آکورامیدیس هیدروکلراید

ATTRUBY برای درمان کاردیومیوپاتی آمیلوئیدوز با واسطه ترانس تیرتین نوع وحشی یا نوع وحشی (ATTR-CM) در بزرگسالان برای کاهش مرگ و میر قلبی عروقی و بستری شدن در بیمارستان مربوط به قلب و عروق نشان داده شده است. ATTRUBY یک تثبیت کننده ترانس تیرتین است که برای درمان کاردیومیوپاتی آمیلوئیدوز با واسطه ترانس تیرتین نوع وحشی یا نوع وحشی (ATTR-CM) در بزرگسالان برای کاهش مرگ و میر قلبی عروقی و بستری شدن در بیمارستان مربوط به قلب و عروق نشان داده شده است. ( 1 , 2.1 )

دوز توصیه شده ATTRUBY 712 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است. (2.1)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده ATTRUBY 712 میلی گرم خوراکی دو بار در روز (با یا بدون غذا) است. قرص ها را به طور کامل ببلعید. بریدن، خرد کردن یا جویدن را انجام ندهید.

ATTRUBY به صورت قرص اکورامیدیس 356 میلی گرمی، سفید، روکش شده، بیضی شکل، با لوگوی شرکت BridgeBio و سپس "ACOR" با جوهر سیاه در یک طرف چاپ شده است. قرص: 356 میلی گرم آکورامیدیس (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با BridgeBio Pharma Inc. به شماره 1-844-550-2246 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

القاء کننده های UDP-glucuronosyltransferases (UGT) و القاء کننده های قوی CYP3A آکورامیدیس توسط گلوکورونیداسیون با واسطه آنزیم UGT متابولیزه می شود. استفاده همزمان از القاء کننده های UGT به طور بالقوه می تواند قرار گرفتن در معرض آکورامیدیس را کاهش دهد. در حالی که آکورامیدیس توسط CYP3A متابولیزه نمی شود، القا کننده های قوی CYP3A نیز می توانند آنزیم های UGT را القا کنند. از مصرف همزمان ATTRUBY با القا کننده های UGT و القا کننده های قوی CYP3A خودداری کنید. سوبستراهای حساس سیتوکروم P450 2C9 (CYP2C9) آکورامیدیس CYP2C9 را مهار می کند و ممکن است در صورت مصرف همزمان این داروها منجر به افزایش غلظت سوبسترای CYP2C9 شود. هنگامی که ATTRUBY با سوبستراهای حساس CYP2C9 تجویز می شود، نظارت مکرر بیماران را برای شواهد افزایش مواجهه (به عنوان مثال، علائم سمیت مرتبط با مواجهه) در نظر بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده های ایمنی منعکس کننده قرار گرفتن 421 شرکت کننده با ATTR-CM با ATTRUBY 712 میلی گرم (تجویز شده به صورت دو قرص 356 میلی گرمی) به صورت خوراکی دو بار در روز در یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما با مدت زمان درمان ثابت 30 ماهه است. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض ATTRUBY در جمعیت ایمنی 29 ماه بود. فراوانی عوارض جانبی گوارشی (GI) مانند اسهال به ترتیب 11.6% در مقابل 7.6% و درد بالای شکم 5.5% در مقابل 1.4% در گروه ATTRUBY در مقابل دارونما بود. اکثر این عوارض جانبی GI به عنوان خفیف طبقه بندی شدند و بدون قطع دارو برطرف شدند. نسبت مشابهی از شرکت کنندگان تحت درمان با ATTRUBY و تحت درمان با دارونما، داروی مورد مطالعه را به دلیل یک عارضه جانبی قطع کردند (به ترتیب 9.3% و 8.5%). آزمایشات آزمایشگاهی افزایش کراتینین سرم و کاهش eGFR شروع ATTRUBY باعث افزایش کراتینین سرم و کاهش eGFR می شود که معمولاً در عرض 4 هفته از شروع درمان رخ می دهد و تثبیت می شود. در یک کارآزمایی روی بزرگسالان مبتلا به ATTR-CM، میانگین افزایش کراتینین سرم 0.2 و 0.0 میلی گرم در دسی لیتر و کاهش میانگین eGFR 8.2 و 0.7 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع به ترتیب در گروه های ATTRUBY و دارونما مشاهده شد که تغییرات سرمی در روز 28 و GRE قابل قبول بود. پس از قطع درمان

هیچ تجربه بالینی در مورد مصرف بیش از حد وجود ندارد. در صورت مشکوک به مصرف بیش از حد، درمان باید علامتی و حمایتی باشد.

8.1 خلاصه خطر حاملگی داده های موجود در مورد استفاده از آکورامیدیس در زنان باردار برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در مطالعات تولیدمثلی حیوانی در موش‌ها و خرگوش‌ها، هیچ گونه ناهنجاری جنینی در مواجهه با حداکثر 34 برابر و 13 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی در حداکثر دوز توصیه شده برای انسان مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. بارداری را به خط گزارش BridgeBio به شماره 1-844-550-2246 گزارش دهید. داده‌ها داده‌های حیوانی در موش‌های باردار، تجویز خوراکی آکورامیدیس (0، 50، 350 و 1000 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی هیچ‌گونه عوارض جانبی روی رشد جنینی تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، تقریباً 34 برابر مواجهه بالینی (بر اساس حداکثر دوز توصیه‌شده AURHD) بر رشد جنینی نداشت. در خرگوش‌های باردار، تجویز خوراکی آکورامیدیس (0، 25، 75 و 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی منجر به افزایش افت قبل از لانه‌گزینی به میزان 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز شد، دوزی که باعث مسمومیت مادر شد (26٪ افزایش وزن بدن را کاهش داد). هیچ ناهنجاری جنینی در mg/kg/day 200 مشاهده نشد که تقریباً 13 برابر مواجهه بالینی در MRHD بر اساس AUC است. در یک مطالعه سمیت رشدی قبل و بعد از تولد، موش‌های باردار در طول بارداری و شیردهی (روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی) آکورامیدیس را با دوزهای 0، 50، 350 یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند. مرگ مادر، کاهش وزن بدن، و کاهش تعداد نوزادان ماده با نوزادان زنده متولد شده (به دلیل افزایش نوزادهای جذب شده) در 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد که تقریباً 43 برابر مواجهه بالینی در MRHD بر اساس AUC است. کاهش افزایش وزن بدن از دوره نوزادی تا از شیر گرفتن و نقایص یادگیری در فرزندان سدهایی که 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند مشاهده شد. هیچ اثر نامطلوبی بر رشد قبل و بعد از زایمان در mg/kg/day 350 مشاهده نشد که تقریباً 18 برابر مواجهه بالینی در MRHD بر اساس AUC است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود آکورامیدیس در شیر انسان یا حیوان یا اثرات دارو بر تولید شیر مادر یا شیرخوار شیرده در دسترس نیست. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ATTRUBY و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از ATTRUBY یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ATTRUBY در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان هیچ تنظیم دوز برای بیماران مسن (65 سال ≥) لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از کل تعداد شرکت کنندگان تصادفی شده در مطالعه بالینی (632=n)، 97 درصد 65 سال و بالاتر با میانگین سنی 78 سال بودند.

خلاصه خطر داده های موجود در مورد استفاده از آکورامیدیس در زنان باردار برای اثبات خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در مطالعات تولیدمثلی حیوانی در موش‌ها و خرگوش‌ها، هیچ گونه ناهنجاری جنینی در مواجهه با حداکثر 34 برابر و 13 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی در حداکثر دوز توصیه شده برای انسان مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. بارداری را به خط گزارش BridgeBio به شماره 1-844-550-2246 گزارش دهید. داده‌ها داده‌های حیوانی در موش‌های باردار، تجویز خوراکی آکورامیدیس (0، 50، 350 و 1000 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی هیچ‌گونه عوارض جانبی روی رشد جنینی تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، تقریباً 34 برابر مواجهه بالینی (بر اساس حداکثر دوز توصیه‌شده AURHD) بر رشد جنینی نداشت. در خرگوش‌های باردار، تجویز خوراکی آکورامیدیس (0، 25، 75 و 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی منجر به افزایش افت قبل از لانه‌گزینی به میزان 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز شد، دوزی که باعث مسمومیت مادر شد (26٪ افزایش وزن بدن را کاهش داد). هیچ ناهنجاری جنینی در mg/kg/day 200 مشاهده نشد که تقریباً 13 برابر مواجهه بالینی در MRHD بر اساس AUC است. در یک مطالعه سمیت رشدی قبل و بعد از تولد، موش‌های باردار در طول بارداری و شیردهی (روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی) آکورامیدیس را با دوزهای 0، 50، 350 یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند. مرگ مادر، کاهش وزن بدن، و کاهش تعداد نوزادان ماده با نوزادان زنده متولد شده (به دلیل افزایش نوزادهای جذب شده) در 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد که تقریباً 43 برابر مواجهه بالینی در MRHD بر اساس AUC است. کاهش افزایش وزن بدن از دوره نوزادی تا از شیر گرفتن و نقایص یادگیری در فرزندان سدهایی که 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند مشاهده شد. هیچ اثر نامطلوبی بر رشد قبل و بعد از زایمان در mg/kg/day 350 مشاهده نشد که تقریباً 18 برابر مواجهه بالینی در MRHD بر اساس AUC است.

ایمنی و اثربخشی ATTRUBY در بیماران اطفال ثابت نشده است.

برای بیماران مسن (≥65 سال) نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از کل تعداد شرکت کنندگان تصادفی شده در مطالعه بالینی (632=n)، 97 درصد 65 سال و بالاتر با میانگین سنی 78 سال بودند.

ATTRUBY حاوی 356 میلی گرم آکورامیدیس معادل 400 میلی گرم آکورامیدیس HCl است. Acoramidis HCl یک تثبیت کننده ترانس تیرتین است. نام شیمیایی آکورامیدیس HCl 3-[3-(3،5-دی متیل-1H-pyrazol-4-yl)propoxy]-4-fluorobenzoic اسید هیدروکلراید است. فرمول مولکولی C 15 H 18 FN 2 O 3 Cl و وزن مولکولی 328.77 گرم بر مول است. فرمول ساختاری این است: HCl Acoramidis یک جامد سفید مایل به خرمایی است. حلالیت آکورامیدیس ≥ 12 میکروگرم در میلی لیتر از pH 1.2 تا 6.8 در محیط های آبی است. ATTRUBY به عنوان یک قرص سفید، روکش شده، بیضی شکل، حاوی 356 میلی گرم آکورامیدیس، چاپ شده با لوگوی شرکت BridgeBio و سپس "ACOR" با جوهر سیاه در یک طرف عرضه می شود. مواد غیر فعال عبارتند از: سدیم کراسکارملوز، استئارات منیزیم، سلولز میکروکریستالی و دی اکسید سیلیکون. روکش فیلم و جوهر چاپ حاوی اکسید آهن سیاه، گلیسریل مونوکاپریلوکاپرات، هیپروملوز، پلی وینیل الکل، پروپیلن گلیکول، تالک، دی اکسید تیتانیوم و کوپلیمر پیوند الکل وینیل است. فرمول ساختاری

12.1 مکانیسم اثر آکورامیدیس تثبیت کننده انتخابی ترانس تیرتین (TTR) است. آکورامیدیس به TTR در محل های اتصال تیروکسین متصل می شود و تجزیه تترامر TTR را به مونومرهای تشکیل دهنده آن کاهش می دهد، مرحله محدود کننده سرعت در آمیلوئیدوژنز.

12.2 فارماکودینامیک تثبیت TTR تغییرات در سطح سرمی TTR یا سنجش های تثبیت TTR در شرایط آزمایشگاهی به عنوان نشانگرهای فارماکودینامیک تثبیت TTR مورد استفاده قرار گرفت. افزایش در میانگین سطوح سرمی TTR تا روز 28 در بیماران ATTR-CM تحت درمان با ATTRUBY مشاهده شد. تثبیت تقریباً کامل TTR در شرایط آزمایشگاهی در اوایل روز 28 و از طریق تکمیل یک مطالعه 30 ماهه روی بیماران مبتلا به ATTR-CM (نوع وحشی و نوع) تحت درمان با دوز توصیه شده مشاهده شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. تیروکسین آزاد ATTRUBY ممکن است غلظت سرمی تیروکسین آزاد را بدون تغییر در هورمون محرک تیروئید (TSH) کاهش دهد. کاهش در مقادیر تیروکسین آزاد با تثبیت کننده های ترانس تیرتین مشاهده شده است که احتمالاً به دلیل کاهش اتصال تیروکسین به یا جابجایی از ترانس تیرتین (TTR) است. NT-proBNP و تروپونین I در یک مطالعه بالینی ATTRUBY در بیماران مبتلا به ATTR-CM، در ماه 30، افزایش پروهورمون N ترمینال پپتید ناتریورتیک مغز [NT-proBNP] و تروپونین I با ATTRUBY در مقایسه با دارونما کمتر بود. افزایش NT-proBNP در ماه 30 برای ATTRUBY تقریباً نصف دارونما بود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. الکتروفیزیولوژی قلب در تقریباً 1.2 برابر حداکثر غلظت پلاسمایی حالت پایدار (C max) در دوز توصیه شده، ATTRUBY فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک مواجهه های سیستمیک (Cmax و AUC) به دنبال دوزهای منفرد و چندگانه آکورامیدیس به روشی کمتر از دوز متناسب افزایش می یابد. در محدوده دوز از 89 میلی گرم دو بار در روز تا 712 میلی گرم دو بار در روز، AUC تنها 130٪ افزایش می یابد. حالت پایدار آکورامیدیس در مدت 4 روز با تجمع تقریباً 1.3 برابری در دوز توصیه شده تأیید شده حاصل می شود. در حالت پایدار، دوز 712 میلی گرم دو بار در روز منجر به میانگین (SD) C max 13700 (6090) نانوگرم در میلی لیتر و AUC 0-12 ساعت 47200 (10300) نانوگرم در ساعت در میلی لیتر می شود. جذب زمان تا C max آکورامیدیس (T max) تقریباً 1 ساعت پس از مصرف خوراکی است. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک آکورامیدیس پس از تجویز یک وعده غذایی پرچرب (800-1000 کالری کل، 50٪ چربی ≥) مشاهده نشد. توزیع حجم ظاهری توزیع حالت ثابت برای آکورامیدیس 654 لیتر است. آکورامیدیس در شرایط آزمایشگاهی 96% به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. آکورامیدیس در درجه اول به TTR متصل می شود. حذف نیمه عمر موثر آکورامیدیس تقریباً 6 ساعت با کلیرانس ظاهری حالت ثابت 16 لیتر در ساعت است. متابولیسم آکورامیدیس عمدتاً توسط گلوکورونیداسیون از طریق UGT1A9، UGT1A1 و UGT2B7 متابولیزه می شود. آکورامیدیس-β-D-گلوکورونید (Acoramidis-AG) متابولیت غالب آکورامیدیس (8٪ از کل بخش های مرتبط با دارو در گردش) است. Acoramidis-AG تقریباً 1/3 از نظر دارویی در مقایسه با acoramidis فعال است، پتانسیل کمی برای اتصال کووالانسی دارد و به فعالیت دارویی کمک نمی کند. دفع پس از یک دوز خوراکی آکورامیدیس نشاندار شده با رادیواکتیو 712 میلی گرم به افراد بالغ سالم، تقریباً 32٪ از دوز رادیواکتیویته در مدفوع (15٪ بدون تغییر) و تقریباً 68٪ در ادرار (کمتر از 10٪ بدون تغییر) بازیابی شد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک آکورامیدیس بر اساس سن، نژاد/قومیت (شامل ژاپنی و غیرژاپنی)، جنس، یا نارسایی کلیوی مشاهده نشد. اثر نارسایی کبدی (Child Pugh A، B یا C) بر فارماکوکینتیک آکورامیدیس ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی پس از تجویز آکورامیدیس (712 میلی گرم، BID) در یک مطالعه بالینی در داوطلبان بالغ سالم، از لحاظ بالینی افزایش معنی داری در مواجهه با بستر انتقال دهنده آنیون آلی-1 (OAT1) (ادفوویر) و سوبسترای OAT3 (سلتامیویر کربوکسیلات) مشاهده نشد. مصرف همزمان دیورتیک در بیماران بر غلظت آکورامیدیس پلاسما در حالت پایدار تأثیر نمی گذارد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های سیتوکروم P450: Acoramidis یک مهارکننده وابسته به زمان CYP2C9 است، اما CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C19، CYP2D6، یا CYP3A4/5 را مهار نمی‌کند. آکورامیدیس CYP1A2، CYP2B6 یا CYP3A4 را القا نمی کند. UDP-Glucuronosyl Transferase (UGT): آکورامیدیس بستری از چندین آنزیم UGT از جمله UGT1A9، UGT1A1 و UGT2B7 است. سیستم های انتقال دهنده: آکورامیدیس بستری برای OAT1 و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است. Acoramidis OAT1 و OAT3 را مهار می کند، اما MATE1، OCT1، OCT2، OATP1B1، OATP1B3، MATE2-K، BCRP، P-gp یا BSEP را مهار نمی کند.

آکورامیدیس تثبیت کننده انتخابی ترانس تیرتین (TTR) است. آکورامیدیس به TTR در محل های اتصال تیروکسین متصل می شود و تجزیه تترامر TTR را به مونومرهای تشکیل دهنده آن کاهش می دهد، مرحله محدود کننده سرعت در آمیلوئیدوژنز.

تثبیت TTR تغییرات در سطح سرمی TTR یا سنجش تثبیت TTR در شرایط آزمایشگاهی به عنوان نشانگرهای فارماکودینامیک تثبیت TTR مورد استفاده قرار گرفت. افزایش در میانگین سطوح سرمی TTR تا روز 28 در بیماران ATTR-CM تحت درمان با ATTRUBY مشاهده شد. تثبیت تقریباً کامل TTR در شرایط آزمایشگاهی در اوایل روز 28 و از طریق تکمیل یک مطالعه 30 ماهه روی بیماران مبتلا به ATTR-CM (نوع وحشی و نوع) تحت درمان با دوز توصیه شده مشاهده شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. تیروکسین آزاد ATTRUBY ممکن است غلظت سرمی تیروکسین آزاد را بدون تغییر در هورمون محرک تیروئید (TSH) کاهش دهد. کاهش در مقادیر تیروکسین آزاد با تثبیت کننده های ترانس تیرتین مشاهده شده است که احتمالاً به دلیل کاهش اتصال تیروکسین به یا جابجایی از ترانس تیرتین (TTR) است. NT-proBNP و تروپونین I در یک مطالعه بالینی ATTRUBY در بیماران مبتلا به ATTR-CM، در ماه 30، افزایش پروهورمون N ترمینال پپتید ناتریورتیک مغز [NT-proBNP] و تروپونین I با ATTRUBY در مقایسه با دارونما کمتر بود. افزایش NT-proBNP در ماه 30 برای ATTRUBY تقریباً نصف دارونما بود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. الکتروفیزیولوژی قلب در تقریباً 1.2 برابر حداکثر غلظت پلاسمایی حالت پایدار (C max) در دوز توصیه شده، ATTRUBY فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

قرار گرفتن در معرض سیستمیک (Cmax و AUC) به روشی کمتر از دوز متناسب به دنبال دوزهای تک و چندگانه آکورامیدیس افزایش می یابد. در محدوده دوز از 89 میلی گرم دو بار در روز تا 712 میلی گرم دو بار در روز، AUC تنها 130٪ افزایش می یابد. حالت پایدار آکورامیدیس در مدت 4 روز با تجمع تقریباً 1.3 برابری در دوز توصیه شده تأیید شده حاصل می شود. در حالت پایدار، دوز 712 میلی گرم دو بار در روز منجر به میانگین (SD) C max 13700 (6090) نانوگرم در میلی لیتر و AUC 0-12 ساعت 47200 (10300) نانوگرم در ساعت در میلی لیتر می شود. جذب زمان تا C max آکورامیدیس (T max) تقریباً 1 ساعت پس از مصرف خوراکی است. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک آکورامیدیس پس از تجویز یک وعده غذایی پرچرب (800-1000 کالری کل، 50٪ چربی ≥) مشاهده نشد. توزیع حجم ظاهری توزیع حالت ثابت برای آکورامیدیس 654 لیتر است. آکورامیدیس در شرایط آزمایشگاهی 96% به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. آکورامیدیس در درجه اول به TTR متصل می شود. حذف نیمه عمر موثر آکورامیدیس تقریباً 6 ساعت با کلیرانس ظاهری حالت ثابت 16 لیتر در ساعت است. متابولیسم آکورامیدیس عمدتاً توسط گلوکورونیداسیون از طریق UGT1A9، UGT1A1 و UGT2B7 متابولیزه می شود. آکورامیدیس-β-D-گلوکورونید (Acoramidis-AG) متابولیت غالب آکورامیدیس (8٪ از کل بخش های مرتبط با دارو در گردش) است. Acoramidis-AG تقریباً 1/3 از نظر دارویی در مقایسه با acoramidis فعال است، پتانسیل کمی برای اتصال کووالانسی دارد و به فعالیت دارویی کمک نمی کند. دفع پس از یک دوز خوراکی آکورامیدیس نشاندار شده با رادیواکتیو 712 میلی گرم به افراد بالغ سالم، تقریباً 32٪ از دوز رادیواکتیویته در مدفوع (15٪ بدون تغییر) و تقریباً 68٪ در ادرار (کمتر از 10٪ بدون تغییر) بازیابی شد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک آکورامیدیس بر اساس سن، نژاد/قومیت (شامل ژاپنی و غیرژاپنی)، جنس، یا نارسایی کلیوی مشاهده نشد. اثر نارسایی کبدی (Child Pugh A، B یا C) بر فارماکوکینتیک آکورامیدیس ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی پس از تجویز آکورامیدیس (712 میلی گرم، BID) در یک مطالعه بالینی در داوطلبان بالغ سالم، از لحاظ بالینی افزایش معنی داری در مواجهه با بستر انتقال دهنده آنیون آلی-1 (OAT1) (ادفوویر) و سوبسترای OAT3 (سلتامیویر کربوکسیلات) مشاهده نشد. مصرف همزمان دیورتیک در بیماران بر غلظت آکورامیدیس پلاسما در حالت پایدار تأثیر نمی گذارد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های سیتوکروم P450: Acoramidis یک مهارکننده وابسته به زمان CYP2C9 است، اما CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C19، CYP2D6، یا CYP3A4/5 را مهار نمی‌کند. آکورامیدیس CYP1A2، CYP2B6 یا CYP3A4 را القا نمی کند. UDP-Glucuronosyl Transferase (UGT): آکورامیدیس بستری از چندین آنزیم UGT از جمله UGT1A9، UGT1A1 و UGT2B7 است. سیستم های انتقال دهنده: آکورامیدیس بستری برای OAT1 و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است. Acoramidis OAT1 و OAT3 را مهار می کند، اما MATE1، OCT1، OCT2، OATP1B1، OATP1B3، MATE2-K، BCRP، P-gp یا BSEP را مهار نمی کند.

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی هیچ مدرکی دال بر افزایش بروز نئوپلازی در یک مطالعه سرطان زایی 2 ساله در موش های صحرایی نر با دوز تا 50 میلی گرم بر کیلوگرم و در موش های ماده تا 350 میلی گرم بر کیلوگرم، که قرار گرفتن در معرض تقریباً برابر با حداکثر دوز MHDC در انسان و 1 برابر حداکثر AUHDC توصیه شده بود، وجود نداشت. به ترتیب. شواهدی مبنی بر افزایش بروز نئوپلازی در موش های تراریخته (Tg.rasH2) پس از تجویز مکرر روزانه به مدت 26 هفته در دوزهای روزانه تا 300 میلی گرم بر کیلوگرم وجود نداشت. جهش زایی هیچ مدرکی مبنی بر جهش زایی یا clastogenicity برای آکورامیدیس در روش ایمز یا میکرونوکلئوس موش صحرایی in vivo و سنجش دنباله دار قلیایی وجود نداشت. اختلال در باروری در یک مطالعه باروری نر و ماده، آکورامیدیس خوراکی با دوزهای 0، 50، 350 و 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش ها داده شد. موش‌های نر آکورامیدیس قبل و در طول زندگی مشترک تا 52 روز داده شدند. موش های ماده قبل و در طول زندگی مشترک تا زمان لانه گزینی جنین (روز 7 بارداری) در مجموع تا 34 روز آکورامیدیس داده شدند. هیچ تأثیری بر باروری، عملکرد تولیدمثلی، یا رفتار جفت‌گیری در موش‌های نر یا ماده در دوزهای تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، تقریباً 38 برابر AUC در MRHD وجود نداشت.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. بارداری به بیمارانی که در دوران بارداری در معرض ATTRUBY هستند توصیه کنید با خط گزارش BridgeBio به شماره 1-844-550-2246 تماس بگیرند. به بیماران توصیه کنید که به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد بارداری شناخته شده یا مشکوک اطلاع دهند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. برای اطلاعات بیشتر در مورد ATTRUBY، به www.ATTRUBY.com مراجعه کنید. توزیع شده توسط: BridgeBio Pharma, Inc. Palo Alto, CA 94304