لوسوترومبوپاگ

MULPLETA برای درمان ترومبوسیتوپنی در بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری مزمن کبدی که قرار است تحت یک روش قرار گیرند، اندیکاسیون دارد. MULPLETA یک آگونیست گیرنده ترومبوپوئیتین است که برای درمان ترومبوسیتوپنی در بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری مزمن کبدی که قرار است تحت یک روش قرار گیرند، تجویز می شود. (1)

دوز MULPLETA را 8-14 روز قبل از یک روش برنامه ریزی شده شروع کنید. (2.1) بیماران باید 2-8 روز پس از آخرین دوز، عمل خود را انجام دهند. ( 2.1 ) دوز توصیه شده: 3 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با یا بدون غذا به مدت 7 روز. (2.1)

2.1 دوز توصیه شده دوز MULPLETA را 8-14 روز قبل از یک روش برنامه ریزی شده شروع کنید. بیماران باید 2 تا 8 روز پس از آخرین دوز، عمل خود را انجام دهند. دوز توصیه شده MULPLETA 3 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با یا بدون غذا به مدت 7 روز است. در صورت فراموشی دوز MULPLETA، بیماران باید دوز فراموش شده را در اسرع وقت در همان روز مصرف کنند و روز بعد به برنامه عادی خود بازگردند. MULPLETA تنها به عنوان یک رژیم دوز 7 روزه یک بار در روز در آزمایشات بالینی در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی مورد بررسی قرار گرفته است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. MULPLETA نباید به بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی در تلاش برای عادی سازی تعداد پلاکت ها تجویز شود.

2.2 نظارت، شمارش پلاکت را قبل از شروع درمان با MULPLETA و حداکثر 2 روز قبل از عمل انجام دهید.

قرص‌ها: لوسوترومبوپاگ 3 میلی‌گرمی به‌عنوان قرص قرمز روشن، گرد و روکش‌دار با علامت تجاری Eddingpharm ( ) بالای کد شناسه «551» در یک طرف و با علامت «3» در طرف دیگر. قرص: 3 میلی گرم. (3) علامت تجاری

هیچ کدام. هیچ کدام.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عوارض ترومبوتیک/ترومبوآمبولیک: MULPLETA یک آگونیست گیرنده ترومبوپوئیتین (TPO) است و آگونیست های گیرنده TPO با عوارض ترومبوتیک و ترومبوآمبولیک در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی مرتبط است. شمارش پلاکت ها و رویدادهای ترومبوآمبولی را کنترل کنید و درمان را به سرعت آغاز کنید. (5.1)

5.1 عوارض ترومبوتیک/ترومبوآمبولیک MULPLETA یک آگونیست گیرنده ترومبوپوئیتین (TPO) است و آگونیست های گیرنده TPO با عوارض ترومبوتیک و ترومبوآمبولیک در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی مرتبط است. ترومبوز ورید پورتال در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی که با آگونیست های گیرنده TPO درمان شده اند گزارش شده است. ترومبوز ورید پورتال در 1٪ (2 از 171) از بیماران تحت درمان با MULPLETA و 1٪ (2 از 170) از بیماران تحت درمان با دارونما در 3 کارآزمایی تصادفی دوسوکور گزارش شد و پس از عمل در تصویربرداری مشخص شده با پروتکل مشخص شد. ترومبوزها با افزایش قابل توجهی در تعداد پلاکت ها همراه نبودند. هنگام تجویز MULPLETA به بیمارانی که عوامل خطر شناخته شده برای ترومبوآمبولی دارند، از جمله شرایط ژنتیکی پروترومبوتیک (فاکتور V لیدن، پروترومبین 20210A، کمبود آنتی ترومبین، یا کمبود پروتئین C یا S) بالقوه افزایش خطر ترومبوتیک را در نظر بگیرید. در بیماران مبتلا به ترومبوز مداوم یا قبلی یا عدم وجود جریان خون کبدی، MULPLETA فقط باید در صورتی استفاده شود که منافع بالقوه برای بیمار خطر بالقوه را توجیه کند. MULPLETA نباید به بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی در تلاش برای عادی سازی تعداد پلاکت ها تجویز شود.

عوارض جانبی جدی زیر به تفصیل در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: عوارض ترومبوتیک/ترومبوآمبولیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش جانبی (≥3%): سردرد. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Eddingpharm (U. S.) Inc. به شماره 1-888-465-2125 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی MULPLETA در 3 کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما، L-PLUS 1، L-PLUS 2، و M0626 مورد ارزیابی قرار گرفت، که در آن بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی و ترومبوسیتوپنی با MULPLETA (N = 171) یا دارونما (N = از یک دوز روزانه تا 3 تا 7 روز) تحت درمان قرار گرفتند. رویه اکثر بیماران مرد (59%) و میانگین سنی 61 سال (محدوده 88-19) بود. توزیع نژادی و قومی سفید (50%)، آسیایی (47%)، سیاه پوست (<1%) و سایرین (3%) بود. شایع ترین واکنش های جانبی (آنهایی که حداقل در 3٪) در گروه تحت درمان با MULPLETA در داده های تلفیقی از سه کارآزمایی رخ می دهد در جدول 1 خلاصه شده است. جدول 1. عوارض جانبی با فراوانی ≥3٪ در بیماران تحت درمان با MULPLETA (داده های تلفیقی (L-PLUS 1، L-PLUS 2، و M0626)) واکنش نامطلوب شامل عوارض جانبی اورژانسی در درمان است که با نرخی بالاتر از دارونما رخ می دهد. MULPLETA 3 mg (N=171) % دارونما (N=170) % سردرد 5 4 بروز عوارض جانبی جدی در گروه MULPLETA 5% (9 از 171 بیمار) و 7% (12 از 170 بیمار) در گروه دارونما بود. شایع ترین واکنش جانبی جدی گزارش شده با MULPLETA ترومبوز ورید پورتال بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. هیچ واکنش نامطلوبی منجر به قطع MULPLETA نشد.

هیچ پادزهری برای مصرف بیش از حد MULPLETA شناخته نشده است. در صورت مصرف بیش از حد، تعداد پلاکت ها ممکن است بیش از حد افزایش یابد و منجر به عوارض ترومبوتیک یا ترومبوآمبولیک شود. به دقت بر تعداد بیمار و پلاکت نظارت کنید. عوارض ترومبوتیک را مطابق با استاندارد مراقبت درمان کنید. انتظار نمی رود که همودیالیز باعث افزایش حذف MULPLETA شود زیرا لوسوترومبوپاگ به میزان زیادی به پروتئین موجود در پلاسما متصل می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

شیردهی: شیردهی در طول درمان توصیه نمی شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ اطلاعاتی در مورد MULPLETA در زنان باردار وجود ندارد تا خطر مرتبط با دارو را مشخص کند. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی لوسوترومبوپاگ به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی و دوره شیردهی منجر به پیامدهای رشد نامطلوب شد. این یافته‌ها در مواجهه‌های مبتنی بر AUC مشاهده شد که به طور قابل‌توجهی بالاتر از AUC مشاهده‌شده در بیماران (تقریباً 89 برابر) در دوز بالینی توصیه‌شده 3 میلی‌گرم یک بار در روز بود. زنان باردار را در مورد خطر احتمالی جنین راهنمایی کنید (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی در ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی در موش‌ها، lusutrombopag به صورت خوراکی در طول اندام‌زایی در دوزهای 4، 12.5، 40 و 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. وزن کم بدن و کاهش تعداد استخوان‌های استرنبرا در جنین‌ها با دوز 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 251 برابر AUC مشاهده‌شده در بیماران با دوز بالینی توصیه‌شده 3 میلی‌گرم یک بار در روز) مشاهده شد. تغییرات جزئی اسکلتی (دنده های اضافی) در دوزهای 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 23 برابر AUC مشاهده شده در بیماران با دوز بالینی توصیه شده 3 میلی گرم یک بار در روز) مشاهده شد. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش‌ها پس از تجویز خوراکی لوسوترومبوپاگ در دوزهای تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، هیچ اثری از لوسوترومبوپاگ بر روی هیچ یک از پارامترهای رشد جنین و جنین مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها در دوزهای خوراکی 1، 4، 12.5 و 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، اثرات نامطلوب لوسوترومبوپاگ بر رشد پس از تولد با دوز 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 230 برابر AUC مشاهده شده در بیماران با دوز بالینی توصیه‌شده 3 میلی‌گرم در روز) وجود داشت. این اثرات شامل طولانی شدن دوره بارداری در سدها، زنده ماندن کم قبل از شیر گرفتن، تاخیر در رشد پس از تولد (تأخیر در زمین‌تاکسی منفی، تاخیر در باز شدن پلک‌ها یا وزن کم بدن نوزاد)، علائم بالینی غیرطبیعی (حلقه‌های حلقوی برجسته روی دم پس از از شیر گرفتن)، شاخص باروری کم، تعداد کم لوسیون‌ها و افزایش وزن بدن است. بروز دنده های اضافی سینه ای کوتاه در روز 4 پس از تولد نوزادان F1 در دوزهای 12.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر بود (تقریباً 89 برابر AUC مشاهده شده در بیماران با دوز بالینی توصیه شده 3 میلی گرم یک بار در روز).

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود لوسوترومبوپاگ در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده و اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. Lusutrombopag در شیر موش های شیرده وجود داشت. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودک شیرده، شیردهی در طول درمان با MULPLETA و حداقل 28 روز پس از آخرین دوز توصیه نمی شود (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). ملاحظات بالینی به حداقل رساندن قرار گرفتن در معرض یک زن شیرده باید شیردهی را قطع کند و شیر مادر را در طول درمان با MULPLETA و به مدت 28 روز پس از آخرین دوز MULPLETA پمپاژ و دور بریزد تا تماس با کودک شیرده به حداقل برسد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی MULPLETA شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است.

خلاصه خطر هیچ داده ای در مورد MULPLETA در زنان باردار وجود ندارد تا خطر مرتبط با دارو را مشخص کند. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی لوسوترومبوپاگ به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی و دوره شیردهی منجر به پیامدهای رشد نامطلوب شد. این یافته‌ها در مواجهه‌های مبتنی بر AUC مشاهده شد که به طور قابل‌توجهی بالاتر از AUC مشاهده‌شده در بیماران (تقریباً 89 برابر) در دوز بالینی توصیه‌شده 3 میلی‌گرم یک بار در روز بود. زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین راهنمایی کنید (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی در ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی در موش‌ها، lusutrombopag به صورت خوراکی در طول اندام‌زایی در دوزهای 4، 12.5، 40 و 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. وزن کم بدن و کاهش تعداد استخوان‌های استرنبرا در جنین‌ها با دوز 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 251 برابر AUC مشاهده‌شده در بیماران با دوز بالینی توصیه‌شده 3 میلی‌گرم یک بار در روز) مشاهده شد. تغییرات جزئی اسکلتی (دنده های اضافی) در دوزهای 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 23 برابر AUC مشاهده شده در بیماران با دوز بالینی توصیه شده 3 میلی گرم یک بار در روز) مشاهده شد. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش‌ها پس از تجویز خوراکی لوسوترومبوپاگ در دوزهای تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، هیچ اثری از لوسوترومبوپاگ بر روی هیچ یک از پارامترهای رشد جنین و جنین مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها در دوزهای خوراکی 1، 4، 12.5 و 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، اثرات نامطلوب لوسوترومبوپاگ بر رشد پس از تولد با دوز 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 230 برابر AUC مشاهده شده در بیماران با دوز بالینی توصیه‌شده 3 میلی‌گرم در روز) وجود داشت. این اثرات شامل طولانی شدن دوره بارداری در سدها، زنده ماندن کم قبل از شیر گرفتن، تاخیر در رشد پس از تولد (تأخیر در زمین‌تاکسی منفی، تاخیر در باز شدن پلک‌ها یا وزن کم بدن نوزاد)، علائم بالینی غیرطبیعی (حلقه‌های حلقوی برجسته روی دم پس از از شیر گرفتن)، شاخص باروری کم، تعداد کم لوسیون‌ها و افزایش وزن بدن است. بروز دنده های اضافی سینه ای کوتاه در روز 4 پس از تولد نوزادان F1 در دوزهای 12.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر بود (تقریباً 89 برابر AUC مشاهده شده در بیماران با دوز بالینی توصیه شده 3 میلی گرم یک بار در روز).

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مطالعات بالینی MULPLETA شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است.

MULPLETA (lusutrombopag)، یک آگونیست گیرنده ترومبوپوئیتین (TPO)، حاوی lusutrombopag به عنوان ماده فعال است. نام شیمیایی lusutrombopag (2E)-3-{2،6-Dichloro-4-[(4-{3-[(1S)-1-(هگزیلوکسی) اتیل]-2-متوکسی فنیل}-1،3-تیازول-2-ایل) کاربامویل]فنیل}-2-متیل پرو است. فرمول ساختاری این است: فرمول تجربی lusutrombopag C 29 H 32 Cl 2 N 2 O 5 S و وزن مولکولی 591.54 است. Lusutrombopag یک پودر سفید تا کمی زرد مایل به زرد است و آزادانه در N,N-dimethylformamide، کمی محلول در اتانول (99.5٪) و متانول، بسیار کمی در استونیتریل محلول و عملاً نامحلول در آب است. Lusutrombopag کمی در محلول بافر در pH 11 حل می شود و عملاً در محلول های بافری با محدوده pH 1 تا 9 نامحلول است. قرص MULPLETA (lusutrombopag) برای مصرف خوراکی حاوی lusutrombopag 3 میلی گرم است. مواد کمکی D-mannitol، میکروکریستال سلولز، اکسید منیزیم، سدیم لوریل سولفات، هیدروکسی پروپیل سلولز، کربوکسی متیل سلولز کلسیم، استئارات منیزیم، هیپروملوز، تری اتیل سیترات، دی اکسید تیتانیوم، اکسید آهن قرمز، و. ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم اثر Lusutrombopag یک آگونیست گیرنده TPO با مولکول کوچک خوراکی قابل دسترس زیستی است که با دامنه غشایی گیرنده های TPO انسانی بیان شده بر روی مگاکاریوسیت ها برای القای تکثیر و تمایز سلول های پیش ساز مگاکاریوسیتی از سلول های بنیادی megakaryocytic و سلول های بنیادی megakaryocytic بلوغ تعامل دارد.

12.2 فارماکودینامیک پاسخ پلاکتی Lusutrombopag از طریق اثر آگونیستی خود بر گیرنده های TPO انسانی، تولید پلاکت ها را افزایش می دهد. اثر lusutrombopag بر افزایش تعداد پلاکت با AUC در محدوده دوز مورد مطالعه 0.25 تا 4 میلی گرم در بیماران ترومبوسیتوپنی مبتلا به بیماری مزمن کبدی همبستگی داشت. با دوز 3 میلی گرم روزانه، میانگین (انحراف استاندارد) حداکثر تعداد پلاکت در بیماران (N=74) بدون تزریق پلاکت 86.9 (27.2) × 109 / L و زمان متوسط ​​برای رسیدن به حداکثر تعداد پلاکت 12.0 (5 تا 35) روز بود. الکتروفیزیولوژی قلب با دوز 8 برابر دوز توصیه شده، MULPLETA فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک Lusutrombopag فارماکوکینتیک متناسب با دوز را پس از دوزهای منفرد از 1 میلی گرم (0.33 برابر کمترین دوز مجاز) تا 50 میلی گرم (16.7 برابر بالاترین دوز توصیه شده) نشان داد. افراد سالمی که 3 میلی‌گرم لوسوترومبوپاگ دریافت کردند، دارای میانگین هندسی (%CV) حداکثر غلظت (Cmax) 111 (20.4) نانوگرم بر میلی‌لیتر و سطح زیر منحنی تمرکز زمان تا بی‌نهایت (AUC 0-inf) 2931.ng (23.4) نانوگرم در لیتر بودند. فارماکوکینتیک لوسوترومبوپاگ هم در افراد سالم و هم در جمعیت بیماری مزمن کبدی مشابه بود. نسبت تجمع Cmax و AUC با تجویز دوز چندگانه یک بار در روز تقریباً 2 بود و غلظت لوسوترومبوپاگ پلاسما در حالت پایدار پس از روز 5 به دست آمد. جذب در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی، زمان رسیدن به حداکثر غلظت لوسوترومبوپاگ (T max) 6 تا 8 ساعت پس از تجویز یا 8 ساعت مشاهده شد. اثر غذایی Lusutrombopag AUC و C max زمانی که MULPLETA همزمان با یک وعده غذایی پرچرب (در مجموع تقریباً 900 کالری، با 500، 250 و 150 کالری از چربی، کربوهیدرات و پروتئین به ترتیب) تجویز شد، تحت تأثیر قرار نگرفت. توزیع میانگین (%CV) حجم توزیع لوسوترومبوپاگ در افراد بالغ سالم 39.5 (23.5) لیتر بود. اتصال لوسوترومبوپاگ به پروتئین پلاسما بیش از 99.9٪ است. حذف نیمه عمر حذف نهایی (t 1/2) در افراد بالغ سالم تقریباً 27 ساعت بود. میانگین (%CV) کلیرانس لوسوترومبوپاگ در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی 1.1 (36.1) L/hr برآورد شده است. متابولیسم Lusutrombopag در درجه اول توسط آنزیم های CYP4 از جمله CYP4A11 متابولیزه می شود. دفع دفع مدفوع 83 درصد از دوز تجویز شده را تشکیل می دهد که 16 درصد از دوز به صورت لوسوترومبوپاگ بدون تغییر دفع می شود و دفع ادرار تقریباً 1 درصد را تشکیل می دهد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک لوسوترومبوپاگ بر اساس سن یا نژاد/قومیت مشاهده نشد. اگرچه قرار گرفتن در معرض لوسوترومبوپاگ با افزایش وزن بدن کاهش می یابد، تفاوت در مواجهه از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، اثر بالینی معنی داری از اختلال کلیوی خفیف (کلیرانس کراتینین (CLcr) 60 تا کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه) و متوسط ​​(CLcr 30 تا کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه) بر روی فارماکوکینتیک لوسوترومبوپاگ را نشان نداد. داده های مربوط به بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CLcr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) محدود است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک lusutrombopag بر اساس اختلال کبدی خفیف تا متوسط ​​(کلاس A و B Child-Pugh) مشاهده نشد. میانگین مشاهده‌شده lusutrombopag C max و AUC 0-τ در بیماران (N=5) با نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) در مقایسه با بیماران مبتلا به بیماری‌های کبدی کلاس A و کلاس B Child-Pugh 20 تا 30 درصد کاهش یافت. با این حال، محدوده Cmax و AUC 0-τ در بین بیماران مبتلا به بیماری کبدی کلاس A، B و C Child-Pugh همپوشانی دارد. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در مواجهه با لوسوترومبوپاگ در هنگام مصرف همزمان با سیکلوسپورین (یک مهارکننده P-gp و BCRP) یا یک آنتی اسید حاوی کاتیون چند ظرفیتی (کربنات کلسیم) مشاهده نشد. هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در مواجهه با میدازولام (یک سوبسترای CYP3A) هنگام تجویز همزمان با لوسوترومبوپاگ مشاهده نشد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های CYP: lusutrombopag پتانسیل کمی برای مهار آنزیم‌های CYP (CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، و CYP3A4/5) دارد. لوسوترومبوپاگ CYP1A2، CYP2C9، یا CYP3A4 را القا نکرد. آنزیم های UGT: لوسوترومبوپاگ UGT1A2، UGT1A6 یا UGT2B7 را القا نکرد. سیستم های حمل و نقل: lusutrombopag یک بستر از P-gp و BCRP است. Lusutrombopag پتانسیل پایینی برای مهار P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، OCT1، OCT2، OAT1، OAT3، MATE1، MATE2-K و BSEP دارد.

Lusutrombopag یک آگونیست گیرنده TPO با مولکول کوچک خوراکی قابل دسترسی زیستی است که با دامنه غشایی گیرنده های TPO انسانی بیان شده بر روی مگاکاریوسیت ها برای القای تکثیر و تمایز سلول های پیش ساز مگاکاریوسیتی از سلول های بنیادی خونساز و بلوغ مگاکاریوسیتی تعامل دارد.

پاسخ پلاکتی Lusutrombopag تولید پلاکت ها را از طریق اثر آگونیستی خود بر گیرنده های TPO انسانی تنظیم می کند. اثر lusutrombopag بر افزایش تعداد پلاکت با AUC در محدوده دوز مورد مطالعه 0.25 تا 4 میلی گرم در بیماران ترومبوسیتوپنی مبتلا به بیماری مزمن کبدی همبستگی داشت. با دوز 3 میلی گرم روزانه، میانگین (انحراف استاندارد) حداکثر تعداد پلاکت در بیماران (N=74) بدون تزریق پلاکت 86.9 (27.2) × 109 / L و زمان متوسط ​​برای رسیدن به حداکثر تعداد پلاکت 12.0 (5 تا 35) روز بود. الکتروفیزیولوژی قلب با دوز 8 برابر دوز توصیه شده، MULPLETA فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

Lusutrombopag فارماکوکینتیک متناسب با دوز را پس از دوزهای منفرد از 1 میلی گرم (0.33 برابر کمترین دوز مجاز) تا 50 میلی گرم (16.7 برابر بالاترین دوز توصیه شده) نشان داد. افراد سالمی که 3 میلی‌گرم لوسوترومبوپاگ دریافت کردند، دارای میانگین هندسی (%CV) حداکثر غلظت (Cmax) 111 (20.4) نانوگرم بر میلی‌لیتر و سطح زیر منحنی تمرکز زمان تا بی‌نهایت (AUC 0-inf) 2931.ng (23.4) نانوگرم در لیتر بودند. فارماکوکینتیک لوسوترومبوپاگ هم در افراد سالم و هم در جمعیت بیماری مزمن کبدی مشابه بود. نسبت تجمع Cmax و AUC با تجویز دوز چندگانه یک بار در روز تقریباً 2 بود و غلظت لوسوترومبوپاگ پلاسما در حالت پایدار پس از روز 5 به دست آمد. جذب در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی، زمان رسیدن به حداکثر غلظت لوسوترومبوپاگ (T max) 6 تا 8 ساعت پس از تجویز یا 8 ساعت مشاهده شد. اثر غذایی Lusutrombopag AUC و C max زمانی که MULPLETA همزمان با یک وعده غذایی پرچرب (در مجموع تقریباً 900 کالری، با 500، 250 و 150 کالری از چربی، کربوهیدرات و پروتئین به ترتیب) تجویز شد، تحت تأثیر قرار نگرفت. توزیع میانگین (%CV) حجم توزیع لوسوترومبوپاگ در افراد بالغ سالم 39.5 (23.5) لیتر بود. اتصال لوسوترومبوپاگ به پروتئین پلاسما بیش از 99.9٪ است. حذف نیمه عمر حذف نهایی (t 1/2) در افراد بالغ سالم تقریباً 27 ساعت بود. میانگین (%CV) کلیرانس لوسوترومبوپاگ در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی 1.1 (36.1) L/hr برآورد شده است. متابولیسم Lusutrombopag در درجه اول توسط آنزیم های CYP4 از جمله CYP4A11 متابولیزه می شود. دفع دفع مدفوع 83 درصد از دوز تجویز شده را تشکیل می دهد که 16 درصد از دوز به صورت لوسوترومبوپاگ بدون تغییر دفع می شود و دفع ادرار تقریباً 1 درصد را تشکیل می دهد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک لوسوترومبوپاگ بر اساس سن یا نژاد/قومیت مشاهده نشد. اگرچه قرار گرفتن در معرض لوسوترومبوپاگ با افزایش وزن بدن کاهش می یابد، تفاوت در مواجهه از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، اثر بالینی معنی داری از اختلال کلیوی خفیف (کلیرانس کراتینین (CLcr) 60 تا کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه) و متوسط ​​(CLcr 30 تا کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه) بر روی فارماکوکینتیک لوسوترومبوپاگ را نشان نداد. داده های مربوط به بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CLcr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) محدود است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک lusutrombopag بر اساس اختلال کبدی خفیف تا متوسط ​​(کلاس A و B Child-Pugh) مشاهده نشد. میانگین مشاهده‌شده lusutrombopag C max و AUC 0-τ در بیماران (N=5) با نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) در مقایسه با بیماران مبتلا به بیماری‌های کبدی کلاس A و کلاس B Child-Pugh 20 تا 30 درصد کاهش یافت. با این حال، محدوده Cmax و AUC 0-τ در بین بیماران مبتلا به بیماری کبدی کلاس A، B و C Child-Pugh همپوشانی دارد. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در مواجهه با لوسوترومبوپاگ در هنگام مصرف همزمان با سیکلوسپورین (یک مهارکننده P-gp و BCRP) یا یک آنتی اسید حاوی کاتیون چند ظرفیتی (کربنات کلسیم) مشاهده نشد. هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در مواجهه با میدازولام (یک سوبسترای CYP3A) هنگام تجویز همزمان با لوسوترومبوپاگ مشاهده نشد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های CYP: lusutrombopag پتانسیل کمی برای مهار آنزیم‌های CYP (CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، و CYP3A4/5) دارد. لوسوترومبوپاگ CYP1A2، CYP2C9، یا CYP3A4 را القا نکرد. آنزیم های UGT: لوسوترومبوپاگ UGT1A2، UGT1A6 یا UGT2B7 را القا نکرد. سیستم های حمل و نقل: lusutrombopag یک بستر از P-gp و BCRP است. Lusutrombopag پتانسیل پایینی برای مهار P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، OCT1، OCT2، OAT1، OAT3، MATE1، MATE2-K و BSEP دارد.

جهش زایی، اختلال باروری در مطالعات 2 ساله، لوسوترومبوپاگ در دوزهای خوراکی تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در نرها و 2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در ماده ها (به ترتیب 49 بار و 30 بار، قرار گرفتن در معرض بالینی 3 و AUC در روز) برای موش ها سرطان زا نبود. در دوزهای خوراکی تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در مردان و زنان (دوز تقریباً 45 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در دوز بالینی توصیه شده 3 میلی گرم در روز به مدت 7 روز). Lusutrombopag بر اساس سنجش جهش معکوس باکتریایی (Ames)، سنجش انحراف کروموزومی با سلول‌های ریه همستر چینی کشت‌شده، و سنجش میکرونوکلئوس in vivo با سلول‌های مغز استخوان موش، ژنوتوکسیک نبود. در یک مطالعه باروری و رشد اولیه جنینی، لوسوترومبوپاگ در دوزهای خوراکی تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بر باروری در موش های صحرایی نر و ماده تأثیری نداشت (یک دوز در نرها و ماده ها به ترتیب تقریباً 176 و 252 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در دوز بالینی توصیه شده برای 73 روز).

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. قبل از درمان، بیماران باید به طور کامل خطرات و ملاحظات زیر را برای MULPLETA درک کنند و از آنها مطلع شوند. خطرات عوارض ترومبوتیک/ترومبوآمبولیک MULPLETA یک آگونیست گیرنده ترومبوپوئیتین (TPO) است و آگونیست های گیرنده TPO با عوارض ترومبوتیک و ترومبوآمبولیک در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی مرتبط است. ترومبوز ورید پورتال در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی که با آگونیست های گیرنده TPO درمان شده اند گزارش شده است. بارداری به زنان بالقوه باروری که باردار می شوند یا در حال برنامه ریزی برای باردار شدن هستند توصیه کنید که MULPLETA باید در طول بارداری فقط در صورتی استفاده شود که منافع بالقوه برای مادر خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. شیردهی به زنان توصیه کنید در طول درمان با MULPLETA و تا 28 روز پس از آخرین دوز MULPLETA از شیر مادر خودداری کنند. به زنان توصیه کنید که شیر مادر را در این دوره پمپاژ و دور بریزند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید].

MULPLETA را در بسته بندی اصلی در دمای 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. گشت و گذار در دمای 15 درجه سانتی گراد تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید].