ماسیتنتان

قرص ماسیتنتان یک آنتاگونیست گیرنده اندوتلین (ERA) است که برای درمان فشار خون شریانی ریوی (PAH، WHO گروه I) در بزرگسالان برای کاهش خطر پیشرفت بیماری و بستری شدن در بیمارستان برای PAH نشان داده شده است (1.1).

1.1 پرفشاری خون شریانی ریوی قرص ماسیتنتان یک آنتاگونیست گیرنده اندوتلین (ERA) است که برای درمان فشار خون شریانی ریوی (PAH، WHO گروه I) در بزرگسالان برای کاهش خطر پیشرفت بیماری و بستری شدن در بیمارستان برای PAH نشان داده شده است. اثربخشی در یک مطالعه طولانی مدت در بیماران PAH با علائم عمدتاً عملکردی کلاس II-III WHO که به‌طور متوسط ​​به مدت 2 سال تحت درمان قرار گرفتند، ایجاد شد. بیماران دارای PAH ایدیوپاتیک و ارثی (57%)، PAH ناشی از اختلالات بافت همبند (31%)، و PAH ناشی از بیماری مادرزادی قلبی با شانت ترمیم شده (8%) بودند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید.

10 میلی گرم یک بار در روز. دوزهای بالاتر از 10 میلی گرم یک بار در روز در بیماران مبتلا به PAH مطالعه نشده است و توصیه نمی شود (2.1).

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده قرص ماسیتنتان 10 میلی گرم یک بار در روز برای تجویز خوراکی است. دوزهای بالاتر از 10 میلی گرم یک بار در روز در بیماران مبتلا به PAH مطالعه نشده است و توصیه نمی شود.

2.2 تست بارداری در زنان دارای پتانسیل باروری، بارداری را قبل از شروع درمان با قرص ماسیتنتان در زنان دارای پتانسیل باروری حذف کنید [به هشدار جعبه، موارد منع مصرف (4.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید.

قرص: قرص 10 میلی گرمی، سفید تا مایل به سفید، گرد، قرص روکش شده دو محدب. در یک طرف "APO"، "M" روی "10" در طرف دیگر حک شده است. قرص: 10 میلی گرم (3)

بارداری ( 4.1 ) حساسیت مفرط ( 4.2 )

4.1 بارداری قرص Macitentan ممکن است باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود. قرص ماسیتنتان در زنان باردار منع مصرف دارد. Macitentan به طور مداوم نشان داده شده است که دارای اثرات تراتوژنیک در هنگام تجویز بر روی حیوانات است. اگر از قرص ماسیتنتان در دوران بارداری استفاده می شود، بیمار را در مورد خطر احتمالی جنین آگاه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

4.2 حساسیت مفرط قرص ماسیتنتان در بیمارانی که سابقه واکنش حساسیت مفرط به ماسیتنتان یا هر یک از اجزای فرآورده را دارند منع مصرف دارد [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید].

القا کننده های قوی CYP3A4 (ریفامپین) قرار گرفتن در معرض ماسیتنتان را کاهش می دهند: از مصرف همزمان با قرص ماسیتنتان خودداری کنید (7.1، 12.3). مهارکننده‌های قوی CYP3A4 (کتوکونازول، ریتوناویر) قرار گرفتن در معرض ماسی‌تنتان را افزایش می‌دهند: از مصرف همزمان با قرص ماسی‌تنتان خودداری کنید (7.2، 12.3). مهارکننده‌های دوگانه CYP3A4 و CYP2C9 (فلوکونازول، آمیودارون) یا استفاده از مهارکننده‌های ترکیبی CYP3A4 و CYP2C9 ممکن است قرار گرفتن در معرض ماسی‌تنتان را افزایش دهد: از مصرف همزمان با قرص‌های ماسی‌تنتان خودداری کنید (7.3، 12.3).

7.1 القاء کننده های قوی CYP3A4 القاء کننده های قوی CYP3A4 مانند ریفامپین به طور قابل توجهی قرار گرفتن در معرض ماسیتنتان را کاهش می دهد. از مصرف همزمان قرص ماسیتنتان با القا کننده های قوی CYP3A4 باید اجتناب شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.2 مهارکننده‌های قوی CYP3A4 استفاده همزمان از مهارکننده‌های قوی CYP3A4 مانند کتوکونازول تقریباً دوبرابر مواجهه با ماسی‌تنتان است. بسیاری از داروهای HIV مانند ریتوناویر مهارکننده های قوی CYP3A4 هستند. از مصرف همزمان قرص ماسیتنتان با مهارکننده های قوی CYP3A4 خودداری کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هنگامی که به مهارکننده های قوی CYP3A4 به عنوان بخشی از درمان HIV نیاز است، از سایر گزینه های درمانی PAH استفاده کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.3 مهارکننده‌های CYP3A4 و CYP2C9 دو یا ترکیبی متوسط، استفاده همزمان از مهارکننده‌های دوگانه متوسط ​​CYP3A4 و CYP2C9 مانند فلوکونازول، بر اساس مدل‌سازی فیزیولوژیکی فارماکوکینتیک مبتنی بر فیزیولوژی (BPK) مواجهه با ماسی‌تنتان را تقریباً 4 برابر می‌کند. از مصرف همزمان قرص ماسیتنتان با مهارکننده های دوگانه CYP3A4 و CYP2C9 (مانند فلوکونازول و آمیودارون) خودداری کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. همچنین باید از درمان همزمان یک مهارکننده CYP3A4 متوسط ​​و مهارکننده CYP2C9 متوسط ​​با قرص ماسیتنتان اجتناب شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی که در سایر بخش های برچسب ظاهر می شوند عبارتند از: سمیت جنینی-جنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] احتباس مایعات [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] کاهش هموگلوبین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی بیشتر مراجعه کنید ≥3٪ آنمی، نازوفارنژیت/فارنژیت، برونشیت، سردرد، آنفولانزا و عفونت مجاری ادراری هستند. (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Apotex Corp. به شماره 1-800-706-5575 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس‌کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی نباشد. داده های ایمنی ماسیتنتان عمدتاً از یک مطالعه بالینی کنترل شده با دارونما در 742 بیمار مبتلا به PAH (مطالعه SERAPHIN) به دست آمد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. مواجهه با ماسیتنتان در این کارآزمایی تا 3.6 سال با میانگین قرار گرفتن در معرض حدود 2 سال بود (N=542 برای 1 سال، N=429 برای 2 سال و N=98 برای بیش از 3 سال). بروز کلی قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در گروه‌های ماسی‌تنتان 10 میلی‌گرم و دارونما (تقریباً 11 درصد) مشابه بود. جدول 2 عوارض جانبی را بیشتر از 3% در ماسیتنتان نسبت به دارونما نشان می دهد. جدول 2: عوارض جانبی واکنش نامطلوب ماسیتنتان 10 میلی گرم (N=242) (%) دارونما (N=249) (%) کم خونی 13 3 نازوفارنژیت/فارنژیت 20 13 برونشیت 12 6 سردرد 14 9 آنفولانزا 6 2 واکنش ناخواسته به مجاری ادراری 6 عفونت پس از ایجاد علائم 6 . در طول استفاده پس از تایید ماسیتنتان شناسایی شده اند. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های حساسیتی (آنژیوادم، خارش و بثورات پوستی) اختلالات عروقی: برافروختگی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: احتقان بینی اختلالات گوارشی: افزایش آمینوترانسفرازهای کبدی (ALT، AST) و آسیب کبدی با مصرف ماسیتنتان گزارش شده است. در بیشتر موارد می توان علل جایگزین را شناسایی کرد (نارسایی قلبی، احتقان کبدی، هپاتیت خود ایمنی). آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین با افزایش آمینوترانسفرازها، سمیت کبدی و موارد نارسایی کبدی مرتبط بوده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: ادم/احتباس مایعات. موارد ادم و احتباس مایعات ظرف چند هفته پس از شروع ماسیتنتان رخ داد، برخی از آنها نیاز به مداخله با دیورتیک، مدیریت مایعات یا بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی جبران نشده داشتند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اختلالات قلبی: افت فشار خون علامت دار

Macitentan به صورت تک دوز تا و شامل 600 میلی گرم برای افراد سالم (60 برابر دوز مجاز) تجویز شده است. عوارض جانبی سردرد، تهوع و استفراغ مشاهده شد. در صورت مصرف بیش از حد، اقدامات حمایتی استاندارد باید در صورت لزوم انجام شود. بعید است که دیالیز موثر باشد زیرا ماسیتنتان بسیار به پروتئین متصل است.

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2).

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس داده های مطالعات تولید مثل حیوانی، ماسیتنتان ممکن است باعث سمیت جنینی- جنینی، از جمله نقایص مادرزادی و مرگ جنین، در صورت تجویز به یک زن باردار شود و در دوران بارداری منع مصرف دارد. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با فشار خون شریانی ریوی در بارداری وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. داده‌های موجود از گزارش‌های پس از بازاریابی و ادبیات منتشر شده در طی دهه‌ها استفاده با ERA در همان کلاس قرص‌های ماسی‌تنتان، خطر افزایش نقص‌های مادرزادی را شناسایی نکرده است. با این حال، این داده ها محدود است. محدودیت های روش شناختی این گزارش های پس از بازاریابی و ادبیات منتشر شده شامل فقدان گروه کنترل است. اطلاعات محدود در مورد دوز، مدت و زمان قرار گرفتن در معرض دارو؛ و داده های از دست رفته این محدودیت‌ها مانع از ایجاد تخمین قابل اعتمادی از خطر پیامدهای نامطلوب جنینی و نوزادی با استفاده از ERA توسط مادر می‌شود. ماسیتنتان در تمام دوزهای آزمایش شده در خرگوش و موش تراتوژن بود. در صورت استفاده از این دارو در دوران بارداری، یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شد، بیمار را در مورد خطر جنین آگاه کنید [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری در بیماران مبتلا به فشار خون شریانی ریوی، بارداری با افزایش میزان عوارض و مرگ و میر مادر و جنین، از جمله سقط خود به خود، محدودیت رشد داخل رحمی و زایمان زودرس همراه است. داده های حیوانی در هر دو خرگوش و موش، ناهنجاری های قلبی عروقی و همجوشی قوس فک پایین وجود داشت. تجویز ماسیتنتان به موش های ماده از اواخر بارداری تا شیردهی باعث کاهش بقای توله سگ و اختلال در باروری نر فرزندان در تمام سطوح دوز آزمایش شده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود ماسیتنتان در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا تأثیر آن بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از ماسیتنتان، به زنان توصیه می شود در طول درمان با ماسیتنتان از شیردهی خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری بر اساس داده‌های حاصل از مطالعات سمیت تولید مثلی حیوانات، قرص‌های ماسی‌تنتان می‌توانند باعث آسیب جنین، از جمله نقایص مادرزادی و مرگ جنین، در صورت تجویز به یک بیمار باردار شوند و در دوران بارداری منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4.1) و استفاده در جمعیت‌های خاص مراجعه کنید] (8.8). تست بارداری قبل از شروع قرص ماسیتنتان، بررسی کنید که بیمارانی که می توانند باردار شوند، باردار نیستند. در صورت تاخیر در شروع قاعدگی یا مشکوک به بارداری، بیمار باید فوراً برای آزمایش بارداری با پزشک خود تماس بگیرد. اگر تست بارداری مثبت باشد، پزشک و بیمار باید در مورد خطرات بارداری و جنین صحبت کنند. بیمارانی که می توانند باردار شوند و از قرص ماسیتنتان استفاده می کنند باید قبل از شروع درمان، در طول درمان و به مدت یک ماه پس از قطع درمان با قرص ماسیتنتان از یک روش موثر پیشگیری از بارداری برای جلوگیری از بارداری استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ناباروری بر اساس یافته ها در حیوانات، ماسیتنتان ممکن است باروری را در نرهای بالقوه باروری مختل کند. مشخص نیست که آیا اثرات روی باروری برگشت پذیر است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)، واکنش های نامطلوب (6.1)، و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ماسیتنتان در بیماران اطفال برای درمان PAH ثابت نشده است. اطلاعات اطفال توصیف کننده یک مطالعه بالینی که در آن اثربخشی نشان داده نشده است، برای قرص Opsumit (macitentan) Actelion Pharmaceuticals US, Inc. تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Actelion Pharmaceuticals US، این محصول دارویی با این اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از کل تعداد افراد در مطالعه بالینی ماسیتنتان برای PAH، 14٪ 65 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد.

خلاصه خطر بر اساس داده‌های حاصل از مطالعات تولید مثل حیوانی، ماسی‌تنتان ممکن است باعث مسمومیت جنینی- جنینی، از جمله نقایص مادرزادی و مرگ جنین، در صورت تجویز به یک ماده باردار شود و در دوران بارداری منع مصرف دارد. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با فشار خون شریانی ریوی در بارداری وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. داده‌های موجود از گزارش‌های پس از بازاریابی و ادبیات منتشر شده در طی دهه‌ها استفاده با ERA در همان کلاس قرص‌های ماسی‌تنتان، خطر افزایش نقص‌های مادرزادی را شناسایی نکرده است. با این حال، این داده ها محدود است. محدودیت های روش شناختی این گزارش های پس از بازاریابی و ادبیات منتشر شده شامل فقدان گروه کنترل است. اطلاعات محدود در مورد دوز، مدت و زمان قرار گرفتن در معرض دارو؛ و داده های از دست رفته این محدودیت‌ها مانع از ایجاد تخمین قابل اعتمادی از خطر پیامدهای نامطلوب جنینی و نوزادی با استفاده از ERA توسط مادر می‌شود. ماسیتنتان در تمام دوزهای آزمایش شده در خرگوش و موش تراتوژن بود. در صورت استفاده از این دارو در دوران بارداری، یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شد، بیمار را در مورد خطر جنین آگاه کنید [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری در بیماران مبتلا به فشار خون شریانی ریوی، بارداری با افزایش میزان عوارض و مرگ و میر مادر و جنین، از جمله سقط خود به خود، محدودیت رشد داخل رحمی و زایمان زودرس همراه است. داده های حیوانی در هر دو خرگوش و موش، ناهنجاری های قلبی عروقی و همجوشی قوس فک پایین وجود داشت. تجویز ماسیتنتان به موش های ماده از اواخر بارداری تا شیردهی باعث کاهش بقای توله سگ و اختلال در باروری نر فرزندان در تمام سطوح دوز آزمایش شده شد.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری بر اساس داده‌های حاصل از مطالعات سمیت تولید مثلی حیوانات، قرص‌های ماسی‌تنتان می‌توانند باعث آسیب جنین، از جمله نقایص مادرزادی و مرگ جنین، در صورت تجویز به یک بیمار باردار شوند و در دوران بارداری منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4.1) و استفاده در جمعیت‌های خاص مراجعه کنید] (8.8). تست بارداری قبل از شروع قرص ماسیتنتان، بررسی کنید که بیمارانی که می توانند باردار شوند، باردار نیستند. در صورت تاخیر در شروع قاعدگی یا مشکوک به بارداری، بیمار باید فوراً برای آزمایش بارداری با پزشک خود تماس بگیرد. اگر تست بارداری مثبت باشد، پزشک و بیمار باید در مورد خطرات بارداری و جنین صحبت کنند. بیمارانی که می توانند باردار شوند و از قرص ماسیتنتان استفاده می کنند باید قبل از شروع درمان، در طول درمان و به مدت یک ماه پس از قطع درمان با قرص ماسیتنتان از یک روش موثر پیشگیری از بارداری برای جلوگیری از بارداری استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ناباروری بر اساس یافته‌ها در حیوانات، ماسی‌تنتان ممکن است باروری را در نرهای بالقوه باروری مختل کند. مشخص نیست که آیا اثرات روی باروری برگشت پذیر است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)، واکنش های نامطلوب (6.1)، و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

ایمنی و اثربخشی ماسیتنتان در بیماران اطفال برای درمان PAH ثابت نشده است. اطلاعات اطفال توصیف کننده یک مطالعه بالینی که در آن اثربخشی نشان داده نشده است، برای قرص Opsumit (macitentan) Actelion Pharmaceuticals US, Inc. تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Actelion Pharmaceuticals US، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

از تعداد کل افراد در مطالعه بالینی ماسیتنتان برای PAH، 14 درصد 65 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد.

قرص ماسیتنتان یک آنتاگونیست گیرنده اندوتلین است. نام شیمیایی ماسیتنتان N-[5-(4-Bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]athoxy]-4-pyrimidinyl]-N'-propylsulfamide است. دارای فرمول مولکولی C 19 H 20 Br 2 N 6 O 4 S و وزن مولکولی 588.28 است. ماسیتنتان بی رنگ است و دارای فرمول ساختاری زیر است: ماسیتنتان پودری سفید تا مایل به سفید است که در دی متیل سولفوکسید و کمی محلول در متانول است. در حالت جامد ماسیتنتان بسیار پایدار است، رطوبت سنجی نیست و به نور حساس نیست. قرص ماسیتنتان به صورت قرص 10 میلی گرمی روکش دار برای تجویز خوراکی روزانه در دسترس است. قرص ها شامل مواد غیرفعال زیر هستند: سدیم کراسکارملوز، استئارات منیزیم و سلولز میکروکریستالی. این قرص ها با یک ماده پوششی حاوی پلی اتیلن گلیکول 8000، پلی وینیل الکل، تالک و دی اکسید تیتانیوم پوشیده شده اند. chemicalstructure.jpg

اندوتلین (ET)-1 و گیرنده های آن (ET A و ET B) واسطه انواع اثرات مضر مانند انقباض عروق، فیبروز، تکثیر، هیپرتروفی و ​​التهاب هستند. در شرایط بیماری مانند PAH، سیستم ET موضعی تنظیم مثبت می شود و در هیپرتروفی عروقی و آسیب اندام نقش دارد. ماسیتنتان یک آنتاگونیست گیرنده اندوتلین است که اتصال ET-1 به هر دو گیرنده ET A و ET B را مهار می کند. Macitentan میل ترکیبی بالا و اشغال پایدار گیرنده های ET در سلول های ماهیچه صاف شریان ریوی انسان را نشان می دهد. یکی از متابولیت های ماسیتنتان نیز از نظر دارویی در گیرنده های ET فعال است و تخمین زده می شود که حدود 20 درصد به اندازه داروی اصلی در شرایط آزمایشگاهی قوی باشد. تأثیر بالینی انسداد دوگانه اندوتلین ناشناخته است.

همودینامیک ریوی مطالعه اثربخشی بالینی در بیماران مبتلا به فشار خون شریانی ریوی، پارامترهای همودینامیک را در زیر مجموعه ای از بیماران پس از 6 ماه درمان ارزیابی کرد. بیماران تحت درمان با ماسیتنتان 10 میلی گرم (N=57) به کاهش متوسط ​​37% (95% CI 22 تا 49) در مقاومت عروق ریوی و افزایش 0.6 L/min/m2 (95% CI 0.3 تا 0.9) در شاخص قلبی در مقایسه با دارونما (N=7) دست یافتند. الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه متقاطع تصادفی، کنترل شده با دارونما با کنترل مثبت در افراد سالم، دوزهای مکرر ماسیتنتان 10 و 30 میلی گرم (3 برابر دوز توصیه شده) تأثیر معنی داری بر فاصله QTc نداشت.

جهش‌زایی، اختلال در باروری سرطان‌زایی مطالعات سرطان‌زایی 2 ساله هیچ پتانسیل سرطان‌زایی را در مواجهه 75 برابر و 140 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (بر اساس AUC) در موش‌های نر و ماده و 8.3 و 42 برابر در موش‌های نر و ماده نشان نداد. جهش زایی Macitentan در یک باتری استاندارد از سنجش‌های in vitro و in vivo که شامل سنجش جهش معکوس باکتریایی، سنجش جهش‌های ژنی در سلول‌های لنفوم موش، آزمایش انحراف کروموزوم در لنفوسیت‌های انسانی و آزمایش میکرونوکلئوس in vivo در موش‌ها بود، ژنوتوکسیک نبود. اختلال در باروری اتساع لوله بیضه برگشت پذیر در مطالعات سمیت مزمن در مواجهه بیش از 7 برابر و 23 برابر انسان در موش ها و سگ ها مشاهده شد. پس از 2 سال درمان، آتروفی لوله‌ای در موش‌ها با 4 برابر قرار گرفتن در معرض انسان مشاهده شد. Macitentan بر باروری نر یا ماده در مواجهه‌های بین 19 تا 44 برابر انسان تأثیری نداشت و تأثیری بر تعداد، تحرک و مورفولوژی اسپرم در موش‌های صحرایی نر نداشت. هیچ یافته بیضه ای در موش پس از درمان تا 2 سال مشاهده نشد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب های بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. مشاوره مسمومیت جنینی- جنینی با بیماران زن با پتانسیل باروری در مورد نیاز به استفاده از روش های موثر پیشگیری از بارداری قبل از شروع درمان با قرص ماسیتنتان، در طول درمان و تا یک ماه پس از قطع درمان. زنان دارای پتانسیل باروری باید قبل از درمان با قرص ماسیتنتان تست بارداری منفی داشته باشند [به موارد منع مصرف (4.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. به بیماران باید آموزش داده شود که در صورت مشکوک بودن به بارداری با پزشک خود تماس بگیرند. بیماران باید در صورت لزوم از یک متخصص زنان یا متخصص مشابه در مورد پیشگیری از بارداری مشاوره بگیرند. آموزش و مشاوره به زنان بالقوه باروری در مورد استفاده از روش های پیشگیری از بارداری اضطراری در صورت داشتن رابطه جنسی محافظت نشده یا شکست روش های پیشگیری از بارداری. به زنان قبل از بلوغ توصیه کنید هر گونه تغییر در وضعیت باروری خود را فوراً به پزشک خود گزارش دهند. راهنمای دارویی با بیماران زن را مرور کنید. شیردهی به زنان توصیه کنید در طول درمان با قرص ماسیتنتان شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. سمیت کبدی برخی از اعضای این طبقه دارویی دارای سمیت کبدی هستند. به بیماران در مورد علائم سمیت کبدی آموزش دهید. به بیماران توصیه کنید که در صورت تهوع، استفراغ، درد ربع فوقانی راست، خستگی، بی اشتهایی، زردی، ادرار تیره، تب یا خارش باید با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. احتباس مایعات به بیماران در مورد علائم احتباس مایعات آموزش دهید. به بیماران توصیه کنید که در صورت افزایش وزن یا تورم غیرعادی در مچ پا یا پاها باید با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

در دمای 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار بین 15 تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت و 86 درجه فارنهایت) مجاز است. [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. دور از دسترس کودکان نگهداری شود.