Lutetium Lu 177 Dotatate

قبل از شروع LUTATHERA وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را بررسی کنید. (2.1) 7.4 GBq (200 mCi) هر 8 هفته (1 ± هفته) برای مجموع 4 دوز تجویز شود. (2.2) اکترئوتید طولانی اثر 30 میلی گرم را به صورت عضلانی 4 تا 24 ساعت پس از هر دوز LUTATHERA و اکتروتید کوتاه اثر را برای مدیریت علامتی تجویز کنید. (2.3) اکتروتید طولانی اثر 30 میلی گرم را به صورت عضلانی هر 4 هفته پس از تکمیل LUTATHERA تا پیشرفت بیماری یا تا 18 ماه پس از شروع درمان ادامه دهید. (2.3) داروهای ضد استفراغ را قبل از محلول اسید آمینه توصیه شده تجویز کنید. (2.3) محلول اسید آمینه داخل وریدی توصیه شده را 30 دقیقه قبل از انفوزیون LUTATHERA شروع کنید. در طول و حداقل 3 ساعت پس از تزریق LUTATHERA ادامه دهید. در صورت کاهش دوز LUTATHERA، دوز محلول اسید آمینه را کاهش ندهید. (2.3)

2.1 دستورالعمل های ایمنی مهم LUTATHERA یک رادیودارو است. با اقدامات ایمنی مناسب برای به حداقل رساندن قرار گرفتن در معرض تشعشع برخورد کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. هنگام کار با LUTATHERA از دستکش های ضد آب و محافظ پرتوهای موثر استفاده کنید. رادیوداروها، از جمله LUTATHERA، باید توسط یا تحت کنترل ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی استفاده شوند که با آموزش و تجربه خاص در استفاده و استفاده ایمن از رادیوداروها واجد شرایط هستند و تجربه و آموزش آنها توسط آژانس دولتی مربوطه مجاز به مجوز استفاده از رادیوداروها تأیید شده است. وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع LUTATHERA بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های واکنش‌های حساسیت بیش از حد در طول و پس از تجویز LUTATHERA به مدت حداقل 2 ساعت در محیطی که دارو و تجهیزات احیای قلبی ریوی در دسترس است، تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده LUTATHERA برای بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر 7.4 GBq (200 mCi) هر 8 هفته (1± هفته) برای مجموع 4 دوز است. پیش داروها و داروهای همزمان را همانطور که توصیه می شود تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

2.3 پیش داروها و داروهای همزمان آنالوگ های سوماتواستاتین قبل از شروع درمان با لوتاترا: آنالوگ های سوماتواستاتین طولانی اثر (مانند اکتروتید طولانی اثر) را حداقل 4 هفته قبل از شروع LUTATHERA قطع کنید. در صورت نیاز اکتروتید کوتاه اثر را تجویز کنید. حداقل 24 ساعت قبل از شروع LUTATHERA قطع شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. در طول درمان با لوتاترا: اکترئوتید طولانی اثر 30 میلی گرم را به صورت عضلانی بین 4 تا 24 ساعت پس از هر دوز LUTATHERA تجویز کنید. اکترئوتید طولانی اثر را 4 هفته قبل از هر دوز بعدی LUTATHERA تجویز نکنید. اکتروتید کوتاه اثر ممکن است برای مدیریت علامتی در طول درمان با لوتاترا تجویز شود، اما باید حداقل 24 ساعت قبل از هر دوز LUTATHERA از مصرف آن خودداری شود. به دنبال درمان لوتاترا: اکترئوتید طولانی اثر 30 میلی گرم را به صورت عضلانی هر 4 هفته پس از تکمیل LUTATHERA تا پیشرفت بیماری یا تا 18 ماه پس از شروع درمان با صلاحدید پزشک ادامه دهید. داروهای ضد استفراغ قبل از محلول اسید آمینه توصیه شده داروهای ضد استفراغ را تجویز کنید. محلول اسید آمینه انفوزیون داخل وریدی محلول اسید آمینه استریل حاوی L-lysine و L-arginine (جدول 1) را 30 دقیقه قبل از شروع انفوزیون LUTATHERA شروع کنید. از یک دریچه سه طرفه برای تجویز محلول اسید آمینه با استفاده از همان دسترسی وریدی LUTATHERA استفاده کنید یا محلول اسید آمینه را از طریق یک دسترسی وریدی جداگانه در بازوی دیگر بیمار تجویز کنید. انفوزیون محلول اسید آمینه را در طول و حداقل 3 ساعت پس از اتمام انفوزیون LUTATHERA ادامه دهید. در صورت تجویز دوز کاهش یافته LUTATHERA، دوز محلول اسید آمینه را کاهش ندهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. جدول 1. مشخصات مورد محلول اسید آمینه معادل 14.4 تا 20 گرم L-lysine. b معادل 14.9 تا 20.7 گرم ال آرژنین. L-lysine HCl بین 18 تا 25 g a L-arginine HCl بین 18 تا 25 g b حجم 1 تا 2 لیتر اسمولالیته < 1200 mOsmol/kg پیشگیری از حساسیت بیماران پیش مدیکیتی که قبلاً واکنش های درجه 1 یا 2 نسبت به LUTHATRA را داشتند. بیمارانی را که واکنش‌های حساسیت مفرط درجه 3 یا 4 به LUTATHERA را تجربه می‌کنند، دوباره به چالش نکشید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

2.4 اصلاحات دوز برای واکنش های نامطلوب تغییرات دوز توصیه شده LUTATHERA برای عوارض جانبی در جدول 2 ارائه شده است. b از جمله واکنش آلرژیک و آنافیلاکسی. c برای سمیت های خونی درجه 3 یا درجه 4 صرفاً به دلیل لنفوپنی نیازی به تغییر دوز نیست. واکنش جانبی شدت واکنش نامطلوب a ترومبوسیتوپنی اصلاح دوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] اولین وقوع درجه 2، 3 یا 4 مصرف دوز را تا رفع کامل یا نسبی خودداری کنید (درجه 0 تا 1). LUTATHERA را در 3.7 GBq (100 mCi) در بیماران با وضوح کامل یا جزئی از سر بگیرید. اگر کاهش دوز منجر به ترومبوسیتوپنی درجه 2، 3 یا 4 نشد، LUTATHERA را در 7.4 GBq (200 mCi) به عنوان دوز بعدی تجویز کنید. LUTATHERA را برای ترومبوسیتوپنی درجه 2 یا بالاتر که نیاز به فاصله دوز بیش از 16 هفته دارد، برای همیشه قطع کنید. درجه 2، 3 یا 4 تکرار شونده LUTATHERA را برای همیشه قطع کنید. کم خونی و نوتروپنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] اولین وقوع درجه 3 یا 4 مصرف دارو را تا رفع کامل یا نسبی خودداری کنید (درجه 0، 1 یا 2). LUTATHERA را در 3.7 GBq (100 mCi) در بیماران با وضوح کامل یا جزئی از سر بگیرید. اگر کاهش دوز منجر به کم خونی یا نوتروپنی درجه 3 یا 4 نشد، LUTATHERA را با 7.4 GBq (200 mCi) به عنوان دوز بعدی تجویز کنید. LUTATHERA را برای کم خونی یا نوتروپنی درجه 3 یا بالاتر که نیاز به فاصله دوز بیش از 16 هفته دارد، برای همیشه قطع کنید. درجه 3 یا 4 تکرارشونده LUTATHERA را برای همیشه قطع کنید. سمیت کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] اولین وقوع موارد زیر است: کلیرانس کراتینین کمتر از 40 میلی لیتر در دقیقه. با استفاده از فرمول Cockcroft-Gault با وزن واقعی بدن، یا 40٪ افزایش نسبت به کراتینین سرم پایه، یا 40٪ کاهش از کلیرانس کراتینین پایه محاسبه شده است. با استفاده از فرمول Cockcroft-Gault با وزن واقعی بدن محاسبه می شود. دوز را تا زمان بهبودی خودداری کنید یا به حالت اولیه برگردید. LUTATHERA را در 3.7 GBq (100 mCi) در بیماران با وضوح یا بازگشت به حالت اولیه از سر بگیرید. اگر کاهش دوز منجر به سمیت کلیوی نشد، LUTATHERA را با 7.4 GBq (200 mCi) به عنوان دوز بعدی تجویز کنید. LUTATHERA را برای سمیت کلیوی که نیاز به فاصله دوز بیش از 16 هفته دارد، برای همیشه قطع کنید. مسمومیت کلیوی مکرر LUTATHERA را برای همیشه قطع کنید. سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] اولین رخداد: بیلی روبینمی بیش از 3 برابر حد بالای طبیعی (درجه 3 یا 4)، یا آلبومین سرم کمتر از 30 گرم در لیتر با نسبت نرمال شده بین المللی (INR) > 1.5. دوز را تا زمان بهبودی خودداری کنید یا به حالت اولیه برگردید. LUTATHERA را در 3.7 GBq (100 mCi) در بیماران با وضوح یا بازگشت به حالت اولیه از سر بگیرید. اگر کاهش دوز LUTATHERA منجر به سمیت کبدی نشد، LUTATHERA را با 7.4 GBq (200 mCi) به عنوان دوز بعدی تجویز کنید. LUTATHERA را برای سمیت کبدی که نیاز به فاصله دوز بیش از 16 هفته دارد، برای همیشه قطع کنید. سمیت کبدی مکرر LUTATHERA را برای همیشه قطع کنید. واکنش های حساسیت مفرط b [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] اولین وقوع درجه 3 یا 4 LUTATHERA را برای همیشه قطع کنید. هر گونه واکنش نامطلوب دیگر c [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید] اولین وقوع درجه 3 یا 4 مصرف دوز را تا رفع کامل یا نسبی خودداری کنید (درجه 0 تا 2). LUTATHERA را در 3.7 GBq (100 mCi) در بیماران با وضوح کامل یا جزئی از سر بگیرید. اگر کاهش دوز منجر به سمیت درجه 3 یا 4 نشد، LUTATHERA را با 7.4 GBq (200 mCi) به عنوان دوز بعدی تجویز کنید. برای عوارض جانبی درجه 3 یا بالاتر که نیاز به فاصله دوز بیش از 16 هفته دارند، LUTATHERA را برای همیشه قطع کنید. درجه 3 یا 4 تکرارشونده LUTATHERA را برای همیشه قطع کنید.

2.5 آماده‌سازی و تجویز دستورالعمل‌های آماده‌سازی از روش آسپتیک و محافظ تشعشع هنگام استفاده یا استفاده از محلول LUTATHERA استفاده کنید. هنگام دست زدن به ویال از انبر برای به حداقل رساندن قرار گرفتن در معرض تشعشع استفاده کنید. قبل از مصرف، محصول را از نظر بصری زیر یک صفحه محافظ از نظر وجود ذرات و تغییر رنگ بررسی کنید. در صورت وجود ذرات و/یا تغییر رنگ ویال را دور بیندازید. محلول LUTATHERA را مستقیماً به هیچ محلول داخل وریدی دیگری تزریق نکنید. مقدار رادیواکتیویته لوتاترا را با کالیبراتور دوز مناسب قبل و بعد از هر بار مصرف LUTATHERA به بیمار تحویل دهید. هر گونه محصول دارویی یا مواد زائد استفاده نشده را مطابق با قوانین محلی و فدرال دور بریزید. دستورالعمل های تجویز قبل از تجویز، کاتتر داخل وریدی مورد استفاده برای تجویز LUTATHERA را با ≥ 10 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP بشویید تا از باز بودن آن اطمینان حاصل کنید و خطر تخلیه را به حداقل برسانید. موارد تجاوز را طبق دستورالعمل های سازمانی مدیریت کنید. روش گرانشی، روش پمپ پریستالتیک، یا روش پمپ سرنگی ممکن است برای تجویز دوز توصیه شده استفاده شود. LUTATHERA را به صورت بولوس داخل وریدی تجویز نکنید. هنگام استفاده از روش پمپ گرانشی یا پریستالتیک، LUTATHERA را مستقیماً از ظرف اصلی آن تزریق کنید. هنگام تجویز دوز کاهش یافته LUTATHERA پس از تغییر دوز برای واکنش نامطلوب، از روش پمپ پریستالتیک یا پمپ سرنگ استفاده کنید. هنگام استفاده از روش جاذبه برای دوز کاهش یافته، دوز LUTATHERA را قبل از تجویز تنظیم کنید تا از تحویل حجم نادرست LUTATHERA جلوگیری شود. روش‌های تزریق داخل وریدی دستورالعمل‌های روش گرانشی یک سوزن 2.5 سانتی‌متری (سوزن کوتاه) را در ویال LUTATHERA وارد کنید و از طریق یک کاتتر به 500 میلی‌لیتر تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد، USP (برای انتقال محلول در طول تزریق LUTATHERA) وصل کنید. اطمینان حاصل کنید که سوزن کوتاه با محلول LUTATHERA در ویال تماس نداشته باشد و این سوزن کوتاه را مستقیماً به بیمار وصل نکنید. اجازه ندهید تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP قبل از شروع تزریق LUTATHERA به داخل ویال LUTATHERA بریزد و محلول LUTATHERA را مستقیماً به تزریق 0.9٪ کلرید سدیم، USP تزریق نکنید. سوزن دوم 9 سانتی متری و گیج 18 (سوزن بلند) را در داخل ویال LUTATHERA قرار دهید تا اطمینان حاصل کنید که این سوزن بلند در طول کل انفوزیون به پایین ویال LUTATHERA برخورد کرده و محکم شده است. سوزن بلند را توسط یک کاتتر داخل وریدی که از قبل با تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP پر شده است و برای تزریق LUTATHERA به بیمار استفاده می شود، به بیمار وصل کنید. از یک گیره یا پمپ تزریق برای تنظیم جریان تزریق کلرید سدیم 0.9% استفاده کنید، USP از طریق سوزن کوتاه به داخل ویال LUTATHERA با سرعت 50 میلی لیتر در ساعت تا 100 میلی لیتر در ساعت برای 5 تا 10 دقیقه و سپس 200 میلی لیتر در ساعت (میلی لیتر در ساعت 30 تا 30 دقیقه تا 30 دقیقه دیگر) تزریق 0.9% کلرید سدیم، USP که از طریق سوزن کوتاه وارد ویال می شود، محلول LUTATHERA را از ویال به بیمار از طریق کاتتر داخل وریدی متصل به سوزن بلند در مجموع 30 تا 40 دقیقه). در طول انفوزیون، اطمینان حاصل کنید که سطح محلول در ویال LUTATHERA ثابت می ماند. ویال را از خط سوزن بلند جدا کنید و پس از اینکه سطح رادیواکتیویته حداقل پنج دقیقه پایدار شد، خط تزریق کلرید سدیم 0.9%، USP را بست. انفوزیون را با یک فلاش داخل وریدی 25 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP از طریق کاتتر داخل وریدی به بیمار دنبال کنید. دستورالعمل روش پمپ پریستالتیک یک سوزن 20 گیج 2.5 سانتی متری فیلتر شده (سوزن هواکش کوتاه) را در ویال LUTATHERA قرار دهید. اطمینان حاصل کنید که سوزن کوتاه با محلول LUTATHERA در ویال تماس نداشته باشد و این سوزن کوتاه را مستقیماً به بیمار یا پمپ پریستالتیک وصل نکنید. سوزن دوم 9 سانتی متری و گیج 18 (سوزن بلند) را در داخل ویال LUTATHERA قرار دهید تا اطمینان حاصل کنید که سوزن بلند در طول کل انفوزیون به پایین ویال LUTATHERA برخورد کرده و محکم شده است. سوزن بلند و تزریق 0.9% کلرید سدیم، USP را از طریق لوله مناسب به یک شیر 3 طرفه سوپاپ وصل کنید. خروجی شیر توقف 3 طرفه را طبق دستورالعمل سازنده به لوله نصب شده در سمت ورودی پمپ پریستالتیک وصل کنید. خط را با باز کردن دریچه 3 طرفه سوپاپ و پمپاژ محلول LUTATHERA از طریق لوله تا زمانی که به خروجی شیر برسد، پر کنید. کاتتر داخل وریدی را که به بیمار متصل می شود با باز کردن دریچه توقف 3 طرفه به تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP و پمپاژ 0.9٪ کلرید سدیم، USP تا زمانی که از انتهای لوله کاتتر خارج شود، پر کنید. کاتتر داخل وریدی پرایم شده را به بیمار وصل کنید و شیر 3 طرفه را طوری تنظیم کنید که محلول LUTATHERA در راستای پمپ پریستالتیک باشد. حجم مناسبی از محلول LUTATHERA را در یک دوره 30-40 دقیقه تزریق کنید تا رادیواکتیویته مورد نظر را ارائه دهید. هنگامی که رادیواکتیویته مورد نظر LUTATHERA تحویل داده شد، پمپ پریستالتیک را متوقف کنید و سپس موقعیت شیر ​​3 طرفه را تغییر دهید تا پمپ پریستالتیک مطابق با تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP باشد. پمپ پریستالتیک را مجدداً راه اندازی کنید و یک فلاش داخل وریدی 25 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9% USP را از طریق کاتتر داخل وریدی به بیمار تزریق کنید. دستورالعمل روش پمپ سرنگ با استفاده از یک سرنگ یکبار مصرف مجهز به محافظ سرنگ و یک سوزن استریل یکبار مصرف 9 سانتی متری، گیج 18 (سوزن بلند) حجم مناسبی از محلول LUTATHERA را برای رساندن رادیواکتیویته مورد نظر خارج کنید. برای کمک به خروج محلول، می توان از یک سوزن 20 گیج 2.5 سانتی متری فیلتر شده (سوزن هواگیری کوتاه) برای کاهش مقاومت ویال تحت فشار استفاده کرد. اطمینان حاصل کنید که سوزن کوتاه با محلول LUTATHERA در ویال تماس نداشته باشد. سرنگ را در پمپ محافظ قرار دهید و یک دریچه توقف 3 طرفه بین سرنگ و یک کاتتر داخل وریدی که با تزریق کلرید سدیم 0.9٪ از قبل پر شده است، قرار دهید و برای تجویز LUTATHERA به بیمار استفاده می شود. حجم مناسبی از محلول LUTATHERA را در یک دوره 30-40 دقیقه تزریق کنید تا رادیواکتیویته مورد نظر را ارائه دهید. هنگامی که رادیواکتیویته مورد نظر LUTATHERA تحویل داده شد، پمپ سرنگ را متوقف کنید و سپس موقعیت سوپاپ 3 طرفه را تغییر دهید تا سرنگ با 25 میلی لیتر تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP شستشو شود. پمپ سرنگ را مجددا راه اندازی کنید. پس از اتمام شستشوی سرنگ، شستشوی داخل وریدی را با 25 میلی لیتر کلرید سدیم 0.9% تزریق، USP از طریق کاتتر داخل وریدی به بیمار انجام دهید.

2.6 دزیمتری پرتو حداکثر نفوذ لوتتیوم-177 در بافت 2.2 میلی متر و میانگین نفوذ 0.67 میلی متر است. میانگین و انحراف استاندارد (SD) دوزهای تخمینی جذب شده پرتو برای بزرگسالان دریافت کننده LUTATHERA در جدول 3 نشان داده شده است. میانگین و انحراف معیار دوزهای تخمینی جذب شده پرتو برای بیماران کودکان 12 سال و بالاتر دریافت کننده LUTATHERA در جدول 4 نشان داده شده است. جدول 3. دوز تخمینی پرتو جذب شده برای LUTATHERA در بزرگسالان در NETTER-1 a N = 18 (دو بیمار از مطالعه حذف شدند زیرا دوز جذب شده توسط کبد با جذب متاستازهای کبدی منحرف شد). b N = 9 (فقط بیماران زن). c تخمین دزیمتری مغز قرمز با استفاده از رادیواکتیویته خون تعیین شد. d N = 11 (فقط بیماران مرد). دوز جذب شده در واحد فعالیت (Gy/GBq) (N = 20) دوز جذب شده محاسبه شده برای 4 x 7.4 GBq (فعالیت تجمعی 29.6 GBq) (Gy) اندام میانگین SD میانگین آدرنال ها 0.037 0.016 1.1 0.012 0.067 Brein 0.0sast 0.027 0.015 0.8 0.4 دیواره کیسه صفرا 0.042 0.019 1.2 0.6 دیواره قلب 0.032 0.015 0.9 0.4 کلیه ها 0.654 0.295 19.4 8.29 29.6 کبد a.8. دیواره روده بزرگ 0.029 0.016 0.9 0.5 ریه 0.031 0.015 0.9 0.4 عضله 0.029 0.015 0.8 0.4 سلول های استخوانی 0.151 0.268 4.5 7.9 تخمدان b 0.031 0.013 0.013 0.9010.90. 0.5 مغز قرمز c 0.035 0.029 1.0 0.8 پوست 0.027 0.015 0.8 0.4 روده کوچک 0.031 0.015 0.9 0.5 طحال 0.846 0.804 0.804 0.015 دیواره 25.1ma 0.9 0.5 بیضه d 0.026 0.018 0.8 0.5 تیموس 0.028 0.015 0.8 0.5 تیروئید 0.027 0.016 0.8 0.5 کل بدن 0.052 0.027 1.6 0.8 دیواره فوقانی روده بزرگ 0.032 0.015 0.9 0.4 دیواره مثانه 0.437 0.176 12.8 5.3 رحم b 0.032 0.013 0.013 Timablediated 1.0 برای LUTATHERA در کودکان 12 سال و بالاتر در NETTER-P داده‌ها برای 8 بیمار کودک مبتلا به تومورهای گیرنده سوماتوستاتین مثبت (SSTR+)، از جمله 4 بیمار با GEP-NET جمع‌آوری شده‌اند. b N = 5 (فقط بیماران زن). c N = 7 (3 GEP-NET، 4 تومور SSTR+). تخمین دزیمتری هیپوفیز تنها زمانی انجام شد که جذب هیپوفیز به وضوح در تصاویر مسطح مشاهده شد. با توجه به اندازه کوچک غده هیپوفیز، در دسترس بودن برای تعیین کمیت فقط از طریق تصاویر مسطح و تداخل فعالیت در مخاط بینی، تخمین ها می توانند با عدم قطعیت زیادی همراه باشند. تخمین دوز جذب شده از غده هیپوفیز فقط شامل سهم دوز جذب شده از فعالیت در هیپوفیز می شود، سهم دوز از سایر بافت ها لحاظ نمی شود. d N = 3 (فقط بیماران مرد). تخمین دزیمتری مغز قرمز یا با استفاده از رادیواکتیویته خون یا با تصویربرداری و پوسته پوسته شدن یک ناحیه نماینده ستون فقرات کمری تعیین شد. دوز جذب شده در واحد فعالیت (Gy/GBq) (N = ۸ a سینه‌ها b 0.018 0.006 0.5 0.2 مری 0.024 0.006 0.7 0.2 چشم 0.021 0.006 0.6 0.2 دیواره کیسه صفرا 0.031 0.011 0.9 0.006 0.30 Heart کلیه ها 0.773 0.288 22.9 8.5 کولون چپ 0.265 0.081 7.8 2.4 کبد 0.216 0.231 6.4 6.8 ریه ها 0.024 0.006 0.7 0.2 سلول های استخوانی 0.046 0.019 1.4 0.6 0.6 0.20 تخمدان ها 6.000. 0.027 0.007 0.8 0.2 هیپوفیز c 1.053 0.348 31.2 10.3 پروستات d 0.026 0.006 0.8 0.2 راست روده 0.272 0.085 8.0 0.0 0.0 2.5 مار قرمز 0.8 0.2 مغز قرمز (تصویر) e 0.055 0.026 1.6 0.8 کولون راست 0.152 0.045 4.5 1.3 غدد بزاقی 0.036 0.017 1.1 0.5 روده کوچک 0.046 0.013 1.3 0.4 طحال 0.733 0.304 21.7 9.0 دیواره معده 0.027 0.007 0.8 0.2 0.2 بیضه d 0.002 0.02 0.022 0.006 0.7 0.2 تیروئید 0.022 0.006 0.6 0.2 کل بدن 0.042 0.010 1.2 0.3 دیواره مثانه 0.573 0.088 17.0 2.006 0.08 b.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خطر قرار گرفتن در معرض تشعشع: قرار گرفتن در معرض تشعشع را در طول و بعد از درمان با LUTATHERA مطابق با شیوه‌های ایمنی پرتوهای سازمانی و روش‌های مدیریت بیمار به حداقل برسانید. (2.1، 5.1) سرکوب میلوسکوپی: شمارش سلول های خونی را کنترل کنید. دوز را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید یا بر اساس شدت به طور دائم قطع کنید. (2.4، 5.2) سندرم میلودیسپلاستیک ثانویه (MDS) و لوسمی: زمان متوسط ​​تا شروع: MDS 29 ماه است. لوسمی حاد 55 ماهه است. (5.3) مسمومیت کلیوی: به بیماران توصیه کنید که قبل، در روز و یک روز پس از تجویز LUTATHERA هیدراته و ادرار کنند. کراتینین سرم و کلیرانس کراتینین محاسبه شده را کنترل کنید. دوز را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید یا بر اساس شدت به طور دائم قطع کنید. (2.3، 2.4، 5.4) سمیت کبدی: ترانس آمینازها، بیلی روبین، آلبومین سرم و INR را کنترل کنید. (2.4، 5.5) واکنش های حساسیت بیش از حد: بیماران را از نظر علائم و نشانه های واکنش های حساسیت، از جمله آنافیلاکسی از نزدیک تحت نظر بگیرید. بر اساس شدت، LUTATHERA را برای همیشه قطع کنید. (2.3، 2.4، 5.6) بحران هورمونی نورواندوکرین: برافروختگی، اسهال، افت فشار خون، انقباض برونش یا سایر علائم و نشانه ها را کنترل کنید. (5.7) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان و مردان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید. (5.8، 8.1، 8.3) خطر ناباروری: LUTATHERA ممکن است باعث ناباروری شود. ( 5.9 , 8.3 )

5.1 خطر ناشی از قرار گرفتن در معرض تابش LUTATHERA به قرار گرفتن در معرض کلی بیمار در درازمدت پرتوهای تجمعی کمک می کند. قرار گرفتن در معرض تابش تجمعی طولانی مدت با افزایش خطر ابتلا به سرطان همراه است. این خطرات ناشی از اشعه مرتبط با استفاده از LUTATHERA در بیماران اطفال بیشتر از بزرگسالان است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. تا 30 روز پس از تجویز LUTATHERA، تشعشع در ادرار قابل تشخیص است. به حداقل رساندن قرار گرفتن در معرض تشعشع با بیماران، پرسنل پزشکی و تماس های خانگی در طول و بعد از درمان با LUTATHERA مطابق با شیوه های ایمنی خوب تشعشعات سازمانی، روش های مدیریت بیمار، راهنمایی های مربوط به انتشار بیمار کمیسیون تنظیم مقررات هسته ای، و دستورالعمل های بیمار برای پیگیری حفاظت در برابر تشعشعات در خانه [به دوز و تجویز (2.1)، بالینی مراجعه کنید. فارماکولوژی (12.3)].

5.2 سرکوب میلو در NETTER-1، سرکوب میلو در بیمارانی که LUTATHERA با اکتروتید طولانی اثر دریافت می کردند در مقایسه با بیمارانی که اکتروتید طولانی اثر با دوز بالا دریافت می کردند (همه گرید/درجه 3 یا 4): کم خونی (81%/0) در مقابل (54%/1%) بیشتر رخ داد. ترومبوسیتوپنی (53%/1%) در مقابل (17%/0)؛ و نوتروپنی (26%/3%) در مقابل (11%/0). در NETTER-1، نادر پلاکتی به طور متوسط ​​5.1 ماه پس از اولین دوز رخ داد. از 59 بیمار مبتلا به ترومبوسیتوپنی، 68 درصد پلاکت‌ها را به سطح اولیه یا نرمال بهبود دادند. میانگین زمان بهبود پلاکت 2 ماه بود. 15 نفر از 19 بیمار که بهبود پلاکتی در آنها ثبت نشده بود، شمارش پلاکت بعد از نادر را داشتند. از میان این 15 بیمار، 5 بیمار به درجه 1، 9 به درجه 2، و 1 به درجه 3 بهبود یافتند. شمارش سلول های خونی را کنترل کنید. دوز را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید یا به طور دائم LUTATHERA را بر اساس شدت سرکوب میلوسکوپی قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

5.3 سندرم میلودیسپلاستیک ثانویه و لوسمی در NETTER-1، با میانگین زمان پیگیری 76 ماه در مطالعه اصلی، سندرم میلودیسپلاستیک (MDS) در 2.3 درصد از بیمارانی که LUTATHERA با اکتروتید طولانی اثر دریافت می‌کردند گزارش شد در مقایسه با هیچ بیمارانی که با دوز بالا octreotide طولانی‌اثر دریافت کردند. در ERASMUS، 16 بیمار (2.0٪) به MDS و 4 (0.5٪) به لوسمی حاد مبتلا شدند. میانگین زمان شروع 29 ماه (9 تا 45 ماه) برای MDS و 55 ماه (32 تا 125 ماه) برای لوسمی حاد بود.

5.4 مسمومیت کلیوی در ERASMUS، 8 بیمار (کمتر از 1٪) 3 تا 36 ماه پس از LUTATHERA دچار نارسایی کلیوی شدند. دو نفر از این بیماران نارسایی کلیوی زمینه ای یا عوامل خطر نارسایی کلیوی (مانند دیابت یا فشار خون بالا) داشتند و نیاز به دیالیز داشتند. محلول اسید آمینه توصیه شده را قبل، در طول و بعد از LUTATHERA تجویز کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید] تا بازجذب لوتیتیم Lu 177 dotatate از طریق لوله های پروگزیمال کاهش یابد و دوز تابش به کلیه ها کاهش یابد. به بیماران توصیه کنید قبل، در روز و روز بعد از تجویز لوتاترا هیدراته و ادرار کنند. کراتینین سرم و کلیرانس کراتینین محاسبه شده را کنترل کنید. بر اساس شدت سمیت کلیوی، دوز را کاهش دهید، دوز را کاهش دهید یا به طور دائم LUTATHERA را قطع کنید [به مقدار و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی اولیه ممکن است در معرض افزایش خطر سمیت به دلیل قرار گرفتن در معرض تشعشع باشند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

5.5 سمیت کبدی در ERASMUS، 2 بیمار (کمتر از 1٪) به خونریزی تومور کبدی، ادم یا نکروز گزارش شده اند که یک بیمار احتقان داخل کبدی و کلستاز را تجربه کرده است. بیماران مبتلا به متاستاز کبدی ممکن است در معرض افزایش خطر سمیت کبدی به دلیل قرار گرفتن در معرض اشعه باشند. ترانس آمینازها، بیلی روبین، آلبومین سرم و نسبت نرمال شده بین المللی (INR) را در طول درمان کنترل کنید. بر اساس شدت سمیت کبدی، دوز را کاهش دهید، دوز را کاهش دهید یا به طور دائم LUTATHERA را قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

5.6 واکنش های حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنژیوادم، در بیماران تحت درمان با LUTATHERA رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، در طول و بعد از تجویز LUTATHERA به مدت حداقل 2 ساعت در محیطی که دارو و تجهیزات احیای قلبی ریوی در دسترس است، تحت نظر بگیرید. انفوزیون را با اولین مشاهده علائم یا علائم منطبق با واکنش حساسیت شدید قطع کنید و درمان مناسب را شروع کنید. قبل از مصرف دوزهای بعدی، بیمارانی را با سابقه واکنش های حساسیتی درجه 1 یا 2 به LUTATHERA پیش از درمان [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.3)]. در بیمارانی که واکنش های حساسیت درجه 3 یا 4 را تجربه می کنند، LUTATHERA را برای همیشه قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

5.7 بحران هورمونی نورواندوکرین بحران های هورمونی نورواندوکرین که با برافروختگی، اسهال، برونکواسپاسم و افت فشار خون ظاهر می شود، در کمتر از 1 درصد از بیماران در ERASMUS رخ می دهد و معمولاً در طول یا در عرض 24 ساعت پس از دوز اولیه LUTATHERA رخ می دهد. دو (کمتر از 1٪) بیمار به هیپرکلسمی گزارش شد. بیماران را از نظر گرگرفتگی، اسهال، افت فشار خون، انقباض برونش یا سایر علائم و نشانه های ترشح هورمونی مرتبط با تومور کنترل کنید. آنالوگ های سوماتوستاتین، مایعات، کورتیکواستروئیدها و الکترولیت ها را به صورت داخل وریدی تجویز کنید.

5.8 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثرش، لوتاترا در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف LUTATHERA در زنان باردار وجود ندارد. هیچ مطالعه حیوانی با استفاده از لوتیتیم Lu 177 dotatate برای ارزیابی اثر آن بر تولید مثل ماده و رشد جنین و جنین انجام نشده است. با این حال، انتشارات رادیواکتیو، از جمله انتشارات LUTATHERA، می تواند به جنین آسیب برساند. وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع LUTATHERA بررسی کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با LUTATHERA و به مدت 7 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردانی که شرکای زن با پتانسیل باروری دارند توصیه کنید که در طول درمان با LUTATHERA و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.9 خطر ناباروری LUTATHERA ممکن است باعث ناباروری در مردان و زنان شود. دوز تجمعی توصیه شده 29.6 GBq از LUTATHERA منجر به دوز جذب شده تشعشع به بیضه ها و تخمدان ها در محدوده ای می شود که پس از پرتودرمانی خارجی می توان ناباروری موقت یا دائمی را انتظار داشت [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.6)، استفاده در جمعیت های خاص (8.3)].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: Myelosuppression [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] سندرم میلودیسپلاستیک ثانویه و لوسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] سمیت کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]] سمیت کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] بحران هورمونی نورواندوکرین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] شایع ترین عوارض جانبی درجه 3-4 (≥ 4٪ با بروز بیشتر در بازوی LUTATHERA) لنفوپنی، افزایش GGT، استفراغ، تهوع، افزایش AST، افزایش ALT، هیپرگلیسمی و هیپوکالمی است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Novartis Pharmaceuticals Corporation به شماره 1-888-669-6682 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده‌های موجود در «هشدارها و اقدامات احتیاطی» منعکس کننده قرار گرفتن در معرض لوتاترا در 111 بیمار مبتلا به تومورهای پیشرفته و پیشرونده اعصاب غدد میانی (NETTER-1) است. داده های ایمنی در هشدارها و اقدامات احتیاطی نیز در 22 بیمار دیگر در یک مطالعه فرعی فارماکوکینتیک غیرتصادفی NETTER-1 و در زیر مجموعه ای از بیماران (811 از 1214) با تومورهای پیشرفته گیرنده سوماتوستاتین که در ERASMUS و Warnings ثبت شده بودند، به دست آمد (5). جمعیت بزرگسال NETTER-1 داده های ایمنی LUTATHERA با اکتروتید در NETTER-1 ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به تومورهای کارسینوئید روده میانی با گیرنده سوماتواستاتین پیشرونده، LUTATHERA 7.4 GBq (200 mCi) را هر 8 تا 16 هفته همزمان با محلول اسید آمینه توصیه شده و با اکترئوتید طولانی اثر (30 میلی گرم با تزریق داخل عضلانی در هر 22 ساعت تزریق داخل عضلانی (LUTATHE N4 ساعت) دریافت کردند. 111) یا اکتروتید با دوز بالا (تعریف شده به عنوان اکتروتید طولانی اثر 60 میلی گرم با تزریق عضلانی هر 4 هفته) (N = 112) [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. در بین بیمارانی که LUTATHERA با اکتروتید دریافت کردند، 79٪ دوز تجمعی > 22.2 GBq (> 600 mCi) و 76٪ از بیماران هر چهار دوز برنامه ریزی شده را دریافت کردند. شش درصد (6٪) از بیماران نیاز به کاهش دوز داشتند و 13٪ از بیماران LUTATHERA را قطع کردند. 5 بیمار LUTATHERA را برای حوادث مرتبط با کلیه و 4 بیمار به دلیل سمیت های خونی قطع کردند. جدول 5 و جدول 6 به ترتیب بروز عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را خلاصه می کنند. شایع ترین عوارض جانبی درجه 3-4 که ​​با فراوانی بیشتری در بین بیمارانی که LUTATHERA با اکترئوتید دریافت می کنند در مقایسه با بیمارانی که اکتروتید با دوز بالا دریافت می کنند، رخ می دهد: لنفوپنی (44%)، افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز (GGT) (20%)، استفراغ (7%)، تهوع و افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) (هر کدام 5%) و افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، هیپرگلیسمی و هیپوکالمی (هر کدام 4%). جدول 5. واکنش‌های نامطلوب در بیمارانی که LUTATHERA با اکترئوتید طولانی‌اثر دریافت می‌کنند در مقایسه با اکتروتید طولانی‌اثر با دوز بالا (بین اختلاف بازو ≥ 5% همه درجات یا ≥ 2% درجات 3-4 سرطان شناسی ملی) (CTCAE) نسخه 4.03. تنها واکنش‌های جانبی را نشان می‌دهد که با شیوع بالاتر در بیماران تحت درمان با LUTATHERA [بین اختلاف بازو ≥ 5٪ (همه درجات) یا ≥ 2٪ (درجات 3-4)] رخ می دهد. b شامل عبارات: کاهش میزان فیلتراسیون گلومرولی، آسیب حاد کلیه، نارسایی حاد پیش کلیوی، آزوتمی، اختلال کلیوی، نارسایی کلیه، نارسایی کلیوی است. ج شامل شرایط: سوزش ادرار، فوریت ادرار، شب ادراری، پولاکیوری، قولنج کلیوی، درد کلیه، درد مجاری ادرار و بی اختیاری ادرار. واکنش جانبی یک LUTATHERA با اکترئوتید طولانی اثر (30 میلی گرم) (N = 111) اکتروتید طولانی اثر (60 میلی گرم) (N = 112) همه درجات % درجات 3-4 % همه درجات % درجات 3-4 % اختلالات گوارشی تهوع 65 7 5 درد شکم 103 26 3 19 3 اسهال 26 3 18 1 یبوست 10 0 5 0 اختلالات عمومی خستگی 38 1 26 2 ادم محیطی 16 0 9 1 پیرکسی 8 0 3 0 متابولیسم و تغذیه اختلالات کاهش اشتها 21 0 11 3 اختلالات سیستم عصبی سردرد 17 0 5 0 سرگیجه 17 0 8 0 دیسگوزی 8 0 2 0 اختلالات عروقی گرگرفتگی 14 1 9 0 فشار خون 12 2 2 دردهای بافت همبند عضلانی و کمردرد 10 0 درد در اندام 11 0 5 0 میالژی 5 0 0 0 گردن درد 5 0 0 0 اختلالات کلیوی و ادراری نارسایی کلیه b 13 3 4 1 مضرات مجاری ادراری مرتبط با پرتو واکنش ها c 8 0 3 0 اختلالات روانی اضطراب 12 1 5 0 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی آلوپسی 12 0 2 0 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 11 1 6 0 اختلالات قلبی فیبریلاسیون دهلیزی 5 T 10. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی در بیمارانی که لوتاترا با اکترئوتید طولانی‌اثر دریافت می‌کنند در مقایسه با اکتروتید طولانی‌اثر با دوز بالا رخ می‌دهد (بین اختلاف بازو ≥ 5% همه درجات یا ≥ 2% درجات 3-4، با درجه‌های 3 تا 4 به طور تصادفی مشاهده می‌شوند) b معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب مؤسسه ملی سرطان (CTCAE) نسخه 4.03. فقط ناهنجاری‌های آزمایشگاهی را نشان می‌دهد که با شیوع بالاتر در بیماران تحت درمان با LUTATHERA [بین اختلاف بازو ≥ 5% (همه درجه‌ها) یا ≥ 2% (درجات 3-4)] رخ می‌دهد. ناهنجاری آزمایشگاهی b LUTATHERA با Octreotide طولانی اثر (30 میلی گرم) (N = 111) Octreotide طولانی اثر (60 میلی گرم) (N = 112) همه درجات % درجات 3-4 % همه درجات % درجات 3-4 % هماتولوژی لنفوپنی 90 50 4453 55 2 20 0 ترومبوسیتوپنی 53 1 17 0 نوتروپنی 26 3 11 0 کراتینین کلیوی/متابولیک افزایش یافت 85 1 73 0 هیپرگلیسمی 82 4 67 2 هیپراوریسمی 34 6 30 6 هیپوکلسمی 32 0 14 0 هیپوکالمی 26 4 21 2 هیپرکالمی 19 0 11 0 هیپرناترمی 17 0 7 0 هیپوگلیسمی 15 0 8 0 افزایش GGT کبدی 66 20 67 16 افزایش قلیایی 55555 AST 55555 AST 35 0 ALT افزایش یافت 43 4 34 0 بیلی روبین خون افزایش یافت 30 2 28 0 ERASMUS داده های ایمنی از 1214 بیمار در ERASMUS موجود است، یک موسسه بین المللی، تک بازو، برچسب باز کارآزمایی بیماران مبتلا به تومورهای گیرنده سوماتوستاتین مثبت (عصبی غدد درون ریز و سایر موارد اولیه). بیماران LUTATHERA 7.4 GBq (200 mCi) را هر 6 تا 13 هفته با یا بدون اکتروتید دریافت کردند. بررسی گذشته نگر سوابق پزشکی بر روی زیرمجموعه ای از 811 بیمار برای ثبت واکنش های جانبی جدی انجام شد. هشتاد و یک (81٪) از بیماران در زیر مجموعه دوز تجمعی ≥ 22.2 GBq (≥ 600 mCi) دریافت کردند. با میانگین زمان پیگیری بیش از 4 سال، میزان عوارض جانبی جدی زیر گزارش شد: سندرم میلودیسپلاستیک (2%)، لوسمی حاد (1%)، نارسایی کلیوی (2%)، افت فشار خون (1%)، نارسایی قلبی (2%)، انفارکتوس میوکارد (1%) و بحران هورمونی عصبی غدد درون ریز (1%). جمعیت کودکان NETTER-P داده های ایمنی از 9 بیمار اطفال در NETTER-P (NCT04711135)، یک کارآزمایی بین المللی، چند مرکزی، تک بازویی و برچسب باز بر روی بیماران مبتلا به تومورهای گیرنده سوماتوستاتین مثبت، از جمله 4 بیمار با GEP-NETs، در دسترس است. بیماران LUTATHERA 7.4 GBq (200 mCi) را هر 8 هفته به طور همزمان با محلول اسید آمینه توصیه شده دریافت کردند. عوارض جانبی مشاهده شده در NETTER-P مشابه آنهایی بود که در بزرگسالان تحت درمان با LUTATHERA مشاهده شد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید LUTATHERA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنژیوادم