک حدود 4.5 درصد بود در مقایسه با بروز حدود 2.6 درصد در بیماران تحت درمان با دارونما. اگرچه علل مرگ متفاوت بود، اما به نظر می‌رسید که بیشتر مرگ‌ها یا قلبی عروقی (مانند نارسایی قلبی، مرگ ناگهانی) یا عفونی (مانند ذات‌الریه) باشند. CAPLYTA برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به موارد مصرف و مصرف (1) مراجعه کنید].

5.2 افکار و رفتارهای خودکشی در بیماران اطفال و بزرگسالان جوان در تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما داروهای ضد افسردگی (SSRI ها و سایر کلاس های ضد افسردگی) که تقریباً 77000 بیمار بزرگسال و 4500 بیمار کودک را شامل می شد، میزان بروز افکار خودکشی در کودکان و بزرگسالان جوان و رفتارهای ضد افسردگی در بزرگسالان بسیار زیاد بود. در بیماران تحت درمان با دارونما در خطر مطلق افکار و رفتارهای خودکشی در کاربردهای مختلف تفاوت وجود داشت که بیشترین میزان بروز آن در بیماران مبتلا به MDD بود. تفاوت دارو و دارونما در تعداد موارد افکار و رفتارهای خودکشی در هر 1000 بیمار تحت درمان در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1: تفاوت خطر تعداد بیماران با افکار و رفتارهای خودکشی در کارآزمایی های تلفیقی کنترل شده با دارونما در مورد داروهای ضدافسردگی در بیماران اطفال* و بزرگسالان محدوده سنی تفاوت دارو-دارونما در تعداد بیماران دارای افکار خودکشی یا رفتارها به ازای هر 1000 تا 18 سال بیمار مصرف شده بیماران اضافی 18-24 ساله 5 بیمار اضافی کاهش در مقایسه با دارونما 25-64 سال 1 بیمار کمتر > 65 سال 6 بیمار کمتر * CAPLYTA برای استفاده در بیماران اطفال تایید نشده است. ناشناخته است که آیا خطر افکار و رفتارهای خودکشی در بیماران اطفال و بزرگسالان جوان به مصرف طولانی‌مدت، یعنی بیش از چهار ماه گسترش می‌یابد یا خیر. با این حال، شواهد قابل‌توجهی از کارآزمایی‌های نگهدارنده کنترل‌شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به MDD وجود دارد که نشان می‌دهد داروهای ضدافسردگی عود افسردگی را به تاخیر می‌اندازند و افسردگی خود یک عامل خطر برای افکار و رفتارهای خودکشی است. همه بیماران تحت درمان با داروهای ضدافسردگی را، به ویژه در چند ماه اولیه درمان با داروهای ضد افسردگی و در زمان‌های تغییر دوز، تحت نظر بگیرید. با اعضای خانواده یا مراقبان بیماران مشورت کنید تا تغییرات رفتاری را تحت نظر داشته باشند و به ارائه دهنده خدمات بهداشتی هشدار دهند. تغییر رژیم درمانی، از جمله احتمالاً قطع مصرف CAPLYTA را در بیمارانی که افسردگی آنها به طور مداوم بدتر است یا افکار یا رفتارهای خودکشی را تجربه می کنند، در نظر بگیرید.

5.3 واکنش‌های نامطلوب عروق مغزی، از جمله سکته، در بیماران مسن مبتلا به روان‌پریشی مرتبط با دمانس در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، بیماران مسن مبتلا به روان‌پریشی مرتبط با دمانس که تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی قرار گرفتند، در مقایسه با بیمارانی که با سکته مغزی کشنده درمان شده بودند، در مقایسه با بیمارانی که با سکته مغزی کشنده درمان شده بودند، بیشتر دچار سکته مغزی و حمله ایسکمیک گذرا بودند. CAPLYTA برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به موارد مصرف و مصرف (1) مراجعه کنید].

5.4 سندرم بدخیم نورولپتیک سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS)، یک مجموعه علائم بالقوه کشنده، در ارتباط با تجویز داروهای ضد روان پریشی گزارش شده است. تظاهرات بالینی NMS شامل هیپرپیرکسی، سفتی عضلانی، دلیریوم و بی ثباتی اتونومیک است. علائم اضافی ممکن است شامل افزایش کراتین فسفوکیناز، میوگلوبینوری (رابدومیولیز) و نارسایی حاد کلیه باشد. در صورت مشکوک به NMS، فورا CAPLYTA را قطع کنید و درمان و نظارت شدید علامتی را ارائه دهید.

5.5 دیسکینزی دیررس دیسکینزی دیررس (TD) ممکن است در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی، از جمله CAPLYTA ایجاد شود. TD می تواند پس از یک دوره درمانی نسبتاً کوتاه در دوزهای پایین ایجاد شود و ممکن است پس از قطع درمان نیز رخ دهد. اگر درمان ضد روان پریشی قطع شود، TD ممکن است به طور جزئی یا کامل از بین برود. درمان ضد روان پریشی، با این حال، ممکن است علائم و نشانه های TD را سرکوب یا تا حدی سرکوب کند، و ممکن است فرآیند زمینه ای را بپوشاند. اثری که سرکوب علامتی بر دوره طولانی مدت TD دارد ناشناخته است. به نظر می رسد خطر ابتلا به TD در میان افراد مسن، به ویژه زنان مسن، بالاتر باشد، اما نمی توان پیش بینی کرد که کدام بیماران احتمال دارد به TD مبتلا شوند. خطر TD و احتمال برگشت ناپذیر شدن TD با طول مدت درمان با داروهای ضد روان پریشی و دوز تجمعی افزایش می یابد. به طور دوره ای نیاز به ادامه درمان را مجددا ارزیابی کنید. اگر علائم و نشانه های TD در بیماران تحت درمان با CAPLYTA ظاهر شد، قطع دارو را مد نظر قرار دهید. با این حال، برخی از بیماران ممکن است علیرغم وجود TD به درمان CAPLYTA نیاز داشته باشند.

5.6 تغییرات متابولیک داروهای ضد روان پریشی باعث تغییرات متابولیکی از جمله قند خون، دیابت شیرین، دیس لیپیدمی و افزایش وزن شده اند. هایپرگلیسمی و دیابت قند خون بالا، در برخی موارد شدید و همراه با کتواسیدوز، کمای هیپراسمولار یا مرگ، در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی گزارش شده است. گزارش هایی از هیپرگلیسمی در بیماران تحت درمان با CAPLYTA گزارش شده است. گلوکز پلاسما ناشتا را قبل یا بلافاصله پس از شروع CAPLYTA ارزیابی کنید و در طول درمان طولانی مدت به طور دوره ای نظارت کنید. در داده‌های تلفیقی از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت (4 تا 6 هفته)، کنترل‌شده با دارونما روی بیماران بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی، میانگین تغییرات از سطح پایه و نسبت بیمارانی که سطوح گلوکز ناشتا از نرمال به بیش از حد طبیعی تغییر کرده بودند، در بیماران تحت درمان با CAPLYTA و تحت درمان با دارونما مشابه بود. در یک کارآزمایی با برچسب باز کنترل نشده از CAPLYTA تا 1 سال در بیماران بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی پایدار، درصد بیماران با تغییر در مقادیر گلوکز ناشتا و انسولین از نرمال به بالا به ترتیب 8 و 12 درصد بود. در این کارآزمایی، 5٪ از بیماران تحت درمان با CAPLYTA با هموگلوبین A1c نرمال (<6.5٪) در ابتدا سطوح بالایی (≥6.5٪) پس از شروع مطالعه داشتند. در داده‌های کوتاه‌مدت (6 هفته)، تک‌درمانی کنترل‌شده با دارونما و کارآزمایی‌های افسردگی دوقطبی درمان کمکی، میانگین تغییرات از سطح پایه و نسبت بیمارانی که سطوح گلوکز و انسولین ناشتا از نرمال به بیش از حد طبیعی تغییر کرده بودند، در بیماران تحت درمان با CAPLYTA و تحت درمان با پلاسبو مشابه بود. در داده‌های تلفیقی از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت (6 هفته)، درمان کمکی MDD با دارونما، میانگین تغییرات از سطح پایه و نسبت بیمارانی که سطوح گلوکز ناشتا از نرمال به بالاتر از حد طبیعی تغییر کرده بودند، در بیماران تحت درمان با CAPLYTA و تحت درمان با دارونما مشابه بود. دیس لیپیدمی آنتی سایکوتیک ها باعث تغییرات نامطلوب در لیپیدها شده اند. قبل یا بلافاصله پس از شروع داروهای ضد روان پریشی، در ابتدا پروفایل لیپیدی ناشتا را به دست آورید و در طول درمان به طور دوره ای نظارت کنید. در داده‌های تلفیقی از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت (4 تا 6 هفته)، کنترل‌شده با دارونما روی بیماران بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی، میانگین تغییرات از سطح پایه و نسبت بیمارانی که به سطوح بالاتر کلسترول تام ناشتا و تری‌گلیسرید تغییر می‌کنند، در بیماران تحت درمان با CAPLYTA و تحت درمان با دارونما مشابه بود. در یک کارآزمایی با برچسب باز کنترل نشده CAPLYTA تا 1 سال در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی پایدار، درصد بیماران با تغییر از نرمال به بالا به ترتیب 8٪، 5٪ و 4٪ برای کلسترول تام، تری گلیسیرید، و کلسترول LDL بود. در داده‌های کوتاه‌مدت (6 هفته)، تک‌درمانی کنترل‌شده با دارونما و کارآزمایی‌های افسردگی دوقطبی درمان کمکی، میانگین تغییرات از سطح پایه و نسبت بیمارانی که به سطوح بالاتر کلسترول تام و تری گلیسیرید ناشتا تغییر کرده بودند، در بیماران تحت درمان با CAPLYTA و تحت درمان با دارونما مشابه بود. در یک کارآزمایی با برچسب باز کنترل نشده از CAPLYTA تا 6 ماه در بیماران مبتلا به افسردگی دوقطبی، نسبت بیماران با تغییر از نرمال به بالا به ترتیب 10، 5 درصد و 2 درصد برای کلسترول تام، تری گلیسیرید و کلسترول LDL بود. در داده‌های تلفیقی از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت (6 هفته)، درمان کمکی MDD با دارونما، میانگین تغییرات از سطح پایه و نسبت بیمارانی که به سطوح بالاتر کلسترول تام و تری گلیسیرید ناشتا تغییر کرده‌اند، در بیماران تحت درمان با CAPLYTA و تحت درمان با دارونما مشابه بود. افزایش وزن افزایش وزن با استفاده از داروهای ضد روان پریشی مشاهده شده است. وزن را در ابتدا و اغلب پس از آن کنترل کنید. در داده‌های تلفیقی از کارآزمایی‌های کنترل‌شده با پلاسبو روی بیماران بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی، میانگین تغییرات از پایه و نسبت بیماران با افزایش وزن ≥7 درصد از ابتدای مطالعه تا پایان مطالعه در بیماران تحت درمان با CAPLYTA و تحت درمان با دارونما مشابه بود. در یک کارآزمایی با برچسب باز کنترل نشده CAPLYTA تا یک سال در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی پایدار، میانگین تغییر وزن بدن تقریباً 2- کیلوگرم (SD 5.6) در روز 175 و تقریباً - 3.2 کیلوگرم (SD 7.4) در روز 350 بود. در داده‌های کوتاه‌مدت (6 هفته)، تک‌درمانی کنترل‌شده با دارونما و کارآزمایی‌های افسردگی دوقطبی درمان کمکی، میانگین تغییرات از پایه و نسبت بیماران با افزایش وزن ≥7% از ابتدای مطالعه تا پایان مطالعه در بیماران تحت درمان با CAPLYTA و تحت درمان با دارونما مشابه بود. در یک کارآزمایی با برچسب باز کنترل نشده CAPLYTA تا 6 ماه در بیماران مبتلا به افسردگی دوقطبی، میانگین تغییر وزن بدن -0.01 کیلوگرم (SD 3.1) در روز 175 بود. در داده‌های تلفیقی از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت (6 هفته)، درمان کمکی MDD کنترل‌شده با دارونما، میانگین تغییرات از پایه و نسبت بیماران با افزایش وزن ≥7% از ابتدای مطالعه تا پایان مطالعه در بیماران تحت درمان با CAPLYTA و تحت درمان با دارونما مشابه بود. در یک کارآزمایی طولانی مدت درمان کمکی برچسب باز MDD با CAPLYTA تا 6 ماه، میانگین تغییر وزن بدن 0.16- کیلوگرم (SD 3.7) در هفته 26 بود.

5.7 لکوپنی، نوتروپنی و آگرانولوسیتوز لکوپنی و نوتروپنی در طول درمان با داروهای ضد روان پریشی، از جمله CAPLYTA گزارش شده است. آگرانولوسیتوز (از جمله موارد کشنده) با سایر داروهای ضد روان پریشی گزارش شده است. عوامل خطر احتمالی برای لکوپنی و نوتروپنی داروی ضد روان پریشی شامل شمارش کم گلبول های سفید خون (WBC) یا تعداد مطلق نوتروفیل ها (ANC) و سابقه لکوپنی یا نوتروپنی ناشی از دارو است. در بیمارانی که قبلاً دارای WBC یا ANC پایین هستند یا سابقه لکوپنی یا نوتروپنی ناشی از دارو دارند، در چند ماه اول درمان با CAPLYTA پایش شمارش کامل خون (CBC) را انجام دهید. قطع مصرف CAPLYTA را در بیمارانی که از نظر بالینی کاهش قابل توجهی در WBC دارند در غیاب سایر عوامل ایجاد کننده در نظر بگیرید. مصرف CAPLYTA را در بیماران مبتلا به نوتروپنی مهم بالینی یا ANC کمتر از 1000/mm 3 قطع کنید و تا زمانی که نوتروپنی برطرف شود به دقت تحت نظر قرار دهید.

5.8 هیپوتانسیون ارتواستاتیک و سنکوپ آنتی سایکوتیک های آتیپیک باعث افت فشار خون و سنکوپ ارتوستاتیک می شوند. به طور کلی، این خطر در طول تجویز دوز اولیه بیشتر است. علائم حیاتی ارتواستاتیک باید در بیمارانی که در معرض افت فشار خون هستند (مانند بیماران مسن، بیماران مبتلا به کم آبی بدن، هیپوولمی و درمان همزمان با داروهای ضد فشار خون)، بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی شناخته شده (سابقه انفارکتوس میوکارد، ایسکمیک قلبی، نارسایی مغزی، یا بیماران نارسایی رسانایی قلبی)، و بیماران مبتلا به نارسایی قلبی عروقی، کنترل شود. CAPLYTA در بیماران با سابقه اخیر انفارکتوس میوکارد یا بیماری قلبی عروقی ناپایدار ارزیابی نشده است. چنین بیمارانی از آزمایشات بالینی قبل از بازاریابی حذف شدند. در داده‌های تلفیقی از کارآزمایی‌های اسکیزوفرنی کوتاه‌مدت (4 تا 6 هفته) کنترل‌شده با دارونما، فراوانی افت فشار خون ارتواستاتیک در بیماران تحت درمان با CAPLYTA و تحت درمان با دارونما به ترتیب 0.7٪ و 0٪ بود. بروز سنکوپ برای بیماران تحت درمان با CAPLYTA و تحت درمان با دارونما 0.2٪ و 0.2٪ بود. در داده‌های کوتاه‌مدت (6 هفته)، تک‌درمانی کنترل‌شده با دارونما و کارآزمایی‌های افسردگی دوقطبی درمان کمکی، فراوانی افت فشار خون ارتواستاتیک برای بیماران تحت درمان با CAPLYTA و تحت درمان با دارونما هر دو 0 درصد بود. بروز سنکوپ برای CAPLYTA و دارونما به ترتیب 0.3% و 0.5% در کارآزمایی های تک درمانی بود و هیچ گزارشی از سنکوپ در کارآزمایی درمان کمکی وجود نداشت. در داده‌های تلفیقی از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت (6 هفته)، درمان کمکی MDD کنترل‌شده با دارونما، فراوانی افت فشار خون ارتواستاتیک برای بیماران تحت درمان با CAPLYTA و تحت درمان با دارونما به ترتیب 6.6 و 6.2 درصد بود. بروز سنکوپ برای بیماران تحت درمان با CAPLYTA و تحت درمان با دارونما به ترتیب 0.2٪ و 0٪ بود.

5.9 سقوط داروهای ضد روان پریشی، از جمله CAPLYTA، ممکن است باعث خواب آلودگی، افت فشار خون وضعیتی و بی ثباتی حرکتی و حسی شوند که ممکن است منجر به افتادن و در نتیجه شکستگی و آسیب های دیگر شود. اگر بیماران شرایطی دارند (یا داروهای همزمان مصرف می‌کنند) که می‌تواند این اثرات را تشدید کند، هنگام شروع درمان با CAPLYTA و به طور دوره‌ای در طول درمان طولانی‌مدت، ارزیابی خطر سقوط را کامل کنید.

5.10 تشنج مانند سایر داروهای ضد روان پریشی، CAPLYTA ممکن است باعث تشنج شود. خطر تشنج های مرتبط با داروهای آنتی سایکوتیک در بیمارانی که سابقه تشنج دارند یا با شرایطی که آستانه تشنج را پایین می آورند، بیشتر است. شرایطی که آستانه تشنج را پایین می‌آورد ممکن است در بیماران مسن‌تر شایع‌تر باشد. در بیماران با سابقه تشنج یا سایر بیماری هایی که آستانه تشنج را پایین می آورند از CAPLYTA با احتیاط استفاده کنید.

5.11 پتانسیل برای اختلالات شناختی و حرکتی CAPLYTA، مانند سایر داروهای ضد روان پریشی، ممکن است باعث خواب آلودگی شود و این پتانسیل را دارد که قضاوت، تفکر و مهارت های حرکتی را مختل کند. بیماران باید در مورد کار با ماشین آلات و وسایل نقلیه موتوری خطرناک هشدار داده شوند تا زمانی که به طور منطقی مطمئن شوند که درمان با CAPLYTA بر آنها تأثیر منفی نمی گذارد. در کوتاه‌مدت (یعنی 4 تا 6 هفته)، کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما روی بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی، خواب‌آلودگی و آرام‌بخشی در 24 درصد از بیماران تحت درمان با CAPLYTA گزارش شد، در مقایسه با 10 درصد بیماران تحت درمان با دارونما. در کارآزمایی‌های بالینی کوتاه‌مدت (6 هفته)، تک‌تراپی کنترل‌شده با دارونما و درمان کمکی افسردگی دوقطبی، خواب‌آلودگی و آرام‌بخشی در 13 درصد از بیماران تحت درمان با CAPLYTA گزارش شد، در مقایسه با 3 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما. در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت (6 هفته‌ای)، درمان کمکی کنترل‌شده با دارونما، MDD، خواب‌آلودگی و آرام‌بخشی در 12 درصد از بیماران تحت درمان با CAPLYTA گزارش شد، در مقایسه با 2 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما.

5.12 اختلال در تنظیم دمای بدن داروهای ضد روان پریشی غیر معمول ممکن است توانایی بدن در کاهش دمای مرکزی بدن را مختل کنند. ورزش شدید، قرار گرفتن در معرض گرمای شدید، کم آبی بدن و داروهای آنتی کولینرژیک ممکن است به افزایش دمای مرکزی بدن کمک کند. در بیمارانی که ممکن است این شرایط را تجربه کنند از CAPLYTA با احتیاط استفاده کنید.

5.13 دیسفاژی اختلال حرکت و آسپیراسیون مری با مصرف داروهای ضد روان پریشی مرتبط است. داروهای ضد روان پریشی، از جمله CAPLYTA، در بیماران در معرض خطر آسپیراسیون باید با احتیاط استفاده شود.

عوارض جانبی زیر به تفصیل در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: افزایش مرگ و میر در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس [به هشدارهای جعبه ای، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] افکار و رفتارهای خودکشی [نگاه کنید به هشدارهای جعبه ای، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)]] سایکوز مرتبط با دمانس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] سندرم بدخیم نورولپتیک [به هشدارها مراجعه کنید و اقدامات احتیاطی (5.4) ] دیسکینزی دیررس [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] ] تغییرات متابولیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] لکوپنی، نوتروپنی و آگرانولوسیتوز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] . هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) ] سقوط [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] تشنج [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) ] بالقوه برای اختلالات شناختی و حرکتی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] اختلال در تنظیم دمای بدن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید] دیسفاژی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی جانبی در کارآزمایی‌های بالینی دو برابر بیشتر از 1 درصد بود. ): اسکیزوفرنی: خواب آلودگی/آرامش و خشکی دهان. افسردگی دوقطبی: خواب آلودگی / آرامبخشی، سرگیجه، حالت تهوع، خشکی دهان. MDD: سرگیجه، خشکی دهان، خواب آلودگی/ آرامبخشی، حالت تهوع، خستگی، اسهال. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Intra-Cellular Therapies، Inc. به شماره 1-800-526-7736 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی CAPLYTA در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما ارزیابی شده است که شامل 3575 بیمار بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی، افسردگی دوقطبی یا اختلال افسردگی اساسی بود که در معرض یک یا چند دوز CAPLYTA قرار گرفتند. در مجموع 852 بیمار تحت درمان با CAPLYTA حداقل 6 ماه درمان و 108 بیمار حداقل 1 سال درمان با دوز 42 میلی گرم یک بار در روز داشتند. عوارض جانبی در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی واکنش های جانبی زیر بر اساس مطالعات کوتاه مدت (4 تا 6 هفته) کنترل شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی است که در آن CAPLYTA با دوز 42 میلی گرم یک بار در روز (N = 406) تجویز شده است (14.1 مطالعات بالینی) [به مطالعات بالینی مراجعه کنید]. هیچ واکنش جانبی منفردی وجود نداشت که منجر به قطع مصرف شود و در بیماران تحت درمان با CAPLYTA با نرخ بیش از 2% رخ داد. شایع ترین واکنش های جانبی (بروز حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با CAPLYTA و بیش از دو برابر بیماران تحت درمان با دارونما) خواب آلودگی / آرام بخش و خشکی دهان بود. عوارض جانبی (بروز حداقل 2٪ در بیماران تحت درمان با CAPLYTA و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما) در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2: عوارض جانبی گزارش شده در ≥2٪ از بیماران تحت درمان با CAPLYTA و بروز بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در کارآزمایی های اسکیزوفرنی 4 تا 6 هفته ای CAPLYTA 42 میلی گرم (N = 406) دارونما (N = 412) خواب آلودگی 24% 1% خواب آلودگی / 0% دهان 6% 2% سرگیجه 1 5% 3% کراتین فسفوکیناز افزایش 4% 1% خستگی 3% 1% استفراغ 3% 2% ترانس آمینازهای کبدی افزایش 2 2% 1% کاهش اشتها 2% 1% 1 سرگیجه، سرگیجه وضعیتی 2 ALT، AST، "آنزیم های کبدی" افزایش یافته، یا تست عملکرد کبدی غیرطبیعی واکنش های نامطلوب در بیماران مبتلا به افسردگی دوقطبی (تک درمانی CAPLYTA) واکنش های جانبی زیر بر اساس ترکیبی از افسردگی کوتاه مدت (6 هفته)، کنترل شده با دارونما 2 بار در بیماران بزرگسال درمان شده با دو قطبی روزانه یکبار مطالعه می شود. (N=372) [به بالینی مراجعه کنید مطالعات (14.2) ] . هیچ واکنش جانبی منفردی که منجر به قطع مصرف شود وجود نداشت که با نرخ بیش از 2% در بیماران تحت درمان با CAPLYTA رخ دهد. شایع ترین عوارض جانبی (بروز حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با CAPLYTA و بیش از دو برابر در بیماران تحت درمان با دارونما) خواب آلودگی / آرامبخشی، سرگیجه، حالت تهوع و خشکی دهان بود. عوارض جانبی مرتبط با CAPLYTA (بروز حداقل 2٪ در بیماران تحت درمان با CAPLYTA و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما) در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 3: عوارض جانبی گزارش شده در ≥2٪ از بیماران تحت درمان با CAPLYTA و بروز بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در کارآزمایی های 6 هفته ای تک درمانی افسردگی دوقطبی CAPLYTA 42 میلی گرم (N = 372) دارونما (N = 374) سردرد 8% 3% 14% سرگیجه 1 8% 4% تهوع 8% 3% خشکی دهان 5% 1% اسهال 4% 2% استفراغ 4% 0% درد شکم 2 2% 1% عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 2% 1% 1 سرگیجه، سرگیجه وضعیتی 2 ناراحتی شکمی، درد شکم، درد شکم فوقانی و تحتانی عوارض جانبی در بیماران مبتلا به افسردگی دوقطبی (درمان همزمان با CAPLYTA و لیتیوم یا والپروات) واکنش‌های جانبی زیر بر اساس یک درمان 6 هفته‌ای درمان شده با افسردگی با دارونما در بیماران بالغ دوقطبی است. CAPLYTA 42 میلی گرم یک بار در روز + لیتیوم یا والپروات یا دارونما + لیتیوم یا والپروات (N=177) [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. هیچ واکنش نامطلوبی منفرد منجر به قطع مصرف نشد که در بیماران گروه CAPLYTA + لیتیوم یا والپروات با نرخ بیش از 2 درصد رخ دهد. شایع ترین عوارض جانبی (بروز حداقل 5٪ در بیماران تحت درمان با CAPLYTA + لیتیوم یا والپروات و بیش از دو برابر بیماران تحت درمان با دارونما + لیتیوم یا والپروات) خواب آلودگی / آرام بخش، سرگیجه، حالت تهوع و خشکی دهان بود. عوارض جانبی مرتبط با CAPLYTA + لیتیوم یا والپروات (بروز حداقل 2٪ در بیماران تحت درمان با CAPLYTA + لیتیوم یا والپروات و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما + لیتیوم یا والپروات) در جدول 4 نشان داده شده است. جدول 4: عوارض جانبی گزارش شده در ≥2٪ از بیماران تحت درمان با CAPLYTA و با بروز بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در یک کارآزمایی افسردگی دوقطبی درمان کمکی 6 هفته ای CAPLYTA 42 میلی گرم + لیتیوم یا والپروات (N=17N) خواب آلودگی / آرامبخش 13% 3% سرگیجه 1 11% 2% تهوع 9% 4% خشکی دهان 5% 1% استفراغ 4% 0% اسهال 3% 2% فوقانی عفونت مجرای تنفسی 3% 1% تاری دید 3% 1% افزایش پرولاکتین خون 2% 0% 1 سرگیجه، سرگیجه واکنش های نامطلوب وضعیتی در مطالعات درمان کمکی اختلال افسردگی اساسی واکنش های جانبی زیر بر اساس مطالعات ادغام شده از درمان مکمل MD-6 برای بزرگسالان است. بیماران تحت درمان با CAPLYTA 42 میلی گرم خوراکی یک بار در روز و پس زمینه درمان ضد افسردگی (ADT) یا دارونما و پس زمینه ADT (N=483) [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. هیچ واکنش جانبی منفردی که منجر به قطع شود در بیماران تحت درمان با CAPLYTA و پس‌زمینه ADT با شیوع بیش از 2 درصد رخ داده است. شایع ترین عوارض جانبی (بروز حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با CAPLYTA و ADT پس زمینه و بیش از دو برابر بروز در بیماران تحت درمان با دارونما و پس زمینه ADT) سرگیجه، خشکی دهان، خواب آلودگی/ آرامبخشی، تهوع، خستگی و اسهال بود. عوارض جانبی در مطالعات MDD درمان کمکی (بروز حداقل 2% از بیماران تحت درمان با CAPLYTA و پس زمینه ADT و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما و پس زمینه ADT) در جدول 5 نشان داده شده است. جدول 5: عوارض جانبی گزارش شده در ≥2٪ از بیماران تحت درمان با CAPLYTA + پس زمینه ADT و با بروز بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما + پس زمینه ADT در کارآزمایی های MDD کمکی 6 هفته ای CAPLYTA 42 میلی گرم + ADT (N=483T) 19% + ADT (19% + ADT) 13% سرگیجه 2 17% 5% خشکی دهان 13% 3% خواب آلودگی / آرامبخش 12% 2% تهوع 9% 4% خستگی 8% 2% اسهال 5% 1% لرزش 4% <1% استفراغ 3% 2% سرگیجه 3% <1% بی خوابی 3% 2% 1 سردرد، میگرن، سردرد تنشی 2 سرگیجه، سرگیجه وضعیتی. علائم دیستونیک عبارتند از: اسپاسم عضلات گردن، گاهی اوقات به سفت شدن گلو، مشکل در بلع، مشکل در تنفس، و/یا بیرون زدگی زبان. اگرچه این علائم می توانند در دوزهای پایین رخ دهند، اما با قدرت بالا و دوزهای بالاتر داروهای نسل اول آنتی سایکوتیک بیشتر و با شدت بیشتری بروز می کنند. خطر ابتلا به دیستونی حاد در مردان و گروه های سنی جوان تر مشاهده می شود. علائم اکستراپیرامیدال: در مطالعات کوتاه مدت، اسکیزوفرنی، افسردگی دوقطبی، و MDD کمکی کنترل شده با دارونما، داده های علائم خارج هرمی (EPS) به طور عینی در مقیاس سیمپسون-آنگوس (SAS) برای EPS (امتیاز کل از 0 تا 40)، بارنز Akathisia (بازه رتبه بندی Akathisia از نمره 0 تا 0) جمع آوری شد. 14) و مقیاس حرکت غیر ارادی غیر طبیعی (AIMS) برای دیسکینزی (کل امتیاز از 0 تا 28 است). در کارآزمایی‌های اسکیزوفرنی 4 تا 6 هفته‌ای، کنترل‌شده با دارونما، فراوانی رویدادهای گزارش‌شده مرتبط با EPS از جمله آکاتیزیا، اختلال خارج هرمی، اسپاسم عضلانی، بی‌قراری، سفتی اسکلتی- عضلانی، دیسکینزی، دیستونی، انقباض عضلانی، دیسکینزی دیررس، انقباض عضلانی 7 درصد، انقباض عضلانی، 7 درصد بود. بیماران تحت درمان با CAPLYTA و 6.3٪ برای بیماران تحت درمان با دارونما بیماران در این کارآزمایی‌ها، میانگین تغییرات از پایه برای بیماران تحت درمان با CAPLYTA و بیماران تحت درمان با دارونما به ترتیب 0.1 و 0 برای SAS، 0.1- و 0 برای BARS، و 0.1 و 0 برای AIMS بود. در کارآزمایی‌های 6 هفته‌ای افسردگی دوقطبی تک‌تراپی، فراوانی واکنش‌های مرتبط با EPS از جمله اسپاسم عضلانی، دیسکینزی، اختلال خارج هرمی، اختلال حرکتی، لرزش، بی‌قراری و آکاتیزیا 1.3 درصد برای بیماران تحت درمان با CAPLYTA و 1.1 درصد برای بیماران تحت درمان با پلاسبو بود. در این کارآزمایی‌ها، میانگین تغییرات از پایه برای بیماران تحت درمان با CAPLYTA و بیماران تحت درمان با دارونما به ترتیب 0 و 0 برای SAS، 0.1- و 0.1- برای BARS، و 0 و 0 برای AIMS بود. در یک کارآزمایی افسردگی دوقطبی درمان کمکی 6 هفته ای، فراوانی واکنش های گزارش شده مرتبط با EPS، از جمله لرزش، اسپاسم عضلانی، آکاتیزیا، اختلال خارج هرمی، اختلال راه رفتن و بی قراری برای بیماران تحت درمان با CAPLYTA 4 درصد و برای بیماران تحت درمان با پلاسبو 2.3 درصد بود. در کارآزمایی‌های 6 هفته‌ای افسردگی دوقطبی تک‌تراپی، میانگین تغییرات از پایه برای بیماران تحت درمان با CAPLYTA و بیماران تحت درمان با دارونما به ترتیب 0 و 0 برای SAS، 0.1- و 0.1- برای BARS، و 0 و 0 برای AIMS بود. در این کارآزمایی، میانگین تغییرات از پایه برای بیماران تحت درمان با CAPLYTA و بیماران تحت درمان با دارونما به ترتیب 0 و 0 برای SAS، 0 و 0.1- برای BARS، و 0 و 0 برای AIMS بود. در کارآزمایی‌های کمکی MDD 6 هفته‌ای، فراوانی واکنش‌های نامطلوب مرتبط با EPS (لرزش، برادی‌کینزی، اسپاسم عضلانی، اختلال راه رفتن، اسپاسم زبان، سفتی عضلانی و دیسکینزی)، به استثنای آکاتیزیا و بی‌قراری، برای بیماران تحت درمان با CAPLYTA 0.8% 5% بود. بروز ترکیبی آکاتیزیا و بی قراری برای بیماران تحت درمان با CAPLYTA 1٪ و برای بیماران تحت درمان با دارونما 0.8٪ بود. در این کارآزمایی‌ها، میانگین تغییرات از پایه برای بیماران تحت درمان با CAPLYTA و بیماران تحت درمان با دارونما به ترتیب 0 و 0 برای SAS، 0 و 0.1- برای BARS، و 0 و 0 برای AIMS بود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید CAPLYTA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم عصبی مرکزی و محیطی: احساس سوزش، از جمله احساس سوزش پوست

بارداری: ممکن است باعث علائم خارج هرمی و/یا ترک در نوزادانی شود که در معرض سه ماهه سوم قرار دارند. (8.1)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی غیر معمول، از جمله CAPLYTA قرار دارند، بررسی می کند. به ارائه دهندگان خدمات بهداشتی توصیه می شود که با تماس با ثبت ملی بارداری برای داروهای ضد روان پریشی غیر معمول به شماره 1-866-961-2388 یا مراجعه آنلاین به آدرس https://womensmentalhealth.org/research/pregnancyregistry/، به بیماران توصیه کنند که ثبت نام کنند. خلاصه خطر نوزادانی که در طول سه ماهه سوم در معرض داروهای ضد روان پریشی قرار گرفته اند در معرض خطر علائم خارج هرمی و/یا ترک بعد از زایمان قرار دارند (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). داده‌های موجود از گزارش‌های موردی در مورد مصرف CAPLYTA در زنان باردار برای تعیین خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. خطراتی برای مادر در ارتباط با اسکیزوفرنی درمان نشده و قرار گرفتن در معرض داروهای ضد روان پریشی، از جمله CAPLYTA، در دوران بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ ناهنجاری با تجویز خوراکی لومات‌پرون به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی در دوزهای تا 2.4 و 9.7 برابر مشاهده نشد، حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 42 میلی‌گرم در روز بر اساس mg/m2. هنگامی که موش‌های باردار لومات‌پرون را در طول دوره ارگانوژنز از طریق شیردهی تجویز کردند، تعداد مرگ و میر نوزادان در دوران بارداری 4.9 برابر MRHD افزایش یافت، بدون اینکه عوارض جانبی روی نوزادان در 2.4 برابر MRHD افزایش یافت (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین/جنین: خطر اسکیزوفرنی درمان نشده برای مادر از جمله افزایش خطر عود، بستری شدن در بیمارستان و خودکشی وجود دارد. اسکیزوفرنی با افزایش پیامدهای نامطلوب پری ناتال از جمله زایمان زودرس همراه است. مشخص نیست که آیا این نتیجه مستقیم بیماری است یا سایر عوامل همراه. عوارض جانبی جنین/نوزادی: علائم اکستراپیرامیدال و/یا ترک، از جمله بیقراری، هیپرتونی، هیپوتونی، لرزش، خواب آلودگی، دیسترس تنفسی و اختلال تغذیه در نوزادانی که در سه ماهه سوم بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی قرار داشتند، گزارش شده است. این علائم از نظر شدت متفاوت است. نوزادان را از نظر علائم خارج هرمی و/یا ترک کنترل کنید و علائم را به طور مناسب مدیریت کنید. برخی از نوزادان طی چند ساعت یا چند روز بدون درمان خاص بهبود یافتند. دیگران نیاز به بستری طولانی مدت داشتند. داده‌های حیوانی موش‌های باردار با دوزهای خوراکی 3.5، 10.5، 21، و 63 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز لومات‌پرون (0.8، 2.4، 4.9 و 14.6 برابر MRHD بر اساس mg/m2) در طول دوره اندام‌زایی تحت درمان قرار گرفتند. هیچ ناهنجاری با لومات‌پرون در دوزهای تا 2.4 برابر MRHD مشاهده نشد. یافته های کاهش وزن بدن در جنین های 4.9 و 14.6 برابر MRHD مشاهده شد. یافته‌های استخوان‌سازی ناقص و افزایش بروز تغییرات احشایی و اسکلتی در جنین‌ها با 14.6 برابر MRHD ثبت شد، دوزی که باعث مسمومیت مادری می‌شد. خرگوش‌های باردار با دوزهای خوراکی 2.1، 7 و 21 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز لومات‌پرون (1.0، 3.2 و 9.7 برابر MRHD بر اساس mg/m2) در طول دوره اندام‌زایی تحت درمان قرار گرفتند. Lumateperone در دوزهای تا 9.7 برابر MRHD اثرات نامطلوب رشدی ایجاد نکرد. در مطالعه‌ای که در آن موش‌های باردار دوزهای خوراکی 3.5، 10.5 و 21 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز لومات‌پرون (0.8، 2.4 و 4.9 برابر MRHD بر اساس mg/m2) در طول دوره اندام‌زایی و در طی شیردهی تجویز شد، تعداد نوزادان زنده در 4/4 و 4 بار HDR و 4 بار کاهش یافت. مرگ و میر زودرس پس از تولد با دوز 4.9 برابر MRHD افزایش یافته است. اختلال در پرستاری و کاهش وزن بدن در نوزادان در 4.9 برابر مشاهده شد، اما در MRHD در 2.4 برابر مشاهده نشد. موش‌های باردار با یک متابولیت انسانی لومات‌پرون (متابولیت کتون کاهش‌یافته) در دوزهای خوراکی ۱۵، ۶۰ و ۱۰۰ میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (۱.۲، ۱۹ و ۲۷ برابر قرار گرفتن در معرض این متابولیت در MRHD لومات‌پرون بر اساس AUC پلاسما قرار گرفتن در معرض ارگانوژنز) تحت درمان قرار گرفتند. این متابولیت در دوز 1.2 برابر قرار گرفتن در معرض در MRHD لومات‌پرون اثرات نامطلوب رشدی ایجاد نکرد. با این حال، باعث افزایش ناهنجاری‌های احشایی (شکاف کام) در 27 برابر و ناهنجاری‌های اسکلتی در 19 برابر قرار گرفتن در معرض در MRHD لومات‌پرون شد، دوزی که باعث مسمومیت مادری شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی Lumateperone و متابولیت های آن در مقادیر کم در شیر مادر وجود دارد. در یک مطالعه بالینی شیردهی، لومات‌پرون با دوز روزانه تخمینی 0.0004 میلی‌گرم بر کیلوگرم، با دوز نسبی نوزاد (RID) 0.06 درصد دوز تنظیم‌شده با وزن مادر، در شیر انسان شناسایی شد. چندین متابولیت اصلی در گردش به طور مشابه در شیر مادر در مقادیر کم تشخیص داده شد. با این حال، متابولیت های آنیلین در شیر یا پلاسمای مادر در سطوح قابل اندازه گیری وجود نداشت (به داده ها مراجعه کنید). هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات لومات‌پرون بر روی شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می‌شود یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به CAPLYTA و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از CAPLYTA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها یک مطالعه شیردهی روی 17 زن شیرده، غلظت لومات‌پرون و متابولیت‌های آن را در پلاسما و شیر بالغ مادر پس از یک دوز 42 میلی‌گرمی CAPLYTA ارزیابی کرد. دوز تخمینی روزانه لومات‌پرون برای نوزادان در شیر انسان 0004/0 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز بود (با متوسط ​​مصرف شیر 200 میلی‌لیتر بر کیلوگرم در روز). میانگین دوز نسبی نوزاد (RID) (با میانگین مصرف شیر 200 میلی لیتر بر کیلوگرم در روز و میانگین وزن مادر 71 کیلوگرم) 06/0 درصد از دوز تنظیم شده با وزن مادر بود. چندین متابولیت اصلی در گردش نیز با دوز تخمینی روزانه 0.0004 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در شیر مادر وجود داشت. متابولیت های آنیلین در شیر یا پلاسمای مادر در سطوح قابل اندازه گیری وجود نداشت.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، لومات پرون ممکن است باروری مردان و زنان را مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی CAPLYTA در بیماران اطفال ثابت نشده است. داروهای ضد افسردگی خطر افکار و رفتارهای خودکشی را در بیماران اطفال افزایش می‌دهند [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی کنترل شده CAPLYTA برای درمان اسکیزوفرنی و به عنوان درمان کمکی با داروهای ضد افسردگی برای درمان MDD، هیچ بیمار 65 ساله یا بالاتر را شامل نشد تا مشخص شود که آیا آنها متفاوت از بیماران بالغ جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. در میان بیماران تحت درمان با CAPLYTA در مطالعات بالینی برای درمان دوره‌های افسردگی مرتبط با افسردگی دوقطبی، 20 نفر (6%) 65 تا 74 سال سن داشتند و هیچ‌کدام 75 سال یا بیشتر نداشتند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. این مطالعات بالینی شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله یا بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بالغ جوانتر پاسخ می دهند یا نه، را شامل نمی شد. داروهای ضد روان پریشی خطر مرگ را در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل افزایش می دهند. CAPLYTA برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و (5.3) مراجعه کنید]. بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل که با داروهای ضد روان پریشی درمان می شوند، در مقایسه با افرادی که با دارونما درمان می شوند، در معرض خطر افزایش عوارض جانبی عروق مغزی (مانند سکته مغزی، حمله ایسکمیک گذرا) از جمله مرگ و میر هستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. داروهای ضد روان پریشی خطر دیسکینزی دیررس را افزایش می دهند و به نظر می رسد که این خطر در میان افراد مسن، به ویژه زنان مسن، بیشتر باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. استفاده از مهارکننده های بازجذب سروتونین (SRIs) با هیپوناترمی قابل توجه بالینی در بیماران سالمند همراه بوده است، که ممکن است در معرض خطر بیشتری برای این واکنش نامطلوب باشند. مصرف همزمان CAPLYTA با SRI ممکن است این خطر را افزایش دهد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبدی بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (HI) (کلاس Child-Pugh کلاس B) و HI شدید (کلاس Child-Pugh C) عموماً نسبت به بیماران با عملکرد طبیعی کبد در معرض لوماتپرون قرار گرفتند. بنابراین، دوز توصیه شده CAPLYTA در بیماران مبتلا به HI متوسط ​​یا شدید کمتر از بیماران با عملکرد طبیعی کبد است [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به HI خفیف (کلاس Child-Pugh A) مانند بیماران دارای عملکرد طبیعی کبد است.

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم اثر لومات‌پرون برای درمان اسکیزوفرنی در بزرگسالان، برای درمان دوره‌های افسردگی مرتبط با افسردگی دوقطبی (به‌عنوان تک‌تراپی یا به‌عنوان درمان کمکی با لیتیوم یا والپروات)، و به‌عنوان درمان کمکی با داروهای ضدافسردگی برای درمان MDD ناشناخته است. با این حال، مکانیسم عمل لومات‌پرون برای این کاربردها می‌تواند از طریق ترکیبی از فعالیت آنتاگونیستی در گیرنده‌های سروتونین 5-HT2A مرکزی و فعالیت آگونیستی جزئی در گیرنده‌های دوپامین D2 مرکزی انجام شود.

12.2 فارماکودینامیک Lumateperone دارای میل اتصال بالا برای گیرنده های سروتونین 5-HT 2A (Ki = 0.54 نانومولار) و میل اتصال متوسط ​​برای گیرنده های دوپامین D2 (Ki = 32 نانومولار) است. لومات‌پرون میل اتصال متوسطی به دوپامین D 1 (Ki = 41 نانومولار) و D4 و گیرنده‌های آلفا 1A و آلفا 1B آدرنرژیک (Ki ≤ 100 نانومولار)، ناقل‌های سروتونین (Ki = 33 نانومولار) و جذب سلول‌های RTIC0 را مهار می‌کند. 150 نانومتر). Lumateperone میل اتصال کم (کمتر از 50٪ مهار در 100 نانومولار) برای گیرنده های موسکارینی و هیستامینرژیک دارد. در داوطلبان انسان سالم، میانگین اشغال گیرنده 5-HT 2A قشر مغز و میانگین اشغال گیرنده D 2 مخطط به ترتیب بیشتر از 80% و تقریبا 12% پس از یک دوز 7 میلی گرمی CAPLYTA بود. اشغال گیرنده D2 با دوز از 7 میلی گرم به 28 میلی گرم افزایش یافت. در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی تحت درمان با CAPLYTA 42 میلی گرم به مدت 2 هفته، میانگین اشغال گیرنده D2 مخطط پشتی 39٪ بود. فاصله QTcF الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه متقاطع چهار بازوی کنترل شده با دارونما و فعال (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم) با استفاده از مدل سازی اثر غلظت-QTc در 33 بیمار مبتلا به اسکیزوفرنی مورد ارزیابی قرار گرفت. تغییر تصحیح شده با دارونما از QTcF پایه (90% فاصله اطمینان بالای دو طرفه) 4.9 (8.9) و 15.8 (19.8) میلی ثانیه برای یک دوز خوراکی CAPLYTA 42 میلی گرم یک بار در روز به مدت پنج روز و یک CAPLYTA 126 میلی گرم یک بار در روز یک بار دوز خوراکی توصیه شده برای پنج روز (هر بار دوز توصیه شده در روز).

12.3 فارماکوکینتیک پس از تجویز خوراکی CAPLYTA یک بار در روز، حالت پایدار لومات پرون در حدود 5 روز حاصل می شود. قرار گرفتن در معرض لومات‌پرون در حالت پایدار تقریباً متناسب با دوز در محدوده 3.5 تا 56 میلی‌گرم است (0.08 تا 1.3 برابر دوز توصیه شده روزانه). یک تنوع بین آزمودنی بزرگ در پارامترهای lumateperone PK مشاهده شد، با ضرایب تغییرات برای Cmax (غلظت اوج پلاسما) و AUC (منطقه زیر غلظت در مقابل منحنی زمان) که از 68٪ تا 97٪ در حالت پایدار متغیر است. جذب پس از دوز CAPLYTA، فراهمی زیستی مطلق lumateperone حدود 4.4٪ است. C max لومات‌پرون تقریباً 1-2 ساعت پس از دوز CAPLYTA به دست می‌آید. تأثیر غذا: مصرف یک وعده غذایی پرچرب همراه با CAPLYTA باعث کاهش میانگین Cmax لومات‌پرون تا 33 درصد و افزایش میانگین AUC به میزان 9 درصد شد. میانگین T max حدود 1 ساعت (از 1 ساعت در حالت ناشتا به 2 ساعت در حضور غذا) به تاخیر افتاد. توزیع اتصال پروتئین لومات‌پرون 97.4% در غلظت 5 میکرومولار (حدود 70 برابر بیشتر از غلظت‌های درمانی) در پلاسمای انسان است. حجم توزیع لومات‌پرون پس از تزریق داخل وریدی حدود 4.1 لیتر بر کیلوگرم است. دفع کلیرانس لومات پرون تقریباً 27.9 لیتر در ساعت و نیمه عمر نهایی حدود 18 ساعت پس از تجویز داخل وریدی است. متابولیسم: Lumateperone به طور گسترده با بیش از بیست متابولیت شناسایی شده در داخل بدن متابولیزه می شود. پس از یک دوز خوراکی نشاندار شده با 14 C، متابولیت‌های لومات‌پرون و گلوکورونید شده به ترتیب حدود 2.8% و 51% از کل رادیواکتیویته پلاسما را تشکیل می‌دهند. مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهند که آنزیم‌های متعدد، از جمله اما نه محدود به یوریدین 5'-دی فسفو-گلوکورونوزیل ترانسفرازها (UDP-گلوکورونوزیل ترانسفراز، UGT) 1A1، 1A4، و 2B15، آلدوکتورودکتاز (AKR)1C1، 1B10، و PY4rome، و PY5cy1 3A4، 2C8 و 1A2 در متابولیسم لومات‌پرون نقش دارند. دفع: در یک مطالعه تعادل توده انسانی، 58٪ و 29٪ از دوز رادیواکتیو به ترتیب در ادرار و مدفوع بازیابی شد. کمتر از 1٪ از دوز به صورت لومات‌پرون بدون تغییر از طریق ادرار دفع می‌شود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک لومات پرون بر اساس سن، جنس، یا نژاد مشاهده نشد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: فارماکوکینتیک لومات‌پرون در بیماران با درجات مختلف نارسایی کبدی (HI) و در بیماران با عملکرد طبیعی کبد پس از تجویز یک دوز 14 میلی‌گرمی CAPLYTA مورد ارزیابی قرار گرفت. جدول 7 میانگین هندسی نسبت ها (90% فواصل اطمینان) پارامترهای فارماکوکینتیک لومات پرون را در بیماران تحت درمان با CAPLYTA با درجات مختلف HI نسبت به بیماران با عملکرد طبیعی کبد نشان می دهد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. جدول 7: میانگین هندسی (90% فاصله اطمینان) پارامترهای فارماکوکینتیک Lumateperone در بیماران تحت درمان با CAPLYTA با نارسایی کبدی AUC t C max خفیف HI (کلاس Child-Pugh A) 1.1 (0.8، 1.7) 1.4 (0.8) (0.8)Childerateugh2. 2.4 (1.6، 3.6) 2 (1.2، 3.2) HI شدید (کلاس C Child-Pugh) 1.8 (1.2، 2.8) 1.6 (0.9، 2.6) بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: فارماکوکینتیک لومات‌پرون در بیماران با درجات مختلف نارسایی کلیوی (RI) و در بیماران با عملکرد طبیعی کلیه پس از تجویز تک دوز 14 میلی‌گرمی CAPLYTA بررسی شد. جدول 8 میانگین هندسی نسبت ها (90% فواصل اطمینان) پارامترهای فارماکوکینتیک لومات پرون را در بیماران تحت درمان با CAPLYTA با درجات مختلف RI نسبت به بیماران دارای عملکرد کلیوی طبیعی نشان می دهد (eGFR > 90 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع). جدول 8: میانگین هندسی (90% فاصله اطمینان) پارامترهای فارماکوکینتیک Lumateperone در بیماران تحت درمان با CAPLYTA با نارسایی کلیوی AUC t C max RI خفیف (eGFR 60 - 89 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع) 0.54 (0.30، 0.30، 0.30). 1.10) RI متوسط (eGFR 30 - 59 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع) 1 (0.6، 1.8)* 1 (0.6، 1.9)* RI شدید (eGFR ≤ 29 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع (4.8، 1.8، 1.8، 1.8، 0.8) 2.4) * فارماکوکینتیک بدون تغییر بود. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی: مهارکننده‌های قوی CYP3A4: ایتراکونازول (مهارکننده قوی CYP3A4) میانگین هندسی (فاصله اطمینان 90 درصد) لومات‌پرون AUC t را 3.8 برابر (3.2، 4.5، 2-3.2 برابر) و حداکثر 2-3 برابر (3.2 برابر) افزایش داد. تداخلات (7.1) ] مهارکننده های CYP3A4 متوسط: دیلتیازم (مهارکننده CYP3A4 متوسط) میانگین هندسی (فاصله اطمینان 90٪) AUC t lumateperone را 2.3 برابر (1.6، 3.3) و Cmax را 1.9 برابر (1.3، 2.6) افزایش داد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید]YP:A1 (7). ریفامپین (القاء کننده قوی CYP3A4) میانگین هندسی (90% فاصله اطمینان) AUC t lumateperone را تا 98% (96% 99%) و Cmax را 92% (87% 95%) کاهش داد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. پروبنسید و والپروئیک اسید بسترهای CYP3A4: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک میدازولام (سوبسترای CYP3A4) یا متابولیت آن 1-هیدروکسی میدازولام هنگام استفاده همزمان با دوزهای منفرد یا چندگانه لومات پرون در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی مشاهده نشد. مطالعات آزمایشگاهی: لومات‌پرون مهار اندکی از CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، یا CYP3A4/5 نشان داد. هیچ القای CYP1A2، CYP2B6، یا CYP3A4 را نشان نداد. Lumateperone به نظر نمی رسد یک بستر P-gp یا BCRP باشد. مهار کمی از OCT2، OAT1، OAT3، OATP1B3، یا OATP1B1 را نشان داد.

پس از تجویز خوراکی CAPLYTA یک بار در روز، لومات‌پرون در حدود 5 روز به حالت پایدار می‌رسد. قرار گرفتن در معرض لومات‌پرون در حالت پایدار تقریباً متناسب با دوز در محدوده 3.5 تا 56 میلی‌گرم است (0.08 تا 1.3 برابر دوز توصیه شده روزانه). یک تنوع بین آزمودنی بزرگ در پارامترهای lumateperone PK مشاهده شد، با ضرایب تغییرات برای Cmax (غلظت اوج پلاسما) و AUC (منطقه زیر غلظت در مقابل منحنی زمان) که از 68٪ تا 97٪ در حالت پایدار متغیر است. جذب پس از دوز CAPLYTA، فراهمی زیستی مطلق lumateperone حدود 4.4٪ است. C max لومات‌پرون تقریباً 1-2 ساعت پس از دوز CAPLYTA به دست می‌آید. تأثیر غذا: مصرف یک وعده غذایی پرچرب همراه با CAPLYTA باعث کاهش میانگین Cmax لومات‌پرون تا 33 درصد و افزایش میانگین AUC به میزان 9 درصد شد. میانگین T max حدود 1 ساعت (از 1 ساعت در حالت ناشتا به 2 ساعت در حضور غذا) به تاخیر افتاد. توزیع اتصال پروتئین لومات‌پرون 97.4% در غلظت 5 میکرومولار (حدود 70 برابر بیشتر از غلظت‌های درمانی) در پلاسمای انسان است. حجم توزیع لومات‌پرون پس از تزریق داخل وریدی حدود 4.1 لیتر بر کیلوگرم است. دفع کلیرانس لومات پرون تقریباً 27.9 لیتر در ساعت و نیمه عمر نهایی حدود 18 ساعت پس از تجویز داخل وریدی است. متابولیسم: Lumateperone به طور گسترده با بیش از بیست متابولیت شناسایی شده در داخل بدن متابولیزه می شود. پس از یک دوز خوراکی نشاندار شده با 14 C، متابولیت‌های لومات‌پرون و گلوکورونید شده به ترتیب حدود 2.8% و 51% از کل رادیواکتیویته پلاسما را تشکیل می‌دهند. مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهند که آنزیم‌های متعدد، از جمله اما نه محدود به یوریدین 5'-دی فسفو-گلوکورونوزیل ترانسفرازها (UDP-گلوکورونوزیل ترانسفراز، UGT) 1A1، 1A4، و 2B15، آلدوکتورودکتاز (AKR)1C1، 1B10، و PY4rome، و PY5cy1 3A4، 2C8 و 1A2 در متابولیسم لومات‌پرون نقش دارند. دفع: در یک مطالعه تعادل توده انسانی، 58٪ و 29٪ از دوز رادیواکتیو به ترتیب در ادرار و مدفوع بازیابی شد. کمتر از 1٪ از دوز به صورت لومات‌پرون بدون تغییر از طریق ادرار دفع می‌شود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک لومات پرون بر اساس سن، جنس، یا نژاد مشاهده نشد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: فارماکوکینتیک لومات‌پرون در بیماران با درجات مختلف نارسایی کبدی (HI) و در بیماران با عملکرد طبیعی کبد پس از تجویز یک دوز 14 میلی‌گرمی CAPLYTA مورد ارزیابی قرار گرفت. جدول 7 میانگین هندسی نسبت ها (90% فواصل اطمینان) پارامترهای فارماکوکینتیک لومات پرون را در بیماران تحت درمان با CAPLYTA با درجات مختلف HI نسبت به بیماران با عملکرد طبیعی کبد نشان می دهد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. جدول 7: میانگین هندسی (90% فاصله اطمینان) پارامترهای فارماکوکینتیک Lumateperone در بیماران تحت درمان با CAPLYTA با نارسایی کبدی AUC t C max خفیف HI (کلاس Child-Pugh A) 1.1 (0.8، 1.7) 1.4 (0.8) (0.8)Childerateugh2. 2.4 (1.6، 3.6) 2 (1.2، 3.2) HI شدید (کلاس C Child-Pugh) 1.8 (1.2، 2.8) 1.6 (0.9، 2.6) بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: فارماکوکینتیک لومات‌پرون در بیماران با درجات مختلف نارسایی کلیوی (RI) و در بیماران با عملکرد طبیعی کلیه پس از تجویز تک دوز 14 میلی‌گرمی CAPLYTA بررسی شد. جدول 8 میانگین هندسی نسبت ها (90% فواصل اطمینان) پارامترهای فارماکوکینتیک لومات پرون را در بیماران تحت درمان با CAPLYTA با درجات مختلف RI نسبت به بیماران دارای عملکرد کلیوی طبیعی نشان می دهد (eGFR > 90 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع). جدول 8: میانگین هندسی (90% فاصله اطمینان) پارامترهای فارماکوکینتیک Lumateperone در بیماران تحت درمان با CAPLYTA با نارسایی کلیوی AUC t C max RI خفیف (eGFR 60 - 89 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع) 0.54 (0.30، 0.30، 0.30). 1.10) RI متوسط (eGFR 30 - 59 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع) 1 (0.6، 1.8)* 1 (0.6، 1.9)* RI شدید (eGFR ≤ 29 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع (4.8، 1.8، 1.8، 1.8، 0.8) 2.4) * فارماکوکینتیک بدون تغییر بود. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی: مهارکننده‌های قوی CYP3A4: ایتراکونازول (مهارکننده قوی CYP3A4) میانگین هندسی (فاصله اطمینان 90 درصد) لومات‌پرون AUC t را 3.8 برابر (3.2، 4.5، 2-3.2 برابر) و حداکثر 2-3 برابر (3.2 برابر) افزایش داد. تداخلات (7.1) ] مهارکننده های CYP3A4 متوسط: دیلتیازم (مهارکننده CYP3A4 متوسط) میانگین هندسی (فاصله اطمینان 90٪) AUC t lumateperone را 2.3 برابر (1.6، 3.3) و Cmax را 1.9 برابر (1.3، 2.6) افزایش داد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید]YP:A1 (7). ریفامپین (القاء کننده قوی CYP3A4) میانگین هندسی (90% فاصله اطمینان) AUC t lumateperone را تا 98% (96% 99%) و Cmax را 92% (87% 95%) کاهش داد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. پروبنسید و والپروئیک اسید بسترهای CYP3A4: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک میدازولام (سوبسترای CYP3A4) یا متابولیت آن 1-هیدروکسی میدازولام هنگام استفاده همزمان با دوزهای منفرد یا چندگانه لومات پرون در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی مشاهده نشد. مطالعات آزمایشگاهی: لومات‌پرون مهار اندکی از CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، یا CYP3A4/5 نشان داد. هیچ القای CYP1A2، CYP2B6، یا CYP3A4 را نشان نداد. Lumateperone به نظر نمی رسد یک بستر P-gp یا BCRP باشد. مهار کمی از OCT2، OAT1، OAT3، OATP1B3، یا OATP1B1 را نشان داد.