Lunsotogene Parvec-Cwha

OTARMENI برای درمان بیماران کودکان و بزرگسالان مبتلا به کم شنوایی حسی عصبی شدید تا عمیق و عمیق (هر فرکانس بیش از 90 دسی بل HL) مرتبط با واریانت های بی آللی تایید شده مولکولی در ژن OTOF، حفظ عملکرد سلول های موی بیرونی و عدم کاشت حلزون قبلی در همان گوش نشان داده شده است. این اندیکاسیون تحت تایید تسریع شده بر اساس بهبود حساسیت شنوایی ارزیابی شده توسط ادیومتری تون خالص متوسط ​​(PTA) در هفته 24 تایید شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در کارآزمایی بالینی تأییدی باشد. محدودیت‌های استفاده از OTARMENI در بیمارانی که تصویربرداری قبل از عمل نشان می‌دهد که دسترسی به گوش داخلی امکان‌پذیر نیست، از جمله افرادی که پنوماتیزاسیون غیرطبیعی ماستوئید یا تغییرات آناتومیک بالینی قابل توجه گوش میانی و گوش داخلی دارند، توصیه نمی‌شود. OTARMENI یک ژن درمانی مبتنی بر ناقل ویروس مرتبط با آدنو است که برای درمان بیماران کودکان و بزرگسالان مبتلا به کم شنوایی حسی عصبی شدید تا عمیق و عمیق (هر فرکانس بیش از 90 دسی بل HL) مرتبط با واریانت‌های دو آللی تایید شده مولکولی در ژن OTOF، حفظ عملکرد سلول‌های موی بیرونی قبل از لانچ earlear و nolant. ( 1 ) این اندیکاسیون بر اساس بهبود حساسیت شنوایی ارزیابی شده توسط ادیومتری تون خالص متوسط ​​(PTA) در هفته 24 تحت تأیید تسریع شده تأیید شده است. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در کارآزمایی بالینی تأییدی باشد. (1 و 14) محدودیت های استفاده OTARMENI در بیمارانی که تصویربرداری قبل از عمل نشان می دهد که دسترسی به گوش داخلی امکان پذیر نیست، از جمله آنهایی که پنوماتیزاسیون غیرطبیعی ماستوئید یا تغییرات بالینی قابل توجه آناتومیک گوش میانی و گوش داخلی دارند، توصیه نمی شود. (1)

OTARMENI یک سوسپانسیون استریل برای انفوزیون داخل حلزونی است. هر ویال تک دوز حاوی تیتر اسمی 3.0 × 10 13 vg/mL OTARMENI و دارای حجم قابل استخراج 0.63 میلی لیتر است. پس از ذوب محصول، سوسپانسیون تزریقی مایعی شفاف تا کمی مادی، بی رنگ، بدون ذرات قابل مشاهده است [به نحوه عرضه/نگهداری و نگهداری مراجعه کنید (16) ]. OTARMENI یک سوسپانسیون استریل برای انفوزیون داخل حلزونی است. ( 3 ) هر ویال تک دوز حاوی تیتر اسمی 3.0 × 10 13 vg/mL OTARMENI و دارای حجم قابل استخراج 0.63 میلی لیتر است. (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خطرات مربوط به روش: بیماران را از نظر عوارض جانبی مربوط به روش با تجویز OTARMENI تحت نظر بگیرید. (5.1)

5.1 خطرات مربوط به روش ممکن است با تجویز OTARMENI عوارض جانبی مربوط به پروسه از جمله سرگیجه، وزوز گوش، نشت مایع نخاعی مغزی، فلج صورت همان طرف، تغییر طعم همان طرف، مننژیت، عفونت زخم، ماستوئیدیت، بی حسی اطراف گوش، خون یا تجمع مایع در اطراف گوش رخ دهد. با تجویز OTARMENI، بیماران را از نظر عوارض جانبی مرتبط با روش تحت نظر بگیرید و بر اساس آن مدیریت کنید.

شایع ترین عوارض جانبی (شود 5 ≥٪) شامل اوتیت میانی، استفراغ، حالت تهوع، سرگیجه، درد رویه، اختلال در راه رفتن و نیستاگموس است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Regeneron با شماره 1-866-500-GENE یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده های ایمنی شرح داده شده در این بخش منعکس کننده قرار گرفتن در معرض OTARMENI در یک مطالعه (مطالعه DB-OTO-001) است که 24 بیمار مبتلا به کاهش شنوایی حسی عصبی عمیق مرتبط با ژن OTOF را درمان کرد. در مجموع 10 بیمار دوز یک طرفه دریافت کردند و در مجموع 14 بیمار دوز دوطرفه OTARMENI را با دوز اسمی 7.2 × 10 12 Vg در هر گوش دریافت کردند. متوسط ​​طول مدت پیگیری 45 هفته (محدوده 9 تا 115 هفته) بود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. جدول 1 شایع ترین عوارض جانبی را که در ≥ 5٪ بیماران در مطالعه DB-OTO-001 رخ داده است، فهرست می کند. جدول 1: عوارض جانبی رخ داده در ≥5٪ از بیماران در مطالعه DB-OTO-001 (N=24) واکنش نامطلوب به طور کلی n (٪) اوتیت مدیا 9 (38) استفراغ 8 (33) تهوع 7 (29) سرگیجه 5 (21) درد رویه ای 7 (21) درد عضلانی 2 (1) (8) سایر واکنش‌های جانبی قابل توجه بالینی که هر کدام در 1 بیمار رخ می‌دهند شامل اختلال تعادل گذرا (4%)، انتشار غیرطبیعی گوش و آکوستیک (4%) و زخم است. از بین رفتن (4%).

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ داده ای از مصرف OTARMENI در زنان باردار وجود ندارد. مطالعات سمیت تولید مثل و رشد حیوانات با OTARMENI انجام نشده است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود OTARMENI در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری زنان و مردان وضعیت بارداری زنان با پتانسیل باروری باید تأیید شود. زنان فعال جنسی با پتانسیل باروری باید قبل از تجویز OTARMENI تست بارداری منفی داشته باشند. پیشگیری از بارداری اطلاعات کافی برای ارائه توصیه در مورد مدت زمان پیشگیری از بارداری پس از درمان با OTARMENI وجود ندارد. ناباروری اطلاعاتی در مورد اثرات OTARMENI بر باروری وجود ندارد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی OTARMENI در کودکان مبتلا به کم شنوایی حسی عصبی عمیق مرتبط با ژن OTOF ثابت شده است. استفاده از OTARMENI با شواهدی از یک مطالعه بالینی که 24 بیمار کودک 10 ماهه تا 16 ساله را تحت درمان قرار داده بود [به عوارض جانبی (6) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] پشتیبانی شد.

8.5 استفاده در سالمندان OTARMENI در بیماران 65 سال و بالاتر مورد مطالعه قرار نگرفته است.

خلاصه خطر هیچ داده ای از مصرف OTARMENI در زنان باردار وجود ندارد. مطالعات سمیت تولید مثل و رشد حیوانات با OTARMENI انجام نشده است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است.

ایمنی و اثربخشی OTARMENI در کودکان مبتلا به کم شنوایی حسی عصبی عمیق مرتبط با ژن OTOF ثابت شده است. استفاده از OTARMENI با شواهدی از یک مطالعه بالینی که 24 بیمار کودک 10 ماهه تا 16 ساله را تحت درمان قرار داده بود [به عوارض جانبی (6) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] پشتیبانی شد.

OTARMENI در بیماران 65 سال و بالاتر مورد مطالعه قرار نگرفته است.

OTARMENI (lunsotogene parvec-cwha) یک ژن درمانی مبتنی بر ناقل ویروس مرتبط با آدنو برای تزریق داخل حلزونی است. OTARMENI حاوی یک ناقل ویروسی دوگانه مرتبط با سروتیپ 1 (AAV1) است که از یک پروموتر خاص سلول موی مهندسی شده مشتق شده از عناصر تنظیمی میوزین 15 (Myo15) برای هدایت بیان DNA مکمل (cDNA) از OTOF رونوشت نوع 5 پروتئین OTOF (پروتئین OTOF) که کدکننده آن است، استفاده می کند. این ناقل در سلول های کلیه جنینی انسان با فناوری DNA نوترکیب تولید می شود. OTARMENI یک سوسپانسیون استریل آبی است که از طریق انفوزیون داخل حلزونی تجویز می شود. هر ویال تک دوز حاوی تیتر ژنوم ناقل اسمی 3.0 × 1013 vg/mL در حجم قابل استخراج 0.63 میلی لیتر است. بیماران یک دوز اسمی کلی 7.2 × 10 12 Vg در هر گوش در حجم کل تزریق شده 0.24 میلی لیتر در هر گوش دریافت می کنند. OTARMENI در یک ویال تک دوز 2 میلی لیتری حاوی سوسپانسیون شفاف تا کمی مادی و بی رنگ، عاری از ذرات مرئی پس از ذوب شدن از حالت یخ زده ارائه می شود. مواد کمکی شامل فسفات سدیم (10 میلی‌مولار)، کلرید سدیم (180 میلی‌مولار)، ساکارز (5 درصد وزنی بر حجم) و پولوکسامر 188 (001/0 درصد وزنی بر وزن) با pH 3/7 است.

12.1 مکانیسم اثر انفوزیون داخل حلزونی OTARMENI منجر به بیان ژن OTOF عمدتاً در سلول های موی داخلی (IHCs) می شود که تولید پروتئین عملکردی اتوفرلین را تسهیل می کند و انتقال سیناپسی به عصب شنوایی را بازیابی می کند همانطور که در مطالعات حیوانی در موش نشان داده شده است.

12.2 فارماکودینامیک هیچ داده فارماکودینامیکی برای OTARMENI وجود ندارد.

12.3 فارماکوکینتیک توزیع زیستی (در داخل بدن) و ریزش ناقل (دفع/ ترشح) سطوح DNA ناقل OTARMENI در ماتریس های مختلف و بافت های غیر بالینی با استفاده از روش واکنش زنجیره ای پلیمراز کمی واجد شرایط (qPCR) تعیین شد. بیان mRNA ژن OTOF انسان در بافت های غیر بالینی انتخاب شده تعیین شد. داده‌های غیر بالینی توزیع سیستمیک DNA ناقل در میمون‌های سینومولگوس در هفته‌های 7 و 27 پس از یک انفوزیون دوطرفه داخل حلزونی با سطوح دوز تا 4.4 × 10 10 Vg / گوش (7.3 × 10 13 Vg / میلی‌لیتر) و در موش‌های جوان 30 و 9 روز در موش‌های بالغ در 30 روز و 9 روز بررسی شد. 60 پس از یک انفوزیون یک طرفه گوش داخلی با سطوح دوز تا 1.3 × 10 11 Vg / گوش (6.5 × 10 13 Vg/ml). بالاترین سطح DNA ناقل در حلزون تشخیص داده شد. بیان mRNA OTOF انسانی در حلزون گوش در طول مدت مطالعه (27 هفته در میمون‌ها، 60 تا 90 روز در موش)، با حداکثر بیان در 6 هفته در میمون‌ها و 4 هفته در موش‌ها، و سپس در نقاط زمانی نهایی، ثابت ماند. توزیع DNA ناقل به بافت‌های غیر اوتیک محدود بود، با سطوح حداقل 10 برابر کمتر از سطح حلزون در میمون‌ها و حداقل 3 برابر در موش‌ها. بالاترین سطوح DNA ناقل OTARMENI در غدد لنفاوی پاروتید، گانگلیون ریشه پشتی گردن، نخاع گردنی و مغز، در حالی که سطوح پراکنده یا پایین در سایر بافت‌های غیر اوتیک شناسایی شد. هیچ DNA ناقل قابل اندازه گیری در تخمدان ها تشخیص داده نشد، و فقط حداقل سطوح در بیضه ها (1 از 4 نمونه موش نزدیک به حد تشخیص) شناسایی شد. بیان mRNA ژن OTOF انسان در بافت‌های غیر گوش به بافت‌های عصبی در سطوح بسیار پایین‌تری نسبت به حلزون گوش محدود شد. در میمون‌ها، mRNA OTOF انسان فقط در گانگلیون‌های ریشه پشتی گردنی و کمری یک میمون در هفته 7 شناسایی شد (در هفته 27 هیچ شناسایی نشد). در موش ها، mRNA ژن OTOF انسان در مغز، گانگلیون های ریشه پشتی گردن و نخاع گردن در سطوح 4.9 تا 96.4 برابر کمتر از بیان حلزون تشخیص داده شد. هیچ mRNA OTOF انسانی در بافت های تولید مثلی یا سایر بافت های غیر عصبی در هر دو گونه مشاهده نشد. داده های بالینی توزیع سیستمیک DNA ناقل در پلاسما و ریزش DNA ناقل در ادرار، بزاق و مدفوع در 15 بیمار که OTARMENI با دوز 7.2 × 1012 Vg/گوش در مطالعه DB-OTO-001 تجویز شده بودند، مورد ارزیابی قرار گرفت. نمونه ها در ابتدا، در روز 1، و هفته 2، 4، 6، 12، 24، و 36 پس از تجویز OTARMENI جمع آوری شد. DNA ناقل در پلاسما، ادرار و بزاق در روز 1 پس از تجویز OTARMENI قابل تشخیص بود و تا هفته 2 (نقطه زمانی نمونه برداری بعدی) غیر قابل تشخیص بود. در مدفوع، DNA ناقل تا هفته 6 قابل تشخیص بود و تا هفته 12 غیرقابل تشخیص شد. اوج غلظت در روز 1 پس از تجویز OTARMENI مشاهده شد و پس از آن به میزان قابل توجهی کاهش یافت.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های خنثی کننده ضد AAV1 و آنتی بادی های ضد OTOF به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش ها بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش مانع از مقایسه معنی‌دار بروز آنتی‌بادی‌ها در مطالعه شرح داده شده در زیر با بروز آنتی‌بادی‌ها در مطالعات دیگر می‌شود. در مطالعه DB-OTO-001، بیماران بر اساس آنتی بادی های خنثی کننده ضد AAV1 سرم از قبل حذف نشدند. ایمنی زایی از ابتدا تا هفته 12 مورد بررسی قرار گرفت. در مجموع 12/15 (80٪) بیماران آنتی بادی های خنثی کننده ضد AAV1 در ابتدا داشتند (تیتر <1000). همه بیماران در هفته 12 پاسخ آنتی بادی خنثی کننده ضد AAV1 را ایجاد کردند که 15/10 (67%) دارای تیتر بیش از 10000، 3/15 (20%) دارای تیتر 1000 تا 10000 و 2/15 (13%) دارای تیتر کمتر از 1000 بودند. در مجموع 1/15 (7%) بیماران آنتی بادی ضد OTOF در ابتدا داشتند (تیتر <1000). در مجموع 7/15 (47%) از بیماران پاسخ آنتی بادی ضد OTOF را تا هفته 12 نشان دادند. از 7 بیمار که پاسخ ضد OTOF ایجاد کردند، 6 نفر دارای تیتر کمتر از 1000 و 1 تیتر بین 1000 تا 10000 بود. هیچ اثر مشخصی از ایمنی زایی بر ایمنی یا اثربخشی OTARMENI وجود نداشت.

انفوزیون داخل حلزونی OTARMENI منجر به بیان ژن OTOF عمدتاً در سلول‌های موی داخلی (IHCs) می‌شود که تولید پروتئین عملکردی اتوفرلین را تسهیل می‌کند و انتقال سیناپسی به عصب شنوایی را بازیابی می‌کند، همانطور که در مطالعات حیوانی در موش نشان داده شده است.

هیچ داده فارماکودینامیکی برای OTARMENI وجود ندارد.

توزیع زیستی (در داخل بدن) و ریزش ناقل (دفع / ترشح) سطوح DNA ناقل OTARMENI در ماتریس‌های مختلف و بافت‌های غیر بالینی با استفاده از روش واکنش زنجیره‌ای پلیمراز کمی واجد شرایط (qPCR) تعیین شد. بیان mRNA ژن OTOF انسان در بافت های غیر بالینی انتخاب شده تعیین شد. داده‌های غیر بالینی توزیع سیستمیک DNA ناقل در میمون‌های سینومولگوس در هفته‌های 7 و 27 پس از یک انفوزیون دوطرفه داخل حلزونی با سطوح دوز تا 4.4 × 10 10 Vg / گوش (7.3 × 10 13 Vg / میلی‌لیتر) و در موش‌های جوان 30 و 9 روز در موش‌های بالغ در 30 روز و 9 روز بررسی شد. 60 پس از یک انفوزیون یک طرفه گوش داخلی با سطوح دوز تا 1.3 × 10 11 Vg / گوش (6.5 × 10 13 Vg/ml). بالاترین سطح DNA ناقل در حلزون تشخیص داده شد. بیان mRNA OTOF انسانی در حلزون گوش در طول مدت مطالعه (27 هفته در میمون‌ها، 60 تا 90 روز در موش)، با حداکثر بیان در 6 هفته در میمون‌ها و 4 هفته در موش‌ها، و سپس در نقاط زمانی نهایی، ثابت ماند. توزیع DNA ناقل به بافت‌های غیر اوتیک محدود بود، با سطوح حداقل 10 برابر کمتر از سطح حلزون در میمون‌ها و حداقل 3 برابر در موش‌ها. بالاترین سطوح DNA ناقل OTARMENI در غدد لنفاوی پاروتید، گانگلیون ریشه پشتی گردن، نخاع گردنی و مغز، در حالی که سطوح پراکنده یا پایین در سایر بافت‌های غیر اوتیک شناسایی شد. هیچ DNA ناقل قابل اندازه گیری در تخمدان ها تشخیص داده نشد، و فقط حداقل سطوح در بیضه ها (1 از 4 نمونه موش نزدیک به حد تشخیص) شناسایی شد. بیان mRNA ژن OTOF انسان در بافت‌های غیر گوش به بافت‌های عصبی در سطوح بسیار پایین‌تری نسبت به حلزون گوش محدود شد. در میمون‌ها، mRNA OTOF انسان فقط در گانگلیون‌های ریشه پشتی گردنی و کمری یک میمون در هفته 7 شناسایی شد (در هفته 27 هیچ شناسایی نشد). در موش ها، mRNA ژن OTOF انسان در مغز، گانگلیون های ریشه پشتی گردن و نخاع گردن در سطوح 4.9 تا 96.4 برابر کمتر از بیان حلزون تشخیص داده شد. هیچ mRNA OTOF انسانی در بافت های تولید مثلی یا سایر بافت های غیر عصبی در هر دو گونه مشاهده نشد. داده های بالینی توزیع سیستمیک DNA ناقل در پلاسما و ریزش DNA ناقل در ادرار، بزاق و مدفوع در 15 بیمار که OTARMENI با دوز 7.2 × 1012 Vg/گوش در مطالعه DB-OTO-001 تجویز شده بودند، مورد ارزیابی قرار گرفت. نمونه ها در ابتدا، در روز 1، و هفته 2، 4، 6، 12، 24، و 36 پس از تجویز OTARMENI جمع آوری شد. DNA ناقل در پلاسما، ادرار و بزاق در روز 1 پس از تجویز OTARMENI قابل تشخیص بود و تا هفته 2 (نقطه زمانی نمونه برداری بعدی) غیر قابل تشخیص بود. در مدفوع، DNA ناقل تا هفته 6 قابل تشخیص بود و تا هفته 12 غیرقابل تشخیص شد. اوج غلظت در روز 1 پس از تجویز OTARMENI مشاهده شد و پس از آن به میزان قابل توجهی کاهش یافت.

جهش زایی، اختلال در باروری هیچ مطالعه حیوانی برای ارزیابی اثرات OTARMENI بر سرطان زایی، جهش زایی، یا اختلال در باروری انجام نشده است.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیماران یا مراقبین اطلاع دهید که: قبل از درمان با OTARMENI، توصیه می شود که بیماران واکسن های مناسب سن خود را دریافت کنند. واکسن ها باید حداقل 1 ماه قبل از اولین دوز کورتیکواستروئید و حداقل 1 ماه پس از آخرین دوز تزریق شوند [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. قبل از جراحی، بیماران باید با پزشک و جراح مراقبت های اولیه خود در مورد وضعیت واکسیناسیون علیه میکروارگانیسم هایی که باعث مننژیت می شوند مشورت کنند. مننژیت یک خطر شناخته شده جراحی گوش داخلی است [به مقدار و نحوه مصرف (2.1) مراجعه کنید. عوارض جانبی مربوط به روش ممکن است پس از تجویز OTARMENI رخ دهد. اینها ممکن است شامل سرگیجه، وزوز گوش، نشت مایع نخاعی مغزی، فلج صورت همان طرف، تغییر طعم همان طرف، مننژیت، عفونت زخم، ماستوئیدیت، بی حسی اطراف گوش، جمع شدن خون یا مایع در محل جراحی و لابیرنتیت باشد. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ریزش ناقل موقت OTARMENI در درجه اول از طریق مواد زائد بدن اتفاق می افتد. هنگام تماس مستقیم با مواد زائد بدن بیمار، بهداشت مناسب دست مانند شستن دست را رعایت کنید. مواد بالقوه آلوده را که ممکن است مایعات/فضولات بدن بیمار داشته باشد را در یک کیسه قابل مهر و موم قرار دهید و در سطل زباله معمولی بیندازید. این اقدامات احتیاطی باید به مدت 2 هفته پس از انفوزیون OTARMENI رعایت شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

سوسپانسیون OTARMENI (ویال 2 میلی لیتر): OTARMENI (بسته 1) را در دمای 80- درجه سانتی گراد (112- درجه فارنهایت) منجمد نگهداری و حمل کنید. ویال را در کارتن عرضه شده نگهداری کنید. OTARMENI را قبل از مصرف در دمای اتاق ذوب کنید. اگر فوراً استفاده نشود، ویال ذوب نشده سوراخ‌نشده را می‌توان تا 24 ساعت در یخچال (2 تا 8 درجه سانتی‌گراد [36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت]) یا تا 8 ساعت در دمای اتاق (تا 25 درجه سانتی‌گراد [77 درجه فارنهایت]) نگهداری کرد [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. پس از ذوب ویال را دوباره منجمد نکنید. کیت تجویز برای استفاده با OTARMENI: تا زمان استفاده در دمای اتاق در کارتن اصلی جدا از OTARMENI نگهداری شود. یخ نزنید. از گرمای بیش از حد و نور مستقیم خورشید خودداری کنید.