ماسیتنتان و تادالافیل

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سمیت کبدی: ERA ها باعث سمیت کبدی و نارسایی کبدی می شوند. آنزیم های کبدی پایه را دریافت کنید و طبق علائم بالینی نظارت کنید. (5.2) هیپوتانسیون: اثرات گشادکننده عروق ممکن است باعث افت فشار خون در بیماران مستعد شود. (5.3) کاهش هموگلوبین. (5.4) بدتر شدن بیماری انسداد سیاهرگی ریه: اگر ادم ریوی تأیید شد، درمان را قطع کنید. (5.5) از دست دادن بینایی: از دست دادن ناگهانی بینایی می تواند نشانه ای از نوروپاتی ایسکمیک بینایی غیر شریانی (NAION) باشد و ممکن است دائمی باشد. (5.6) اختلال شنوایی: مواردی از کاهش یا از دست دادن ناگهانی شنوایی در بیمارانی که تادالافیل مصرف می کنند گزارش شده است. (5.7) احتباس مایعات: احتباس مایع ممکن است نیاز به مداخله داشته باشد. (5.8) ترکیب با سایر مهارکننده های PDE5: از مصرف با سایر مهارکننده های PDE5 خودداری کنید. (5.9) کاهش تعداد اسپرم: کاهش تعداد اسپرم در بیمارانی که ERA مصرف می کنند مشاهده شده است. (5.10) نعوظ طولانی مدت: به بیماران توصیه کنید اگر نعوظ بیش از 4 ساعت طول کشید به دنبال درمان اورژانسی باشند. (5.11)

5.1 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس داده های حاصل از مطالعات تولید مثل حیوانات، OPSYNVI ممکن است باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به یک بیمار باردار شود و در دوران بارداری منع مصرف دارد. داده های انسانی موجود برای ERA ها وجود یا عدم وجود نقص مادرزادی عمده مربوط به استفاده از OPSYNVI را ثابت نمی کند. به بیمارانی که ممکن است باردار شوند در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. قبل از شروع درمان با OPSYNVI آزمایش بارداری انجام دهید. به بیمارانی که می‌توانند باردار شوند توصیه کنید قبل از شروع درمان، در طول درمان و یک ماه پس از قطع درمان با OPSYNVI از روش‌های موثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند. هنگامی که حاملگی تشخیص داده شد، مصرف را در اسرع وقت قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2)، موارد منع مصرف (4.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) را ببینید.

5.2 سمیت کبدی ERAها باعث افزایش آمینوترانسفرازها، سمیت کبدی و نارسایی کبدی شده است. بروز آمینوترانسفرازهای بالا در بازوهای دوسوکور و ترکیبی دوسوکور (DB)/باز برچسب باز (OL) مطالعه OPSYNVI در PAH در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1: بروز آمینوترانسفرازهای بالا در مطالعه A DUE OPSYNVI DB (N = 107) OPSYNVI DB/OL (N = 185) ≥3 × ULN 1.0% 3.4% ≥8 × ULN 1.0% 1.1% بروز عوارض دیسکی و عوارض کلی درمان دو برابری b مطالعه ترکیبی بازوهای دوسوکور/برچسب باز OPSYNVI در داده‌های PAH به ترتیب 9/0 و 2/2 درصد بود. بروز افزایش آمینوترانسفرازها در مطالعه OPSUMIT (ماسیتنتان) در PAH در جدول 2 نشان داده شده است. 2.1٪ 0.4٪ در مطالعه کنترل شده با دارونما OPSUMIT، قطع مصرف برای عوارض جانبی کبدی 3.3٪ در گروه OPSUMIT 10 میلی گرم در مقابل بود. 1.6٪ برای دارونما. آزمایشات آنزیم کبدی را قبل از شروع OPSYNVI انجام دهید و طبق علائم بالینی در طول درمان تکرار کنید. به بیماران توصیه کنید علائم آسیب کبدی (تهوع، استفراغ، درد ربع فوقانی راست، خستگی، بی اشتهایی، یرقان، ادرار تیره، تب، یا خارش) را گزارش کنند. اگر افزایش آمینوترانسفراز مربوط به بالینی رخ داد، یا اگر افزایش با افزایش بیلی روبین > 2 × ULN، یا با علائم بالینی سمیت کبدی همراه بود، OPSYNVI را قطع کنید. شروع مجدد OPSYNVI را زمانی که سطح آنزیم های کبدی در بیمارانی که علائم بالینی سمیت کبدی را تجربه نکرده اند عادی می شود، در نظر بگیرید. OPSYNVI را در بیماران با آمینوترانسفرازهای بالا (> 3 × حد بالای نرمال [ULN]) در ابتدا شروع نکنید. بیماران مبتلا به سیروز کبدی شدید (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته اند و بنابراین از مصرف OPSYNVI خودداری کنند.

5.3 قرص های فشار خون OPSYNVI دارای خواص گشاد کنندگی عروق است که ممکن است منجر به کاهش گذرا فشار خون شود. قبل از تجویز قرص OPSYNVI، به دقت در نظر بگیرید که آیا بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی زمینه ای ممکن است تحت تأثیر چنین اثرات گشادکننده عروق قرار بگیرند یا خیر. بیماران مبتلا به افت فشار خون از قبل موجود، با اختلال عملکرد اتونوم، با انسداد خروجی بطن چپ، ممکن است به ویژه نسبت به اعمال گشادکننده عروق حساس باشند [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید.

5.4 کاهش هموگلوبین کاهش غلظت هموگلوبین و هماتوکریت به دنبال تجویز سایر ERAها رخ داده است و در مطالعات بالینی با OPSYNVI و OPSUMIT مشاهده شد. این کاهش ها در اوایل اتفاق افتاد و پس از آن تثبیت شد. در مطالعه کنترل شده با دارونما OPSUMIT در PAH، OPSUMIT 10 میلی گرم باعث کاهش میانگین هموگلوبین از ابتدا تا 18 ماه حدود 1.0 گرم در دسی لیتر در مقایسه با عدم تغییر در گروه دارونما شد. کاهش هموگلوبین به کمتر از 10.0 گرم در دسی لیتر در 8.7 درصد از گروه 10 میلی گرم OPSUMIT و در 3.4 درصد از گروه دارونما گزارش شد. نتایج مشابهی در کارآزمایی با OPSYNVI مشاهده شد. کاهش هموگلوبین به ندرت نیاز به تزریق خون دارد. شروع OPSYNVI در بیماران مبتلا به کم خونی شدید توصیه نمی شود. هموگلوبین را قبل از شروع درمان اندازه گیری کنید و در طول درمان همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است تکرار کنید [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.5 بدتر شدن بیماری انسداد وریدی ریه (PVOD) گشادکننده عروق ریوی ممکن است به طور قابل توجهی وضعیت قلبی عروقی بیماران مبتلا به بیماری انسداد وریدی ریه (PVOD) را بدتر کند. از آنجایی که هیچ اطلاعات بالینی در مورد تجویز قرص OPSYNVI در بیماران مبتلا به بیماری انسداد وریدی وجود ندارد، تجویز قرص OPSYNVI برای چنین بیمارانی توصیه نمی شود. اگر علائم ادم ریوی هنگام تجویز قرص OPSYNVI رخ دهد، احتمال PVOD مرتبط باید در نظر گرفته شود. در صورت تایید، OPSYNVI را متوقف کنید.

5.6 از دست دادن بینایی نوروپاتی ایسکمیک بینایی قدامی غیر شریانی (NAION)، که یکی از علل کاهش بینایی، از جمله از دست دادن دائمی بینایی است، پس از بازاریابی در ارتباط زمانی با استفاده از مهارکننده‌های PDE5، از جمله تادالافیل، گزارش شده است. بیشتر، اما نه همه، این بیماران دارای عوامل خطر زمینه ای آناتومیک یا عروقی برای ایجاد NAION بودند، از جمله: نسبت فنجان به دیسک کم ("دیسک شلوغ")، سن بالای 50 سال، دیابت، فشار خون بالا، بیماری عروق کرونر، چربی خون بالا، و سیگار کشیدن. بر اساس ادبیات منتشر شده، بروز سالانه NAION 2.5-11.8 مورد در هر 100000 در مردان بالای 50 سال یا مساوی 50 سال در جمعیت عمومی است. سایر عوامل خطر برای NAION، مانند وجود دیسک نوری "ازدحام"، ممکن است در بروز NAION نقش داشته باشد. بیماران مبتلا به اختلالات ارثی دژنراتیو شبکیه، از جمله رتینیت پیگمانتوزا، در کارآزمایی‌های بالینی شرکت نکردند و استفاده از OPSYNVI در این بیماران توصیه نمی‌شود.

5.7 اختلال شنوایی مواردی از کاهش یا از دست دادن ناگهانی شنوایی که ممکن است با وزوز گوش و سرگیجه همراه باشد در بیمارانی که تادالافیل مصرف می کنند گزارش شده است. نمی توان تعیین کرد که آیا این رویدادها مستقیماً با استفاده از مهارکننده های PDE5 مرتبط هستند یا به سایر عوامل.

5.8 احتباس مایعات ادم محیطی و احتباس مایع از پیامدهای بالینی شناخته شده PAH هستند و اثرات شناخته شده ERA و نارسایی قلبی در بیمارانی که OPSYNVI مصرف می کنند گزارش شده است. در بازوهای کنترل شده فعال و ترکیبی دوسوکور/برچسب باز مطالعه OPSYNVI در PAH، بروز ادم محیطی/احتباس مایعات 20.6 درصد در بازوی کنترل فعال و 17.3 درصد در بازوی دو سوکور/برچسب باز بود [61 را ببینید عوارض جانبی]. در مطالعه کنترل شده با دارونما OPSUMIT در PAH، بروز ادم در گروه 10 میلی گرم OPSUMIT 21.9 درصد و در گروه دارونما 20.5 درصد بود. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد بطن چپ زمینه ای ممکن است در معرض خطر خاصی برای ایجاد احتباس مایع قابل توجه پس از شروع درمان ERA باشند. در یک مطالعه کوچک در مورد OPSUMIT در بیماران مبتلا به فشار خون ریوی به دلیل اختلال عملکرد بطن چپ، تعداد بیشتری از بیماران در گروه OPSUMIT احتباس مایع قابل توجهی داشتند و به دلیل بدتر شدن نارسایی قلبی در مقایسه با بیمارانی که به طور تصادفی با دارونما انتخاب شده بودند، تعداد بیشتری بستری شدند. موارد پس از بازاریابی ادم و احتباس مایعات که در عرض چند هفته پس از شروع OPSUMIT رخ می دهد، برخی از آنها نیاز به مداخله با یک دیورتیک یا بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی جبران نشده قلبی دارند، گزارش شده است. علائم احتباس مایعات را پس از شروع OPSYNVI بررسی کنید. اگر احتباس بالینی قابل توجهی مایع ایجاد شد، بیمار را برای تعیین علت، مانند OPSYNVI یا نارسایی قلبی زمینه‌ای، و نیاز احتمالی به قطع OPSYNVI ارزیابی کنید.

5.9 ترکیب با سایر مهارکننده های PDE5 تادالافیل نیز برای اختلال نعوظ نشان داده شده است. ایمنی و اثربخشی مصرف قرص تادالافیل همراه با مهارکننده‌های PDE5 دیگر یا سایر درمان‌های اختلال نعوظ مورد مطالعه قرار نگرفته است. به بیمارانی که از قرص OPSYNVI استفاده می کنند آموزش دهید که دیگر مهارکننده های PDE5 را مصرف نکنند.

5.10 کاهش تعداد اسپرم ماسیتنتان، مانند سایر ERAها، ممکن است اثر نامطلوبی بر اسپرم زایی داشته باشد. در مورد اثرات بالقوه بر باروری مردان را راهنمایی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

5.11 نعوظ طولانی مدت گزارش هایی از نعوظ طولانی مدت بیش از 4 ساعت و پریاپیسم (نعوظ دردناک بیش از 6 ساعت در طول مدت) برای مهارکننده های PDE5 مانند تادالافیل گزارش شده است. بیماران مبتلا به شرایطی که ممکن است آنها را مستعد پریاپیسم کند (مانند کم خونی داسی شکل، مولتیپل میلوما یا لوسمی)، یا در بیمارانی که تغییر شکل آناتومیک آلت تناسلی دارند (مانند زاویه، فیبروز غاری یا بیماری پیرونی) در معرض خطر بیشتری هستند. پریاپیسم، اگر به موقع درمان نشود، می تواند منجر به آسیب غیرقابل برگشت به بافت نعوظ شود. بیمارانی که نعوظ آنها بیش از 4 ساعت طول می کشد، چه دردناک باشد یا نه، باید به دنبال مراقبت های پزشکی اورژانسی باشند.

شیردهی: توصیه به عدم شیردهی (8.2) نارسایی کلیوی: از مصرف در بیماران با کلیرانس کراتینین 15-29 میلی لیتر در دقیقه اجتناب شود (8.6) نارسایی کبدی: در بیماران با نارسایی شدید کبدی شروع نشود (8.7).

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس داده های حاصل از مطالعات تولید مثل حیوانات، OPSYNVI در دوران بارداری منع مصرف دارد. Macitentan، جزء OPSYNVI، ممکن است باعث مسمومیت جنینی- جنینی، از جمله نقایص مادرزادی و مرگ جنین، در صورت تجویز به یک زن باردار شود. داده‌های موجود از گزارش‌های پس از بازاریابی و ادبیات منتشر شده در طی دهه‌ها استفاده با ERAها در همان کلاس OPSYNVI، خطر افزایش نقص‌های مادرزادی را شناسایی نکرده است. با این حال، این داده ها محدود است. محدودیت های روش شناختی این گزارش های پس از بازاریابی و ادبیات منتشر شده شامل فقدان گروه کنترل است. اطلاعات محدود در مورد دوز، مدت و زمان قرار گرفتن در معرض دارو؛ و داده های از دست رفته این محدودیت‌ها مانع از ایجاد تخمین قابل اعتمادی از خطر پیامدهای نامطلوب جنینی و نوزادی با استفاده از ERA توسط مادر می‌شود. ماسیتنتان در تمام دوزهای آزمایش شده در خرگوش و موش تراتوژن بود. داده‌های موجود از یک کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده، مطالعات مشاهده‌ای، و مجموعه‌های موردی با استفاده از تادالافیل در زنان باردار، خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده‌اند. در مطالعات تولیدمثل حیوانی تادالافیل، هیچ اثر نامطلوب رشدی با تجویز خوراکی تادالافیل به موش‌های باردار و موش‌ها در طول اندام‌زایی در مواجهه با 7 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 40 میلی‌گرم در روز مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطرات مرتبط با PAH در بارداری برای مادر و جنین وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در صورت استفاده از این دارو در دوران بارداری، یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شد، زنان باردار را در مورد خطر احتمالی جنین آگاه کنید [به موارد منع مصرف (4.1) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری در بیماران مبتلا به PAH، بارداری با افزایش میزان عوارض و مرگ و میر مادر و جنین، از جمله نارسایی قلبی، سکته مغزی، سقط خود به خود، محدودیت رشد داخل رحمی، زایمان زودرس و زایمان زودرس همراه است. داده‌های حیوانی Macitentan در هر دو خرگوش و موش، ناهنجاری‌های قلبی عروقی و همجوشی قوس فک پایین وجود داشت. تجویز ماسیتنتان به موش های ماده از اواخر بارداری تا شیردهی باعث کاهش بقای توله سگ و اختلال در باروری نر فرزندان در تمام سطوح دوز آزمایش شده شد. تادالافیل تادالافیل و/یا متابولیت‌های آن از جفت عبور می‌کنند و در نتیجه در موش‌ها قرار گرفتن در معرض جنین قرار می‌گیرند. هنگامی که تادالافیل به موش‌ها یا موش‌های باردار در مواجهه با تادالافیل تا 7 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 40 میلی‌گرم در روز در طول ارگانوژنز بر اساس AUC، به موش‌های صحرایی باردار یا موش‌ها داده شد، شواهدی از تراتوژنیسیته، سمیت جنینی یا جنینی نشان نداد. در یکی از دو مطالعه رشد پری ناتال/پس از تولد در موش‌ها، کاهش بقای نوزاد پس از تولد در سطوح دوز 60، 200 و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم مشاهده شد. سطح بدون مشاهده اثر (NOEL) برای مسمومیت رشدی 30 میلی گرم بر کیلوگرم بود، که قرار گرفتن مادر در معرض غلظت های تادالافیل نامحدود تقریباً 5 برابر قرار گرفتن در معرض در MRHD بر اساس AUC بود. علائم سمیت مادری در دوزهای بیشتر از 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز رخ می دهد که AUCهای بیش از 8 برابر بیشتر از مواجهه در MRHD ایجاد می کند. فرزندان زنده مانده رشد و عملکرد تولید مثلی طبیعی داشتند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود تادالافیل، ماسیتنتان و/یا متابولیت های آنها در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا تأثیر بر تولید شیر وجود ندارد. تادالافیل و/یا متابولیت های آن در شیر موش های شیرده وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال وجود دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از OPSYNVI، به زنان توصیه کنید در طول درمان با OPSYNVI از شیردهی خودداری کنند. داده تادالافیل و/یا متابولیت‌های آن در شیر موش‌های شیرده با غلظتی تقریباً 4/2 برابر غلظت‌های موجود در پلاسما وجود دارد.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری بر اساس داده‌های حاصل از مطالعات سمیت تولیدمثلی حیوانات، OPSYNVI می‌تواند باعث آسیب جنین، از جمله نقایص مادرزادی و مرگ جنین، در صورت تجویز به بیمار باردار شود و در دوران بارداری منع مصرف دارد [منع مصرف (4.1) و استفاده در جمعیت‌های خاص را ببینید] (8. تست بارداری بررسی کنید که بیمارانی که می توانند باردار شوند قبل از شروع OPSYNVI باردار نیستند. در صورت تاخیر در شروع قاعدگی یا مشکوک به بارداری، بیمار باید فوراً برای آزمایش بارداری با پزشک خود تماس بگیرد. اگر تست بارداری مثبت باشد، پزشک و بیمار باید در مورد خطرات حاملگی و جنین صحبت کنند. بیمارانی که می توانند باردار شوند و از OPSYNVI استفاده می کنند، باید قبل از شروع درمان، در طول درمان و به مدت یک ماه پس از قطع درمان با OPSYNVI از یک روش موثر پیشگیری از بارداری برای جلوگیری از بارداری استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ناباروری نرها Macitentan بر اساس یافته‌های موجود در حیوانات، ماسی‌تنتان ممکن است باروری را در مردان دارای پتانسیل تولید مثلی مختل کند. مشخص نیست که آیا اثرات روی باروری قابل برگشت خواهد بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)، فارماکولوژی بالینی (12.2) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. تادالافیل بر اساس داده های 3 مطالعه در مردان بالغ، تادالافیل غلظت اسپرم را در مطالعه 10 میلی گرم تادالافیل به مدت 6 ماه و مطالعه 20 میلی گرم تادالافیل به مدت 9 ماه کاهش داد. این اثر در مطالعه 20 میلی گرم تادالافیل مصرف شده به مدت 6 ماه مشاهده نشد. هیچ اثر نامطلوبی از تادالافیل 10 یا 20 میلی گرم بر میانگین غلظت تستوسترون، هورمون لوتئینیزه کننده یا هورمون محرک فولیکول وجود نداشت. اهمیت بالینی کاهش غلظت اسپرم در دو مطالعه ناشناخته است. هیچ مطالعه ای در مورد ارزیابی اثر تادالافیل بر باروری در مردان یا زنان انجام نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی OPSYNVI در کودکان ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از کل تعداد افراد در مطالعه بالینی OPSYNVI برای PAH، 20٪ 65 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کلیوی استفاده از OPSYNVI در بیماران تحت دیالیز توصیه نمی شود. از مصرف OPSYNVI در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلرانس کراتینین 15-29 میلی لیتر در دقیقه) به دلیل افزایش مواجهه با تادالافیل (AUC)، فقدان تجربه بالینی و عدم توانایی تأثیرگذاری بر کلیرانس توسط دیالیز خودداری کنید. برای بیماران با نارسایی کلیوی خفیف (کلرانس کراتینین 80-51 میلی لیتر در دقیقه) تا متوسط ​​(کلیرانس کراتینین 30-50 میلی لیتر در دقیقه)، دوز توصیه شده باید با دوز بزرگسالان مطابقت داشته باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.7 اختلال کبدی OPSYNVI در بیماران با نارسایی شدید کبدی که به عنوان مدلی برای امتیاز بیماری کبدی در مرحله پایانی ≥19 تعریف شده است، مورد مطالعه قرار نگرفت. OPSYNVI نباید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی یا افزایش بالینی قابل توجه آمینوترانسفرازهای کبدی (بیشتر از 3 برابر حد بالای نرمال در ابتدا (> 3 × ULN) شروع شود. برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(کلاس Child Pugh کلاس A یا B)، دوز توصیه شده باید با دوز بزرگسالان مطابقت داشته باشد، به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم عمل ماسیتنتان اندوتلین (ET)-1 و گیرنده های آن (ETA و ETB) واسطه انواع اثرات مضر مانند انقباض عروق، فیبروز، تکثیر، هیپرتروفی و ​​التهاب هستند. در شرایط بیماری مانند PAH، سیستم ET موضعی تنظیم می شود و در هیپرتروفی عروقی و آسیب اندام نقش دارد. ماسیتنتان یک آنتاگونیست گیرنده اندوتلین است که اتصال ET-1 به هر دو گیرنده ETA و ETB را مهار می کند. Macitentan میل ترکیبی بالا و اشغال پایدار گیرنده های ET در سلول های ماهیچه صاف شریان ریوی انسان را نشان می دهد. یکی از متابولیت های ماسیتنتان نیز از نظر دارویی در گیرنده های ET فعال است و تخمین زده می شود که حدود 20 درصد به اندازه داروی اصلی در شرایط آزمایشگاهی قوی باشد. تأثیر بالینی انسداد دوگانه اندوتلین ناشناخته است. تادالافیل تادالافیل یک مهارکننده فسفودی استراز نوع 5 (PDE5) است، آنزیمی که مسئول تخریب گوانوزین مونوفسفات حلقوی (cGMP) است. PAH با اختلال در آزادسازی اکسید نیتریک توسط اندوتلیوم عروقی و در نتیجه کاهش غلظت cGMP در عضله صاف عروق ریوی همراه است. PDE5 فسفودی استراز غالب در عروق ریوی است. مهار PDE5 توسط تادالافیل غلظت cGMP را افزایش می دهد و در نتیجه باعث شل شدن سلول های ماهیچه صاف عروق ریوی و اتساع عروق بستر عروق ریوی می شود. مطالعات in vitro نشان داده است که تادالافیل یک مهارکننده انتخابی PDE5 است. PDE5 آنزیمی است که در جسم غار، ماهیچه صاف عروق، ماهیچه صاف احشایی، ماهیچه اسکلتی، پلاکت ها، کلیه، ریه و مخچه یافت می شود. اثر تادالافیل بر PDE5 نسبت به سایر فسفودی استرازها قوی تر است. تادالافیل برای PDE5 10000 برابر بیشتر از PDE1، PDE2، PDE4 و PDE7، آنزیم هایی که در قلب، مغز، رگ های خونی، کبد و سایر اندام ها یافت می شوند، قوی تر است. تادالافیل برای PDE5 10000 برابر بیشتر از PDE3، آنزیمی که در قلب و عروق خونی یافت می شود، قوی تر است. این انتخاب پذیری برای PDE5 نسبت به PDE3 مهم است زیرا PDE3 آنزیمی است که در انقباض قلبی دخیل است. علاوه بر این، تادالافیل برای PDE5 تقریباً 700 برابر قوی تر از PDE6 است، آنزیمی که در شبکیه وجود دارد و مسئول انتقال نور است. همچنین تادالافیل برای PDE5 9000 برابر بیشتر از PDE8، PDE9 و PDE10 قوی تر است.

12.2 فارماکودینامیک مطالعات فارماکودینامیک با OPSYNVI انجام نشده است. از آنجایی که OPSYNVI حاوی ماسیتنتان و تادالافیل است، اثرات فارماکودینامیکی هر جزء باید در نظر گرفته شود. همودینامیک ریوی Macitentan مطالعه اثربخشی بالینی SERAPHIN در بیماران مبتلا به PAH پارامترهای همودینامیک را در زیر مجموعه ای از بیماران پس از 6 ماه درمان ارزیابی کرد. بیماران تحت درمان با ماسیتنتان 10 میلی گرم (N=57) به کاهش متوسط ​​37% (95% CI 22-49) در مقاومت عروق ریوی و افزایش 0.6 L/min/m2 (95% CI 0.3-0.9) در شاخص قلبی در مقایسه با دارونما (N=6) دست یافتند. اثرات بر الکتروفیزیولوژی قلب ماسیتنتان در یک مطالعه تصادفی چهار طرفه کنترل شده با دارونما با کنترل مثبت در افراد سالم، دوزهای مکرر ماسیتنتان 10 و 30 میلی گرم (3 برابر دوز توصیه شده) تأثیر معنی داری بر فاصله QTc نداشت. تادالافیل در یک مطالعه متقاطع تصادفی، کنترل شده با دارونما با کنترل مثبت در افراد سالم، یک دوز 100 میلی گرمی تادالافیل (2.5 برابر دوز توصیه شده) تأثیر معنی داری بر فاصله QTc نداشت. اثرات بر فشار خون هنگام تجویز با نیترات در مطالعات فارماکولوژی بالینی، تادالافیل (5 تا 20 میلی گرم) نشان داده شد که اثر کاهش فشار خون نیترات ها را تقویت می کند. از OPSYNVI در بیمارانی که هر نوع نیترات مصرف می کنند استفاده نکنید [به موارد منع مصرف (4.3) مراجعه کنید]. یک مطالعه متقاطع دوسوکور، کنترل شده با دارونما، روی 150 مرد حداقل 40 سال (از جمله افراد مبتلا به دیابت قندی و/یا فشار خون کنترل شده) تعامل بین نیتروگلیسیرین و تادالافیل را ارزیابی کرد. آزمودنی ها دوزهای روزانه تادالافیل 20 میلی گرم یا دارونمای مشابه را به مدت 7 روز دریافت کردند و سپس یک دوز واحد 0.4 میلی گرم نیتروگلیسیرین زیرزبانی (NTG) در مقاطع زمانی از پیش تعیین شده پس از آخرین دوز تادالافیل (2، 4، 8، 24، 48، 72 و 96 ساعت پس از تادالافیل) به آنها داده شد. اثر متقابل معنی‌داری بین تادالافیل و NTG در هر نقطه زمانی تا 24 ساعت مشاهده شد. در 48 ساعت، بر اساس اکثر معیارهای همودینامیک، تعامل بین تادالافیل و NTG مشاهده نشد، اگرچه تعداد کمی از افراد تادالافیل در مقایسه با دارونما اثرات کاهش فشار خون بیشتری را در این زمان تجربه کردند. پس از 48 ساعت، این تداخل قابل تشخیص نبود [به موارد منع مصرف (4.3) مراجعه کنید]. اثرات بر روی بینایی دوزهای خوراکی منفرد مهارکننده‌های PDE با استفاده از آزمون 100 رنگی Farnsworth-Munsell، با حداکثر اثرات نزدیک به زمان اوج سطح پلاسما، اختلال گذرا مربوط به دوز را در تمایز رنگ (آبی/سبز) نشان داده‌اند. این یافته با مهار PDE6 که در انتقال نوری در شبکیه نقش دارد، مطابقت دارد. در مطالعه ای برای ارزیابی اثرات یک دوز تادالافیل 40 میلی گرم بر بینایی (N=59)، هیچ اثری بر حدت بینایی، فشار داخل چشم یا مردمک سنجی مشاهده نشد. در تمام مطالعات بالینی با تادالافیل، گزارش‌هایی مبنی بر تغییر در دید رنگ نادر بود (<0.1٪ از بیماران). رابطه دوز-پاسخ روابط دوز-پاسخ، بین 20 میلی گرم تا 40 میلی گرم تادالافیل، برای مسافت 6 دقیقه پیاده روی یا مقاومت عروق ریوی (PVR) در افراد مبتلا به PAH در مطالعه کنترل شده با دارونما مشاهده نشد. میانگین تغییر از خط پایه در فاصله 6 دقیقه پیاده روی در افراد دریافت کننده 20 میلی گرم و 40 میلی گرم در روز به ترتیب 32 متر و 35 متر در هفته 16 بود. میانگین تغییر از PVR پایه 254- داین*ثانیه*سانتی متر و 209- داین*ثانیه*سانتی متر در 16 هفته در بیمارانی که به ترتیب 20 میلی گرم و 40 میلی گرم در روز دریافت می کردند، بود.

12.3 Pharmacokinetics Macitentan The pharmacokinetics of macitentan and its active metabolite have been studied primarily in healthy subjects. The pharmacokinetics of macitentan are dose proportional over a range from 1 mg to 30 mg after once daily administration. A cross study comparison shows that the exposures to macitentan and its active metabolite in patients with PAH are similar to those observed in healthy subjects. Tadalafil Over a dose range of 2.5 to 20 mg, tadalafil exposure (AUC) increases proportionally with dose in healthy subjects. In PAH patients administered between 20 and 40 mg of tadalafil, an approximately 50% greater AUC was observed indicating a less than proportional increase in exposure over the entire dose range of 2.5 to 40 mg. During tadalafil 20 and 40 mg once daily dosing, steady-state plasma concentrations were attained within 5 days, and exposure was approximately 30% higher than after a single dose. Absorption Macitentan After a single oral administration of OPSYNVI, the maximum plasma concentration of macitentan is achieved in about 10 hours. The absolute bioavailability after oral administration is not known. In a study in healthy subjects, the exposure to macitentan and its active metabolite were unchanged after a high fat breakfast. OPSYNVI may therefore be taken with or without food. Tadalafil After a single oral-dose administration of OPSYNVI, the maximum observed plasma concentration (C max ) of tadalafil is achieved in about 3 hours. Absolute bioavailability of tadalafil following oral dosing has not been determined. Food intake does not significantly alter the rate and extent of absorption of tadalafil and OPSYNVI may be taken with or without food. Distribution Macitentan Macitentan and its active metabolite are highly bound to plasma proteins (>99%), primarily to albumin and to a lesser extent to alpha-1-acid glycoprotein. The apparent volumes of distribution (Vss/F) of macitentan and its active metabolite were about 50 L and 40 L respectively in healthy subjects. Tadalafil The mean apparent volume of distribution following oral administration is approximately 77 L, indicating that tadalafil is distributed into tissues. At therapeutic concentrations, 94% of tadalafil in plasma is bound to proteins. Metabolism Macitentan Following oral administration, the apparent elimination half-lives of macitentan and its active metabolite are approximately 16 and 48 hours, respectively. Macitentan is metabolized primarily by oxidative depropylation of the sulfamide to form the pharmacologically active metabolite. This reaction is dependent on the cytochrome P450 (CYP) system, mainly CYP3A4 with minor contributions of CYP2C8, CYP2C9, and CYP2C19. At steady state in PAH patients, the systemic exposure to the active metabolite is 3-times the exposure to macitentan and is expected to contribute approximately 40% of the total pharmacologic activity. Tadalafil Tadalafil is predominantly metabolized by CYP3A to a catechol metabolite. The catechol metabolite undergoes extensive methylation and glucuronidation to form the methylcatechol and methylcatechol glucuronide conjugate, respectively. The major circulating metabolite is the methylcatechol glucuronide. Methylcatechol concentrations are less than 10% of glucuronide concentrations. In vitro data suggests that metabolites are not expected to be pharmacologically active at observed metabolite concentrations. Elimination Macitentan In a study in healthy subjects with radiolabeled macitentan, approximately 50% of radioactive drug material was eliminated in urine but none was in the form of unchanged drug or the active metabolite. About 24% of the radioactive drug material was recovered from feces. Tadalafil Following 40 mg, the mean oral clearance for tadalafil is 3.4 L/hr and the mean effective half-life is 11 hours in healthy subjects. In patients with pulmonary hypertension not receiving concomitant bosentan, the mean oral clearance for tadalafil is 1.6 L/hr. Tadalafil is excreted predominantly as metabolites, mainly in the feces (approximately 61% of the dose) and to a lesser extent in the urine (approximately 36% of the dose). Population Pharmacokinetics Tadalafil In patients with pulmonary hypertension not receiving concomitant bosentan, the average tadalafil exposure at steady-state following 40 mg was 26% higher when compared to those of healthy volunteers. The results suggest a lower clearance of tadalafil in patients with pulmonary hypertension compared to healthy volunteers. Specific Populations Renal Impairment Macitentan Exposure to macitentan and its active metabolite in patients with severe renal impairment (creatinine clearance 15–29 mL/min) compared to healthy subjects was increased by 30% and 60%, respectively. This increase is not considered clinically relevant. Tadalafil In clinical pharmacology studies using single-dose tadalafil (5 to 10 mg), tadalafil exposure (AUC) doubled in subjects with mild (creatinine clearance 51 to 80 mL/min) or moderate (creatinine clearance 30 to 50 mL/min) renal impairment. In subjects with end-stage renal disease on hemodialysis, C max doubled and AUC was 2.7 to 4.1 times as high following single-dose administration of 10 or 20 mg tadalafil, respectively. Exposure to total methylcatechol (unconjugated plus glucuronide) was 2 to 4-times as high in subjects with renal impairment, compared to those with normal renal function. Hemodialysis (performed between 24-and 30-hours post-dose) contributed negligibly to tadalafil or metabolite elimination. Hepatic Impairment Macitentan Exposure to macitentan was decreased by 21%, 34%, and 6% and exposure to the active metabolite was decreased by 20%, 25%, and 25% in subjects with mild, moderate, or severe hepatic impairment (Child-Pugh Class A, B, and C), respectively. This decrease is not considered clinically relevant. Tadalafil In clinical pharmacology studies, tadalafil exposure (AUC) in subjects with mild or moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class A or B) was similar to exposure in healthy subjects when a dose of 10 mg was administered. There are no available data for doses higher than 10 mg of tadalafil in patients with hepatic impairment. Insufficient data are available for subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) . Geriatric Patients Macitentan There are no clinically relevant effects of age on the pharmacokinetics of macitentan and its active metabolite. Tadalafil In healthy male elderly subjects (65 years or over) after a 10 mg dose, a lower oral clearance of tadalafil, resulting in 25% higher exposure (AUC) with no effect on C max was observed relative to that in healthy subjects 19 to 45 years of age. Patients with Diabetes Mellitus Tadalafil In male patients with diabetes mellitus after a 10 mg tadalafil dose, exposure (AUC) was reduced approximately 19% and C max was 5% lower than that observed in healthy subjects. No dose adjustment is warranted. Race and gender There are no clinically relevant effects of race or gender on macitentan, its active metabolite, or tadalafil. Drug Interactions No clinical study evaluating drug interactions has been performed using OPSYNVI. Interactions that have been identified in studies with individual components of OPSYNVI (macitentan or tadalafil) determine the interactions that may occur with OPSYNVI. Co-administration of macitentan (10 mg once daily) and tadalafil (40 mg once daily) had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of either macitentan or tadalafil. Macitentan The metabolism of macitentan to its active metabolite is catalyzed mainly by CYP3A4, with minor contributions from CYP2C8, CYP2C9, and CYP2C19. Macitentan and its active metabolite do not have relevant inhibitory or inducing effects on CYP enzymes. Macitentan and its active metabolite are not substrates of the multi-drug resistance protein (P-gp, MDR-1) or organic anion transporting polypeptides (OATP1B1 and OATP1B3). Macitentan and its active metabolite are not inhibitors of hepatic or renal drug transporters at clinically relevant concentrations. Tadalafil Tadalafil is a substrate of and predominantly metabolized by CYP3A. Effects of other drugs on macitentan or tadalafil Strong CYP3A4 inducers or inhibitors Macitentan Concomitant treatment with rifampicin 600 mg daily, a potent inducer of CYP3A4, reduced the steady-state exposure to macitentan by 79% but did not affect the exposure to the active metabolite [see Drug Interactions (7.2) ]. Concomitant use of strong CYP3A4 inhibitors like ketoconazole approximately double macitentan exposure. Effects of other strong CYP3A4 inhibitors such as ritonavir on macitentan were not studied but are likely to result in an increase in macitentan exposure at steady state similar to that seen with ketoconazole [see Drug Interactions (7.3) ] . A moderate dual inhibitor of CYP3A4 and CYP2C9 such as fluconazole (400 mg once daily) is predicted to increase macitentan exposure approximately 4-fold without relevant effect on the exposure to its active metabolite [see Drug Interactions (7.4) ] . Tadalafil Rifampin (600 mg daily), a CYP3A inducer, reduced tadalafil 10 mg single-dose exposure (AUC) by 88% and C max by 46%, relative to the values for tadalafil 10 mg alone [see Drug Interactions (7.2) ] . Bosentan, a substrate of CYP2C9 and CYP3A and a moderate inducer of CYP3A, CYP2C9 and possibly CYP2C19, reduced tadalafil systemic exposure following multiple-dose coadministration. Although specific interactions have not been studied, other CYP3A inducers, such as carbamazepine, phenytoin, and phenobarbital, would likely decrease tadalafil exposure [see Drug Interactions (7.2) ]. Ketoconazole increased tadalafil exposure relative to the values for tadalafil alone. Although specific interactions have not been studied, other CYP3A inhibitors, such as erythromycin, itraconazole, and grapefruit juice, would likely increase tadalafil exposure [see Drug Interactions (7.3) ]. Ritonavir increased tadalafil 20-mg single-dose exposure relative to the values for tadalafil alone. Ritonavir inhibits and induces CYP3A, the enzyme involved in the metabolism of tadalafil, in a time-dependent manner. The initial inhibitory effect of ritonavir on CYP3A may be mitigated by a more slowly evolving induction effect so that after about 1 week of ritonavir twice daily, the exposure of tadalafil is similar in the presence of and absence of ritonavir [see Drug Interactions (7.3) ] . Effects of macitentan or tadalafil on other medicinal products Macitentan Macitentan once daily dosing did not alter the exposure to R- and S-warfarin or their effect on international normalized ratio (INR). At steady state, the exposure to sildenafil 20 mg t.i.d. increased by 15% during concomitant administration of macitentan 10 mg once daily. This change is not considered clinically relevant. Macitentan 10 mg once daily did not affect the pharmacokinetics of an oral contraceptive (norethisterone 1 mg and ethinyl estradiol 35 µg). Macitentan 10 mg once daily did not affect the pharmacokinetics of concomitant use of a BCRP substrate drug (riociguat 1 mg and rosuvastatin 10 mg). Tadalafil Tadalafil is not expected to cause clinically significant inhibition or induction of the clearance of drugs metabolized by cytochrome P450 (CYP) isoforms. Exposure changes of drugs following co-administration with tadalafil are shown in Figure 1. Figure 1: Impact of Tadalafil on the Pharmacokinetics of Other Drugs a A small augmentation (increase of 3 beats per minute) in heart rate was observed with theophylline. b Tadalafil (40 mg qd) had no clinically significant effect on exposure (AUC and C) of bosentan metabolites. c 95% CI Figure 1

Macitentan The pharmacokinetics of macitentan and its active metabolite have been studied primarily in healthy subjects. The pharmacokinetics of macitentan are dose proportional over a range from 1 mg to 30 mg after once daily administration. A cross study comparison shows that the exposures to macitentan and its active metabolite in patients with PAH are similar to those observed in healthy subjects. Tadalafil Over a dose range of 2.5 to 20 mg, tadalafil exposure (AUC) increases proportionally with dose in healthy subjects. In PAH patients administered between 20 and 40 mg of tadalafil, an approximately 50% greater AUC was observed indicating a less than proportional increase in exposure over the entire dose range of 2.5 to 40 mg. During tadalafil 20 and 40 mg once daily dosing, steady-state plasma concentrations were attained within 5 days, and exposure was approximately 30% higher than after a single dose. Absorption Macitentan After a single oral administration of OPSYNVI, the maximum plasma concentration of macitentan is achieved in about 10 hours. The absolute bioavailability after oral administration is not known. In a study in healthy subjects, the exposure to macitentan and its active metabolite were unchanged after a high fat breakfast. OPSYNVI may therefore be taken with or without food. Tadalafil After a single oral-dose administration of OPSYNVI, the maximum observed plasma concentration (C max ) of tadalafil is achieved in about 3 hours. Absolute bioavailability of tadalafil following oral dosing has not been determined. Food intake does not significantly alter the rate and extent of absorption of tadalafil and OPSYNVI may be taken with or without food. Distribution Macitentan Macitentan and its active metabolite are highly bound to plasma proteins (>99%), primarily to albumin and to a lesser extent to alpha-1-acid glycoprotein. The apparent volumes of distribution (Vss/F) of macitentan and its active metabolite were about 50 L and 40 L respectively in healthy subjects. Tadalafil The mean apparent volume of distribution following oral administration is approximately 77 L, indicating that tadalafil is distributed into tissues. At therapeutic concentrations, 94% of tadalafil in plasma is bound to proteins. Metabolism Macitentan Following oral administration, the apparent elimination half-lives of macitentan and its active metabolite are approximately 16 and 48 hours, respectively. Macitentan is metabolized primarily by oxidative depropylation of the sulfamide to form the pharmacologically active metabolite. This reaction is dependent on the cytochrome P450 (CYP) system, mainly CYP3A4 with minor contributions of CYP2C8, CYP2C9, and CYP2C19. At steady state in PAH patients, the systemic exposure to the active metabolite is 3-times the exposure to macitentan and is expected to contribute approximately 40% of the total pharmacologic activity. Tadalafil Tadalafil is predominantly metabolized by CYP3A to a catechol metabolite. The catechol metabolite undergoes extensive methylation and glucuronidation to form the methylcatechol and methylcatechol glucuronide conjugate, respectively. The major circulating metabolite is the methylcatechol glucuronide. Methylcatechol concentrations are less than 10% of glucuronide concentrations. In vitro data suggests that metabolites are not expected to be pharmacologically active at observed metabolite concentrations. Elimination Macitentan In a study in healthy subjects with radiolabeled macitentan, approximately 50% of radioactive drug material was eliminated in urine but none was in the form of unchanged drug or the active metabolite. About 24% of the radioactive drug material was recovered from feces. Tadalafil Following 40 mg, the mean oral clearance for tadalafil is 3.4 L/hr and the mean effective half-life is 11 hours in healthy subjects. In patients with pulmonary hypertension not receiving concomitant bosentan, the mean oral clearance for tadalafil is 1.6 L/hr. Tadalafil is excreted predominantly as metabolites, mainly in the feces (approximately 61% of the dose) and to a lesser extent in the urine (approximately 36% of the dose). Population Pharmacokinetics Tadalafil In patients with pulmonary hypertension not receiving concomitant bosentan, the average tadalafil exposure at steady-state following 40 mg was 26% higher when compared to those of healthy volunteers. The results suggest a lower clearance of tadalafil in patients with pulmonary hypertension compared to healthy volunteers. Specific Populations Renal Impairment Macitentan Exposure to macitentan and its active metabolite in patients with severe renal impairment (creatinine clearance 15–29 mL/min) compared to healthy subjects was increased by 30% and 60%, respectively. This increase is not considered clinically relevant. Tadalafil In clinical pharmacology studies using single-dose tadalafil (5 to 10 mg), tadalafil exposure (AUC) doubled in subjects with mild (creatinine clearance 51 to 80 mL/min) or moderate (creatinine clearance 30 to 50 mL/min) renal impairment. In subjects with end-stage renal disease on hemodialysis, C max doubled and AUC was 2.7 to 4.1 times as high following single-dose administration of 10 or 20 mg tadalafil, respectively. Exposure to total methylcatechol (unconjugated plus glucuronide) was 2 to 4-times as high in subjects with renal impairment, compared to those with normal renal function. Hemodialysis (performed between 24-and 30-hours post-dose) contributed negligibly to tadalafil or metabolite elimination. Hepatic Impairment Macitentan Exposure to macitentan was decreased by 21%, 34%, and 6% and exposure to the active metabolite was decreased by 20%, 25%, and 25% in subjects with mild, moderate, or severe hepatic impairment (Child-Pugh Class A, B, and C), respectively. This decrease is not considered clinically relevant. Tadalafil In clinical pharmacology studies, tadalafil exposure (AUC) in subjects with mild or moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class A or B) was similar to exposure in healthy subjects when a dose of 10 mg was administered. There are no available data for doses higher than 10 mg of tadalafil in patients with hepatic impairment. Insufficient data are available for subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) . Geriatric Patients Macitentan There are no clinically relevant effects of age on the pharmacokinetics of macitentan and its active metabolite. Tadalafil In healthy male elderly subjects (65 years or over) after a 10 mg dose, a lower oral clearance of tadalafil, resulting in 25% higher exposure (AUC) with no effect on C max was observed relative to that in healthy subjects 19 to 45 years of age. Patients with Diabetes Mellitus Tadalafil In male patients with diabetes mellitus after a 10 mg tadalafil dose, exposure (AUC) was reduced approximately 19% and C max was 5% lower than that observed in healthy subjects. No dose adjustment is warranted. Race and gender There are no clinically relevant effects of race or gender on macitentan, its active metabolite, or tadalafil. Drug Interactions No clinical study evaluating drug interactions has been performed using OPSYNVI. Interactions that have been identified in studies with individual components of OPSYNVI (macitentan or tadalafil) determine the interactions that may occur with OPSYNVI. Co-administration of macitentan (10 mg once daily) and tadalafil (40 mg once daily) had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of either macitentan or tadalafil. Macitentan The metabolism of macitentan to its active metabolite is catalyzed mainly by CYP3A4, with minor contributions from CYP2C8, CYP2C9, and CYP2C19. Macitentan and its active metabolite do not have relevant inhibitory or inducing effects on CYP enzymes. Macitentan and its active metabolite are not substrates of the multi-drug resistance protein (P-gp, MDR-1) or organic anion transporting polypeptides (OATP1B1 and OATP1B3). Macitentan and its active metabolite are not inhibitors of hepatic or renal drug transporters at clinically relevant concentrations. Tadalafil Tadalafil is a substrate of and predominantly metabolized by CYP3A. Effects of other drugs on macitentan or tadalafil Strong CYP3A4 inducers or inhibitors Macitentan Concomitant treatment with rifampicin 600 mg daily, a potent inducer of CYP3A4, reduced the steady-state exposure to macitentan by 79% but did not affect the exposure to the active metabolite [see Drug Interactions (7.2) ]. Concomitant use of strong CYP3A4 inhibitors like ketoconazole approximately double macitentan exposure. Effects of other strong CYP3A4 inhibitors such as ritonavir on macitentan were not studied but are likely to result in an increase in macitentan exposure at steady state similar to that seen with ketoconazole [see Drug Interactions (7.3) ] . A moderate dual inhibitor of CYP3A4 and CYP2C9 such as fluconazole (400 mg once daily) is predicted to increase macitentan exposure approximately 4-fold without relevant effect on the exposure to its active metabolite [see Drug Interactions (7.4) ] . Tadalafil Rifampin (600 mg daily), a CYP3A inducer, reduced tadalafil 10 mg single-dose exposure (AUC) by 88% and C max by 46%, relative to the values for tadalafil 10 mg alone [see Drug Interactions (7.2) ] . Bosentan, a substrate of CYP2C9 and CYP3A and a moderate inducer of CYP3A, CYP2C9 and possibly CYP2C19, reduced tadalafil systemic exposure following multiple-dose coadministration. Although specific interactions have not been studied, other CYP3A inducers, such as carbamazepine, phenytoin, and phenobarbital, would likely decrease tadalafil exposure [see Drug Interactions (7.2) ]. Ketoconazole increased tadalafil exposure relative to the values for tadalafil alone. Although specific interactions have not been studied, other CYP3A inhibitors, such as erythromycin, itraconazole, and grapefruit juice, would likely increase tadalafil exposure [see Drug Interactions (7.3) ]. Ritonavir increased tadalafil 20-mg single-dose exposure relative to the values for tadalafil alone. Ritonavir inhibits and induces CYP3A, the enzyme involved in the metabolism of tadalafil, in a time-dependent manner. The initial inhibitory effect of ritonavir on CYP3A may be mitigated by a more slowly evolving induction effect so that after about 1 week of ritonavir twice daily, the exposure of tadalafil is similar in the presence of and absence of ritonavir [see Drug Interactions (7.3) ] . Effects of macitentan or tadalafil on other medicinal products Macitentan Macitentan once daily dosing did not alter the exposure to R- and S-warfarin or their effect on international normalized ratio (INR). At steady state, the exposure to sildenafil 20 mg t.i.d. increased by 15% during concomitant administration of macitentan 10 mg once daily. This change is not considered clinically relevant. Macitentan 10 mg once daily did not affect the pharmacokinetics of an oral contraceptive (norethisterone 1 mg and ethinyl estradiol 35 µg). Macitentan 10 mg once daily did not affect the pharmacokinetics of concomitant use of a BCRP substrate drug (riociguat 1 mg and rosuvastatin 10 mg). Tadalafil Tadalafil is not expected to cause clinically significant inhibition or induction of the clearance of drugs metabolized by cytochrome P450 (CYP) isoforms. Exposure changes of drugs following co-administration with tadalafil are shown in Figure 1. Figure 1: Impact of Tadalafil on the Pharmacokinetics of Other Drugs a A small augmentation (increase of 3 beats per minute) in heart rate was observed with theophylline. b Tadalafil (40 mg qd) had no clinically significant effect on exposure (AUC and C) of bosentan metabolites. c 95% CI Figure 1