لوسپاترسپت

• بتا تالاسمی: دوز اولیه توصیه شده mg/kg 1 هر 3 هفته یکبار با تزریق زیر جلدی است. در صورت عدم کاهش بار انتقال RBC به حداکثر mg/kg 1.25، دوز را افزایش دهید (2.1).
• سندرم های میلودیسپلاستیک: دوز اولیه توصیه شده mg/kg 1 هر 3 هفته یکبار با تزریق زیر جلدی است. o برای MDS جدید ESA، دوز را برای حفظ غلظت هموگلوبین بیمار در محدوده هدف 10 گرم در دسی لیتر تا 12 گرم در دسی لیتر تا حداکثر 1.75 میلی گرم بر کیلوگرم افزایش دهید (2.2). o برای MDS مقاوم به ESA یا غیر قابل تحمل، اگر بیمار عاری از انتقال RBC نیست، دوز را به حداکثر mg/kg 1.75 افزایش دهید (2.2).
• نتایج هموگلوبین (Hgb) را قبل از هر تجویز بررسی کنید (2.1، 2.2).
• اطلاعات کامل نسخه را برای دستورالعمل های آماده سازی و تجویز مشاهده کنید (2.3).

2.1 دوز توصیه شده برای بتا تالاسمی دوز اولیه توصیه شده REBLOZYL 1 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته یک بار با تزریق زیر جلدی برای بیماران مبتلا به تالاسمی بتا است. قبل از هر دوز REBLOZYL، پرونده هموگلوبین و انتقال خون بیمار را بررسی کنید. دوز را بر اساس پاسخ ها مطابق جدول 1 تیتر کنید. درمان را برای واکنش های جانبی همانطور که در جدول 2 توضیح داده شده است قطع کنید. در صورت عدم پاسخ به آنچه در جدول 1 توضیح داده شده است، یا اگر سمیت غیرقابل قبولی در هر زمانی که در جدول 2 توضیح داده شده رخ دهد، مصرف REBLOZYL را قطع کنید. اگر تجویز برنامه ریزی شده REBLOZYL به تأخیر افتاد یا فراموش شد، REBLOZYL را در اسرع وقت تجویز کنید و دوز را همانطور که تجویز شده است، حداقل 3 هفته بین دوزها ادامه دهید. تغییرات دوز برای پاسخ، نتایج هموگلوبین را قبل از هر تجویز REBLOZYL ارزیابی و بررسی کنید. اگر قبل از دوز تزریق RBC رخ داده است، از هموگلوبین قبل از تزریق برای ارزیابی دوز استفاده کنید. تغییرات دوز برای پاسخ در جدول 1 ارائه شده است. دوز را فراتر از حداکثر دوز mg/kg 25/1 افزایش ندهید. در صورت عدم انتقال خون، اگر افزایش هموگلوبین بیش از 2 گرم در دسی لیتر در عرض 3 هفته باشد یا هموگلوبین قبل از دوز بیشتر یا مساوی 11.5 گرم در دسی لیتر باشد، دوز را کاهش دهید یا درمان با REBLOZYL را همانطور که در جدول 1 توضیح داده شده است قطع کنید. تجربه یک واکنش نامطلوب همانطور که در جدول 2 توضیح داده شده است. توصیه دوز REBLOZYL* دوز شروع

• 1 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته، دوز برای پاسخ ناکافی افزایش می یابد اگر پس از حداقل 2 دوز متوالی (6 هفته) با 1 میلی گرم بر کیلوگرم، بیمار:
• هیچ کاهشی در بار انتقال RBC ندارد
• اگر پس از 3 دوز متوالی (9 هفته) با mg/kg 1.25، بیمار:
• هیچ کاهشی در بار انتقال RBC ندارد
• قطع درمان تغییرات دوز برای سطوح هموگلوبین قبل از دوز یا افزایش سریع هموگلوبین هموگلوبین پیش دوز در صورت عدم انتقال خون بیشتر یا برابر با 11.5 گرم در دسی لیتر است.
• درمان را قطع کنید
• زمانی که هموگلوبین بیش از 11 گرم در دسی لیتر نیست، با همان دوز شروع مجدد کنید.
• دوز فعلی 1.25 میلی گرم بر کیلوگرم است
• دوز فعلی 1 میلی گرم بر کیلوگرم است
• دوز فعلی 0.8 میلی گرم بر کیلوگرم است
• دوز فعلی 0.6 میلی گرم بر کیلوگرم است
• دوز را به mg/kg 1 کاهش دهید
• دوز را به mg/kg 0.8 کاهش دهید
• دوز را به mg/kg 0.6 کاهش دهید
• قطع درمان تغییرات دوز برای سمیت برای بیمارانی که عوارض جانبی درجه 3 یا بالاتر را تجربه می‌کنند، درمان را همانطور که در جدول 2 توضیح داده شده است اصلاح کنید. ** کاهش دوز در جدول 1 در بالا. توصیه دوز REBLOZYL* واکنش های حساسیت مفرط درجه 3 یا 4
• درمان را قطع کنید سایر عوارض جانبی درجه 3 یا 4
• درمان را قطع کنید
• هنگامی که واکنش نامطلوب بیشتر از درجه 1 برطرف نشد، درمان را در سطح دوز پایین‌تر بعدی شروع کنید**
• اگر تاخیر دوز بیش از 15 هفته متوالی باشد، درمان توده های خونساز خارج مغزی (EMH) که عوارض جدی ایجاد می کنند را قطع کنید.
• قطع درمان 2.2 دوز توصیه شده برای کم خونی همراه با سندرم های میلودیسپلاستیک دوز اولیه توصیه شده REBLOZYL 1 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته یکبار با تزریق زیر جلدی برای درمان کم خونی MDS است. قبل از هر دوز REBLOZYL، پرونده هموگلوبین و انتقال خون بیمار را بررسی کنید. دوز را بر اساس پاسخ ها مطابق جدول 3 و جدول 4 تیتر کنید. درمان عوارض جانبی را همانطور که در جدول 5 توضیح داده شده است قطع کنید. در صورت عدم پاسخگویی همانطور که در جدول 3 و جدول 4 توضیح داده شده است، یا اگر سمیت غیرقابل قبولی در هر زمانی که در جدول 5 توضیح داده شده رخ دهد، REBLOZYL را قطع کنید. اگر تجویز برنامه ریزی شده REBLOZYL به تأخیر افتاد یا فراموش شد، REBLOZYL را در اسرع وقت تجویز کنید و دوز را همانطور که تجویز شده است، حداقل 3 هفته بین دوزها ادامه دهید. تغییرات دوز برای پاسخ، نتایج هموگلوبین را قبل از هر تجویز REBLOZYL ارزیابی و بررسی کنید. اگر قبل از دوز تزریق RBC رخ داده است، از هموگلوبین قبل از تزریق برای ارزیابی دوز استفاده کنید. تغییرات دوز برای پاسخ در جدول 3 و جدول 4 ارائه شده است. دوز را بیشتر از هر 6 هفته (2 دوز) یا بیشتر از حداکثر دوز 1.75 میلی گرم بر کیلوگرم افزایش ندهید. اگر پس از کاهش دوز، بیمار پاسخ خود را از دست داد (یعنی نیاز به تزریق خون دارد) یا غلظت هموگلوبین به میزان 1 گرم در دسی لیتر در 3 هفته در غیاب تزریق خون کاهش یافت، دوز را با یک سطح دوز افزایش دهید همانطور که در جدول 3 و 4 توضیح داده شده است. بین افزایش دوز حداقل 6 هفته صبر کنید. برای MDS ساده از ESA، تنظیم دوز مناسب باید انجام شود تا غلظت هموگلوبین بیمار در محدوده هدف 10 گرم در دسی لیتر تا 12 گرم در دسی لیتر حفظ شود (جدول 3 را ببینید). جدول 3: کم خونی مرتبط با MDS - تیتراسیون دوز REBLOZYL برای پاسخ به بیمارانی که ESA ندارند * اگر بیمار یک واکنش نامطلوب را که در جدول 5 توضیح داده شده است، دوز را افزایش ندهید. توصیه دوز REBLOZYL* دوز شروع
• 1 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته، دوز برای پاسخ ناکافی افزایش می یابد اگر پس از حداقل 2 دوز متوالی (6 هفته) با 1 میلی گرم بر کیلوگرم، بیمار:
• آیا بدون انتقال RBC نیست، یا
• دارای غلظت هموگلوبین کمتر از 10 گرم در دسی لیتر با افزایش هموگلوبین کمتر از 1 گرم در دسی لیتر از آخرین دوز
• دوز را به mg/kg 1.33 هر 3 هفته افزایش دهید اگر پس از حداقل 2 دوز متوالی (6 هفته) با mg/kg 1.33، بیمار:
• آیا بدون انتقال RBC نیست، یا
• دارای غلظت هموگلوبین کمتر از 10 گرم در دسی لیتر با افزایش هموگلوبین کمتر از 1 گرم در دسی لیتر از آخرین دوز
• دوز را به mg/kg 1.75 هر 3 هفته افزایش دهید اگر پس از حداقل 3 دوز متوالی (9 هفته) 1.75 mg/kg، بیمار:
• هیچ کاهشی در بار انتقال RBC از جمله افزایش هموگلوبین پایه ندارد
• قطع درمان تغییرات دوز برای سطوح هموگلوبین قبل از دوز یا افزایش سریع هموگلوبین هموگلوبین پیش دوز در صورت عدم انتقال خون بیشتر یا مساوی 12 گرم در دسی لیتر است.
• درمان را قطع کنید
• هنگامی که هموگلوبین کمتر یا مساوی 11 گرم در دسی لیتر است، با همان دوز شروع مجدد کنید.
• دوز فعلی 1.75 میلی گرم بر کیلوگرم است
• دوز فعلی 1.33 میلی گرم بر کیلوگرم است
• دوز فعلی 1 میلی گرم بر کیلوگرم است
• دوز فعلی 0.8 میلی گرم بر کیلوگرم است
• دوز فعلی 0.6 میلی گرم بر کیلوگرم است
• دوز را به mg/kg 1.33 کاهش دهید
• دوز را به mg/kg 1 کاهش دهید
• دوز را به mg/kg 0.8 کاهش دهید
• دوز را به mg/kg 0.6 کاهش دهید
• قطع درمان جدول 4: کم خونی مرتبط با MDS - تیتراژ دوز REBLOZYL برای پاسخ به بیماران مقاوم به ESA یا عدم تحمل * اگر بیمار یک واکنش نامطلوب را که در جدول 5 توضیح داده شده است، دوز را افزایش ندهید. توصیه دوز REBLOZYL * دوز شروع
• 1 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته، دوز برای پاسخ ناکافی افزایش می یابد اگر پس از حداقل 2 دوز متوالی (6 هفته) با 1 میلی گرم بر کیلوگرم، بیمار:
• بدون انتقال RBC نیست
• دوز را به mg/kg 1.33 هر 3 هفته افزایش دهید اگر پس از حداقل 2 دوز متوالی (6 هفته) با mg/kg 1.33، بیمار:
• بدون انتقال RBC نیست
• دوز را به mg/kg 1.75 هر 3 هفته افزایش دهید اگر پس از حداقل 3 دوز متوالی (9 هفته) 1.75 mg/kg، بیمار:
• هیچ کاهشی در بار انتقال RBC از جمله افزایش هموگلوبین پایه ندارد
• قطع درمان تغییرات دوز برای سطوح هموگلوبین قبل از دوز یا افزایش سریع هموگلوبین هموگلوبین پیش دوز در صورت عدم انتقال خون بیشتر یا برابر با 11.5 گرم در دسی لیتر است.
• درمان را قطع کنید
• هنگامی که هموگلوبین کمتر یا مساوی 11 گرم در دسی لیتر است، با همان دوز شروع مجدد کنید.
• دوز فعلی 1.75 میلی گرم بر کیلوگرم است
• دوز فعلی 1.33 میلی گرم بر کیلوگرم است
• دوز فعلی 1 میلی گرم بر کیلوگرم است
• دوز فعلی 0.8 میلی گرم بر کیلوگرم است
• دوز فعلی 0.6 میلی گرم بر کیلوگرم است
• دوز را به mg/kg 1.33 کاهش دهید
• دوز را به mg/kg 1 کاهش دهید
• دوز را به mg/kg 0.8 کاهش دهید
• دوز را به mg/kg 0.6 کاهش دهید
• درمان را قطع کنید تغییرات دوز برای سمیت برای بیمارانی که عوارض جانبی درجه 3 یا بالاتر را تجربه می کنند، درمان را همانطور که در جدول 5 توضیح داده شده اصلاح کنید. جدول 5: کم خونی مرتبط با MDS - اصلاحات دوز REBLOZYL برای عوارض جانبی * درجه 1 خفیف، درجه 2 متوسط، درجه 3 شدید و درجه 4 تهدید کننده زندگی است. ** کاهش دوز در جدول 3 و جدول 4 در بالا. توصیه دوز REBLOZYL* واکنش های حساسیت مفرط درجه 3 یا 4
• درمان را قطع کنید سایر عوارض جانبی درجه 3 یا 4
• درمان را قطع کنید
• هنگامی که واکنش نامطلوب بیشتر از درجه 1 برطرف نشد، درمان را در سطح دوز پایین‌تر بعدی شروع کنید**
• اگر تأخیر دوز بیش از 12 هفته متوالی باشد، درمان را قطع کنید. REBLOZYL را با آب استریل برای تزریق، فقط USP بازسازی کنید. جدول 6: حجم های بازسازی اندازه ویال مقدار آب استریل برای تزریق، USP مورد نیاز برای بازسازی غلظت نهایی حجم تحویلی 25 میلی گرم ویال 0.68 میلی لیتر 25 میلی گرم / 0.5 میلی لیتر (50 میلی گرم در میلی لیتر) 0.5 میلی لیتر 75 میلی گرم ویال 1.6 میلی گرم میلی گرم / میلی لیتر 75 میلی گرم برای دستیابی به دوز مناسب بر اساس وزن بیمار، تعداد ویال های REBLOZYL را مجدداً بسازید. برای اطمینان از دوز دقیق، از یک سرنگ با درجه بندی مناسب برای بازسازی استفاده کنید. دستورالعمل های بازسازی 1. با آب استریل برای تزریق، USP با استفاده از حجم های شرح داده شده در جدول 6 (حجم های بازسازی) با جریان هدایت شده روی پودر لیوفیلیزه، دوباره بازسازی کنید. اجازه دهید یک دقیقه بماند. 2. سوزن و سرنگ مورد استفاده برای بازسازی را دور بیندازید. سوزن و سرنگ مورد استفاده برای بازسازی نباید برای تزریق زیر جلدی استفاده شود. 3. ویال را به آرامی در یک حرکت دایره ای به مدت 30 ثانیه بچرخانید. چرخش را متوقف کنید و اجازه دهید ویال به مدت 30 ثانیه در وضعیت عمودی قرار گیرد. 4. ویال را از نظر ذرات حل نشده در محلول بررسی کنید. اگر پودر حل نشده مشاهده شد، مرحله 3 را تکرار کنید تا پودر کاملا حل شود. 5. ویال را برعکس کنید و به آرامی در وضعیت معکوس به مدت 30 ثانیه بچرخانید. ویال را به حالت عمودی برگردانید و بگذارید 30 ثانیه بماند. 6. مرحله 5 را هفت بار دیگر تکرار کنید تا از بازسازی کامل مواد در طرفین ویال اطمینان حاصل کنید. 7. هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، محصولات دارویی تزریقی باید قبل از مصرف، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شوند. REBLOZYL محلولی بی رنگ تا کمی زرد، شفاف تا کمی مادی است که عاری از ذرات خارجی است. در صورت مشاهده محصول حل نشده یا ذرات خارجی از آن استفاده نکنید. 8. اگر محلول آماده شده بلافاصله استفاده نشود:
• در دمای اتاق در دمای 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) در ویال اصلی تا 8 ساعت نگهداری شود. در صورت عدم استفاده در عرض 8 ساعت پس از بازسازی، آن را دور بریزید.
• یا در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) تا 24 ساعت در ویال اصلی نگهداری شود. 15 تا 30 دقیقه قبل از تزریق از یخچال خارج کنید تا محلول به دمای اتاق برسد تا تزریق راحت تری انجام شود. در صورت عدم استفاده در عرض 24 ساعت پس از بازسازی، آن را دور بریزید.
• محلول آماده شده را فریز نکنید. هر قسمت استفاده نشده را دور بریزید. قسمت های استفاده نشده را از ویال ها جمع نکنید. بیش از 1 دوز از ویال تجویز نکنید. با سایر داروها مخلوط نکنید. دستورالعمل برای تزریق زیر جلدی حجم دقیق دوز کل 50 میلی گرم در میلی لیتر محلول مورد نیاز برای بیمار را محاسبه کنید. حجم دوز محلول REBLOZYL بازسازی شده را به آرامی از ویال(های) تک دوز داخل سرنگ خارج کنید. دوزهایی را که به حجم های بازسازی شده بزرگتر نیاز دارند (یعنی بیشتر از 1.2 میلی لیتر) به تزریق های حجمی مشابه تقسیم کنید و در محل های جداگانه تزریق کنید. در صورت نیاز به چندین تزریق، برای هر تزریق زیر جلدی از یک سرنگ و سوزن جدید استفاده کنید. تزریق را به صورت زیر جلدی در قسمت بالای بازو، ران و/یا شکم انجام دهید.

The following clinically significant adverse reactions are described elsewhere in the labeling:

• Thrombosis/Thromboembolism [see Warnings and Precautions ( 5.1 )]
• Hypertension [see Warnings and Precautions ( 5.2 )]
• Extramedullary Hematopoietic Masses [see Warnings and Precautions ( 5.3 )] The most common (>10%) adverse reactions were fatigue, headache, musculoskeletal pain, arthralgia, dizziness/vertigo, nausea, diarrhea, cough, abdominal pain, dyspnea, COVID-19, edema peripheral, hypertension, and hypersensitivity ( 6.1 ). To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Bristol-Myers Squibb at 1-888-423-5436 or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch.

6.1 Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. The data in the WARNINGS AND PRECAUTIONS reflect exposure to REBLOZYL as a single agent administered across a range of doses (0.125 mg/kg to 1.75 mg/kg) in 571 patients in 4 trials. Beta Thalassemia The safety of REBLOZYL in patients with beta thalassemia was evaluated in the BELIEVE trial [see Clinical Studies ( 14.1 )] . Key eligibility criteria included adult patients with beta thalassemia (with the exception of patients with hemoglobin S or alpha-thalassemia disease) without major organ damage or recent DVT stroke and platelet counts less than or equal to 1000 x 10 9 /L. Patients received a starting dose of REBLOZYL 1 mg/kg subcutaneous injection every 3 weeks. Overall, 53% of patients had their dose increased to 1.25 mg/kg (46% REBLOZYL, n = 223) or placebo (66%, n = 109). The median duration of treatment was similar between the REBLOZYL and placebo arms (63.3 weeks vs. 62.1 weeks, respectively). Per protocol, patients in the REBLOZYL and placebo arms were to remain on therapy for at least 48 weeks in the double-blind phase of the trial. Among patients receiving REBLOZYL, 94% were exposed for 6 months or longer and 72% were exposed for greater than one year. The median age of patients who received REBLOZYL was 30 years (range: 18, 66); 59% female; 54% White and 36% Asian. Serious adverse reactions occurred in 3.6% of patients on REBLOZYL. Serious adverse reactions reported in 1% of patients were cerebrovascular accident and deep vein thrombosis. A fatal adverse reaction occurred in one patient treated with REBLOZYL who died due to an unconfirmed case of AML (M6). Permanent discontinuation due to an adverse reaction (Grades 1-4) occurred in 5.4% of patients who received REBLOZYL. Most frequent adverse reactions requiring permanent discontinuation in patients who received REBLOZYL included arthralgia (1%), back pain (1%), bone pain (<1%), and headache (<1%). Dosage reductions due to an adverse reaction occurred in 2.7% of patients who received REBLOZYL. Most frequent adverse reactions requiring dosage reduction in >0.5% of patients who received REBLOZYL included hypertension and headache. Dosage interruptions due to an adverse reaction occurred in 15.2% of patients who received REBLOZYL. Most frequent adverse reactions requiring dosage interruption in >1% of patients who received REBLOZYL included upper respiratory tract infection, ALT increase, and cough. The most common adverse reactions (at least 10% for REBLOZYL and 1% more than placebo) were headache (26%), bone pain (20%), arthralgia (19%), fatigue (14%), cough (14%), abdominal pain (14%), diarrhea (12%), and dizziness (11%). Table 7 summarizes the adverse reactions in BELIEVE. Table 7: Adverse Drug Reactions (>5%) in Patients with Beta Thalassemia Receiving REBLOZYL with a Difference Between Arms of 1% in BELIEVE Trial Body System REBLOZYL (N=223) Placebo (N=109) Adverse Reaction All Grades n (%) Grades ≥3 a n (%) All Grades n (%) Grades ≥3 n (%) a Limited to Grade 3 reactions with the exception of 4 events of Grade 4 hyperuricemia. b Grouped term includes abdominal pain and abdominal pain upper. c Grouped term includes essential hypertension, hypertension, and hypertensive crisis. Musculoskeletal and connective tissue disorders Bone Pain 44 (20) 3 (1) 9 (8) 0 (0) Arthralgia 43 (19) 0 (0) 13 (12) 0 (0) Infections and infestation Influenza 19 (9) 0 (0) 6 (6) 0 (0) Viral Upper Respiratory Infection 14 (6) 1 (0.4) 2 (2) 0 (0) Nervous system disorders Headache 58 (26) 1 (<1) 26 (24) 1 (1) Dizziness 25 (11) 0 (0) 5 (5) 0 (0) General disorders and administration site conditions Fatigue 30 (14) 0 (0) 14 (13) 0 (0) Gastrointestinal disorders Abdominal Pain b 31 (14) 0 (0) 13 (12) 0 (0) Diarrhea 27 (12) 1 (<1) 11 (10) 0 (0) Nausea 20 (9) 0 (0) 6 (6) 0 (0) Vascular disorders Hypertension c 18 (8) 4 (2) 3 (3) 0 (0) Metabolism and nutrition disorders Hyperuricemia 16 (7) 6 (3) 0 (0) 0 (0) Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Cough 32 (14) 0 (0) 12 (11) 0 (0) Clinically relevant adverse reactions in <5% of patients include vertigo/vertigo positional, syncope/presyncope, injection site reactions, hypersensitivity, extramedullary hematopoietic masses, and spinal cord compression. Liver function abnormalities in the BELIEVE trial are shown in Table 8. Table 8: Liver Function Laboratory Abnormalities in Patients with Beta Thalassemia in the BELIEVE Trial REBLOZYL N = 223 n (%) Placebo N = 109 n (%) ALT ≥ 3 × ULN 26 (12) 13 (12) AST ≥ 3 × ULN 25 (11) 5 (5) ALP ≥ 2 × ULN 17 (8) 1 (<1) Total bilirubin ≥ 2 × ULN 143 (64) 51 (47) Direct bilirubin ≥ 2 × ULN 13 (6) 4 (4) Treatment of Myelodysplastic Syndromes Associated Anemia in ESA-naïve Patients The safety of REBLOZYL in patients with very low‑ to intermediate‑risk myelodysplastic syndromes was evaluated in the COMMANDS trial in 356 randomized patients [see Clinical Studies ( 14.2 )] . Key eligibility criteria included adult patients who were ESA‑naïve with endogenous sEPO levels of < 500 U/L and who required regular RBC transfusions. The median time on treatment with REBLOZYL was 41.6 weeks (range, 0 – 165 weeks); 71.3% of patients were exposed for 24 weeks and 45.5% completed 48 weeks of treatment. Among the 178 patients treated with REBLOZYL, 17 (9.6%) discontinued due to an adverse reaction, 48 (27%) had a dose interruption due to an adverse reaction, and 5 (2.8%) had a dose reduction due to an adverse reaction. The most common (>10%) all‑grade adverse reactions included diarrhea, fatigue, hypertension, edema peripheral, nausea, and dyspnea. The most common (>2%) Grade > 3 adverse reactions included hypertension and dyspnea. Selected laboratory abnormalities that changed from Grade 0‑2 at baseline to Grade > 2 at any time during the studies in at least 10% of patients were glomerular filtration rate and total bilirubin increased. Table 9 shows the most common adverse reactions for patients treated with REBLOZYL or epoetin alfa in the COMMANDS trial [see Clinical Studies ( 14.2 )] . Table 9: Adverse Reactions (≥5%) in Patients Receiving REBLOZYL in COMMANDS Trial a Reaction includes similar/grouped terms. b Includes asthenic conditions. Body System /Adverse Reaction REBLOZYL (N=178) Epoetin Alfa (N=176) All Grades n (%) Grade ≥3 n (%) All Grades n (%) Grade ≥3 n (%) General disorders and administration site conditions Fatigue a,b 38 (22) 0 (0) 12 (7) 0 (0) Edema peripheral 23 (13) 0 (0) 12 (7) 0 (0) Non-cardiac chest pain 9 (5) 1 (1) 6 (3) 0 (0) Pyrexia 9 (5) 1 (1) 12 (7) 1 (1) Gastrointestinal disorders Diarrhea 26 (15) 0 (0) 20 (11) 0 (0) Nausea 21 (12) 0 (0) 13 (7) 0 (0) Vascular disorders Hypertension a 25 (14) 17 (10) 13 (7) 9 (5) Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Dyspnea 21 (12) 7 (4) 13 (7) 2 (1) Dyspnea exertional 9 (5) 0 (0) 1 (1) 0 (0) Nervous system disorders Dizziness 16 (9) 1 (1) 15 (9) 0 (0) Headache 15 (8) 0 (0) 12 (7) 1 (1) Musculoskeletal and connective tissue disorders Back Pain 16 (9) 2 (1) 13 (7) 3 (2) Arthralgia 10 (6) 0 (0) 14 (8) 0 (0) Myalgia 9 (5) 0 (0) 5 (3) 0 (0) Osteoarthritis 9 (5) 1 (1) 4 (2) 0 (0) Infections and infestations COVID-19 19 (11) 6 (3) 17 (10) 2 (1) Urinary tract infection 13 (7) 0 (0) 7 (4) 0 (0) Pneumonia 8 (5) 7 (4) 15 (9) 11 (6) Metabolism and nutrition disorders Hyperuricemia 12 (7) 1 (1) 10 (6) 1 (1) Decreased appetite 8 (5) 0 (0) 11 (6) 0 (0) Blood and lymphatic system disorders Thrombocytopenia 11 (6) 7 (4) 3 (2) 1 (1) Neutropenia 9 (5) 7 (4) 13 (7) 10 (6) Psychiatric disorders Insomnia 9 (5) 0 (0) 6 (3) 0 (0) Other clinically relevant adverse reactions reported in <5% of patients are injection site reactions, including erythema, pruritus, and rash. Shifts from Grades 0‑2 at baseline to Grades 2‑3 abnormalities for selected laboratory tests in the COMMANDS trial are shown in Table 10. Table 10: Selected Treatment‑Emergent Laboratory Abnormalities in COMMANDS Trial that Shift to Grades 2‑3 a Number of patients at Grades 0-1 at baseline. b GFR= glomerular filtration rate (mL/min) Parameter REBLOZYL Epoetin Alfa N a n (%) N a n (%) Total bilirubin 171 38 (22) 165 19 (12) GFR b 171 60 (35) 167 36 (22) Myelodysplastic Syndromes with Ring Sideroblasts or Myelodysplastic / Myeloproliferative Neoplasm with Ring Sideroblasts and Thrombocytosis Associated Anemia in ESA-refractory or -intolerant patients The safety of REBLOZYL at the recommended dose and schedule was evaluated in 242 patients with MDS with ring sideroblasts (n=192) or other myeloid neoplasms (n=50) in the MEDALIST trial. The safety population included 63% males and 37% females of median age 72 years (range, 30 – 95 years); of these patients, 81% were White, 0.4% Black, 0.4% Other, and race was not reported in 18.2% of patients. The median time on treatment with REBLOZYL was 50.4 weeks (range, 3 – 221 weeks); 67% of patients were exposed for 6 months or longer and 49% were exposed for greater than one year. Among the 242 patients treated with REBLOZYL, 5 (2.1%) had a fatal adverse reaction, 11 (4.5%) discontinued due to an adverse reaction, and 7 (2.9%) had a dose reduction due to an adverse reaction. The most common (≥10%) all-grade adverse reactions included fatigue, musculoskeletal pain, dizziness, diarrhea, nausea, hypersensitivity reactions, hypertension, headache, upper respiratory tract infection, bronchitis, and urinary tract infection. The most common (≥2%) Grade ≥ 3 adverse reactions included fatigue, hypertension, syncope and musculoskeletal pain. Selected laboratory abnormalities that changed from Grade 0-1 at baseline to Grade ≥ 2 at any time during the studies in at least 10% of patients included creatinine clearance decreased, total bilirubin increased, and ALT increased. Table 11 shows the most common adverse reactions for patients treated with REBLOZYL or placebo through the first 8 cycles in the MEDALIST trial [see Clinical Studies ( 14.3 )] . Table 11: Adverse Reactions (≥5%) in Patients Receiving REBLOZYL with a Difference Between Arms of >2% in MEDALIST Trial Through Cycle 8 Body System /Adverse Reaction REBLOZYL (N=153) Placebo (N=76) All Grades n (%) Grade 3 n (%) All Grades n (%) Grade 3 n (%) a Includes asthenic conditions. b Reaction includes similar/grouped terms. General disorders and administration site conditions Fatigue a, b 63 (41) 11 (7) 17 (22) 2 (3) Musculoskeletal and connective tissue disorders Musculoskeletal pain b 30 (20) 3 (2) 11 (14) 0 (0) Nervous system disorders Dizziness/vertigo 28 (18) 1 (<1) 5 (7) 1 (1) Headache b 21 (14) 0 (0) 5 (7) 0 (0) Syncope / presyncope 8 (5) 5 (3) 0 (0) 0 (0) Gastrointestinal disorders Nausea b 25 (16) 1 (<1) 8 (11) 0 (0) Diarrhea b 25 (16) 0 (0) 7 (9) 0 (0) Respiratory, thoracic and mediastinal disorder Dyspnea b 20 (13) 2 (1) 4 (5) 1 (1) Immune system disorders Hypersensitivity reactions b 15 (10) 1 (<1) 5 (7) 0 (0) Renal and urinary disorders Renal impairment b 12 (8) 3 (2) 3 (4) 0 (0) Cardiac disorders Tachycardia b 12 (8) 0 (0) 1 (1) 0 (0) Injury poisoning and procedural complications Injection site reactions 10 (7) 0 (0) 3 (4) 0 (0) Infections and infestations Upper respiratory tract infection 10 (7) 1 (<1) 2 (3) 0 (0) Influenza / influenza like illness 9 (6) 0 (0) 2 (3) 0 (0) Other clinically relevant adverse reactions reported in <5% of patients include bronchitis, urinary tract infection, and hypertension [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] . Shifts from Grades 0-1 to Grades 2-4 abnormalities for selected laboratory tests during the first 8 cycles in the MEDALIST trial are shown in Table 12. Table 12: Selected Grades 2-4 Treatment-Emergent Laboratory Abnormalities Through Cycle 8 in the MEDALIST Trial a Number of patients at Grades 0-1 at baseline. Parameter REBLOZYL Placebo N a n (%) N a n (%) ALT elevated 151 13 (9) 74 5 (7) AST elevated 152 6 (4) 76 0 (0) Total bilirubin elevated 140 17 (12) 66 3 (5) Creatinine clearance reduced 113 30 (27) 62 13 (21)

12.1 Mechanism of Action Luspatercept-aamt is a recombinant fusion protein that binds several endogenous TGF-β superfamily ligands, thereby diminishing Smad2/3 signaling. In models of β-thalassemia and MDS, luspatercept-aamt decreased abnormally elevated Smad2/3 signaling and improved hematology parameters associated with ineffective erythropoiesis in mice. Luspatercept-aamt promoted erythroid maturation through differentiation and increasing the percentage of late-stage erythroid precursors (normoblasts) in the bone marrow of mice and increased erythroid precursors in humans, thereby increasing erythropoiesis.

12.2 Pharmacodynamics Increases in Hemoglobin in Patients with Low RBC Transfusion Burden In patients having received < 4 units of RBC transfusion within 8 weeks prior to study, hemoglobin increased within 7 days of initiating REBLOZYL and correlated with the time to luspatercept-aamt maximum serum concentration (C max ). The greatest hemoglobin (Hgb) increase occurred after the first dose; approximately 0.75 g/dL at a dose of 0.6 to 1.25 times the recommended starting dose for beta thalassemia, or approximately 1 g/dL at a dose of 0.75 to 1.75 times the recommended starting dose for MDS. Additional smaller increases were observed after subsequent doses. Hemoglobin levels returned to baseline approximately 6 to 8 weeks from the last dose following administration of luspatercept-aamt (0.6 to 1.75 mg/kg). Increasing luspatercept-aamt serum exposure (AUC) was associated with greater Hgb increase in patients with beta thalassemia or MDS who had a baseline transfusion burden < 4 units/8 weeks. Increasing luspatercept-aamt serum exposure (time-averaged AUC) was associated with greater probability of achieving transfusion independence for at least 8 consecutive weeks in ESA-refractory or -intolerant patients with MDS requiring transfusions (≥ 2 units of RBC transfusion within 8 weeks).

12.3 Pharmacokinetics Luspatercept-aamt exhibited linear pharmacokinetics (PK) over the dose range of 0.2 to 1.25 mg/kg (0.2 to 1.25 times the recommended starting dosage) in patients with beta thalassemia, and from 0.125 mg/kg to 1.75 mg/kg (0.125 to 1.75 times the recommended starting dosage) in patients with MDS. The geometric mean (% coefficient of variation [%CV]) steady-state AUC at the starting dose of 1 mg/kg was 126 (35.9%) day

• µg/mL for patients with beta thalassemia and 154 (37.4%) day
• µg/mL for patients with MDS. Luspatercept-aamt serum concentration reached steady state after 3 doses when administered every 3 weeks. The accumulation ratio of luspatercept-aamt was approximately 1.5. Absorption The median [range] time to maximum concentration (T max ) of luspatercept-aamt was observed at approximately 5 [3 to 8] days post-dose in adult patients with beta thalassemia or 6 [3 to 7] days post-dose in adult patients with MDS. The absorption of luspatercept-aamt was not significantly affected by the subcutaneous injection sites (upper arm, thigh, or abdomen). Distribution The geometric mean (%CV) apparent volume of distribution (V d /F) of luspatercept-aamt was 7.1 (26.7%) L for patients with beta thalassemia and 9.6 (26.7%) L for patients with MDS. Elimination The geometric mean (%CV) half-lives (t 1/2 ) of luspatercept-aamt were approximately 11 (25.7%) days in patients with beta thalassemia and 14 (31.7%) days in patients with MDS. The geometric mean (%CV) apparent total clearance (CL/F) of luspatercept-aamt was 0.44 (38.5%) L/day in patients with beta thalassemia and 0.47 (42.9%) L/day in patients with MDS. Metabolism Luspatercept-aamt is expected to be catabolized into small peptides and amino acids by general catabolic degradation processes in multiple tissues. Specific Populations No clinically significant differences in the luspatercept-aamt PK were observed based on age (18 to 95 years), sex, race/ethnicity (Asian, White), mild to severe hepatic impairment (total bilirubin ≤ ULN and AST or ALT > ULN, or total bilirubin > ULN and any AST or ALT), mild to moderate renal impairment (estimated glomerular filtration rate [eGFR] 30 to 89 mL/min), baseline albumin (30 to 56 g/L), baseline serum erythropoietin (2.4 to 2920 U/L), red blood cell (RBC) transfusion burden (0 to 43 units/24 weeks), beta thalassemia genotype (β0/β0 vs. non-β0/β0), splenectomy, and ring sideroblasts status in MDS (negative vs. positive). The effect of AST or ALT >3 x ULN and the effect of severe renal impairment (eGFR <30 mL/min) on luspatercept-aamt PK is unknown. Body Weight The apparent CL/F and V d /F of luspatercept-aamt increased with increasing body weight in patients with beta thalassemia (34 to 97 kg) and in patients with MDS (33 to 124 kg). Drug Interaction Studies Effect of Iron-chelating Agents on Luspatercept-aamt No clinically significant differences in luspatercept-aamt PK were observed when used concomitantly with iron-chelating agents.

12.6 Immunogenicity The observed incidence of anti-drug antibodies (ADA) is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Differences in assay methods preclude meaningful comparisons of the incidence of anti-drug antibodies in the studies described below with the incidence of anti-drug antibodies in other studies, including those of REBLOZYL or of other luspatercept products. In the BELIEVE trial, the median duration of exposure was 64 weeks, with a median ADA sampling period of 50 weeks. Of the 220 patients in the BELIEVE trial with beta thalassemia who require regular RBC transfusions treated with REBLOZYL and evaluable for the presence of anti-luspatercept-aamt antibodies, 4 patients (1.81%) tested positive for treatment-emergent anti-luspatercept-aamt antibodies, including 2 patients (0.9%) who had neutralizing antibodies detected. The majority of anti-luspatercept-aamt antibodies were of low titers. In the COMMANDS trial, the median duration of exposure was 42 weeks, with the median ADA sampling period of 27 weeks. In the MEDALIST trial, the median duration of exposure was 49 weeks, with the median ADA sampling period of 46 weeks. Of the 331 ESA-naïve (COMMANDS trial) and ESA-refractory or -intolerant (MEDALIST trial) patients with MDS who were treated with REBLOZYL, 21 patients (6.3%) tested positive for treatment-emergent anti-luspatercept-aamt antibodies, including 14 patients (4.2%) who had neutralizing antibodies. The majority of anti-luspatercept-aamt antibodies were of low titers. There were no severe acute systemic hypersensitivity reactions reported for patients with anti-luspatercept-aamt antibodies in REBLOZYL clinical trials, and there was no association between hypersensitivity type reaction or injection site reaction and presence of anti-luspatercept-aamt antibodies. There was no apparent effect of anti-luspatercept-aamt antibodies on clinical response. Anti-Drug Antibody Effects on Pharmacokinetics Among patients in the BELIEVE trial with luspatercept-aamt exposure data available, luspatercept‑aamt mean trough concentration (C trough ) was approximately 35% lower in 4 patients with beta thalassemia who tested positive for treatment‑emergent anti‑luspatercept‑aamt antibodies (2.19 μg/mL) compared to patients with beta thalassemia who did not develop treatment‑emergent anti‑luspatercept‑aamt antibodies (3.38 μg/mL). There is insufficient data to assess whether the observed anti-luspatercept-aamt antibody associated pharmacokinetic changes reduce effectiveness in patients with beta thalassemia. Among 21 ESA-naïve and ESA-refractory or -intolerant patients with MDS in the COMMANDS and MEDALIST trials who tested positive for treatment-emergent anti‑luspatercept‑aamt antibodies, there were no identified clinically significant effects of anti‑luspatercept‑aamt antibodies on pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, or effectiveness of luspatercept‑aamt over the treatment duration.