مارالیکسیبات کلرید

• برای درمان ALGS از محلول خوراکی LIVMARLI 9.5 میلی گرم در میلی لیتر استفاده کنید. (2.1)
• برای درمان PFIC از محلول خوراکی LIVMARLI 19 میلی گرم در میلی لیتر استفاده کنید. (2.1)
• قرص LIVMARLI را می توان برای درمان ALGS و PFIC در بیماران با وزن 25 کیلوگرم و بالاتر که می توانند قرص ها را ببلعند استفاده کرد. (2.1) ALGS: ○ دوز توصیه شده 380 میکروگرم بر کیلوگرم یک بار در روز است که 30 دقیقه قبل از غذا در صبح مصرف شود. ○ دوز شروع 190 میکروگرم بر کیلوگرم خوراکی یک بار در روز است، و باید پس از یک هفته به 380 میکروگرم بر کیلوگرم در روز افزایش یابد، در صورت تحمل و نباید از حداکثر دوز روزانه 28.5 میلی گرم در روز برای محلول خوراکی و 30 میلی گرم در روز برای قرص ها تجاوز کرد. (2.2) PFIC: ○ دوز توصیه شده 570 میکروگرم بر کیلوگرم دو بار در روز قبل از غذا است. ○ دوز شروع 285 میکروگرم بر کیلوگرم خوراکی یک بار در روز در صبح است و باید به 285 میکروگرم بر کیلوگرم دو بار در روز، 428 میکروگرم بر کیلوگرم دو بار در روز، و سپس به 570 میکروگرم بر کیلوگرم دو بار در روز، در حد تحمل و از حداکثر دوز روزانه 38 میلی گرم در روز و محلول 40 میلی گرم در روز برای قرص یا 40 میلی گرم افزایش یابد. (2.3)
• اطلاعات کامل تجویز را برای جزئیات بیشتر در مورد دوز داروی محلول خوراکی و قرص LIVMARLI مشاهده کنید. (2.2، 2.3)

2.1 اطلاعات مدیریتی مهم

• برای درمان ALGS از محلول خوراکی LIVMARLI 9.5 میلی گرم در میلی لیتر استفاده کنید.
• برای درمان PFIC از محلول خوراکی LIVMARLI 19 میلی گرم در میلی لیتر استفاده کنید.
• دو نقطه قوت محلول خوراکی LIVMARLI، 9.5 میلی گرم در میلی لیتر و 19 میلی گرم در میلی لیتر، نباید جایگزین یکدیگر در هنگام درمان بیماران PFIC شوند [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].
• قرص LIVMARLI را می توان برای درمان ALGS و PFIC در بیماران با وزن 25 کیلوگرم و بالاتر که می توانند قرص ها را ببلعند استفاده کرد. محلول خوراکی LIVMARLI یا قرص LIVMARLI را بر اساس وزن و توانایی بیمار در بلع قرص انتخاب کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3) را ببینید].

2.2 دوز توصیه شده برای سندرم آلاژیل از محلول خوراکی LIVMARLI 9.5 میلی گرم در میلی لیتر یا قرص LIVMARLI برای درمان ALGS استفاده کنید. دوز توصیه شده 380 میکروگرم بر کیلوگرم یک بار در روز است که 30 دقیقه قبل از غذا در صبح مصرف می شود. دوز را با 190 میکروگرم بر کیلوگرم به صورت خوراکی یک بار در روز شروع کنید. پس از یک هفته، در صورت تحمل، به mcg/kg 380 یک بار در روز افزایش دهید. حداکثر دوز روزانه نباید از 28.5 میلی گرم (3 میلی لیتر) در روز برای محلول خوراکی LIVMARLI و 30 میلی گرم در روز برای قرص LIVMARLI تجاوز کند. به دستورالعمل های دوز بر اساس وزن ارائه شده در جدول 1 برای محلول خوراکی LIVMARLI و جدول 2 برای قرص LIVMARLI مراجعه کنید. جدول 1: محلول خوراکی LIVMARLI 9.5 mg/ml برای بیماران مبتلا به ALGS: حجم در هر دوز (میلی لیتر) بر اساس وزن وزن بیمار (کیلوگرم) روزهای 1-7 (190 میکروگرم/کیلوگرم یک بار در روز) شروع روز 8 (380 میکروگرم بر کیلوگرم یک بار در روز) 9.5 میلی گرم در میلی لیتر محلول (برای ALGS) حجم در هر دوز (میلی لیتر) 5 تا 6 0.10.10 تا 6. 0.10 تا 6. 12 0.2 0.45 13 تا 15 0.3 0.6 16 تا 19 0.35 0.7 20 تا 24 0.45 0.9 25 تا 29 0.5 1 30 تا 34 0.6 1.25 35 0.7 تا 39.0 1.75 50 تا 59 1 2.25 60 تا 69 1.25 2.5 70 یا بالاتر 1.5 3 جدول 2: قرص LIVMARLI برای بیماران مبتلا به ALGS: دوز بر اساس وزن* *محصول مناسب را بر اساس وزن و توانایی بیمار در بلع قرص انتخاب کنید. وزن بیمار (کیلوگرم) روزهای 1 تا 7 (190 میکروگرم/کیلوگرم QD) شروع روز 8 (380 میکروگرم بر کیلوگرم QD) کمتر از 25 استفاده از محلول خوراکی استفاده از محلول خوراکی 25 تا 32 10 میلی گرم 33 تا 43 15 میلی گرم 44 تا 620 میلی گرم 15 میلی گرم 44 تا 620 میلی گرم 15 میلی گرم بالاتر 2.3 دوز توصیه شده برای کلستاز داخل کبدی پیشرونده خانوادگی از محلول خوراکی LIVMARLI 19 میلی گرم در میلی لیتر یا قرص LIVMARLI برای درمان PFIC استفاده کنید. دو نقطه قوت LIVMARLI، 9.5 mg/mL و 19 mg/mL، نباید در درمان بیماران PFIC جایگزین یکدیگر شوند. توجه ویژه باید به محاسبه دقیق حجم دوز LIVMARLI داده شود. این امر به ویژه برای بیماران کودکان کمتر از 5 سال مهم است زیرا محلول خوراکی LIVMARLI حاوی پروپیلن گلیکول (364.5 میلی گرم در میلی لیتر) است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. دوز توصیه شده 570 میکروگرم بر کیلوگرم دو بار در روز 30 دقیقه قبل از غذا است. دوز شروع 285 میکروگرم بر کیلوگرم خوراکی یک بار در روز در صبح است و باید به 285 میکروگرم بر کیلوگرم دو بار در روز، 428 میکروگرم بر کیلوگرم دو بار در روز و سپس به 570 میکروگرم بر کیلوگرم دو بار در روز، در صورت تحمل افزایش یابد. حداکثر دوز روزانه نباید از 38 میلی گرم (2 میلی لیتر) در روز برای محلول خوراکی LIVMARLI و 40 میلی گرم در روز برای قرص LIVMARLI تجاوز کند. به دستورالعمل های دوز بر اساس وزن ارائه شده در جدول 3 برای محلول خوراکی LIVMARLI و جدول 4 برای قرص LIVMARLI مراجعه کنید. جدول 3: محلول خوراکی LIVMARLI 19 میلی گرم در میلی لیتر برای بیماران مبتلا به PFIC: حجم در هر دوز (میلی لیتر) بر حسب وزن وزن بیمار (کیلوگرم) 285 میکروگرم بر کیلوگرم (یک بار در روز تیتر شده تا دو بار در روز) 428 میکروگرم بر کیلوگرم (دو بار در روز) 570 میکروگرم بر کیلوگرم (دو بار در روز به میزان قابل تحمل) 19 میلی گرم در میلی لیتر محلول (برای PFIC) 5/1 میلی لیتر (10 لیتر) حجم. 0.15 6 تا 7 0.1 0.15 0.2 8 0.1 0.2 0.25 9 0.15 0.2 0.25 10 تا 12 0.15 0.25 0.3 13 تا 15 0.2 0.3 0.25 0.4 0.4 0.3 0.2 0.4 تا 1. 24 0.3 0.5 0.6 25 تا 29 0.4 0.6 0.8 30 تا 34 0.45 0.7 0.9 35 تا 39 0.6 0.8 1 40 تا 49 0.6 0.9 1 50 تا 59 0.8 1 1 60 یا بالاتر 0.9 1 1 جدول 4: قرص LIVMARLI برای بیماران مبتلا به PFIC: *بر اساس وزن و دوز مناسب بیمار قرص قورت دادن وزن بیمار (kg) 285 mcg/kg BID 428 mcg/kg BID 570 mcg/kg BID کمتر از 25 استفاده از محلول خوراکی استفاده از محلول خوراکی استفاده از محلول خوراکی استفاده از محلول خوراکی 25 تا 32 15 میلی گرم 33 تا 43 10 میلی گرم 15 میلی گرم 20 میلی گرم 4 میلی گرم 20 میلی گرم 15 میلی گرم 20 میلی گرم 20 میلی گرم. دوز فراموش شده برای دوز یک بار در روز: اگر یک دوز فراموش شود، باید در اسرع وقت در عرض 12 ساعت از زمان مصرف معمول مصرف شود و برنامه دوز اولیه باید از سر گرفته شود. اگر یک دوز بیش از 12 ساعت فراموش شود، می توان دوز را حذف کرد و برنامه دوز اولیه را از سر گرفت. برای دوز دو بار در روز: اگر یک دوز فراموش شود، باید در اسرع وقت ظرف 6 ساعت از زمان مصرف معمول مصرف شود و برنامه دوز اولیه باید از سر گرفته شود. اگر یک دوز بیش از 6 ساعت فراموش شود، می توان دوز را حذف کرد و برنامه دوز اولیه را از سر گرفت.

2.5 دستورالعمل های تجویز مهم محلول و قرص های خوراکی LIVMARLI را 30 دقیقه قبل از غذا تجویز کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. یک دستگاه اندازه گیری مدرج (0.5 میلی لیتر، 1 میلی لیتر یا 3 میلی لیتر دوز خوراکی) محلول خوراکی LIVMARLI توسط داروخانه برای اندازه گیری و تحویل دقیق دوز تجویز شده ارائه می شود. پس از باز کردن بطری محلول خوراکی LIVMARLI، در دمای کمتر از 30 درجه سانتیگراد (86 درجه فارنهایت) نگهداری کنید و پس از 100 روز محلول خوراکی LIVMARLI باقیمانده را دور بریزید.

2.6 اصلاح دوز برای مدیریت عوارض جانبی الگوی پایه تغییرپذیری آزمایشات کبدی را قبل از شروع LIVMARLI ایجاد کنید تا بتوان علائم بالقوه آسیب کبدی را شناسایی کرد. آزمایشات کبدی (مانند ALT [آلانین آمینوترانسفراز]، AST [آسپارتات آمینوترانسفراز]، سل [بیلی روبین کل])، DB [بیلی روبین مستقیم] و نسبت نرمال شده بین المللی [INR]) را در طول درمان با LIVMARLI کنترل کنید. در صورت بروز ناهنجاری های آزمایش کبدی شروع جدید، دوز را کاهش دهید یا LIVMARLI را قطع کنید. هنگامی که ناهنجاری های تست کبدی به مقادیر اولیه بازگشتند یا در یک مقدار پایه جدید تثبیت شدند، LIVMARLI را در آخرین دوز قابل تحمل مجدداً شروع کنید و دوز را در صورت تحمل افزایش دهید. اگر ناهنجاری های تست کبدی عود کرد یا علائمی مطابق با هپاتیت بالینی مشاهده شد، قطع دائمی LIVMARLI را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. LIVMARLI در بیماران مبتلا به جبران خسارت کبدی مطالعه نشده است. اگر بیمار یک رویداد جبران ناپذیر کبدی (مانند خونریزی واریس، آسیت، انسفالوپاتی کبدی) را تجربه کرد، LIVMARLI را برای همیشه قطع کنید.

2.7 اصلاح تجویز برای تداخل دارویی رزین های اتصال دهنده اسید صفراوی LIVMARLI را حداقل 4 ساعت قبل یا 4 ساعت پس از تجویز رزین های اتصال دهنده اسید صفراوی [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید] در صورت استفاده همزمان تجویز کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• سمیت کبدی: آزمایش‌های اولیه کبدی را انجام دهید و بیماران را به طور مکرر در 6 تا 8 ماه اول پس از شروع درمان و همانطور که از نظر بالینی پس از آن در طول درمان نشان داده شده است، تحت نظر بگیرید. اگر اختلالات تست کبدی یا علائم هپاتیت بالینی رخ داد، کاهش دوز یا قطع درمان را در نظر بگیرید. برای ناهنجاری های مداوم یا مکرر تست کبدی نسبت به سطح پایه، LIVMARLI را قطع کنید. بیماران مبتلا به سیروز جبران شده را مرتباً تحت نظر بگیرید. در صورت بروز رویداد جبران کبدی، LIVMARLI را برای همیشه قطع کنید. (5.1)
• عوارض جانبی دستگاه گوارش: اگر بیمار دچار اسهال مداوم یا درد شکم یا اسهال همراه با مدفوع خونی، استفراغ، کم آبی که نیاز به درمان دارد یا تب دارد، کاهش دوز یا قطع درمان با LIVMARLI را در نظر بگیرید. در صورت تداوم اسهال یا درد شکم و عدم شناسایی علت جایگزین، درمان LIVMARLI را متوقف کنید. (5.2)
• کمبود ویتامین محلول در چربی (FSV): سطوح پایه را به دست آورید و در طول درمان نظارت کنید. در صورت مشاهده کمبود، تکمیل شود. اگر کمبود FSV با وجود مصرف مکمل FSV ادامه یافت یا بدتر شد، درمان LIVMARLI را قطع کنید. (5.3) o شکستگی: قطع درمان LIVMARLI و مکمل با FSV را در نظر بگیرید. LIVMARLI را می توان پس از اصلاح کمبود FSV مجدداً راه اندازی کرد و در سطوح اصلاح شده حفظ کرد. o خونریزی: درمان با LIVMARLI را قطع کنید. اگر کمبود FSV اصلاح شود و خونریزی برطرف شده باشد، می توان درمان را دوباره شروع کرد.
• خطر مسمومیت با پروپیلن گلیکول (بیماران کودکان کمتر از 5 سال): مصرف کل روزانه پروپیلن گلیکول باید برای مدیریت خطر مسمومیت با پروپیلن گلیکول در نظر گرفته شود. بیماران را از نظر علائم مسمومیت با پروپیلن گلیکول تحت نظر بگیرید. در صورت مشکوک بودن به سمیت مصرف را قطع کنید. (5.4)

5.1 سمیت کبدی درمان LIVMARLI با احتمال آسیب کبدی ناشی از دارو همراه است. در کارآزمایی PFIC، حوادث جبران ناپذیر کبدی و افزایش تست‌های کبدی یا بدتر شدن تست‌های کبدی در درمان اضطراری رخ داد. دو بیمار آسیب کبدی ناشی از دارو (DILI) را تجربه کردند که به LIVMARLI نسبت داده می شود. دو بیمار دیگر DILI را در بخش گسترش برچسب باز کارآزمایی تجربه کردند. از این چهار بیمار، یک بیمار نیاز به پیوند کبد داشت و یک بیمار دیگر فوت کرد. در کارآزمایی ALGS، افزایش اورژانسی آزمایش‌های کبدی یا بدتر شدن آزمایش‌های کبدی رخ داد. بیشتر ناهنجاری ها شامل افزایش ALT، AST و/یا TB/DB بود. یکی از بیمارانی که سل او در ابتدا افزایش یافته بود، به دلیل افزایش TB بالاتر از سطح پایه، پس از 28 هفته، LIVMARLI را قطع کرد. چهار بیمار افزایش ALT داشتند که منجر به تغییر دوز (n=1)، قطع دوز (n=2)، یا قطع دائمی (n=2) LIVMARLI در طول دوره طولانی مدت تمدید برچسب باز شد [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید. آزمایش‌های کبدی پایه را دریافت کنید زیرا برخی از بیماران ALGS و PFIC در ابتدا آزمایش‌های کبدی غیرطبیعی دارند. بیماران را به طور مکرر در 6 تا 8 ماه اول پس از شروع درمان و همانطور که از نظر بالینی پس از آن نشان داده شده است در طول درمان با LIVMARLI تحت نظر قرار دهید. از نظر افزایش در تست های کبدی، برای ایجاد واکنش های نامطلوب مرتبط با کبد، و برای علائم فیزیکی جبران کبدی کنترل شود. اگر اختلالات تست کبدی یا علائم هپاتیت بالینی در غیاب علل دیگر رخ داد، کاهش دوز یا قطع درمان را در نظر بگیرید. اگر بیمار موارد زیر را تجربه کرد، LIVMARLI را برای همیشه قطع کنید:

• اختلالات مداوم یا مکرر آزمایش کبد، یا
• پس از چالش مجدد، علائم و نشانه های سازگار با هپاتیت بالینی، یا
• یک رویداد جبران کبدی ایمنی و اثربخشی LIVMARLI در بیماران مبتلا به سیروز جبران نشده ثابت نشده است. بیماران مبتلا به سیروز جبران شده را به طور مکرر تحت نظر داشته باشید و در صورت بروز جبران خسارت کبدی، LIVMARLI را قطع کنید. LIVMARLI در بیماران مبتلا به عوارض جبران ناپذیر کبدی قبلی یا فعال منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.2 عوارض جانبی گوارشی اسهال و درد شکم به عنوان شایع ترین واکنش های جانبی در بیماران تحت درمان با LIVMARLI گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اگر بیمار دچار اسهال مداوم یا درد شکم یا اسهال همراه با مدفوع خونی، استفراغ، کم آبی که نیاز به درمان دارد یا تب دارد، دوز را کاهش دهید یا درمان LIVMARLI را قطع کنید. در صورت تداوم اسهال یا درد شکم و عدم شناسایی علت جایگزین، درمان LIVMARLI را متوقف کنید. کم آبی بدن به دلیل اسهال را کنترل کنید و به سرعت درمان کنید. LIVMARLI در بیماران PFIC مبتلا به اسهال مزمن که نیاز به مایعات داخل وریدی دارند، بررسی نشد. هنگامی که اسهال یا درد شکمی برطرف شد، LIVMARLI را در آخرین دوز قابل تحمل مجدداً شروع کنید و دوز را در صورت تحمل افزایش دهید. اگر پس از چالش مجدد با LIVMARLI عود کردند، درمان LIVMARLI را متوقف کنید.

5.3 کمبود ویتامین محلول در چربی (FSV) LIVMARLI ممکن است بر جذب ویتامین های محلول در چربی (FSV) تأثیر منفی بگذارد. FSV شامل ویتامین های A، D، E و K است (که با استفاده از سطوح INR اندازه گیری می شود). بیماران ALGS و PFIC ممکن است در ابتدا دچار کمبود FSV باشند و اغلب با FSV تکمیل می شوند. در بیماران ALGS در کارآزمایی 1، کمبود FSV فوری در درمان در 3 بیمار (10%) در طی 48 هفته درمان گزارش شد. در بیماران PFIC در کارآزمایی 2، کمبود FSV اورژانسی در درمان (از نظر بیوشیمیایی ارزیابی شد) در 13 (28٪) از بیماران تحت درمان با LIVMARLI در مقابل 16 (35٪) از بیماران تحت درمان با دارونما در طول 26 هفته درمان گزارش شد. شکستگی استخوان در درمان شکستگی استخوان در بیماران تحت درمان با LIVMARLI در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما بیشتر مشاهده شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در صورت بروز شکستگی، قطع درمان LIVMARLI و مکمل FSV را در نظر بگیرید. LIVMARLI را می توان پس از اصلاح کمبود FSV مجدداً راه اندازی کرد و در سطوح اصلاح شده حفظ کرد. خونریزی اگر خونریزی رخ داد، درمان با LIVMARLI را قطع کنید. اگر کمبود FSV اصلاح شود و خونریزی برطرف شده باشد، می توان LIVMARLI را دوباره شروع کرد. سطح سرمی FSV را قبل از شروع LIVMARLI بدست آورید و سطوح آن را به صورت دوره ای در طول درمان، همراه با هرگونه تظاهرات بالینی کمبود FSV کنترل کنید. در صورت تشخیص کمبود FSV مکمل FSV. اگر کمبود FSV با وجود مکمل FSV کافی ادامه داشت یا بدتر شد، LIVMARLI را قطع کنید. در صورت بروز عوارض کمبود FSV، مانند شکستگی یا خونریزی، قطع درمان LIVMARLI و مکمل FSV را در نظر بگیرید. LIVMARLI را می توان پس از اصلاح کمبود FSV مجدداً راه اندازی کرد و در سطوح اصلاح شده حفظ کرد.

5.4 خطر مسمومیت با پروپیلن گلیکول (بیماران کودکان کمتر از 5 سال) محلول خوراکی LIVMARLI حاوی پروپیلن گلیکول است. بیماران کمتر از 5 سال در معرض بالاترین خطر مسمومیت با پروپیلن گلیکول هستند و سطح ایمن برای قرار گرفتن در معرض پروپیلن گلیکول با تجویز مکرر برای کودکان کمتر از 5 سال ایجاد نشده است. هنگامی که محلول خوراکی LIVMARLI در دوز (380 میکروگرم بر کیلوگرم یک بار در روز) برای درمان خارش کلستاتیک در بیماران مبتلا به ALGS تجویز می شود، قرار گرفتن در معرض پروپیلن گلیکول 14.6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز خواهد بود. هنگامی که محلول خوراکی LIVMARLI در دوز (570 میکروگرم بر کیلوگرم دو بار در روز) برای درمان خارش کلستاتیک در بیماران مبتلا به PFIC تجویز می شود، قرار گرفتن در معرض پروپیلن گلیکول 21.9 میلی گرم بر کیلوگرم در روز خواهد بود. کل دریافت روزانه پروپیلن گلیکول از همه منابع باید برای مدیریت خطر سمیت پروپیلن گلیکول در نظر گرفته شود. بیماران را از نظر علائم مسمومیت بالقوه پروپیلن گلیکول، از جمله همولیز، هیپراسمولاریته همراه با اسیدوز متابولیک شکاف آنیون، آسیب حاد کلیه و سمیت CNS تحت نظر بگیرید. در صورت مشکوک بودن به سمیت پروپیلن گلیکول، محلول خوراکی LIVMARLI را قطع کنید [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• عوارض جانبی دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• کمبود ویتامین محلول در چربی (FSV) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (≥5%) عبارتند از:
• ALGS: اسهال، درد شکم، استفراغ، کمبود ویتامین محلول در چربی، اختلالات تست کبد و شکستگی استخوان. (6.1)
• PFIC: اسهال، کمبود ویتامین محلول در چربی، درد شکم، اختلالات تست کبد، هماتوشزی و شکستگی استخوان. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Mirum Pharmaceuticals به شماره 1-855-MRM-4YOU یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ALGS: در برنامه توسعه بالینی سندرم آلاژیل، که شامل پنج مطالعه بالینی شامل 86 بیمار است، بیماران دوزهای LIVMARLI را تا 760 میکروگرم بر کیلوگرم در روز با میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 32.3 ماه (محدوده: 0.03 تا 60.9 ماه) دریافت کردند. در کارآزمایی 1، دوره 4 هفته ای کنترل دارونما پس از 18 هفته درمان با LIVMARLI رخ داد. در دو مطالعه حمایتی که شامل افزایش طولانی مدت برچسب باز بود، تنها 13 هفته درمان کنترل شده با دارونما رخ داد که دوزهای کمتر از 380 میکروگرم بر کیلوگرم در روز را ارزیابی کردند. اکثر قرار گرفتن در معرض LIVMARLI در برنامه توسعه بدون کنترل دارونما در پسوندهای آزمایشی برچسب باز رخ داده است. شایع ترین عوارض جانبی (≥5%) برای بیماران ALGS تحت درمان با LIVMARLI در جدول 5 در زیر ارائه شده است. وقفه یا کاهش دوز در 5 (6%) بیمار به دلیل اسهال، درد شکم یا استفراغ رخ داد. جدول 5: عوارض جانبی رخ داده در ≥ 5٪ از بیماران تحت درمان با LIVMARLI در برنامه توسعه بالینی ALGS * شرایط به صورت زیر تعریف شده است: کمبود ویتامین محلول در چربی شامل موارد زیر است: کمبود A، D، E یا K، یا افزایش INR درد شکمی شامل: ناراحتی شکمی، اتساع شکم، درد شکم، درد زیر شکم، درد شکم فوقانی ترانس آمینازها افزایش یافته شامل: ALT غیر طبیعی، ALT افزایش یافته، AST افزایش یافته، شامل: شکستگی استخوان درشت نی، شکستگی دنده، شکستگی دست، شکستگی بازو، شکستگی پاتولوژیک، شکستگی ساعد، شکستگی ترقوه 1 میزان بروز تعدیل شده با قرار گرفتن در معرض برای هر نوع واکنش نامطلوب با استفاده از اولین وقوع این واکنش نامطلوب به ازای هر بیمار محاسبه شد. 1 اسهال 48 (55.8%)

41.6 درد شکم* 46 (53.5%)

38.6 استفراغ 35 (40.7%)

19.8 تهوع 7 (8.1%)

2.9 کمبود ویتامین محلول در چربی * 22 (25.6٪)

11.1 ترانس آمینازها افزایش یافت (ALT، AST)* 16 (18.6%)

6.9 شکستگی استخوان* 8 (9.3%)

3.3 اختلالات تست کبدی افزایش ترانس آمینازها در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از بیماران مبتلا به ALGS (N=86) که LIVMARLI تجویز شد، افزایش در ترانس آمینازهای کبدی (ALT) مشاهده شد. هفت نفر (1/8%) به دلیل افزایش ALT مصرف LIVMARLI را قطع کردند. سه نفر (5/3%) در پاسخ به افزایش ALT کاهش دوز یا قطع LIVMARLI داشتند. در اکثر موارد، افزایش پس از قطع یا تغییر دوز LIVMARLI برطرف یا بهبود یافت. در برخی موارد، افزایش بدون تغییر در دوز LIVMARLI برطرف یا بهبود یافت. افزایش به بیش از سه برابر سطح پایه در ALT در 26٪ از بیماران تحت درمان با LIVMARLI و افزایش به بیش از پنج برابر سطح پایه در 3٪ رخ داد. افزایش AST به بیش از سه برابر سطح پایه در 16٪ از بیماران تحت درمان با LIVMARLI رخ داد، و افزایش به بیش از پنج برابر سطح پایه در یک بیمار رخ داد. افزایش ترانس آمینازها بدون علامت بود و با افزایش بیلی روبین یا سایر ناهنجاری های آزمایشگاهی مرتبط نبود. افزایش بیلی روبین چهار (4.6٪) از بیماران در تجزیه و تحلیل تلفیقی، افزایش بیلی روبین بالاتر از سطح پایه را تجربه کردند، و LIVMARLI متعاقبا در دو نفر از این بیماران، که در ابتدا بیلی روبین بالا داشتند، حذف شد. PFIC: در کارآزمایی 2، که 93 بیمار را مورد بررسی قرار داد، 47 بیمار دوزهای LIVMARLI را تا 570 میکروگرم بر کیلوگرم BID، با میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 6 ماه (محدوده: 0.3-6.7 ماه) دریافت کردند. شایع ترین واکنش های جانبی (≥5%) برای بیماران PFIC که با LIVMARLI با نرخی بیشتر از دارونما درمان شده اند در جدول 6 در زیر ارائه شده است. اسهال شایع ترین واکنش نامطلوب بود. اکثر اپیزودها خفیف و گذرا با مدت زمان متوسط ​​5.5 روز بودند. 19 نفر (40.4%) از افراد تحت درمان با LIVMARLI اسهال بیش از یا مساوی 7 روز داشتند. افراد تحت درمان با دارونما مدت زمان متوسط ​​3 روز اسهال و دو نفر (3/4%) اسهال را با مدت زمان بیشتر یا مساوی 7 روز تجربه کردند. هیچ رویداد شدیدی گزارش نشده است. اکثر دردهای شکمی بر اساس درجه بندی AE خفیف بودند و با اسهال همزمان همراه بودند. یک بیمار تحت درمان با LIVMARLI با یک رویداد اسهال خفیف درمان را قطع کرد. قطع یا کاهش دوز در 3 بیمار (6.4%) تحت درمان با LIVMARLI به دلیل اسهال یا درد شکمی رخ داد. هیچ یک از افراد تحت درمان با دارونما درمان را قطع نکردند یا به دلیل اسهال دوز را کاهش دادند یا قطع کردند. جدول 6: واکنش‌های نامطلوب (هر درجه‌ای) در بیماران تحت درمان با LIVMARLI در کارآزمایی PFIC در ≥5٪ و با نرخی بیشتر از دارونما رخ می‌دهد. درد شکم شامل: درد شکم، درد بالای شکم، اتساع شکم افزایش ترانس آمینازها عبارتند از: هیپرترانس آمینازمی، ALT غیر طبیعی، ALT افزایش یافته، AST غیر طبیعی، AST افزایش یافته، افزایش ترانس آمینازها، افزایش آنزیم کبدی. شکستگی استخوان شامل: شکستگی اندام فوقانی، شکستگی اندام تحتانی، شکستگی رادیوس، شکستگی اولنا، شکستگی استخوان ران، شکستگی پا واکنش نامطلوب (هر درجه) دارونما n=46 LIVMARLI n=47 اسهال 9 (19.6%) 27 (57.4%) 27 (57.4%) درد شکم 27 (1.5 †7). ترانس آمینازها افزایش یافت (ALT یا AST) † 3 (6.5%) 8 (17%) هماتوشزی یا خونریزی رکتوم 1 (2.2%) 4 (8.5%) شکستگی استخوان † 0 3 (6.4%) سمیت کبدی درمان LIVMARLI با احتمال آسیب کبدی ناشی از دارو همراه است. در بیماران PFIC در کارآزمایی 2، افزایش تست‌های کبدی یا بدتر شدن تست‌های کبدی در درمان، نسبت به مقادیر پایه، و حوادث جبران‌سازی کبدی مشاهده شد. دو بیمار آسیب کبدی ناشی از دارو (DILI) را تجربه کردند که به LIVMARLI نسبت داده می شود. یک بیمار 570 میکروگرم بر کیلوگرم دو بار در روز دریافت کرد و بیمار دوم نیاز به قطع و کاهش دوز داشت. دو بیمار دیگر DILI را در بخش گسترش برچسب باز کارآزمایی تجربه کردند. از این چهار بیمار، یک بیمار نیاز به پیوند کبد داشت و یک بیمار دیگر فوت کرد. عوارض صفراوی در بخش کنترل شده با پلاسبو از کارآزمایی 2، دو بیمار تحت درمان با LIVMARLI در عرض 3 هفته پس از قطع دارو (به ترتیب پس از 84 روز و 130 روز پس از شروع درمان با LIVMARLI) دچار کلانژیت یا کوله سیستیت شدند. چهار بیمار تحت درمان با LIVMARLI به کوله سیستیت یا کلانژیت در بخش باز کردن برچسب کارآزمایی 2 مبتلا شدند. میانگین زمان شروع 281 روز بود. شکستگی استخوان در بیماران PFIC در کارآزمایی 2، حوادث شکستگی استخوان در درمان اورژانسی مشاهده شد. سه نفر دریافت کننده LIVMARLI شکستگی استخوان را نسبت به بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، تجربه کردند. میانگین زمان شروع شکستگی 73 روز بود. دو بیمار تحت درمان با LIVMARLI دچار شکستگی استخوان در بخش باز کارآزمایی 2 شدند که میانگین زمان شروع شکستگی 204 روز بود. خونریزی در بیماران PFIC در کارآزمایی 2، رویدادهای فوری درمان هماتوشزی (4 [8.5٪] در مقابل 1 [2.2٪])، کاهش هموگلوبین بیش از یا مساوی 2 گرم در دسی لیتر از سطح پایه (8 [17٪] در مقابل 1 [2.2٪])، در بیمارانی که با LIVMARLI6 نسبت به بیماران تحت درمان قرار گرفتند، بیشتر گزارش شد. تجربه عوارض جانبی زیر در طی پست شناسایی شده است تایید استفاده از LIVMARLI. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات گوارشی: هماتمز، پیوند کبد، خونریزی پس از آندوسکوپی، خونریزی پس از بیوپسی کبد اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: بی اثر بودن دارو آسیب، مسمومیت و عوارض پروسیجری: مصرف غیرمجاز بررسی ها: افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز اختلالات سیستم عصبی: خونریزی داخل جمجمه ای

8.1 خطر بارداری خلاصه انتظار نمی رود مصرف مادر در دوز بالینی توصیه شده LIVMARLI منجر به قرار گرفتن در معرض جنین قابل اندازه گیری شود زیرا جذب سیستمیک پس از تجویز خوراکی کم است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مارالیکسیبات ممکن است جذب ویتامین های محلول در چربی را مهار کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ اثر رشدی مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی عمده برای ALGS بیشتر از جمعیت عمومی است زیرا ALGS یک بیماری اتوزومال غالب است. خطر پس زمینه سقط جنین برای ALGS ناشناخته است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای PFIC ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی مارالیکسیبات ممکن است جذب ویتامین های محلول در چربی (FSV) را مهار کند. کمبود FSV را پایش کنید و در صورت نیاز مکمل مصرف کنید. افزایش مکمل های FSV ممکن است در دوران بارداری مورد نیاز باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. داده‌های حیوانی در موش‌های باردار تحت درمان خوراکی تا 1000 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 3300 تا 12000 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده بر اساس AUC [ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما]) یا در خرگوش‌های باردار تا حداکثر 250 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز تحت درمان خوراکی مشاهده نشد. 1200 تا 4700 برابر حداکثر دوز توصیه شده بر اساس AUC) در طول دوره اندامزایی هیچ اثری بر رشد پس از تولد در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد مشاهده نشد، که در آن موش‌های ماده تا 750 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به صورت خوراکی در طول اندام‌زایی از طریق شیردهی تحت درمان قرار گرفتند. مواجهه سیستمیک مادر با مارالیکسیبات در حداکثر دوز آزمایش شده تقریباً 2500 تا 9400 برابر حداکثر دوز توصیه شده بر اساس AUC بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی LIVMARLI به دنبال مصرف خوراکی جذب کمی دارد و انتظار نمی رود شیردهی منجر به قرار گرفتن نوزاد در معرض LIVMARLI در دوز توصیه شده شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد وجود LIVMARLI در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. بیماران مبتلا به ALGS یا PFIC می توانند کمبود FSV را به عنوان بخشی از بیماری خود داشته باشند. مارالیکسیبات ممکن است جذب ویتامین های محلول در چربی را کاهش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اگر کمبود FSV در دوران شیردهی مشاهده شد، سطح FSV را کنترل کنید و مصرف FSV را تکمیل کنید. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز مادر به LIVMARLI و هرگونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از LIVMARLI یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ALGS ایمنی و اثربخشی LIVMARLI برای درمان خارش کلستاتیک در سندرم آلاژیل در بیماران کودکان 3 ماهه و بالاتر ثابت شده است. استفاده از LIVMARLI در این جمعیت با شواهدی از یک مطالعه روی بیماران 1 تا 15 ساله (N=31) که شامل 18 هفته درمان برچسب باز و به دنبال آن یک دوره قطع تصادفی کنترل شده با دارونما 4 هفته و یک دوره درمان برچسب باز 26 هفته ای متعاقب آن بود، تأیید می شود. اطلاعات ایمنی اضافی از چهار مطالعه در بیماران تا سن 21 سال (N = 55) به دست آمد [به واکنش های جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. استفاده از LIVMARLI در بیماران 3 تا کمتر از 12 ماهه توسط یک مطالعه باز و چند مرکزی از LIVMARLI پشتیبانی می شود که ایمنی، تحمل و مشخصات فارماکوکینتیک مشابهی را برای بیماران مبتلا به ALGS بالای 12 ماه نشان داد. ایمنی و اثربخشی LIVMARLI در بیماران مبتلا به ALGS کمتر از 3 ماه ثابت نشده است. PFIC ایمنی و اثربخشی LIVMARLI برای درمان خارش کلستاتیک در PFIC در کودکان 12 ماهه و بالاتر ثابت شده است. استفاده از LIVMARLI در این جمعیت توسط شواهدی از کارآزمایی 2 در بیماران 1 تا 18 سال کمتر که شامل 26 هفته داده های ایمنی و اثربخشی کنترل شده با دارونما بود، پشتیبانی می شود [به واکنش های جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. فرمول 19 میلی گرم در میلی لیتر LIVMARLI باید در بیماران مبتلا به PFIC به منظور به حداقل رساندن قرار گرفتن در معرض مواد کمکی از جمله پروپیلن گلیکول استفاده شود. بیماران کمتر از 5 سال بیشتر در معرض خطر مسمومیت با پروپیلن گلیکول هستند. کل دریافت روزانه پروپیلن گلیکول از همه منابع باید برای مدیریت خطر سمیت پروپیلن گلیکول در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی LIVMARLI در بیماران مبتلا به PFIC کمتر از 12 ماه ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان ایمنی و اثربخشی LIVMARLI برای درمان خارش در ALGS یا PFIC در بیماران بالغ، 65 سال و بالاتر، ثابت نشده است.

8.6 نارسایی کبدی مطالعات بالینی LIVMARLI شامل بیماران ALGS یا PFIC با اختلال عملکرد کبدی در ابتدا بود. اثربخشی و ایمنی در بیماران ALGS یا PFIC با فشار خون بالینی قابل توجه پورتال و در بیماران مبتلا به سیروز جبران نشده ثابت نشده است. LIVMARLI در بیمارانی که عوارض جبران‌سازی کبدی قبلی یا فعال دارند، منع مصرف دارد.

12.1 مکانیسم اثر Maralixibat یک مهار کننده برگشت پذیر ناقل اسید صفراوی ایلئال (IBAT) است. بازجذب اسیدهای صفراوی (عمدتاً شکل نمک) را از ایلئوم انتهایی کاهش می دهد. خارش یک علامت شایع در بیماران مبتلا به ALGS یا PFIC است و پاتوفیزیولوژی خارش در بیماران مبتلا به ALGS یا PFIC به طور کامل شناخته نشده است. اگرچه مکانیسم کاملی که توسط مارالیکسیبات باعث بهبود خارش در بیماران ALGS یا PFIC می‌شود ناشناخته است، ممکن است شامل مهار IBAT باشد که منجر به کاهش بازجذب نمک‌های صفراوی می‌شود، همانطور که با کاهش اسیدهای صفراوی سرم مشاهده شد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک ALGS در کارآزمایی 1، بیماران کودکان مبتلا به ALGS تحت درمان برچسب باز با LIVMARLI 380 میکروگرم بر کیلوگرم یک بار در روز به مدت 13 هفته پس از یک دوره افزایش دوز اولیه 5 هفته ای قرار گرفتند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. در ابتدا، اسیدهای صفراوی سرم در بین بیماران بین 20 تا 749 میکرومول در لیتر بسیار متغیر بود و میانگین (SD) سطح اسید صفراوی سرم 283 (210.6) میکرومول بر لیتر بود. سطح اسید صفراوی سرم از ابتدای هفته در اکثر بیماران در اوایل هفته 12 کاهش یافت و کاهش اسیدهای صفراوی سرم به طور کلی برای دوره درمان حفظ شد. PFIC در کارآزمایی 2، بیماران اطفال مبتلا به PFIC LIVMARLI 570 میکروگرم بر کیلوگرم یا دارونما دو بار در روز به مدت حداکثر 22 هفته پس از یک دوره افزایش دوز اولیه 4-6 هفته ای تجویز شدند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. در ابتدا، غلظت اسیدهای صفراوی سرم در بین بیماران بین 4 تا 504 میکرومول در لیتر بسیار متغیر بود و میانگین (SD) سطح اسید صفراوی سرم 253 (136) میکرومول در لیتر بود. غلظت اسید صفراوی سرم از ابتدای هفته در اکثر بیماران در اوایل هفته 2 کاهش یافت. در حالی که غلظت نوسان داشت، کاهش اسیدهای صفراوی سرم به طور کلی برای دوره درمان حفظ شد.

12.3 فارماکوکینتیک به دلیل جذب سیستمیک کم مارالیکسیبات، پارامترهای فارماکوکینتیک را نمی توان به طور قابل اعتماد در دوزهای توصیه شده محاسبه کرد. غلظت مارالیکسیبات در بیماران ALGS و PFIC کودکان در اکثر نمونه های پلاسما کمتر از حد کمیت (0.25 نانوگرم در میلی لیتر) بود. پس از تجویز تک دوز محلول خوراکی مارالیکسیبات در بزرگسالان سالم در دوزهای 1 میلی گرم تا 500 میلی گرم، غلظت پلاسمایی مارالیکسیبات در دوزهای کمتر از 20 میلی گرم کمتر از حد کمیت (0.25 نانوگرم در میلی لیتر) بود و پارامترهای PK را نمی توان به طور قابل اعتماد تخمین زد. پس از تجویز تک دوز 30 میلی گرم محلول خوراکی مارالیکسیبات تحت شرایط ناشتا، میانگین Tmax 0.75 ساعت و میانگین (SD) Cmax و AUClast به ترتیب 1.65 (1.10) ng/mL و 3.43 (2.13) ng·h/mL بود. جذب مارالیکسیبات حداقل جذب می شود و غلظت پلاسما اغلب کمتر از حد تعیین مقدار (0.25 نانوگرم در میلی لیتر) پس از دوزهای تک یا چندگانه در دوزهای توصیه شده است. محلول خوراکی: به دنبال یک تجویز خوراکی مارالیکسیبات 30، 45 و 100 میلی گرم فرمول مایع در شرایط ناشتا، AUClast و Cmax به صورت وابسته به دوز به ترتیب با افزایش 4.6 و 2.4 برابری به دنبال افزایش دوز 3.3 برابری از 30 میلی گرم به دوز افزایش یافت. پس از تجویز مکرر خوراکی مارالیکسیبات در بزرگسالان سالم با دوزهای تا 100 میلی گرم یک بار در روز، تجمع مارالیکسیبات مشاهده نشد. قرص: بعد از یک دوز 100 میلی گرمی قرص مارالیکسیبات در شرایط ناشتا، میانگین (SD) AUCinf و Cmax به ترتیب 13.2 (8.2) ng·h/mL و 3.0 (2.2) نانوگرم در میلی لیتر بود. پس از یک دوز واحد از محلول خوراکی مارالیکسیبات (99.75 میلی گرم) در شرایط یکسان، میانگین (SD) AUCinf و Cmax به ترتیب 18.4 (13.2) ng·h/mL و 4.3 (2.7) نانوگرم در میلی لیتر بود. با توجه به محل اثر موضعی مارالیکسیبات، قرار گرفتن در معرض کمی کمتر از قرص در مقایسه با محلول خوراکی از نظر بالینی معنادار نیست. اثر غذا مصرف همزمان یک وعده غذایی پرچرب با یک دوز محلول خوراکی مارالیکسیبات باعث کاهش سرعت و میزان جذب شد. AUC و Cmax مقادیر مارالیکسیبات در حالت تغذیه 64.8٪ تا 85.8٪ کمتر از تجویز خوراکی 30 میلی گرم در شرایط ناشتا بود. تأثیر غذا بر تغییرات مواجهه سیستمیک با مارالیکسیبات از نظر بالینی قابل توجه نیست [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.3) را ببینید]. توزیع Maralixibat اتصال بالایی (91%) به پروتئین های پلاسمای انسانی در شرایط آزمایشگاهی نشان می دهد. دفع پس از یک دوز 30 میلی گرمی محلول خوراکی مارالیکسیبات در بزرگسالان سالم، میانگین نیمه عمر (t 1/2) 1.6 ساعت بود. متابولیسم هیچ متابولیت مارالیکسیبات در پلاسما شناسایی نشده است. سه متابولیت جزئی که در کل کمتر از 3 درصد از رادیواکتیویته مدفوع مرتبط با مارالیکسیبات را تشکیل می‌دهند، پس از تجویز [14C]maralixibat به عنوان محلول خوراکی شناسایی شدند. دفع مدفوع راه اصلی دفع است. پس از یک دوز 5 میلی گرم 14 C-maralixibat به عنوان یک محلول خوراکی، 73٪ از دوز از طریق مدفوع و 0.066٪ از طریق ادرار دفع می شود. 94 درصد دفع مدفوع به صورت مارالیکسیبات بدون تغییر بود. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک مارالیکسیبات در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه، از جمله بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) یا کسانی که همودیالیز می شوند، مورد مطالعه قرار نگرفت. مطالعات تداخل دارویی اثر سایر داروها بر مارالیکسیبات مارالیکسیبات بستری از ناقلین دارو MDR1 (P-gp)، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، یا OATP2B2 نیست. بنابراین، پیش‌بینی نمی‌شود که فرآورده‌های دارویی همزمان بر وضعیت مارالیکسیبات تأثیر بگذارد. اثر مارالیکسیبات بر سایر داروها در شرایط آزمایشگاهی، مارالیکسیبات ایزوفرم های CYP 1A2، 2B6، یا 3A4 را القا نکرد و ایزوفرم های CYP 1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19 یا 2D6 را در غلظت های مرتبط بالینی مهار نکرد. مارالیکسیبات CYP3A4 را در شرایط آزمایشگاهی مهار می کند، با این حال اثرات بالینی مرتبط بر فارماکوکینتیک سوبستراهای CYP3A4 بعید است. در شرایط آزمایشگاهی، مارالیکسیبات ناقل‌های MDR1 (P-gp)، BCRP، OAT1، OAT3، OATP1B1، OATP1B3، PEPT1، OCT1، OCT2، OCT3، OCTN1، OCTN2، MRP2، MATE1، یا MATE2-K را در غلظت‌های مرتبط بالینی مهار نکرد. مارالیکسیبات ناقل دارو OATP2B1 را در شرایط آزمایشگاهی مهار می کند، که به طور بالقوه می تواند منجر به کاهش جذب داروهایی شود که به جذب واسطه OATP2B1 در دستگاه گوارش متکی هستند. در مطالعات بالینی، تجویز همزمان 4.75 میلی‌گرم مارالیکسیبات (یک بار در روز در صبح) با دوزهای روزانه سیمواستاتین یا لوواستاتین در عصر، تأثیر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک این استاتین‌ها و متابولیت‌های آنها نداشت. مصرف همزمان 4.75 میلی گرم مارالیکسیبات تأثیری بر فارماکوکینتیک آتورواستاتین نداشت. با این حال، اثر مارالیکسیبات بر فارماکوکینتیک سوبستراهای OATP2B1 در دوزهای بالاتر در یک مطالعه بالینی ارزیابی نشده است.

12.5 فارماکوژنومیک PFIC یک بیماری هتروژن است که توسط انواع هموزیگوت یا ترکیبی هتروزیگوت ایجاد می شود و زیرگروه های مختلف PFIC در جمعیت عمومی رخ می دهد. PFIC1 توسط واریانت‌هایی در ژن aminophospholipid flippase (ATP8B1) ایجاد می‌شود که پروتئین کلستاز داخل کبدی خانوادگی 1 (FIC1) را کد می‌کند، در حالی که PFIC2 ناشی از انواع ژن ABCB11 است که پروتئین پمپ صادرات نمک صفرا (BSEP) را کد می‌کند. PFIC2 بر اساس انواع خاص به زیر گروه های BSEP طبقه بندی می شود. زیرگروه BSEP-1 شامل بیمارانی با حداقل یک نوع p.D482G (c.1445A>G) یا p.E297G (c.890A>G) است، BSEP-2 شامل بیمارانی با حداقل یک نوع بدمعنا به غیر از p.D482G یا p.E297G (غیر BSEP-1 دارای متغیرهای encode است که شامل بیمارانی نمی شود). پروتئین غیر عملکردی PFIC3 توسط انواع ژن ABCB4 ایجاد می شود که پروتئین 3 مقاومت چند دارویی (MDR3) را کد می کند. PFIC4 توسط انواع ژن پروتئین اتصال محکم 2 (TJP2) ایجاد می شود که TJP2 را کد می کند. PFIC6 توسط انواع میوزین 5B (MYO5B) ایجاد می شود که MYO5B را کد می کند. بیماران را می توان از نظر بالینی با PFIC بدون یک نوع بیماریزای شناخته شده تشخیص داد. PFIC2 شایع ترین نوع فرعی است که 90-37 درصد از بیماران مبتلا به PFIC را شامل می شود. بر اساس داده های یک کنسرسیوم جهانی که تاریخچه طبیعی کمبود شدید BSEP را مشخص می کند، شیوع زیرگروه های BSEP-1، BSEP-2 و BSEP-3 به ترتیب تقریباً 27.3٪، 51.5٪ و 21.2٪ است.