ماراویروک

قبل از شروع Maraviroc برای درمان عفونت HIV-1، همه بیماران را از نظر تروپیسم CCR5 با استفاده از یک سنجش تروپیسم بسیار حساس آزمایش کنید. (2.1) قرص ماراویروک دو بار در روز از راه خوراکی مصرف می شود و ممکن است با یا بدون غذا مصرف شود. Maraviroc باید همراه با سایر داروهای ضد رتروویروسی تجویز شود. (2.2) دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال: ( 2.3 ) داروهای همزمان دوز ماراویروک هنگامی که با مهارکننده‌های سیتوکروم P450 (CYP)3A قوی (با یا بدون القاء کننده‌های قوی CYP3A) از جمله PI (به جز تیپراناویر/ریتوناویر) (2.3، 7.0 میلی‌گرم RTI، 7.0 میلی‌گرم N/TI، دو بار در روز) تجویز می‌شود. نویراپین، رالتگراویر و سایر داروهایی که مهارکننده های قوی CYP3A یا القاء کننده CYP3A نیستند (2.3، 7.1) 300 میلی گرم دو بار در روز با القا کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A از جمله افاویرنز (بدون مهارکننده قوی CYP3A) (2.3، 7.1) 600 میلی گرم دو بار در روز فهرست کامل تری از داروهای تجویز شده همزمان در دوز و نحوه تجویز ذکر شده است. ( 2 ) دوز توصیه شده در کودکان 2 سال به بالا و با وزن حداقل 10 کیلوگرم: دو بار در روز تجویز شود. دوز باید بر اساس وزن بدن (کیلوگرم) و داروهای همزمان باشد و نباید از دوز توصیه شده بزرگسالان تجاوز کند. (2.4) دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: تنظیم دوز ممکن است در بیماران بالغ با نارسایی کلیوی ضروری باشد. (2.5)

2.1 آزمایش قبل از شروع Maraviroc قبل از شروع Maraviroc برای درمان عفونت HIV-1، همه بیماران را از نظر تروپیسم CCR5 با استفاده از یک سنجش تروپیسم بسیار حساس آزمایش کنید. Maraviroc برای بیمارانی که فقط عفونت HIV-1 با CCR5-تروپیک دارند توصیه می شود. رشد HIV-1 سطح پایین CXCR4- یا دوگانه/مخلوط استوایی از قبل وجود داشته که توسط تست تروپیسم در غربالگری شناسایی نشده است، با شکست ویروسی در Maraviroc همراه است [به میکروبیولوژی (12.4)، مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. بیماران را از نظر آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) و بیلی روبین قبل از شروع ماراویروک و در سایر مقاطع زمانی در طول درمان همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است نظارت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.2 توصیه های کلی دوز مصرف قرص Maraviroc دو بار در روز از راه خوراکی مصرف می شود و ممکن است با یا بدون غذا مصرف شود. Maraviroc باید همراه با سایر داروهای ضد رتروویروسی تجویز شود. دوز توصیه شده Maraviroc بر اساس داروهای همزمان به دلیل تداخلات دارویی متفاوت است.

2.3 دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال با عملکرد طبیعی کلیوی جدول 1 دوز خوراکی Maraviroc را بر اساس داروهای مختلف همزمان نشان می دهد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. جدول 1. دوز توصیه شده در بزرگسالان داروهای همزمان دوز Maraviroc سیتوکروم P450 (CYP)3A مهار کننده های قوی (با یا بدون القاء کننده قوی CYP3A) مهار کننده های قوی CYP3A (با یا بدون یک عامل تحریک کننده CYP3A قوی، از جمله: الویتگراویر/ریتوناویر، ایتراکونازول، کتوکونازول، نفازودون، مهارکننده های پروتئاز (به جز تیپراناویر/ریتوناویر)، تلیترومایسین. 150 میلی‌گرم دو بار در روز داروهای غیرتعامل همزمان داروهای غیرتداخلی شامل تمام داروهایی هستند که مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های قوی CYP3A نیستند، مانند: دولوتگراویر، انفوویرتید، نویراپین، همه مهارکننده‌های نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس (NRTIs، و تیپیرانترانتراس، و تیپیرانتیرناگراس)، 300 میلی گرم دو بار در روز القاء کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A (بدون مهار کننده قوی CYP3A) القاء کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A (بدون مهار کننده قوی CYP3A) از جمله: کاربامازپین، افاویرنز، اتراویرین، فنوبارینین، و فنوباربیتین. 600 میلی گرم دو بار در روز 2.4 دوز توصیه شده در بیماران اطفال با عملکرد طبیعی کلیه دوز توصیه شده ماراویروک باید بر اساس وزن بدن (کیلوگرم) باشد و نباید از دوز توصیه شده بزرگسالان تجاوز کند. دوز توصیه شده نیز بر اساس داروهای همزمان به دلیل تداخلات دارویی متفاوت است (جدول 2 و جدول 3) [به تداخلات دارویی (7.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید. قبل از تجویز قرص ماراویروک، کودکان را از نظر توانایی بلع قرص ارزیابی کنید. اگر کودکی قادر به بلعیدن قرص ماراویروک نیست، باید فرمول محلول خوراکی تجویز شود. دوز خوراکی توصیه شده قرص Maraviroc در کودکان 2 سال و بالاتر با وزن حداقل 10 کیلوگرم در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2. دوز توصیه شده در کودکان 2 سال به بالا با وزن حداقل 10 کیلوگرم (قرص) داروهای همزمان دوز ماراویروک بر اساس وزن 10 کیلوگرم تا کمتر از 14 کیلوگرم 14 کیلوگرم تا <20 کیلوگرم 20 کیلوگرم تا <30 کیلوگرم 30 کیلوگرم تا <40 کیلوگرم وزن بدن بدون القاء کننده CYP3A) مهارکننده های قوی CYP3A (با یا بدون القاء کننده CYP3A) شامل: کلاریترومایسین، کوبیسیستات، الویتگراویر/ریتوناویر، ایتراکونازول، کتوکونازول، نفازودون، مهارکننده های پروتئاز (به جز تیپراناویر/ریتوناویر)، تلیترومایسین. 50 میلی گرم دو بار در روز 50 میلی گرم دو بار در روز 75 میلی گرم دو بار در روز 100 میلی گرم دو بار در روز 150 میلی گرم دو بار در روز داروهای غیر تداخلی داروهای همزمان غیر تداخلی از جمله تمام داروهایی که مهارکننده یا القاء کننده قوی CYP3A نیستند مانند: دولوتگراویر، انفویراپینرال، انفویراپینرال، آلتی آرتید، تیپراناویر/ریتوناویر. 150 میلی گرم دو بار در روز 200 میلی گرم دو بار در روز 200 میلی گرم دو بار در روز 300 میلی گرم دو بار در روز 300 میلی گرم دو بار در روز القاء کننده های قوی و متوسط CYP3A (بدون مهار کننده قوی CYP3A) القاء کننده های قوی و متوسط CYP3A (بدون یک CYP3A قوی) از جمله: اتراویرین، فنوباربیتال، فنی توئین و ریفامپین. توصیه نمی شود داده های کافی برای توصیه استفاده در دسترس نیست. دوز خوراکی توصیه شده محلول خوراکی maraviroc در بیماران کودکان با وزن حداقل 10 کیلوگرم در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3. دوز توصیه شده در بیماران اطفال با وزن حداقل 10 کیلوگرم (محلول خوراکی) داروهای همزمان دوز (حجم محلول) Maraviroc بر اساس وزن 10 کیلوگرم تا کمتر از 14 کیلوگرم، 14 کیلوگرم تا <20 کیلوگرم، 20 کیلوگرم تا <30 کیلوگرم، 30 کیلوگرم تا <40 کیلوگرم وزن بدن یا بدون القاء کننده CYP3A) مهارکننده های قوی CYP3A (با یا بدون القاء کننده CYP3A) از جمله: کلاریترومایسین، کوبیسیستات، الویتگراویر/ریتوناویر، ایتراکونازول، کتوکونازول، نفازودون، مهارکننده های پروتئاز (به جز تیپراناویر/ریتوناویر)، تلیترومایسین. 50 میلی گرم (2.5 میلی لیتر) دو بار در روز 50 میلی گرم (2.5 میلی لیتر) دو بار در روز 80 میلی گرم (4 میلی لیتر) دو بار در روز 100 میلی گرم (5 میلی لیتر) دو بار در روز 150 میلی گرم (7.5 میلی لیتر) دو بار در روز. دولوتگراویر، انفوویرتاید، نویراپین، همه NRTI ها، رالتگراویر و تیپراناویر/ریتوناویر. 150 میلی‌گرم (7.5 میلی‌لیتر) دو بار در روز، 200 میلی‌گرم (10 میلی‌لیتر) دو بار در روز، 200 میلی‌گرم (10 میلی‌لیتر) دو بار در روز، 300 میلی‌گرم (15 میلی‌لیتر) دو بار در روز، 300 میلی‌گرم (15 میلی‌لیتر) دو بار در روز. (بدون یک مهارکننده قوی CYP3A) شامل: کاربامازپین، افاویرنز، اتراویرین، فنوباربیتال، فنی توئین و ریفامپین. توصیه نمی شود داده های کافی برای توصیه استفاده در دسترس نیست. محلول خوراکی را با استفاده از سرنگ خوراکی مناسب مصرف کنید: برای دوزهای بیشتر از 2.5 میلی لیتر، از سرنگ 10 میلی لیتری استفاده کنید.

2.5 دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بیماران بزرگسال جدول 4 توصیه های دوز را برای بیماران بر اساس عملکرد کلیوی و داروهای همزمان ارائه می دهد. جدول 4. دوز توصیه شده در بزرگسالان بر اساس عملکرد کلیوی داروهای همزمان دوز ماراویروک بر اساس عملکرد کلیوی نرمال (CrCl > 80 میلی لیتر در دقیقه) خفیف (CrCl > 50 و ≤80 میلی لیتر در دقیقه) متوسط (CrCl ≥50 و ≥30 mL/min) میلی لیتر در دقیقه) مرحله پایانی بیماری کلیوی در همودیالیز منظم مهارکننده‌های قوی CYP3A (با یا بدون القاکننده CYP3A) مهارکننده‌های قوی CYP3A (با یا بدون CYP3A) القاء کننده) شامل: کلاریترومایسین، کوبی سیستات، الویتگراویر/ریتوناویر، ایتراکونازول، کتوکونازول، نفازودون، مهارکننده های پروتئاز (به جز تیپراناویر/ریتوناویر)، تلیترومایسین. 150 میلی گرم دو بار در روز 150 میلی گرم دو بار در روز 150 میلی گرم دو بار در روز موارد منع منع مصرف داروهای همزمان غیر تداخلی داروهای غیر تداخلی همزمان شامل همه داروهایی هستند که مهارکننده یا القاء کننده قوی CYP3A نیستند، مانند: دولوتگراویر، انفوویراتید، انفوویرتاید، و انفویراتید، و انرارتید، و آلرتیگ تیپراناویر/ریتوناویر. 300 میلی گرم دو بار در روز 300 میلی گرم دو بار در روز 300 میلی گرم دو بار در روز 300 میلی گرم دو بار در روز 300 میلی گرم دو بار در روز در صورت وجود علائم افت فشار خون وضعیتی باید به 150 میلی گرم دو بار در روز کاهش یابد [منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) را ببینید]. القا کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A (بدون مهار کننده قوی CYP3A) القاء کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A (بدون مهار کننده قوی CYP3A) از جمله: کاربامازپین، افاویرنز، اتراویرین، فنوباربیتال، و فنیتورین. 600 میلی گرم دو بار در روز 600 میلی گرم دو بار در روز 600 میلی گرم دو بار در روز Contraindicated Contraindicated CrCl = Clearance کراتینین. بیماران اطفال هیچ داده ای برای توصیه دوزهای خاصی از Maraviroc در بیماران اطفال با نارسایی خفیف یا متوسط ​​کلیوی وجود ندارد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. علاوه بر این، Maraviroc برای کودکان مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی (ESRD) که تحت همودیالیز منظم هستند و دارای مهارکننده‌های قوی CYP3A یا القاکننده‌ها هستند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید.

2.1 آزمایش قبل از شروع Maraviroc قبل از شروع Maraviroc برای درمان عفونت HIV-1، همه بیماران را از نظر تروپیسم CCR5 با استفاده از یک سنجش تروپیسم بسیار حساس آزمایش کنید. Maraviroc برای بیمارانی که فقط عفونت HIV-1 با CCR5-تروپیک دارند توصیه می شود. رشد HIV-1 سطح پایین CXCR4- یا دوگانه/مخلوط استوایی از قبل وجود داشته که توسط تست تروپیسم در غربالگری شناسایی نشده است، با شکست ویروسی در Maraviroc همراه است [به میکروبیولوژی (12.4)، مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. بیماران را از نظر آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) و بیلی روبین قبل از شروع ماراویروک و در سایر مقاطع زمانی در طول درمان همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است نظارت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.2 توصیه های کلی دوز مصرف قرص Maraviroc دو بار در روز از راه خوراکی مصرف می شود و ممکن است با یا بدون غذا مصرف شود. Maraviroc باید همراه با سایر داروهای ضد رتروویروسی تجویز شود. دوز توصیه شده Maraviroc بر اساس داروهای همزمان به دلیل تداخلات دارویی متفاوت است.

2.3 دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال با عملکرد طبیعی کلیوی جدول 1 دوز خوراکی Maraviroc را بر اساس داروهای مختلف همزمان نشان می دهد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. جدول 1. دوز توصیه شده در بزرگسالان داروهای همزمان دوز Maraviroc سیتوکروم P450 (CYP)3A مهار کننده های قوی (با یا بدون القاء کننده قوی CYP3A) مهار کننده های قوی CYP3A (با یا بدون یک عامل تحریک کننده CYP3A قوی، از جمله: الویتگراویر/ریتوناویر، ایتراکونازول، کتوکونازول، نفازودون، مهارکننده های پروتئاز (به جز تیپراناویر/ریتوناویر)، تلیترومایسین. 150 میلی‌گرم دو بار در روز داروهای غیرتعامل همزمان داروهای غیرتداخلی شامل تمام داروهایی هستند که مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های قوی CYP3A نیستند، مانند: دولوتگراویر، انفوویرتید، نویراپین، همه مهارکننده‌های نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس (NRTIs، و تیپیرانترانتراس، و تیپیرانتیرناگراس)، 300 میلی گرم دو بار در روز القاء کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A (بدون مهار کننده قوی CYP3A) القاء کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A (بدون مهار کننده قوی CYP3A) از جمله: کاربامازپین، افاویرنز، اتراویرین، فنوبارینین، و فنوباربیتین. 600 میلی گرم دو بار در روز

2.4 دوز توصیه شده در بیماران اطفال با عملکرد طبیعی کلیه دوز توصیه شده ماراویروک باید بر اساس وزن بدن (کیلوگرم) باشد و نباید از دوز توصیه شده بزرگسالان تجاوز کند. دوز توصیه شده نیز بر اساس داروهای همزمان به دلیل تداخلات دارویی متفاوت است (جدول 2 و جدول 3) [به تداخلات دارویی (7.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید. قبل از تجویز قرص ماراویروک، کودکان را از نظر توانایی بلع قرص ارزیابی کنید. اگر کودکی قادر به بلعیدن قرص ماراویروک نیست، باید فرمول محلول خوراکی تجویز شود. دوز خوراکی توصیه شده قرص Maraviroc در کودکان 2 سال و بالاتر با وزن حداقل 10 کیلوگرم در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2. دوز توصیه شده در کودکان 2 سال به بالا با وزن حداقل 10 کیلوگرم (قرص) داروهای همزمان دوز ماراویروک بر اساس وزن 10 کیلوگرم تا کمتر از 14 کیلوگرم 14 کیلوگرم تا <20 کیلوگرم 20 کیلوگرم تا <30 کیلوگرم 30 کیلوگرم تا <40 کیلوگرم وزن بدن بدون القاء کننده CYP3A) مهارکننده های قوی CYP3A (با یا بدون القاء کننده CYP3A) شامل: کلاریترومایسین، کوبیسیستات، الویتگراویر/ریتوناویر، ایتراکونازول، کتوکونازول، نفازودون، مهارکننده های پروتئاز (به جز تیپراناویر/ریتوناویر)، تلیترومایسین. 50 میلی گرم دو بار در روز 50 میلی گرم دو بار در روز 75 میلی گرم دو بار در روز 100 میلی گرم دو بار در روز 150 میلی گرم دو بار در روز داروهای غیر تداخلی داروهای همزمان غیر تداخلی از جمله تمام داروهایی که مهارکننده یا القاء کننده قوی CYP3A نیستند مانند: دولوتگراویر، انفویراپینرال، انفویراپینرال، آلتی آرتید، تیپراناویر/ریتوناویر. 150 میلی گرم دو بار در روز 200 میلی گرم دو بار در روز 200 میلی گرم دو بار در روز 300 میلی گرم دو بار در روز 300 میلی گرم دو بار در روز القاء کننده های قوی و متوسط CYP3A (بدون مهار کننده قوی CYP3A) القاء کننده های قوی و متوسط CYP3A (بدون یک CYP3A قوی) از جمله: اتراویرین، فنوباربیتال، فنی توئین و ریفامپین. توصیه نمی شود داده های کافی برای توصیه استفاده در دسترس نیست. دوز خوراکی توصیه شده محلول خوراکی maraviroc در بیماران کودکان با وزن حداقل 10 کیلوگرم در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3. دوز توصیه شده در بیماران اطفال با وزن حداقل 10 کیلوگرم (محلول خوراکی) داروهای همزمان دوز (حجم محلول) Maraviroc بر اساس وزن 10 کیلوگرم تا کمتر از 14 کیلوگرم، 14 کیلوگرم تا <20 کیلوگرم، 20 کیلوگرم تا <30 کیلوگرم، 30 کیلوگرم تا <40 کیلوگرم وزن بدن یا بدون القاء کننده CYP3A) مهارکننده های قوی CYP3A (با یا بدون القاء کننده CYP3A) از جمله: کلاریترومایسین، کوبیسیستات، الویتگراویر/ریتوناویر، ایتراکونازول، کتوکونازول، نفازودون، مهارکننده های پروتئاز (به جز تیپراناویر/ریتوناویر)، تلیترومایسین. 50 میلی گرم (2.5 میلی لیتر) دو بار در روز 50 میلی گرم (2.5 میلی لیتر) دو بار در روز 80 میلی گرم (4 میلی لیتر) دو بار در روز 100 میلی گرم (5 میلی لیتر) دو بار در روز 150 میلی گرم (7.5 میلی لیتر) دو بار در روز. دولوتگراویر، انفوویرتاید، نویراپین، همه NRTI ها، رالتگراویر و تیپراناویر/ریتوناویر. 150 میلی‌گرم (7.5 میلی‌لیتر) دو بار در روز، 200 میلی‌گرم (10 میلی‌لیتر) دو بار در روز، 200 میلی‌گرم (10 میلی‌لیتر) دو بار در روز، 300 میلی‌گرم (15 میلی‌لیتر) دو بار در روز، 300 میلی‌گرم (15 میلی‌لیتر) دو بار در روز. (بدون یک مهارکننده قوی CYP3A) شامل: کاربامازپین، افاویرنز، اتراویرین، فنوباربیتال، فنی توئین و ریفامپین. توصیه نمی شود داده های کافی برای توصیه استفاده در دسترس نیست. محلول خوراکی را با استفاده از سرنگ خوراکی مناسب مصرف کنید: برای دوزهای بیشتر از 2.5 میلی لیتر، از سرنگ 10 میلی لیتری استفاده کنید.

2.5 دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بیماران بزرگسال جدول 4 توصیه های دوز را برای بیماران بر اساس عملکرد کلیوی و داروهای همزمان ارائه می دهد. جدول 4. دوز توصیه شده در بزرگسالان بر اساس عملکرد کلیوی داروهای همزمان دوز ماراویروک بر اساس عملکرد کلیوی نرمال (CrCl > 80 میلی لیتر در دقیقه) خفیف (CrCl > 50 و ≤80 میلی لیتر در دقیقه) متوسط (CrCl ≥50 و ≥30 mL/min) میلی لیتر در دقیقه) مرحله پایانی بیماری کلیوی در همودیالیز منظم مهارکننده‌های قوی CYP3A (با یا بدون القاکننده CYP3A) مهارکننده‌های قوی CYP3A (با یا بدون CYP3A) القاء کننده) شامل: کلاریترومایسین، کوبی سیستات، الویتگراویر/ریتوناویر، ایتراکونازول، کتوکونازول، نفازودون، مهارکننده های پروتئاز (به جز تیپراناویر/ریتوناویر)، تلیترومایسین. 150 میلی گرم دو بار در روز 150 میلی گرم دو بار در روز 150 میلی گرم دو بار در روز موارد منع منع مصرف داروهای همزمان غیر تداخلی داروهای غیر تداخلی همزمان شامل همه داروهایی هستند که مهارکننده یا القاء کننده قوی CYP3A نیستند، مانند: دولوتگراویر، انفوویراتید، انفوویرتاید، و انفویراتید، و انرارتید، و آلرتیگ تیپراناویر/ریتوناویر. 300 میلی گرم دو بار در روز 300 میلی گرم دو بار در روز 300 میلی گرم دو بار در روز 300 میلی گرم دو بار در روز 300 میلی گرم دو بار در روز در صورت وجود علائم افت فشار خون وضعیتی باید به 150 میلی گرم دو بار در روز کاهش یابد [منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) را ببینید]. القا کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A (بدون مهار کننده قوی CYP3A) القاء کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A (بدون مهار کننده قوی CYP3A) از جمله: کاربامازپین، افاویرنز، اتراویرین، فنوباربیتال، و فنیتورین. 600 میلی گرم دو بار در روز 600 میلی گرم دو بار در روز 600 میلی گرم دو بار در روز Contraindicated Contraindicated CrCl = Clearance کراتینین. بیماران اطفال هیچ داده ای برای توصیه دوزهای خاصی از Maraviroc در بیماران اطفال با نارسایی خفیف یا متوسط ​​کلیوی وجود ندارد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. علاوه بر این، Maraviroc برای کودکان مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی (ESRD) که تحت همودیالیز منظم هستند و دارای مهارکننده‌های قوی CYP3A یا القاکننده‌ها هستند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سمیت کبدی همراه با راش شدید یا واکنش آلرژیک سیستمیک، از جمله رویدادهای بالقوه تهدید کننده زندگی، گزارش شده است. پارامترهای آزمایشگاهی کبدی شامل آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) و بیلی روبین باید قبل از شروع Maraviroc و در سایر مقاطع زمانی در طول درمان همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، به دست آیند. اگر بثورات یا علائم یا علائم هپاتیت یا واکنش آلرژیک ایجاد شود، پارامترهای آزمایشگاهی کبدی باید کنترل شود و باید درمان را قطع کرد. هنگام تجویز ماراویروک به بیمارانی که از قبل اختلال عملکرد کبدی دارند یا مبتلا به ویروس هپاتیت B و/یا C هستند، نظارت اضافی ممکن است ضروری باشد. (5.1) واکنش های پوستی و حساسیت مفرط شدید و بالقوه تهدید کننده زندگی در بیمارانی که Maraviroc مصرف می کنند گزارش شده است. این شامل موارد سندرم استیونز-جانسون، واکنش حساسیت مفرط و نکرولیز اپیدرمی سمی است. در صورت بروز علائم یا علائم واکنش های شدید پوستی یا حساسیت مفرط، فوراً مصرف ماراویروک و سایر عوامل مشکوک را قطع کنید و وضعیت بالینی از جمله آمینوترانسفرازهای کبدی را به دقت کنترل کنید. (5.2) حوادث قلبی عروقی بیشتری، از جمله ایسکمی میوکارد و/یا انفارکتوس، در افراد تجربه شده تحت درمان که Maraviroc دریافت کردند، مشاهده شد. ممکن است نظارت اضافی لازم باشد. (5.3) اگر بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا ESRD دریافت کننده ماراویروک (بدون القاء یا مهارکننده های CYP3A همزمان) دچار افت فشار خون وضعیتی شوند، دوز ماراویروک باید از 300 میلی گرم دو بار در روز به 150 میلی گرم دو بار در روز کاهش یابد. (5.3)

5.1 سمیت کبدی سمیت کبدی با ویژگی های آلرژیک از جمله رویدادهای تهدید کننده زندگی در کارآزمایی های بالینی و پس از بازاریابی گزارش شده است. بثورات شدید یا شواهدی از واکنش آلرژیک سیستمیک از جمله بثورات مرتبط با دارو همراه با تب، ائوزینوفیلی، افزایش IgE یا سایر علائم سیستمیک همراه با سمیت کبدی گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. این رویدادها تقریباً 1 ماه پس از شروع درمان رخ دادند. در میان موارد گزارش شده هپاتیت، برخی در غیاب ویژگی های آلرژیک یا بدون بیماری کبدی از قبل موجود مشاهده شدند. آزمایشات آزمایشگاهی مناسب شامل ALT، AST و بیلی روبین باید قبل از شروع درمان با Maraviroc و در سایر مقاطع زمانی در طول درمان طبق اندیکاسیون بالینی انجام شود. پارامترهای آزمایشگاهی کبدی باید در هر بیماری که دچار بثورات پوستی یا علائم یا نشانه های هپاتیت یا واکنش آلرژیک می شود، به دست آید. در هر بیماری که علائم یا نشانه های هپاتیت یا با افزایش ترانس آمینازهای کبدی همراه با بثورات پوستی یا سایر علائم سیستمیک دارد، باید قطع مصرف ماراویروک را در نظر گرفت. هنگام تجویز ماراویروک به بیمارانی که از قبل اختلال عملکرد کبدی دارند یا مبتلا به ویروس هپاتیت B و/یا C هستند، نظارت اضافی ممکن است ضروری باشد. ایمنی و اثربخشی Maraviroc به طور خاص در بیماران مبتلا به اختلالات اساسی اساسی کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است.

5.2 واکنش‌های شدید پوستی و حساسیت بیش از حد در بیمارانی که ماراویروک مصرف می‌کنند، واکنش‌های شدید پوستی و بالقوه تهدیدکننده حیات گزارش شده است که در بیشتر موارد همراه با سایر داروهای مرتبط با این واکنش‌ها است. این موارد شامل موارد سندرم استیونز-جانسون (SJS)، نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN) و بثورات دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) است [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. موارد با ویژگی هایی از جمله بثورات پوستی، یافته های ساختاری، و گاهی اوقات اختلال در عملکرد اندام، از جمله نارسایی کبدی مشخص شدند. در صورت بروز علائم یا علائم واکنش های شدید پوستی یا حساسیت مفرط (شامل، اما نه محدود به، بثورات شدید یا بثورات همراه با تب، ضعف، دردهای عضلانی یا مفاصل، تاول ها، ضایعات دهانی، ورم ملتحمه، ادم صورت، تورم لب ها، ورم ملتحمه)، فوراً مصرف ماراویروک و سایر عوامل مشکوک را قطع کنید. تأخیر در قطع درمان با ماراویروک یا سایر داروهای مشکوک پس از شروع بثورات ممکن است منجر به یک واکنش تهدید کننده زندگی شود. وضعیت بالینی، از جمله آمینوترانسفرازهای کبدی، باید کنترل شود و درمان مناسب شروع شود.

5.3 رویدادهای قلبی عروقی یازده نفر (1.3٪) که Maraviroc دریافت کردند، در طول کارآزمایی های فاز 3 در افراد تجربه شده تحت درمان، حوادث قلبی عروقی، از جمله ایسکمی میوکارد و/یا انفارکتوس داشتند (مجموع قرار گرفتن در معرض 609 بیمار-سال [300 مورد Maraviroc که دو بار در روز ماراویروک 309) یک بار در روز دریافت می کردند. چنین وقایعی داشته است (مجموع مواجهه 111 سال بیمار). این افراد به طور کلی بیماری قلبی یا عوامل خطر قلبی قبل از استفاده از Maraviroc داشتند و سهم نسبی Maraviroc در این رویدادها مشخص نیست. در کارآزمایی فاز 2b/3 در افراد بالغ بدون درمان، 3 نفر (0.8٪) که Maraviroc دریافت کردند، حوادث مربوط به بیماری ایسکمیک قلبی و 5 نفر (1.4٪) که efavirenz دریافت کردند، چنین حوادثی داشتند (مجموع مواجهه 506 و 508 بیمار در سال برای Maraviroc و efaviren به ترتیب). هنگامی که ماراویروک در دوزهای بالاتر از دوز توصیه شده برای داوطلبان سالم تجویز شد، افت فشار خون وضعیتی علامت دار با فراوانی بیشتری نسبت به دارونما مشاهده شد. با این حال، هنگامی که Maraviroc با دوز توصیه شده در افراد بالغ مبتلا به HIV-1 در کارآزمایی‌های فاز 3 داده شد، افت فشار خون وضعیتی با نرخی مشابه دارونما (تقریباً 0.5٪) مشاهده شد. بیماران مبتلا به بیماری های قلبی عروقی، عوامل خطر افت فشار خون وضعیتی، یا دریافت همزمان داروهای شناخته شده برای کاهش فشار خون، ممکن است در معرض خطر عوارض جانبی قلبی عروقی ناشی از افت فشار خون وضعیتی باشند. ممکن است نظارت اضافی لازم باشد. افت فشار خون وضعیتی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خطر افزایش فشار خون وضعیتی ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا در بیماران مبتلا به ESRD به دلیل افزایش مواجهه با ماراویروک در برخی از بیماران رخ دهد. Maraviroc باید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا ESRD فقط در صورت عدم دریافت همزمان مهارکننده یا القا کننده CYP3A قوی استفاده شود. با این حال، استفاده از Maraviroc در این بیماران تنها زمانی باید در نظر گرفته شود که هیچ گزینه درمانی جایگزینی در دسترس نباشد. اگر بیماران بالغ با نارسایی شدید کلیوی یا ESRD علائم افت فشار خون وضعیتی را در حالی که 300 میلی گرم دو بار در روز مصرف می کنند، تجربه کنند، دوز باید به 150 میلی گرم دو بار در روز کاهش یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید].

5.4 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي از جمله ماراويروك درمان شده اند گزارش شده است. در طول فاز اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت با عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس ژروویسی [PCP]، سل، یا فعال‌سازی مجدد هرپسی)، واکنش التهابی نشان دهند. ارزیابی و درمان بیشتر اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، و سندرم گیلن باره) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع متغییرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

5.5 خطر بالقوه عفونت Maraviroc با گیرنده CCR5 واقع در برخی از سلول های ایمنی مخالفت می کند و بنابراین به طور بالقوه می تواند خطر ابتلا به عفونت ها را افزایش دهد. بروز کلی و شدت عفونت، و همچنین عفونت‌های دسته C تعریف‌کننده ایدز، در گروه‌های درمان در طول کارآزمایی‌های فاز 3 درمان بزرگسالان Maraviroc قابل مقایسه بود. در حالی که میزان بیشتری از برخی عفونت‌های دستگاه تنفسی فوقانی در گروه درمانی دریافت‌کننده ماراویروک در مقایسه با دارونما (23 درصد در مقابل 13 درصد) گزارش شده بود، نرخ ذات‌الریه (2 درصد در مقابل 5 درصد) در افراد دریافت‌کننده ماراویروک کمتر گزارش شد. بروز بیشتر عفونت‌های ویروس هرپس (11 در هر 100 بیمار-سال) نیز در بازوی درمانی دریافت کننده ماراویروک در مقایسه با دارونما (8 در 100 بیمار-سال) گزارش شد. در کارآزمایی فاز 2b/3 در افراد بالغ بی‌تفاوت، بروز رویدادهای رده C تعریف‌کننده ایدز هنگام تنظیم قرار گرفتن در معرض 1.8 برای Maraviroc در مقایسه با 2.4 برای efavirenz به ازای هر 100 سال تماس بیمار بود. هنگام دریافت ماراویروک، بیماران باید از نظر وجود شواهد عفونت به دقت تحت نظر باشند.

5.6 خطر بالقوه بدخیمی در حالی که هیچ افزایشی در بدخیمی با ماراویروک مشاهده نشده است، به دلیل مکانیسم اثر این دارو، می تواند نظارت بر سیستم ایمنی را تحت تاثیر قرار دهد و منجر به افزایش خطر بدخیمی شود. میزان قرار گرفتن در معرض تعدیل‌شده برای بدخیمی‌ها به ازای 100 سال مواجهه با بیمار در کارآزمایی‌های تجربه‌شده با درمان بزرگسالان 4.6 برای Maraviroc در مقایسه با 9.3 در دارونما بود. در افراد بالغ ساده‌سال که تحت درمان قرار نداشتند، این میزان به ترتیب 1.0 و 2.4 در هر 100 سال بیمار در معرض ماراویروک و افاویرنز بود. برای ارزیابی کاملتر این خطر به پیگیری طولانی مدت نیاز است.

عوارض جانبی زیر در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: سمیت کبدی [نگاه کنید به هشدارها، هشدارها و اقدامات احتیاطی جعبه‌ای (5.1) ] واکنش‌های شدید پوستی و حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] رویدادهای قلبی عروقی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) ] شایع‌ترین عوارض جانبی ناشی از اسید در افراد بزرگسال - 8% در درمان در مقایسه با دارونما با فرکانس بالاتری در دستگاه تنفسی فوقانی رخ می دهد عفونت، سرفه، تب، بثورات پوستی و سرگیجه. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی در افراد بزرگسال ساده و ساده (بیش از 8 درصد بروز) که با فرکانس بالاتری نسبت به بازوی مقایسه رخ می دهد، عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی، برونشیت، نفخ، نفخ و اتساع، علائم و نشانه های دستگاه تنفسی فوقانی، و اختلالات گوارشی و کم خونی روده است. (6.1) شایع ترین واکنش های نامطلوب در افراد تحت درمان اطفال (بیش از یا مساوی 3 درصد بروز) استفراغ، درد شکم، اسهال، حالت تهوع و سرگیجه است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با A2A یکپارچه داروسازی به شماره 1-800-380-6709 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید. آزمایش‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با میزان آزمایش‌های بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل نباشد. تجربه کارآزمایی‌های بالینی در افراد بزرگسال با تجربه درمان: مشخصات ایمنی Maraviroc اساساً بر اساس 840 فرد آلوده به HIV-1 است که حداقل 1 دوز Maraviroc را طی دو کارآزمایی فاز 3 دریافت کرده‌اند. در مجموع 426 نفر از این افراد رژیم دوز مشخص شده دو بار در روز را دریافت کردند. ارزیابی عوارض جانبی اضطراری درمان بر اساس داده‌های تلفیقی از 2 کارآزمایی در افراد مبتلا به HIV-1-گرمسیری CCR5 (A4001027 و A4001028) است. میانگین طول مدت درمان با Maraviroc برای افراد در این کارآزمایی‌ها 48 هفته بود، با مجموع مواجهه با Maraviroc دو بار در روز در 309 سال بیمار در مقابل 111 سال بیمار در دارونما که هر کدام با درمان پس‌زمینه بهینه (OBT) تجویز می‌شدند. جمعیت 89 درصد مرد و 84 درصد سفیدپوست با میانگین سنی 46 سال (محدوده: 17 تا 75 سال) بودند. آزمودنی ها معادل دوز 300 میلی گرم ماراویروک را یک یا دو بار در روز دریافت کردند. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده با درمان دو بار در روز با Maraviroc با نرخ فرکانس بالاتر از دارونما، بدون توجه به علت، عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی، سرفه، تب، بثورات پوستی و سرگیجه بود. در این 2 کارآزمایی، میزان قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی برای افرادی که ماراویروک دو بار در روز + OBT دریافت کردند و همچنین افرادی که دارونما + OBT دریافت کردند، 5 درصد بود. اغلب عوارض جانبی گزارش شده از نظر شدت خفیف تا متوسط ​​ارزیابی شد. داده‌هایی که در زیر توضیح داده می‌شوند با دوز دوز ماراویروک در روز رخ دادند. تعداد کل افراد گزارش کننده عفونت به ترتیب 233 (55%) و 84 (40%) در گروه دریافت کننده ماراویروک دو بار در روز و گروه دارونما بود. با تصحیح مدت زمان طولانی‌تر قرار گرفتن در معرض ماراویروک در مقایسه با دارونما، فرکانس تعدیل شده با قرار گرفتن در معرض (نرخ در هر 100 سال آزمودنی) این رویدادها 133 برای Maraviroc دو بار در روز و دارونما بود. سرگیجه یا سرگیجه وضعیتی در 8 درصد از افراد تحت درمان با ماراویروک یا دارونما رخ داد، که 2 نفر (0.5 درصد) تحت درمان با ماراویروک درمان را به طور دائم قطع کردند (1 نفر به دلیل سنکوپ، 1 نفر به دلیل افت فشار خون ارتواستاتیک) در مقابل 1 نفر تحت درمان با دارونما (0.5 درصد) که درمان را به طور دائم قطع کردند. عوارض جانبی اضطراری درمان، صرف نظر از علت، از کارآزمایی‌های A4001027 و A4001028 در جدول 5 خلاصه شده‌اند. رویدادهای انتخابی که در بیشتر یا مساوی 2% افراد و با نرخ عددی بالاتر در افراد تحت درمان با Maraviroc رخ می‌دهند، شامل می‌شوند. رویدادهایی که با نرخ مشابه یا بالاتر در دارونما رخ داده اند، نمایش داده نمی شوند. جدول 5. منتخب عوارض جانبی درمان اضطراری (همه علت) ≥2٪ در Maraviroc (و با نرخ بالاتر در مقایسه با دارونما) در کارآزمایی‌های A4001027 و A4001028 (تحلیل تلفیقی، 48 هفته) Body System/Averse Event Maraviroc Daily30-00ce. دارونما (n = 426) ٪ قرار گرفتن در معرض - نرخ تعدیل شده (در هر 100 pt-yrs) PYE = 309 (n = 209) ٪ قرار گرفتن در معرض- نرخ تعدیل شده (در هر 100 pt- سال) PYE = 111 PYE = بیمار-سال مواجهه. اختلالات چشمی ورم ملتحمه 2 3 1 3 عفونت های چشمی، التهاب ها و تظاهرات مرتبط 2 3 1 2 اختلالات گوارشی یبوست 6 9 3 6 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز پیرکسی 13 20 9 17 درد و ناراحتی 3 عفونت های تنفسی 54 عفونت 23 37 13 27 عفونت تبخال 8 11 4 8 سینوزیت 7 10 3 6 برونشیت 7 9 5 9 فولیکولیت 4 5 2 4 زگیل آنوژنیتال 2 3 1 3 آنفولانزا 2 3 0.5 1 اوتیت مدیا 2 3 0.5 1 اختلالات متابولیسم و تغذیه اختلالات اشتها 8 11 7 13 13 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند 7 علائم 3 دردهای مفصلی 3 4 0.5 1 نئوپلاسم ها خوش خیم، بدخیم و نامشخص نئوپلاسم های خوش خیم پوست 3 4 1 3 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه/ سرگیجه وضعیتی 9 13 8 17 پارستزی ها و دیسستزی ها 5 7 3 6 ناهنجاری های حسی 4 6 1 3 اختلال در هوشیاری 4 5 3 6 نوروپاتی های محیطی 4 5 3 6 اختلالات روانپزشکی اختلالات در شروع و حفظ اختلالات خواب 5 8 5 101 علائم اضطراب 4 5 3 7 اختلالات کلیوی و ادراری علائم مثانه و مجرای ادرار 5 7 1 3 علائم و نشانه های دستگاه ادراری 3 4 1 3 تنفسی، اختلالات قفسه سینه و مدیاستن سرفه و علائم همراه 14 21 5 10 علائم و نشانه های دستگاه تنفسی فوقانی 6 9 3 6 احتقان بینی و التهابات 4 6 3 5 ناهنجاری های تنفسی 4 5 2 5 اختلالات سینوس پارانازال 3 4 0.5 تیرگی پوستی 111 16 5 11 اختلالات غدد آپوکرین و اکرین 5 7 4 7.5 خارش 4 5 2 4 لیپودیستروفی 3 5 0.5 1 اریتم 2 3 1 2 اختلالات عروقی اختلالات فشار خون عروقی 3 4 2 4 ناهنجاری های آزمایشگاهی: جدول 6 ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3-4 اورژانسی را نشان می دهد که در بیش از 2 درصد از افراد دریافت کننده ماراویروس رخ داده است. جدول 6. حداکثر تغییر در مقادیر تست آزمایشگاهی (بدون توجه به خط پایه) ≥2٪ از ناهنجاری های درجه 3-4 (معیارهای ACTG) در کارآزمایی های A4001027 و A4001028 (تحلیل تلفیقی، 48 هفته) پارامتر آزمایشگاهی ترجیح داده شده +viroc4 ترم روزانه Limita درصد بر اساس کل افراد ارزیابی شده برای هر پارامتر آزمایشگاهی. % دارونما + OBT (n = 207) % آسپارتات آمینوترانسفراز > 5.0 x ULN 4.8 2.9 آلانین آمینوترانسفراز > 5.0 x ULN 2.6 3.4 بیلی روبین کل > 2.5 x ULN 5.5 5.3 آمیلاز > 2.0 × ULN x UL2 4.9 6.3 تعداد مطلق نوتروفیل <750/mm 3 4.3 2.4 ULN = حد بالای نرمال. OBT = پس‌زمینه درمانی بهینه شده. موضوعات ساده درمان: درمان - عوارض جانبی اضطراری: عوارض جانبی اورژانسی درمان، صرف نظر از علت، از کارآزمایی A4001026، یک کارآزمایی دوسوکور، مقایسه‌ای و کنترل‌شده که در آن 721 فرد ساده درمان، ماراویروک 300 میلی‌گرم دو بار در روز (n = 360) یا efavirenz 600 میلی‌گرم یک‌بار در روز (n = COMzidolamidiniv) دریافت کردند. برای 96 هفته، در جدول 7 خلاصه شده است. رویدادهای انتخابی که در بیشتر یا مساوی 2% افراد و با نرخ عددی بالاتر در افراد تحت درمان با Maraviroc رخ می‌دهند، شامل می‌شوند. رویدادهایی که با نرخ مشابه یا بالاتر در افاویرنز رخ داده اند، نمایش داده نمی شوند. جدول 7. منتخب درمان-عوارض جانبی اضطراری (همه علت) ≥2٪ در Maraviroc (و با نرخ بالاتر در مقایسه با Efavirenz) در کارآزمایی A4001026 (96 هفته) بدن سیستم/عوارض جانبی Maraviroc 300 میلی گرم یک بار در روز + لامیوودین یک بار در روز + 0%36 Efavirenz 0% + لامیوودین/زیدوودین (n = 361) % اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی NEC 8 5 نوتروپنی 4 3 گوش و هزارتو اختلالات اختلالات گوش NEC 3 2 اختلالات گوارشی نفخ، نفخ و اتساع 10 7 اختلالات آتونیک و کم تحرکی دستگاه گوارش NEC 9 5 علائم و نشانه های دستگاه گوارش NEC 3 2 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز، عفونت در دمای بدن، ادراک مجدد عفونت 3 عفونت تنفسی2 30 برونشیت 13 9 عفونت تبخال 7 6 عفونت‌های باکتریایی NEC 6 3 هرپس زوستر/واریسلا 5 4 عفونت کچلی 4 3 عفونت‌های دستگاه تنفسی تحتانی و ریه 3 2 عفونت‌های نایسریا 3 0 عفونت‌های ویروسی NEC 3 2 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند علائم و نشانه‌های مربوط به سیستم عصبی دیستزی ها 4 3 از دست دادن حافظه (به استثنای زوال عقل) 3 1 اختلالات کلیوی و ادراری مثانه و علائم مجرای ادراری 4 3 اختلالات دستگاه تناسلی و سینه شرایط و اختلالات نعوظ و انزال 3 2 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن علائم و نشانه های دستگاه تنفسی فوقانی 9 5 اختلالات پوستی و زیر جلدی شرایط بستر ناخن و ناخن (به استثنای عفونت ها و عفونت های 24 لیپوماتیک 24) آلوپسی 2 1 ناهنجاری های آزمایشگاهی: جدول 8. حداکثر تغییر در مقادیر تست آزمایشگاهی (بدون در نظر گرفتن خط پایه) ≥2٪ از ناهنجاری های درجه 3-4 (معیارهای ACTG) در کارآزمایی A4001026 (96 هفته) پارامتر آزمایشگاهی محدودیت ترم ترجیحی Maraviroc 300 میلی گرم دو بار در روز Efavirenz 600 mg یک بار در روز + لامیوودین/زیدوودین (n = 350) * % آسپارتات آمینوترانسفراز > 5.0 x ULN 4.0 4.0 آلانین آمینوترانسفراز > 5.0 x ULN 3.9 4.0 کراتین کیناز > 10.0 x ULN 3.9 4.8 آمیلاز > 2.0 x ULN 4.3 6.0 تعداد نوتروفیل مطلق <750/mm3 5.7 4.9 هموگلوبین <7.0 گرم در دسی لیتر 2.9 ULN = 3 حد طبیعی 2.9. * n = تعداد کل افراد قابل ارزیابی برای ناهنجاری های آزمایشگاهی. درصد بر اساس کل افراد ارزیابی شده برای هر پارامتر آزمایشگاهی. اگر همان فرد در یک گروه درمانی معین بیش از 1 مورد از همان ناهنجاری را داشته باشد، تنها شدیدترین آن شمارش می شود. عوارض جانبی کمتر شایع در کارآزمایی‌های بالینی: عوارض جانبی زیر در کمتر از 2% از افراد تحت درمان با ماراویروک یا با نرخ مشابه با داروی مقایسه‌کننده رخ داده است. این رویدادها به دلیل جدی بودن و یا افزایش فراوانی در ماراویروک و یا خطرات بالقوه ناشی از مکانیسم اثر گنجانده شده اند. رویدادهای منتسب به افراد زمینه‌ای عفونت HIV-1 فهرست نشده‌اند. سیستم خونی و لنفاوی: افسردگی مغز و کم خونی هیپوپلاستیک. اختلالات قلبی: آنژین ناپایدار، نارسایی حاد قلبی، بیماری عروق کرونر، انسداد عروق کرونر، انفارکتوس میوکارد، ایسکمی میوکارد. اختلالات کبدی صفراوی: سیروز کبدی، نارسایی کبدی، زردی کلستاتیک، ترومبوز ورید باب، یرقان. عفونت ها و آلودگی ها: اندوکاردیت، میوزیت عفونی، مننژیت ویروسی، پنومونی، عفونت های ترپونما، شوک سپتیک، کولیت کلستریدیوم دیفیسیل، مننژیت. اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: میوزیت، استئونکروز، رابدومیولیز، کراتین کیناز خون افزایش یافت. نئوپلاسم های خوش خیم، بدخیم و نامشخص (شامل کیست ها و پولیپ ها): نئوپلاسم شکم، سرطان مقعد، کارسینوم سلول بازال، بیماری بوئنز، کلانژیوکارسینوم، لنفوم سلول B منتشر بزرگ، لنفوم، متاستاز به کبد، کارسینوم مری، کارسینوم نازوفارنکس، کارسینوم سلول سنگفرشی، سرطان سلول سنگفرشی، سرطان سلول سنگفرشی، سرطان سلول سنگفرشی، سرطان سلول سنگفرشی خاص لنفوم سلول بزرگ آناپلاستیک انواع T و سلول پوچ، نئوپلاسم های مجرای صفراوی بدخیم، نئوپلاسم های غدد درون ریز بدخیم و نامشخص. اختلالات سیستم عصبی: تصادف عروق مغزی، تشنج و صرع، لرزش (به استثنای مادرزادی)، فلج صورت، همیانوپی، از دست دادن هوشیاری، نقص میدان بینایی. تجربه کارآزمایی‌های بالینی در کودکان مبتلا به HIV-1: کارآزمایی A4001031 یک کارآزمایی با برچسب باز است که در آن 103 کودک مبتلا به HIV-1 مبتلا به ویروس CCR5 با تجربه درمان، 2 تا کمتر از 18 سال با وزن حداقل 10 کیلوگرم Maraviroc دو بار در روز در ترکیب با OBT دریافت کردند. دوز Maraviroc بر اساس سطح بدن (BSA) و اینکه آیا آزمودنی‌ها مهارکننده‌ها و/یا القاکننده‌های قوی CYP3A دریافت می‌کردند یا خیر بود. میانگین طول مدت درمان با Maraviroc 131 هفته بود که 72٪ از افراد تحت درمان مطالعه برای بیش از 48 هفته و 62٪ از افراد تحت درمان مطالعه به مدت 96 هفته بودند. در این 103 کودک و نوجوان، پروفایل ایمنی تا 96 هفته مشابه بزرگسالان بود. بیشتر عوارض جانبی گزارش شده خفیف تا متوسط ​​بود. عوارض جانبی شدید (درجه 3 و 4) در 2 درصد از افراد مشاهده شد. شایع ترین عوارض جانبی (همه درجات) گزارش شده با درمان دو بار در روز با Maraviroc عبارت بودند از استفراغ (12%)، درد شکم (4%)، اسهال (4%)، تهوع (4%) و سرگیجه (3%). سه نفر (3٪) به دلیل عوارض جانبی قطع کردند. عوارض جانبی گوارشی مرتبط با ماراویروک در طول 48 هفته (تهوع، استفراغ، اسهال، یبوست، و درد/کرامپ شکمی) در افرادی که محلول خوراکی ماراویروک دریافت کردند (21%) در مقایسه با افرادی که قرص ماراویروک (16%) دریافت کردند، بیشتر مشاهده شد. افراد مجاز به تغییر فرمولاسیون پس از هفته 48 بودند.

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید ماراویروک شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی سندرم استیونز جانسون (SJS)، بثورات دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN).

شیردهی: به زنان آلوده به HIV باید آموزش داده شود که به دلیل احتمال انتقال HIV از شیردهی خودداری کنند. (8.2)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض ماراویروک قرار گرفته اند را بررسی می کند. به پزشکان توصیه می شود با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263، بیماران را ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده های محدود در مورد استفاده از Maraviroc در دوران بارداری از APR و گزارش های موردی برای اطلاع از خطر نقص های مادرزادی و سقط جنین مرتبط با دارو کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب با ماراویروک مشاهده نشد. در طول ارگانوژنز در موش و خرگوش، مواجهه سیستمیک (AUC) با ماراویروک تقریباً 20 برابر (موش) و 5 برابر (خرگوش) در انسان با دوز توصیه شده 300 میلی گرم دو بار در روز بود. در مطالعه رشد موش‌های صحرایی قبل و بعد از زایمان، مواجهه سیستمیک مادر (AUC) با ماراویروک تقریباً 14 برابر مواجهه با دوز توصیه شده 300 میلی‌گرم دو بار در روز در انسان بود (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی: Maraviroc به ترتیب در روزهای 6 تا 17 و 7 تا 19 بارداری به صورت خوراکی به موش های باردار (تا 1000 میلی گرم در کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (تا 75 میلی گرم در کیلوگرم در روز) تجویز شد. هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنین و جنین در این سطوح دوز مشاهده نشد، که منجر به قرار گرفتن در معرض (AUC) تقریباً 20 برابر (موش) و 5 برابر (خرگوش) بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه بود. در مطالعه رشد موش‌های صحرایی، قبل و بعد از زایمان، ماراویروک به صورت خوراکی تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در روز ششم بارداری تا روز بیستم شیردهی/پس از زایمان، با رشد فرزندان (شامل باروری و عملکرد تولیدمثلی) تحت تأثیر قرار گرفتن مادر در زمان مواجهه با ماراویروس بالاتر از 14 بار تحت تأثیر قرار نگرفت. توصیه می شود دوز روزانه

8.2 خلاصه خطر شیردهی مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری توصیه می کنند که مادران مبتلا به HIV-1 در ایالات متحده به نوزادان خود شیر ندهند تا از خطر انتقال عفونت HIV-1 پس از زایمان جلوگیری کنند. هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ماراویروک در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. هنگامی که ماراویروک در موش های شیرده تجویز شد، در شیر وجود داشت (به داده ها مراجعه کنید). به دلیل پتانسیل (1) انتقال HIV (در نوزادان HIV منفی)، (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV مثبت)، و (3) واکنش های جانبی جدی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود مشابه آنهایی که در بزرگسالان مشاهده می شود، به مادران دستور دهید در صورت دریافت ماراویروک از شیر مادر خودداری کنند. داده ها Maraviroc (و متابولیت های مربوطه) به دنبال یک دوز خوراکی خوراکی ماراویروک (100 میلی گرم در کیلوگرم) در روز 12 شیردهی، با حداکثر غلظت شیر ​​یک ساعت پس از مصرف در غلظت شیر ​​تقریباً 2.5 برابر غلظت پلاسمایی مادر، در شیر موش های شیرده دفع شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی maraviroc در بیماران کودکان 2 تا کمتر از 18 سال ثابت شده است. استفاده از Maraviroc در بیماران اطفال توسط داده های فارماکوکینتیک و ایمنی که در زیر توضیح داده شده و با نشان دادن اثربخشی قبلی در بیماران بزرگسال پشتیبانی می شود [به موارد مصرف و مصرف (1)، دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید. کودکان مبتلا به HIV-1 در سنین 2 تا کمتر از 18 سال: ایمنی، مشخصات فارماکوکینتیک، و فعالیت ضد ویروسی Maraviroc در افراد مبتلا به HIV-1 با CCR5، با تجربه درمان، مبتلا به HIV-1 در سنین 2 تا کمتر از 18 سال، با وزن حداقل 100 کیلوگرم بالینی بازتر مورد ارزیابی قرار گرفت. A4001031 [به واکنش های نامطلوب (6.1)، مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک در مجموع 98 کودک مورد بررسی قرار گرفت: 85 نفر ماراویروک و داروهای همزمان دریافت کردند که شامل مهارکننده‌های قوی CYP3A با یا بدون القاکننده‌های قوی CYP3A بود، 10 نفر داروی ماراویروک و داروهای غیرتعاملی دریافت کردند (غیر حاوی مهارکننده‌های قوی CYP3A یا سه داروی قوی CYP3A و سه داروی تحریک‌کننده قوی CYP3A و دارو‌های دریافت‌کننده Marocvir)، و 85 نفر. القا کننده های CYP3A بدون مهار کننده های قوی CYP3A [نگاه کنید به فارماکولوژی بالینی (12.3) ]. داده‌های کافی برای ارائه توصیه‌های دوز برای استفاده از Maraviroc در بیماران کودکانی که همزمان مهارکننده‌های قوی CYP3A دریافت می‌کنند و وزن کمتر از 10 کیلوگرم دارند، یا در هر بیمار کودکی که همزمان القاکننده‌های قوی CYP3A را بدون مهارکننده‌های قوی CYP3A دریافت می‌کنند، وجود ندارد. مصرف ماراویروک در کودکان با وزن کمتر از 10 کیلوگرم توصیه نمی شود.

8.5 استفاده در سالمندان تعداد افراد بالای 65 سال در کارآزمایی‌های بالینی برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر کافی نبود. به طور کلی، هنگام تجویز ماراویروک در بیماران مسن باید احتیاط کرد، همچنین منعکس کننده فراوانی بیشتر کاهش عملکرد کبدی و کلیوی، بیماری‌های همزمان و سایر درمان‌های دارویی است. کارآزمایی فارماکوکینتیک در افراد بالغ سالم با درجات مختلف نارسایی کلیوی انجام شد. Maraviroc در کودکان مبتلا به نارسایی کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفته است. هیچ داده ای برای توصیه دوزهای اختصاصی Maraviroc در بیماران اطفال با نارسایی خفیف تا متوسط ​​کلیوی وجود ندارد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. Maraviroc در کودکان مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا ESRD که تحت همودیالیز منظم هستند و مهارکننده‌های CYP3A قوی دریافت می‌کنند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک maraviroc در افراد بالغ با نارسایی کلیوی خفیف و متوسط ​​مشابه افراد با عملکرد طبیعی کلیه بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تعداد محدودی از افراد بالغ با نارسایی کلیوی خفیف و متوسط ​​در کارآزمایی‌های بالینی فاز 3 (به ترتیب 131 و 12 نفر) همان دوز Maraviroc را دریافت کردند که برای افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی تجویز شد. در این افراد، هیچ تفاوت آشکاری در پروفایل عوارض جانبی ماراویروک در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی وجود نداشت. اگر بیماران بالغ با نارسایی شدید کلیوی یا ESRD که همزمان یک مهارکننده یا القاکننده قوی CYP3A دریافت نمی‌کنند، در حین مصرف ماراویروک 300 میلی‌گرم دو بار در روز، علائم افت فشار خون وضعیتی را تجربه کنند، دوز باید به 150 میلی‌گرم دو بار در روز کاهش یابد. هیچ کارآزمایی بر روی افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا ESRD که با مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های قوی CYP3A درمان شده‌اند، انجام نشده است. بنابراین، هیچ دوزی از Maraviroc را نمی توان توصیه کرد، و Maraviroc برای این بیماران منع مصرف دارد [دوز و نحوه تجویز (2.3)، موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید.

8.7 نارسایی کبدی Maraviroc عمدتاً توسط کبد متابولیزه می شود. بنابراین، هنگام تجویز این دارو به بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، ممکن است غلظت ماراویروک افزایش یابد. غلظت ماراویروک زمانی که ماراویروک 150 میلی گرم با یک مهارکننده قوی CYP3A تجویز می شود در مقایسه با تجویز بعدی 300 میلی گرم بدون مهارکننده CYP3A بیشتر است، بنابراین بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی که 150 میلی گرم ماراویروک را با یک مهارکننده قوی CYP3A در ارتباط هستند باید از نزدیک تحت نظر باشند. Maraviroc در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی یا در بیماران کودکان با هر درجه ای از نارسایی کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر Maraviroc یک داروی ضد ویروس HIV-1 است [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید].

12.2 ارتباط فارماکودینامیک قرار گرفتن در معرض-پاسخ در افراد بالغ با تجربه درمان رابطه بین maraviroc، غلظت پایین پلاسمایی مدل شده (C دقیقه) (1 تا 9 نمونه برای هر آزمودنی گرفته شده در حداکثر 7 بازدید)، و پاسخ ویروسی در 973 بیمار با سابقه درمان با ویروس HIV بهینه شده با رژیم درمانی مبتلا به HIV مورد ارزیابی قرار گرفت. در Trials A4001027 و A4001028. Cmin، بار اولیه ویروسی، تعداد سلول‌های CD4+ و نمره حساسیت کلی (OSS) پیش‌بینی‌کننده‌های مهم موفقیت ویروسی هستند (تعریف شده به عنوان بار ویروسی کمتر از 400 نسخه در میلی لیتر در 24 هفته). جدول 9 نسبت افراد دارای موفقیت ویروسی (%) را در هر چارک C دقیقه برای گروه های 150 میلی گرم دو بار در روز و 300 میلی گرم دو بار در روز نشان می دهد. جدول 9. افراد با تجربه درمان با موفقیت ویروس شناسی توسط ربع C دقیقه (Q1-Q4) 150 میلی گرم دو بار در روز (با مهارکننده های CYP3A) 300 میلی گرم دو بار در روز (بدون مهار کننده های CYP3A) n میانگین C دقیقه % افراد با موفقیت Virologic %Bn 160 - 30.6 35 - 28.6 Q1 78 33 52.6 22 13 50.0 Q2 77 87 63.6 22 29 68.2 Q3 78 166 78.2 22 46 63.6 Q4 729 78. رابطه مواجهه-پاسخ در افراد بالغ درمان‌شده-بی‌تفاوت رابطه بین ماراویروک، غلظت پایین پلاسمایی مدل‌سازی‌شده (C دقیقه) (1 تا 12 نمونه در هر آزمودنی گرفته‌شده در حداکثر 8 بازدید)، و پاسخ ویروسی در 294 فرد مبتلا به HIV1 بی‌تفاوت در درمان، در دو بار در روز مارلامزیو 0 mg/viudin3 در ترکیب maralamziivud3 مورد بررسی قرار گرفت. آزمایشی A4001026. جدول 10 نسبت (%) افراد با موفقیت ویروسی کمتر از 50 نسخه در هر میلی لیتر در 48 هفته در هر چارک C دقیقه برای دوز 300 میلی گرمی دو بار در روز را نشان می دهد. جدول 10. آزمودنی‌های ساده درمان با موفقیت ویروس‌شناسی توسط ربع C دقیقه (Q1-Q4) 300 میلی‌گرم دو بار در روز n میانگین C دقیقه درصد افراد با موفقیت ویروس‌شناسی Q1 75 23 57.3 Q2 72 39 72.2 Q3 73 56 Q88740 از Q3. 75 نفر (24%) در Q1 هیچ غلظت قابل اندازه گیری maraviroc در حداقل یک مورد در مقابل 1 از 73 و 1 از 74 در Q3 و Q4 به ترتیب نداشتند. اثرات بر الکتروکاردیوگرام یک کارآزمایی تصادفی متقاطع کنترل شده با دارونما برای ارزیابی اثر بر فاصله QT داوطلبان مرد و زن سالم با 3 دوز خوراکی ماراویروک و موکسی فلوکساسین انجام شد. میانگین حداکثر تنظیم شده با دارونما (بالای 95% CI) در QTc از پایه پس از 100، 300 و 900 میلی گرم ماراویروک به ترتیب -2 (0)، -1 (1) و 1 (3) میلی‌ثانیه و 13 (15) میلی‌گرم در ثانیه برای moxifloxa0 بود. هیچ آزمودنی در هیچ گروهی افزایش QTc بیشتر یا مساوی 60 میلی‌ثانیه نسبت به خط پایه نداشت. هیچ آزمودنی فاصله ای بیش از آستانه بالقوه مرتبط بالینی 500 میلی ثانیه را تجربه نکرد.

12.3 جدول فارماکوکینتیک 11. میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک Maraviroc در جمعیت بیمار بزرگسالان Maraviroc دوز n AUC 12 (ng.h/mL) C max (ng/mL) Cmin (ng/mL) داوطلبان سالم (فاز 1) 300 میلی گرم دو بار در روز 64 2908 818 818 (Asymptomatic3 43 HIV). mg دو بار در روز 8 2550 618 33.6 درمان - افراد تجربه شده HIV (فاز 3) * 300 میلی گرم دو بار در روز 94 1513 266 37.2 150 میلی گرم دو بار در روز (+ مهار کننده CYP3A) 375 2463 332 101 افراد ساده درمان HIV (فاز 2b/3)* 300 میلی گرم دو بار در روز 344 1865 287 60 * مواجهه تخمینی در مقایسه با سایر کارآزمایی ها کمتر است که احتمالاً به دلیل نمونه گیری کم، اثر غذا، تجویز دارو و همراهی است. جذب حداکثر غلظت maraviroc در پلاسمایی 0.5 تا 4 ساعت پس از تجویز تک دوز خوراکی 1 تا 1200 میلی گرم در داوطلبان غیر آلوده به دست می آید. فارماکوکینتیک ماراویروک خوراکی با محدوده دوز متناسب با دوز نیست. فراهمی زیستی مطلق یک دوز 100 میلی گرمی 23٪ است و پیش بینی می شود که در 300 میلی گرم 33٪ باشد. Maraviroc یک بستر برای انتقال دهنده جریان P-gp است. تاثیر غذا بر جذب خوراکی: مصرف همزمان یک قرص 300 میلی گرمی با یک صبحانه پرچرب، Cmax و AUC maraviroc را تا 33 درصد کاهش داد و مصرف همزمان 75 میلی گرم محلول خوراکی با صبحانه پرچرب، AUC maraviroc را تا 73 درصد در داوطلبان بالغ سالم کاهش داد. مطالعات با فرمول قرص کاهش اثر غذا در دوزهای بالاتر را نشان داد. هیچ محدودیت غذایی در کارآزمایی‌های بزرگسالان (با استفاده از فرمول قرص) یا در کارآزمایی اطفال (با استفاده از فرمول‌های قرص و محلول خوراکی) که اثربخشی/فعالیت ضد ویروسی و ایمنی ماراویروک را نشان دهد وجود نداشت [به مطالعات بالینی (14.1، 14.2) مراجعه کنید]. توزیع Maraviroc (تقریباً 76٪) به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود و میل ترکیبی متوسطی با آلبومین و گلیکوپروتئین اسید آلفا-1 نشان می دهد. حجم توزیع ماراویروک تقریباً 194 لیتر است. متابولیسم دفع: کارآزمایی‌ها بر روی انسان و مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم‌های کبدی انسانی و آنزیم‌های بیان‌شده نشان داده‌اند که ماراویروک عمدتاً توسط سیستم سیتوکروم P450 به متابولیت‌هایی متابولیزه می‌شود که اساساً در برابر HIV-1 غیرفعال هستند. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که CYP3A آنزیم اصلی مسئول متابولیسم maraviroc است. مطالعات آزمایشگاهی همچنین نشان می‌دهد که آنزیم‌های چندشکل CYP2C9، CYP2D6 و CYP2C19 به طور قابل‌توجهی در متابولیسم ماراویروک نقشی ندارند. Maraviroc جزء اصلی در گردش (~42٪ رادیواکتیویته مرتبط با دارو) به دنبال یک دوز خوراکی 300 میلی گرم [14C]-maraviroc است. مهم‌ترین متابولیت در گردش در انسان، آمین ثانویه (22% رادیواکتیویته) است که توسط N-dealkylation تشکیل می‌شود. این متابولیت قطبی فعالیت دارویی قابل توجهی ندارد. سایر متابولیت ها محصولات تک اکسیداسیون هستند و تنها اجزای جزئی رادیواکتیویته مرتبط با دارو در پلاسما هستند. دفع: نیمه عمر نهایی maraviroc پس از مصرف خوراکی تا حالت پایدار در افراد سالم 14 تا 18 ساعت بود. یک کارآزمایی تعادل توده/دفع با استفاده از یک دوز 300 میلی‌گرمی ماراویروک با نشاندار C14 انجام شد. تقریباً 20٪ از برچسب رادیویی در ادرار و 76٪ در مدفوع در طی 168 ساعت بازیابی شد. Maraviroc جزء اصلی موجود در ادرار (میانگین دوز 8٪) و مدفوع (میانگین دوز 25٪) بود. باقی مانده به صورت متابولیت دفع شد. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: Maraviroc عمدتاً توسط کبد متابولیزه و دفع می شود. یک کارآزمایی فارماکوکینتیک یک دوز 300 میلی گرمی ماراویروک را در افراد دارای اختلال کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh، n = 8) و متوسط ​​(Child-Pugh کلاس B، n = 8) با فارماکوکینتیک = در 8 فرد سالم مقایسه کرد. میانگین Cmax و AUC به ترتیب 11% و 25% برای افراد با نارسایی خفیف کبدی و 32% و 46% برای افراد دارای نارسایی متوسط ​​کبدی در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد بیشتر بود. این تغییرات نیاز به تنظیم دوز ندارند. غلظت ماراویروک 150 میلی گرم با مهارکننده قوی CYP3A در مقایسه با مصرف بعدی 300 میلی گرم بدون مهار کننده CYP3A بیشتر است، بنابراین بیماران مبتلا به نارسایی متوسط کبدی که 150 میلی گرم ماراویروک را با یک مهارکننده قوی CYP3A ویروس دریافت می کنند باید تحت نظارت دقیق قرار گیرند. حوادث نامطلوب فارماکوکینتیک ماراویروک در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: کارآزمایی فارماکوکینتیک یک دوز 300 میلی گرمی ماراویروک را در افراد بالغ با نارسایی شدید کلیوی (CrCl کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، n = 6) و ESRD (n = 6) با داوطلبان سالم (n = 6) مقایسه کرد. متوسط ​​نسبت هندسی برای maraviroc C max و AUC inf به ترتیب 2.4 برابر و 3.2 برابر برای افراد دارای نارسایی شدید کلیوی و 1.7 برابر و 2.0 برابر برای افراد مبتلا به ESRD سه‌گانه در افراد دارای عملکرد مجدد نرمال بیشتر بود. همودیالیز تأثیر کمتری بر کلیرانس و مواجهه با ماراویروک در افراد مبتلا به ESRD داشت. مواجهه مشاهده شده در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی و ESRD در محدوده مشاهده شده در کارآزمایی های قبلی 300 میلی گرمی ماراویروک در داوطلبان سالم با عملکرد کلیوی طبیعی بود. با این حال، مواجهه با ماراویروک در افراد با عملکرد کلیوی طبیعی در این کارآزمایی 50 درصد کمتر از موارد مشاهده شده در کارآزمایی های قبلی بود. بر اساس نتایج این کارآزمایی، هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که Maraviroc دریافت می‌کنند بدون مهارکننده یا القاکننده قوی CYP3A توصیه نمی‌شود. با این حال، اگر بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا ESRD علائم افت فشار خون وضعیتی را در حین مصرف ماراویروک، 300 میلی گرم دو بار در روز، تجربه کنند، دوز آنها باید به 150 میلی گرم دو بار در روز کاهش یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید. علاوه بر این، کارآزمایی فارماکوکینتیک ماراویروک با دوز چندگانه را در ترکیب با ساکویناویر/ریتوناویر 1000/100 میلی‌گرم دو بار در روز (ترکیب قوی مهارکننده CYP3A) به مدت 7 روز در افراد مبتلا به نارسایی خفیف کلیوی (CrCl بیشتر از 50، 6 و کمتر از 50 و 00 میلی‌لیتر در دقیقه) مقایسه کرد. نارسایی کلیوی (CrCl بیشتر یا مساوی 30 و کمتر یا مساوی 50 میلی لیتر در دقیقه، n = 6) با داوطلبان سالم با عملکرد کلیوی طبیعی (n = 6). آزمودنی ها 150 میلی گرم ماراویروک را در فرکانس های دوز مختلف دریافت کردند (داوطلبان سالم هر 12 ساعت، نارسایی خفیف کلیوی هر 24 ساعت، نارسایی کلیوی متوسط ​​هر 48 ساعت). در مقایسه با داوطلبان سالم (هر 12 ساعت دوز مصرف می‌شود)، میانگین هندسی نسبت‌های هندسی AUC tau، C max و Cmin maraviroc برای افراد دارای نارسایی کلیوی خفیف (هر 24 ساعت یکبار) به ترتیب 50 درصد، 20 درصد بیشتر و 43 درصد کمتر بود. نسبت‌های هندسی میانگین هندسی برای maraviroc AUC tau، C max و Cmin به ترتیب 16% بیشتر، 29% کمتر و 85% کمتر برای افراد مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(هر 48 ساعت مصرف می‌شود) در مقایسه با داوطلبان سالم (هر 12 ساعت دوز مصرف می‌شوند). بر اساس داده های این کارآزمایی، هیچ تنظیمی در دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. بیماران اطفال: سن 2 تا کمتر از 18 سال: فارماکوکینتیک ماراویروک در افراد اطفال 2 تا کمتر از 18 سال با CCR5-گرمسیری، آلوده به HIV-1 و تجربه درمان بررسی شد. در مرحله یافتن دوز کارآزمایی A4001031، دوزها همراه با غذا در روزهای ارزیابی فارماکوکینتیک فشرده تجویز شدند و برای دستیابی به غلظت متوسط ​​در فاصله دوز (Avg C) بیش از 100 نانوگرم در میلی لیتر بهینه شدند. در طول کارآزمایی، در روزهای ارزیابی فارماکوکینتیک غیر فشرده، ماراویروک با یا بدون غذا مصرف شد. دوز اولیه ماراویروک بر اساس BSA و دسته داروی همزمان (به عنوان مثال، وجود مهارکننده‌ها و/یا القاکننده‌های CYP3A) بود. تبدیل دوز به وزن (کیلوگرم) باند در کودکان مواجهه های قابل مقایسه با موارد مشاهده شده در کارآزمایی در BSA مربوطه را فراهم می کند. پارامترهای فارماکوکینتیک ماراویروک در کودکان 2 تا کمتر از 18 سال که مهارکننده‌های قوی CYP3A را با یا بدون یک القاکننده قوی CYP3A دریافت می‌کردند مشابه موارد مشاهده شده در بزرگسالان بود (جدول 12). جدول 12. پارامترهای فارماکوکینتیک Maraviroc در بیماران اطفال با تجربه درمان دریافت کننده Maraviroc با مهارکننده های قوی CYP3A (با یا بدون القاء کننده قوی CYP3A) دوز وزنی Maraviroc Maraviroc پارامتر فارماکوکینتیک Maraviroc* میانگین هندسی (Av.mLmHC) حداکثر (ng/mL) C دقیقه (ng/mL) 10 کیلوگرم تا <20 کیلوگرم 50 میلی گرم دو بار در روز 2,349 196 324 78 20 کیلوگرم تا <30 کیلوگرم 75 میلی گرم دو بار در روز 3,020 252 394 118 30 کیلوگرم تا <40 کیلوگرم 100 میلی گرم دو بار در روز 3229 269 430 126 40 کیلوگرم 150 میلی گرم دو بار در روز 4044 337 563 152 * پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار مدل پیش بینی شده ارائه شده است. داده های فارماکوکینتیک بالینی در کودکان 2 تا کمتر از 18 سال که داروهای غیرتعامل همزمان دریافت می کنند محدود است. براساس مدل‌سازی و شبیه‌سازی فارماکوکینتیک جمعیت، رژیم دوز توصیه‌شده ماراویروک برای این جمعیت در مقایسه با مواجهه‌های به‌دست‌آمده در بزرگسالان دریافت‌کننده ماراویروک، 300 میلی‌گرم دو بار در روز (با داروهای غیرتعامل همزمان) منجر به مواجهه‌های مشابه با ماراویروک برای این جمعیت می‌شود (2 را ببینید). بیماران سالمند: فارماکوکینتیک ماراویروک در افراد مسن (65 سال و بالاتر) به طور کامل ارزیابی نشده است. بر اساس آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت، سن تأثیر بالینی مرتبطی بر مواجهه با ماراویروک در افراد تا سن 65 سال نداشت [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. نژاد و جنسیت: بر اساس فارماکوکینتیک جمعیت و 2 آنالیز بالینی ژنوتیپ CYP3A5 برای نژاد، هیچ تنظیم دوز بر اساس نژاد یا جنسیت توصیه نمی شود. مطالعات تداخل دارویی اثر داروهای همزمان بر فارماکوکینتیک ماراویروک: ماراویروک سوبسترای CYP3A و P-gp است و از این رو احتمالاً فارماکوکینتیک آن توسط مهارکننده‌ها و القاکننده‌های این آنزیم‌ها/ناقل‌کننده‌ها تعدیل می‌شود. مهارکننده های CYP3A/P-gp کتوکونازول، لوپیناویر/ریتوناویر، ریتوناویر، داروونویر/ریتوناویر، ساکویناویر/ریتوناویر و آتازاناویر ± ریتوناویر همگی Cmax و AUC ماراویروک را افزایش دادند (جدول 14). القاء کننده های CYP3A و/یا P-gp ریفامپین، اتراویرین و افاویرنز Cmax و AUC ماراویروک را کاهش دادند (جدول 14). در حالی که مورد مطالعه قرار نگرفته اند، انتظار می رود که القا کننده های قوی CYP3A و/یا P-gp کاربامازپین، فنوباربیتال و فنی توئین غلظت ماراویروک را کاهش دهند. بر اساس نتایج مطالعه آزمایشگاهی، maraviroc همچنین یک سوبسترا از OATP1B1 و MRP2 است. فارماکوکینتیک آن ممکن است توسط مهار کننده های این ناقل ها تعدیل شود. تیپراناویر/ریتوناویر (مهارکننده خالص CYP3A/القاء کننده P-gp) بر فارماکوکینتیک حالت پایدار ماراویروک تأثیری نداشت (جدول 14). کوتریموکسازول و تنوفوویر بر فارماکوکینتیک ماراویروک تأثیری نداشتند. کوتریموکسازول و تنوفوویر بر فارماکوکینتیک ماراویروک تأثیری نداشتند. جدول 14. اثر عوامل همزمان بر روی فارماکوکینتیک داروی ماراویروک و نسبت دوز n دوز ماراویروک (90% CI) پارامترهای فارماکوکینتیک ماراویروک با/بدون داروی همزمان (بدون اثر = 1.00) Cmin AUC و C maxorhiors-3pC کتوکونازول 400 میلی گرم در روز 12 100 میلی گرم روزانه 3.75 (3.01، 4.69) 5.00 (3.98، 6.29) 3.38 (2.38، 4.78) ریتوناویر 100 میلی گرم روزانه. 8 100 میلی گرم روزانه 4.55 (3.37، 6.13) 2.61 (1.92، 3.56) 1.28 (0.79، 2.09) ساکویناویر (کپسول های ژل نرم) / ریتوناویر 1000 میلی گرم / 100 میلی گرم روزانه. 11 100 میلی گرم روزانه 11.3 (8.96، 14.1) 9.77 (7.87، 12.14) 4.78 (3.41، 6.71) Lopinavir/ritonavir400 mg/100 mg b.i.d. 11 300 میلی گرم روزانه 9.24 (7.98، 10.7) 3.95 (3.43، 4.56) 1.97 (1.66، 2.34) آتازاناویر 400 میلی گرم در روز. 12 300 میلی گرم روزانه 4.19 (3.65، 4.80) 3.57 (3.30، 3.87) 2.09 (1.72، 2.55) آتازاناویر/ریتوناویر 300 میلی گرم/100 میلی گرم در روز. 12 300 میلی گرم روزانه 6.67 (5.78، 7.70) 4.88 (4.40، 5.41) 2.67 (2.32، 3.08) داروناویر/ریتوناویر 600 میلی گرم/100 میلی گرم روزانه. 12 150 میلی گرم در روز. 8.00 (6.35، 10.1) 4.05 (2.94، 5.59) 2.29 (1.46، 3.59) Elvitegravir/ritonavir 150 mg/100 mg q.d. 11 150 میلی گرم روزانه در روز 4.23 (3.47، 5.16) 2.86 (2.33، 3.51) 2.15 (1.71، 2.69) CYP3A و/یا P-gp القاء کننده Efavirenz 600 mg q.d. 12 100 میلی گرم روزانه 0.55 (0.43، 0.72) 0.55 (0.49، 0.62) 0.49 (0.38، 0.63) Efavirenz 600 میلی گرم در روز. 12 200 میلی گرم روزانه (+ efavirenz): 100 میلی گرم روزانه. (به تنهایی) 1.09 (0.89، 1.35) 1.15 (0.98، 1.35) 1.16 (0.87، 1.55) ریفامپیسین 600 میلی گرم در روز. 12 100 میلی گرم روزانه 0.22 (0.17، 0.28) 0.37 (0.33، 0.41) 0.34 (0.26، 0.43) ریفامپیسین 600 میلی گرم در روز. 12 200 میلی گرم روزانه (+efavirenz): 100 میلی گرم روزانه. (به تنهایی) 0.66 (0.54، 0.82) 1.04 (0.89، 1.22) 0.97 (0.72، 1.29) Etravirine 200 میلی گرم روزانه. 14 300 میلی گرم روزانه 0.61 (0.53، 0.71) 0.47 (0.38، 0.58) 0.40 (0.28، 0.57) Nevirapine* 200 mg b.i.d. (+ لامیوودین 150 میلی گرم روزانه، تنوفوویر 300 میلی گرم روزانه) 8 300 میلی گرم تک دوز - 1.01 (0.65، 1.55) 1.54 (0.94، 2.51) CYP3A و/یا P-gp مهارکننده های Lovirrenfa0/4 mg/100 mg b.i.d. + 600 میلی گرم در روز 11 300 میلی گرم روزانه 6.29 (4.72، 8.39) 2.53 (2.24، 2.87) 1.25 (1.01، 1.55) ساکویناویر (کپسول های ژل نرم) / ریتوناویر + افاویرنز 1000 میلی گرم / 100 میلی گرم روزانه. 11 100 میلی گرم روزانه 8.42 (6.46، 10.97) 5.00 (4.26، 5.87) 2.26 (1.64، 3.11) داروناویر/ریتوناویر + اتراویرین 600 میلی گرم/100 میلی گرم روزانه. + 200 میلی گرم روزانه 10 150 میلی گرم در روز. 5.27 (4.51، 6.15) 3.10 (2.57، 3.74) 1.77 (1.20، 2.60) Fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg روزانه روزانه. 14 300 میلی گرم در روز. 4.74 (4.03، 5.57) 2.49 (2.19، 2.82) 1.52 (1.27، 1.82) Fosamprenavir/ritonavir 1,400 mg/100 mg q.d. 14 300 میلی گرم در روز 1.80 (1.53، 2.13) 2.26 (1.99، 2.58) 1.45 (1.20، 1.74) Tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg b.i.d. 12 150 میلی گرم در روز. 1.80 (1.55، 2.09) 1.02 (0.85، 1.23) 0.86 (0.61، 1.21) سایر Raltegravir 400 میلی گرم روزانه. 17 300 میلی گرم در روز. 0.90 (0.85، 0.96) 0.86 (0.80، 0.92) 0.79 (0.67، 0.94) * در مقایسه با داده های تاریخی. اثر ماراویروک بر فارماکوکینتیک داروهای همزمان: بعید است که ماراویروک متابولیسم داروهای تجویز شده همزمان متابولیزه شده توسط آنزیم های سیتوکروم P زیر (CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، و CYP3A) را مهار کند یا مانع جذب OATP11 یا عدم فعالیت OATP1B شود. آنزیم ها یا ناقل ها در غلظت های بالینی مرتبط در شرایط آزمایشگاهی. Maraviroc CYP1A2 را در شرایط آزمایشگاهی القا نمی کند. علاوه بر این، مطالعات آزمایشگاهی نشان داده است که maraviroc سوبسترای هیچ یک از مهارکننده‌های اصلی جذب کلیوی (انتقال‌دهنده آنیون آلی [OAT]1، OAT3، انتقال‌دهنده کاتیون آلی [OCT]2، انتقال‌دهنده کاتیون آلی جدید [OCTN]1 و OCTN2) در غلظت‌های بالینی مرتبط نیست و آن را مهار نمی‌کند. نتایج آزمایشگاهی نشان می دهد که maraviroc می تواند P-gp را در روده مهار کند. با این حال، maraviroc به طور قابل توجهی بر فارماکوکینتیک دیگوکسین در داخل بدن تأثیر نمی گذارد، نشان می دهد که maraviroc ممکن است به طور قابل توجهی P-gp را از نظر بالینی مهار یا القا نکند. کارآزمایی‌های تداخل دارویی با ماراویروک و سایر داروهایی که احتمالاً همزمان تجویز می‌شوند یا معمولاً به عنوان پروب برای تداخلات فارماکوکینتیک استفاده می‌شوند، انجام شد (جدول 14). مصرف همزمان فوزامپرناویر 700 میلی گرم/ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز و ماراویروک 300 میلی گرم دو بار در روز Cmin و AUC آمپرناویر را به ترتیب 36% و 35% کاهش داد. مصرف همزمان فوزامپرناویر 1400 میلی گرم/ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز و ماراویروک 300 میلی گرم یک بار در روز Cmin و AUC آمپرناویر را به ترتیب 15% و 30% کاهش داد. هنگامی که ماراویروک 150 میلی گرم دو بار در روز همراه با فوزامپرناویر/ریتوناویر یک یا دو بار در روز دوز مصرف می شود، نیازی به تنظیم دوز نیست. در صورت مصرف همزمان با ماراویروک، فوزامپرناویر باید همراه با ریتوناویر تجویز شود. Maraviroc هیچ اثر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک الویتگراویر، زیدوودین یا لامیوودین نداشت. Maraviroc Cmin و AUC رالتگراویر را به ترتیب 27% و 37% کاهش داد که از نظر بالینی معنی دار نیست. Maraviroc هیچ اثر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک میدازولام، داروهای ضد بارداری خوراکی اتینیل استرادیول و لوونورژسترل نداشت، هیچ تاثیری بر نسبت 6β-هیدروکسی کورتیزول به کورتیزول ادراری نداشت، که نشان دهنده عدم القای CYP3A در داخل بدن است. Maraviroc هیچ تاثیری بر نسبت متابولیک دبریزوکین (MR) در 300 میلی گرم دو بار در روز یا کمتر در داخل بدن نداشت و تا غلظت های بیشتر از 100 میکرومولار باعث مهار CYP2D6 در شرایط آزمایشگاهی نشد. با این حال، 234٪ افزایش در دبریزوکین MR در درمان در مقایسه با سطح پایه 600 میلی گرم یک بار در روز وجود داشت که نشان دهنده مهار بالقوه CYP2D6 در دوزهای بالاتر است.

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی Maraviroc عضوی از یک کلاس درمانی به نام آنتاگونیست های گیرنده CCR5 است. Maraviroc به طور انتخابی به گیرنده کموکاین انسانی CCR5 موجود در غشای سلولی متصل می شود و از تعامل HIV-1 gp120 و CCR5 لازم برای CCR5-HIV-1 استوایی برای ورود به سلول ها جلوگیری می کند. ورود HIV-1 CXCR4-گرمسیری و دوگانه استوایی توسط ماراویروک مهار نمی شود. فعالیت ضد ویروسی در کشت سلولی Maraviroc از تکثیر سویه‌های آزمایشگاهی CCR5 استوایی و ایزوله‌های اولیه HIV-1 در مدل‌های عفونت حاد لکوسیت‌های خون محیطی جلوگیری می‌کند. میانگین مقدار EC 50 (50٪ غلظت موثر) برای maraviroc در برابر HIV-1 ایزوله های گروه M (زیرگروه های A تا J و فرم نوترکیب در گردش AE) و گروه O جدا شده از 0.1 تا 4.5 نانومولار (0.05 تا 2.3 نانوگرم در میلی لیتر) در کشت سلولی بود. هنگامی که با سایر عوامل ضد رتروویروسی در کشت سلولی استفاده شد، ترکیب ماراویروک با مهارکننده‌های ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی (NNRTIs: efavirenz و nevirapine)، NRTIs (اباکاویر، دیدانوزین، امتریسیتابین، لامیوودین، استاووودین، زیوودینوتابین، زی‌ووودین، و زی‌وودینال)، تضاد نداشت. مهارکننده های پروتئاز (PIs: آمپرناویر، آتازاناویر، داروناویر، ایندیناویر، لوپیناویر، نلفیناویر، ریتوناویر، ساکویناویر و تیپراناویر). Maraviroc با مهارکننده همجوشی HIV-1 gp41 enfuvirtide آنتاگونیستی نداشت. Maraviroc در برابر ویروس‌های CXCR4-tropic و dual-tropic (مقدار EC 50 بیشتر از 10 میکرومولار) فعال نبود. فعالیت ضد ویروسی maraviroc در برابر HIV-2 ارزیابی نشده است. مقاومت در کشت سلولی: گونه های HIV-1 با حساسیت کاهش یافته به maraviroc در کشت سلولی پس از عبور سریال 2 ویروس CCR5-tropic (CCl/85 و RU570) انتخاب شده اند. ویروس‌های مقاوم به ماراویروک بدون هیچ شواهدی مبنی بر تغییر از یک ویروس CCR5-استوایی به یک ویروس استفاده‌کننده از CXCR4، CCR5-tropic باقی ماندند. نشان داده شد که دو جایگزینی باقیمانده اسید آمینه در ناحیه حلقه V3 گلیکوپروتئین پوششی HIV-1 (gp160)، A316T و I323V (شماره‌گذاری HXB2)، برای فنوتیپ مقاوم به maraviroc در ایزوله HIV-1 CCl/85 ضروری است. در ایزوله RU570 یک حذف 3-اسید آمینه در حلقه V3، QAI (HXB2 موقعیت های 315 تا 317)، با مقاومت maraviroc همراه بود. ارتباط جانشینی های خاص gp120 مشاهده شده در ایزوله های مقاوم به ماراویروک انتخاب شده در کشت سلولی با مقاومت بالینی به ماراویروک مشخص نیست. ویروس‌های مقاوم به ماراویروک به‌طور فنوتیپی با منحنی‌های غلظت-پاسخ مشخص شدند که به‌جای افزایش در مقادیر EC 50، به مهار 100 درصدی در سنجش‌های دارویی فنوتیپی نرسیدند. مقاومت متقاطع در کشت سلولی: Maraviroc دارای فعالیت ضد ویروسی در برابر ایزوله‌های بالینی HIV-1 مقاوم به NNRTIs، NRTIs، PIs و مهارکننده همجوشی gp41 enfuvirtide در کشت سلولی بود (مقادیر EC 50 از 0.7 تا 8.9 نانومولار [0.36 تا 4.57 میلی‌لیتر] در هر نانوگرم متغیر بود). ویروس‌های مقاوم به ماراویروک که در کشت سلولی پدیدار شدند، نسبت به انفوویرتاید و ساکویناویر بازدارنده پروتئاز حساس باقی ماندند. مقاومت بالینی: شکست ویروسی در ماراویروک می‌تواند ناشی از مقاومت ژنوتیپی و فنوتیپی به ماراویروک، از طریق رشد ویروس ناشناخته استفاده‌کننده از CXCR4 که قبل از درمان با ماراویروک وجود داشته باشد (به تروپیسم زیر مراجعه کنید)، از طریق مقاومت به داروهای پس‌زمینه درمانی (جدول 15)، یا به دلیل قرار گرفتن در معرض کم مارویروک [به داروشناسی بالینی مراجعه کنید] (12). افراد بزرگسال تجربه شده در درمان ضد رتروویروسی (کارآزمایی‌های A4001027 و A4001028): داده‌های هفته 48 از افراد تجربه‌شده در درمان که در رژیم‌های حاوی ماراویروک با ویروس CCR5-tropic (n = 58) شکست خورده‌اند، 22 ویروس را شناسایی کرده‌اند که ویژگی‌های حساسیت دارویی نسبت به دارو را کاهش داده بودند. سنجش با منحنی های غلظت-پاسخ که به مهار 100% نرسیدند. علاوه بر این، ویروس CCR5-tropic از 2 مورد از این افراد با شکست درمان، تغییرات بیشتر یا مساوی 3 برابر در مقادیر EC 50 برای maraviroc در زمان شکست داشت. 15 مورد از این ویروس ها در ناحیه کدکننده gp120 تعیین توالی شدند و چندین جایگزین اسید آمینه با الگوهای منحصر به فرد در ناحیه ناهمگن حلقه V3 شناسایی شد. تغییرات در موقعیت اسید آمینه 308 یا 323 (شماره‌گذاری HXB2) در حلقه V3 در 7 نفر از افراد با کاهش حساسیت به ماراویروک مشاهده شد. جایگزینی خارج از حلقه V3 gp120 نیز ممکن است به کاهش حساسیت به maraviroc کمک کند. درمان ضد رتروویروسی - افراد بالغ ساده لوح (کارآزمایی A4001026): افراد ساده درمان دریافت کننده Maraviroc در مقایسه با افرادی که efavirenz دریافت می کردند، شکست های ویروسی و مقاومت اورژانسی درمان بیشتری نسبت به داروهای رژیم پس زمینه داشتند (جدول 15). جدول 15. توسعه مقاومت به Maraviroc یا Efavirenz و داروهای پس‌زمینه در درمان ضد رتروویروسی - کارآزمایی ساده A4001026 برای بیمارانی که فقط با ویروس CCR5-Tropic در غربالگری با استفاده از سنجش حساسیت پیشرفته TROFILE Maraviroc Efavirenz Total N در 1 (مجموعه‌های داده‌های 73 درمان شده 2) 85 (31%) 56 (23%) نارسایی های ویروسی قابل ارزیابی با ژنوتیپی پس از شروع پایه و داده های فنوتیپی 73 43 مقاومت به لامیوودین 39 (53%) 13 (30%) مقاومت به زیدوودین 2 (3%) 0 مقاومت به افاویرنز – 23 (53%) مقاومت فنوتیپی به ماراویروك 19 (26%) – a شامل افراد مبتلا به CXCR4 نارسایی به دلیل اینكه ویروس های CXCR4- یا دوگانه نیستند مستعد ابتلا به ماراویروک در یک تجزیه و تحلیل تحت درمان از افراد ساده درمان در هفته 96، 32 نفر در یک رژیم حاوی ماراویروک با ویروس CCR5-tropic شکست خوردند و در شکست دچار یک نتیجه تروپیسم شدند. 7 نفر از این افراد شواهدی از مقاومت فنوتیپی maraviroc داشتند که به‌عنوان منحنی‌های غلظت-پاسخ تعریف می‌شد که به مهار 95٪ نمی‌رسید. یک آزمودنی دیگر در زمان شکست، تغییری بیشتر یا مساوی 3 برابری در مقدار EC 50 برای maraviroc داشت. تجزیه و تحلیل کلونال توالی های پاکت اسید آمینه حلقه V3 از 6 نفر از 7 نفر انجام شد. تغییرات در توالی اسید آمینه حلقه V3 بین هر یک از این افراد مختلف، حتی برای آنهایی که با همان کلاد ویروس آلوده شده بودند، متفاوت بود، که نشان می دهد چندین مسیر متنوع برای مقاومت به ماراویروک وجود دارد. افرادی که با ویروس CCR5-tropic و بدون تغییر حساسیت maraviroc قابل تشخیص شکست خوردند از نظر مقاومت ژنوتیپی مورد ارزیابی قرار نگرفتند. از 32 نارسایی ویروسی maraviroc که با ویروس CCR5-tropic شکست خورده بودند، 20 مورد (63٪) همچنین دارای مقاومت ژنوتیپی و/یا فنوتیپی به داروهای پس زمینه در رژیم (لامیوودین، زیدوودین) بودند. تروپیسم: هم در افراد دارای تجربه درمان و هم در افراد ساده درمان، تشخیص ویروس مصرف کننده CXCR4 قبل از شروع درمان با کاهش پاسخ ویروسی به ماراویروک همراه بوده است. افراد با تجربه درمان ضد رتروویروسی (کارآزمایی‌های A4001027 و A4001028): در اکثر موارد، شکست درمان در ماراویروک با شناسایی ویروس استفاده‌کننده از CXCR4 (یعنی CXCR4- یا دوگانه/مختلط که توسط درمان‌های غیر استوایی تشخیص داده شده بود) مرتبط بود. ویروس استفاده‌کننده از CXCR4 در تقریباً 55 درصد از افرادی که در درمان ماراویروک تا هفته 48 شکست خوردند، در مقایسه با 9 درصد از افرادی که شکست درمان را در گروه دارونما تجربه کردند، با شکست مواجه شد. برای بررسی منشا احتمالی ویروس مصرف‌کننده CXCR4 در حین درمان، یک تجزیه و تحلیل کلونال دقیق روی ویروس از 20 فرد نماینده (16 نفر از بازوهای maraviroc و 4 نفر از گروه دارونما) انجام شد که در آنها ویروس مصرف‌کننده CXCR4 در شکست درمان شناسایی شد. از تجزیه و تحلیل تفاوت‌های توالی اسیدهای آمینه و داده‌های فیلوژنتیک، مشخص شد که ویروس استفاده‌کننده از CXCR4 در این افراد از سطح پایینی از ویروس استفاده‌کننده از CXCR4 از قبل وجود دارد که با سنجش تروپیسم (که مبتنی بر جمعیت است) قبل از درمان شناسایی نشده است و نه از تغییر گیرنده هم‌گیرنده CCR5 به ویروس CCR5 به ویروس CCR5. از جهش در ویروس تشخیص ویروس مصرف کننده CXCR4 قبل از شروع درمان با کاهش پاسخ ویروسی به ماراویروک همراه بوده است. علاوه بر این، افراد مبتلا به ماراویروک دو بار در روز در هفته 48 با استفاده از ویروس CXCR4 افزایش متوسط ​​کمتری در تعداد سلول‌های CD4+ نسبت به افرادی داشتند که با ویروس CCR5-tropic (+162 سلول در میلی‌متر مکعب) نارسایی می‌کردند (+41 سلول در میلی‌متر 3). میانگین افزایش تعداد سلول‌های CD4+ در افراد ناتوان در بازوی دارونما 7+ سلول در میلی‌متر مکعب بود. افراد ساده با درمان ضد رتروویروسی (آزمایشی A4001026): در یک کارآزمایی 96 هفته‌ای روی افراد ساده‌لوح از درمان ضدرتروویروسی، 14 درصد (12 از 85) که تنها ویروس CCR5-tropic در غربالگری با سنجش تروپیسم حساسیت (TROFILE) و درمان ناموفق روی ماراویروک داشتند، در زمان درمان، ویروس نارسایی استفاده از CXCR4 داشتند. یک تجزیه و تحلیل کلونال دقیق در 2 نفر که قبلاً درمان ضد رتروویروسی نداشتند، که در یک کارآزمایی تک درمانی فاز 2a ثبت نام کرده بودند، انجام شد که پس از درمان 10 روزه با ماراویروس، ویروس استفاده کننده از CXCR4 شناسایی شد. مطابق با تجزیه و تحلیل کلونال دقیق انجام شده در افراد تجربه شده در درمان، به نظر می رسد انواع استفاده کننده از CXCR4 از رشد یک ویروس شناسایی نشده استفاده کننده از CXCR4 از قبل موجود بیرون می آیند. غربالگری با سنجش تروپیسم با حساسیت افزایش یافته، تعداد نارسایی‌های ویروسی ماراویروک با ویروس CXCR4- یا دوگانه/مختلط استوایی را در شکست به 12 در مقایسه با 24 در هنگام غربالگری با روش غربالگری اصلی کاهش داد. همه به جز یک (11 از 12; 92٪ از شکست های maraviroc که با ویروس CXCR4- یا دوگانه/مخلوط استوایی شکست خورده بودند، همچنین در هنگام شکست، مقاومت ژنوتیپی و فنوتیپی به داروی پس زمینه لامیوودین داشتند و 33٪ (4 از 12) جایگزین های مقاومت مرتبط با زیدوودین را ایجاد کردند. افرادی که در ابتدا فقط ویروس CCR5-tropic داشتند و درمان maraviroc با استفاده از ویروس CXCR4 ناموفق داشتند، میانگین افزایش تعداد سلول های CD4+ را نسبت به سطح پایه 113+ سلول در میلی متر 3 داشتند، در حالی که افراد مبتلا به ویروس CCR5-tropic دارای افزایش 135+ سلول در میلی متر مکعب بودند. میانگین افزایش تعداد سلول های CD4+ در افراد نارسایی در بازوی efavirenz 95+ سلول در میلی متر مکعب بود. آزمودنی‌های تجربه‌شده در درمان ضدرتروویروسی (کارآزمایی A4001031): در تجزیه و تحلیل هفته 48 کارآزمایی A4001031 (103 نفر)، مکانیسم‌های مقاومت به ماراویروک مشاهده‌شده در جمعیت اطفال تجربه‌شده تحت درمان، مشابه موارد مشاهده شده در جمعیت بزرگسال بود: دلایل شکست ویروسی شامل نارسایی با ویروس CXCR4 یا دوگانه/مختلط استوایی، شواهد کاهش حساسیت به ماراویروک که با کاهش حداکثر درصد مهار (MPI) اندازه‌گیری می‌شود، و ظهور مقاومت به داروی پس‌زمینه در رژیم بود.

جدول 11. میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک Maraviroc در جمعیت بیمار بزرگسالان Maraviroc دوز n AUC 12 (ng.h/mL) C max (ng/mL) Cmin (ng/mL) داوطلبان سالم (فاز 1) 300 میلی گرم دو بار در روز 64 2908 818 818 (Asymptomatic3 43 HIV). mg دو بار در روز 8 2550 618 33.6 درمان - افراد تجربه شده HIV (فاز 3) * 300 میلی گرم دو بار در روز 94 1513 266 37.2 150 میلی گرم دو بار در روز (+ مهار کننده CYP3A) 375 2463 332 101 افراد ساده درمان HIV (فاز 2b/3)* 300 میلی گرم دو بار در روز 344 1865 287 60 * مواجهه تخمینی در مقایسه با سایر کارآزمایی ها کمتر است که احتمالاً به دلیل نمونه گیری کم، اثر غذا، تجویز دارو و همراهی است. جذب حداکثر غلظت maraviroc در پلاسمایی 0.5 تا 4 ساعت پس از تجویز تک دوز خوراکی 1 تا 1200 میلی گرم در داوطلبان غیر آلوده به دست می آید. فارماکوکینتیک ماراویروک خوراکی با محدوده دوز متناسب با دوز نیست. فراهمی زیستی مطلق یک دوز 100 میلی گرمی 23٪ است و پیش بینی می شود که در 300 میلی گرم 33٪ باشد. Maraviroc یک بستر برای انتقال دهنده جریان P-gp است. تاثیر غذا بر جذب خوراکی: مصرف همزمان یک قرص 300 میلی گرمی با یک صبحانه پرچرب، Cmax و AUC maraviroc را تا 33 درصد کاهش داد و مصرف همزمان 75 میلی گرم محلول خوراکی با صبحانه پرچرب، AUC maraviroc را تا 73 درصد در داوطلبان بالغ سالم کاهش داد. مطالعات با فرمول قرص کاهش اثر غذا در دوزهای بالاتر را نشان داد. هیچ محدودیت غذایی در کارآزمایی‌های بزرگسالان (با استفاده از فرمول قرص) یا در کارآزمایی اطفال (با استفاده از فرمول‌های قرص و محلول خوراکی) که اثربخشی/فعالیت ضد ویروسی و ایمنی ماراویروک را نشان دهد وجود نداشت [به مطالعات بالینی (14.1، 14.2) مراجعه کنید]. توزیع Maraviroc (تقریباً 76٪) به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود و میل ترکیبی متوسطی با آلبومین و گلیکوپروتئین اسید آلفا-1 نشان می دهد. حجم توزیع ماراویروک تقریباً 194 لیتر است. متابولیسم دفع: کارآزمایی‌ها بر روی انسان و مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم‌های کبدی انسانی و آنزیم‌های بیان‌شده نشان داده‌اند که ماراویروک عمدتاً توسط سیستم سیتوکروم P450 به متابولیت‌هایی متابولیزه می‌شود که اساساً در برابر HIV-1 غیرفعال هستند. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که CYP3A آنزیم اصلی مسئول متابولیسم maraviroc است. مطالعات آزمایشگاهی همچنین نشان می‌دهد که آنزیم‌های چندشکل CYP2C9، CYP2D6 و CYP2C19 به طور قابل‌توجهی در متابولیسم ماراویروک نقشی ندارند. Maraviroc جزء اصلی در گردش (~42٪ رادیواکتیویته مرتبط با دارو) به دنبال یک دوز خوراکی 300 میلی گرم [14C]-maraviroc است. مهم‌ترین متابولیت در گردش در انسان، آمین ثانویه (22% رادیواکتیویته) است که توسط N-dealkylation تشکیل می‌شود. این متابولیت قطبی فعالیت دارویی قابل توجهی ندارد. سایر متابولیت ها محصولات تک اکسیداسیون هستند و تنها اجزای جزئی رادیواکتیویته مرتبط با دارو در پلاسما هستند. دفع: نیمه عمر نهایی maraviroc پس از مصرف خوراکی تا حالت پایدار در افراد سالم 14 تا 18 ساعت بود. یک کارآزمایی تعادل توده/دفع با استفاده از یک دوز 300 میلی‌گرمی ماراویروک با نشاندار C14 انجام شد. تقریباً 20٪ از برچسب رادیویی در ادرار و 76٪ در مدفوع در طی 168 ساعت بازیابی شد. Maraviroc جزء اصلی موجود در ادرار (میانگین دوز 8٪) و مدفوع (میانگین دوز 25٪) بود. باقی مانده به صورت متابولیت دفع شد. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: Maraviroc عمدتاً توسط کبد متابولیزه و دفع می شود. یک کارآزمایی فارماکوکینتیک یک دوز 300 میلی گرمی ماراویروک را در افراد دارای اختلال کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh، n = 8) و متوسط ​​(Child-Pugh کلاس B، n = 8) با فارماکوکینتیک = در 8 فرد سالم مقایسه کرد. میانگین Cmax و AUC به ترتیب 11% و 25% برای افراد با نارسایی خفیف کبدی و 32% و 46% برای افراد دارای نارسایی متوسط ​​کبدی در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد بیشتر بود. این تغییرات نیاز به تنظیم دوز ندارند. غلظت ماراویروک 150 میلی گرم با مهارکننده قوی CYP3A در مقایسه با مصرف بعدی 300 میلی گرم بدون مهار کننده CYP3A بیشتر است، بنابراین بیماران مبتلا به نارسایی متوسط کبدی که 150 میلی گرم ماراویروک را با یک مهارکننده قوی CYP3A ویروس دریافت می کنند باید تحت نظارت دقیق قرار گیرند. حوادث نامطلوب فارماکوکینتیک ماراویروک در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: کارآزمایی فارماکوکینتیک یک دوز 300 میلی گرمی ماراویروک را در افراد بالغ با نارسایی شدید کلیوی (CrCl کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، n = 6) و ESRD (n = 6) با داوطلبان سالم (n = 6) مقایسه کرد. متوسط ​​نسبت هندسی برای maraviroc C max و AUC inf به ترتیب 2.4 برابر و 3.2 برابر برای افراد دارای نارسایی شدید کلیوی و 1.7 برابر و 2.0 برابر برای افراد مبتلا به ESRD سه‌گانه در افراد دارای عملکرد مجدد نرمال بیشتر بود. همودیالیز تأثیر کمتری بر کلیرانس و مواجهه با ماراویروک در افراد مبتلا به ESRD داشت. مواجهه مشاهده شده در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی و ESRD در محدوده مشاهده شده در کارآزمایی های قبلی 300 میلی گرمی ماراویروک در داوطلبان سالم با عملکرد کلیوی طبیعی بود. با این حال، مواجهه با ماراویروک در افراد با عملکرد کلیوی طبیعی در این کارآزمایی 50 درصد کمتر از موارد مشاهده شده در کارآزمایی های قبلی بود. بر اساس نتایج این کارآزمایی، هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که Maraviroc دریافت می‌کنند بدون مهارکننده یا القاکننده قوی CYP3A توصیه نمی‌شود. با این حال، اگر بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا ESRD علائم افت فشار خون وضعیتی را در حین مصرف ماراویروک، 300 میلی گرم دو بار در روز، تجربه کنند، دوز آنها باید به 150 میلی گرم دو بار در روز کاهش یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید. علاوه بر این، کارآزمایی فارماکوکینتیک ماراویروک با دوز چندگانه را در ترکیب با ساکویناویر/ریتوناویر 1000/100 میلی‌گرم دو بار در روز (ترکیب قوی مهارکننده CYP3A) به مدت 7 روز در افراد مبتلا به نارسایی خفیف کلیوی (CrCl بیشتر از 50، 6 و کمتر از 50 و 00 میلی‌لیتر در دقیقه) مقایسه کرد. نارسایی کلیوی (CrCl بیشتر یا مساوی 30 و کمتر یا مساوی 50 میلی لیتر در دقیقه، n = 6) با داوطلبان سالم با عملکرد کلیوی طبیعی (n = 6). آزمودنی ها 150 میلی گرم ماراویروک را در فرکانس های دوز مختلف دریافت کردند (داوطلبان سالم هر 12 ساعت، نارسایی خفیف کلیوی هر 24 ساعت، نارسایی کلیوی متوسط ​​هر 48 ساعت). در مقایسه با داوطلبان سالم (هر 12 ساعت دوز مصرف می‌شود)، میانگین هندسی نسبت‌های هندسی AUC tau، C max و Cmin maraviroc برای افراد دارای نارسایی کلیوی خفیف (هر 24 ساعت یکبار) به ترتیب 50 درصد، 20 درصد بیشتر و 43 درصد کمتر بود. نسبت‌های هندسی میانگین هندسی برای maraviroc AUC tau، C max و Cmin به ترتیب 16% بیشتر، 29% کمتر و 85% کمتر برای افراد مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(هر 48 ساعت مصرف می‌شود) در مقایسه با داوطلبان سالم (هر 12 ساعت دوز مصرف می‌شوند). بر اساس داده های این کارآزمایی، هیچ تنظیمی در دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. بیماران اطفال: سن 2 تا کمتر از 18 سال: فارماکوکینتیک ماراویروک در افراد اطفال 2 تا کمتر از 18 سال با CCR5-گرمسیری، آلوده به HIV-1 و تجربه درمان بررسی شد. در مرحله یافتن دوز کارآزمایی A4001031، دوزها همراه با غذا در روزهای ارزیابی فارماکوکینتیک فشرده تجویز شدند و برای دستیابی به غلظت متوسط ​​در فاصله دوز (Avg C) بیش از 100 نانوگرم در میلی لیتر بهینه شدند. در طول کارآزمایی، در روزهای ارزیابی فارماکوکینتیک غیر فشرده، ماراویروک با یا بدون غذا مصرف شد. دوز اولیه ماراویروک بر اساس BSA و دسته داروی همزمان (به عنوان مثال، وجود مهارکننده‌ها و/یا القاکننده‌های CYP3A) بود. تبدیل دوز به وزن (کیلوگرم) باند در کودکان مواجهه های قابل مقایسه با موارد مشاهده شده در کارآزمایی در BSA مربوطه را فراهم می کند. پارامترهای فارماکوکینتیک ماراویروک در کودکان 2 تا کمتر از 18 سال که مهارکننده‌های قوی CYP3A را با یا بدون یک القاکننده قوی CYP3A دریافت می‌کردند مشابه موارد مشاهده شده در بزرگسالان بود (جدول 12). جدول 12. پارامترهای فارماکوکینتیک Maraviroc در بیماران اطفال با تجربه درمان دریافت کننده Maraviroc با مهارکننده های قوی CYP3A (با یا بدون القاء کننده قوی CYP3A) دوز وزنی Maraviroc Maraviroc پارامتر فارماکوکینتیک Maraviroc* میانگین هندسی (Av.mLmHC) حداکثر (ng/mL) C دقیقه (ng/mL) 10 کیلوگرم تا <20 کیلوگرم 50 میلی گرم دو بار در روز 2,349 196 324 78 20 کیلوگرم تا <30 کیلوگرم 75 میلی گرم دو بار در روز 3,020 252 394 118 30 کیلوگرم تا <40 کیلوگرم 100 میلی گرم دو بار در روز 3229 269 430 126 40 کیلوگرم 150 میلی گرم دو بار در روز 4044 337 563 152 * پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار مدل پیش بینی شده ارائه شده است. داده های فارماکوکینتیک بالینی در کودکان 2 تا کمتر از 18 سال که داروهای غیرتعامل همزمان دریافت می کنند محدود است. براساس مدل‌سازی و شبیه‌سازی فارماکوکینتیک جمعیت، رژیم دوز توصیه‌شده ماراویروک برای این جمعیت در مقایسه با مواجهه‌های به‌دست‌آمده در بزرگسالان دریافت‌کننده ماراویروک، 300 میلی‌گرم دو بار در روز (با داروهای غیرتعامل همزمان) منجر به مواجهه‌های مشابه با ماراویروک برای این جمعیت می‌شود (2 را ببینید). بیماران سالمند: فارماکوکینتیک ماراویروک در افراد مسن (65 سال و بالاتر) به طور کامل ارزیابی نشده است. بر اساس آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت، سن تأثیر بالینی مرتبطی بر مواجهه با ماراویروک در افراد تا سن 65 سال نداشت [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. نژاد و جنسیت: بر اساس فارماکوکینتیک جمعیت و 2 آنالیز بالینی ژنوتیپ CYP3A5 برای نژاد، هیچ تنظیم دوز بر اساس نژاد یا جنسیت توصیه نمی شود. مطالعات تداخل دارویی اثر داروهای همزمان بر فارماکوکینتیک ماراویروک: ماراویروک سوبسترای CYP3A و P-gp است و از این رو احتمالاً فارماکوکینتیک آن توسط مهارکننده‌ها و القاکننده‌های این آنزیم‌ها/ناقل‌کننده‌ها تعدیل می‌شود. مهارکننده های CYP3A/P-gp کتوکونازول، لوپیناویر/ریتوناویر، ریتوناویر، داروونویر/ریتوناویر، ساکویناویر/ریتوناویر و آتازاناویر ± ریتوناویر همگی Cmax و AUC ماراویروک را افزایش دادند (جدول 14). القاء کننده های CYP3A و/یا P-gp ریفامپین، اتراویرین و افاویرنز Cmax و AUC ماراویروک را کاهش دادند (جدول 14). در حالی که مورد مطالعه قرار نگرفته اند، انتظار می رود که القا کننده های قوی CYP3A و/یا P-gp کاربامازپین، فنوباربیتال و فنی توئین غلظت ماراویروک را کاهش دهند. بر اساس نتایج مطالعه آزمایشگاهی، maraviroc همچنین یک سوبسترا از OATP1B1 و MRP2 است. فارماکوکینتیک آن ممکن است توسط مهار کننده های این ناقل ها تعدیل شود. تیپراناویر/ریتوناویر (مهارکننده خالص CYP3A/القاء کننده P-gp) بر فارماکوکینتیک حالت پایدار ماراویروک تأثیری نداشت (جدول 14). کوتریموکسازول و تنوفوویر بر فارماکوکینتیک ماراویروک تأثیری نداشتند. کوتریموکسازول و تنوفوویر بر فارماکوکینتیک ماراویروک تأثیری نداشتند. جدول 14. اثر عوامل همزمان بر روی فارماکوکینتیک داروی ماراویروک و نسبت دوز n دوز ماراویروک (90% CI) پارامترهای فارماکوکینتیک ماراویروک با/بدون داروی همزمان (بدون اثر = 1.00) Cmin AUC و C maxorhiors-3pC کتوکونازول 400 میلی گرم در روز 12 100 میلی گرم روزانه 3.75 (3.01، 4.69) 5.00 (3.98، 6.29) 3.38 (2.38، 4.78) ریتوناویر 100 میلی گرم روزانه. 8 100 میلی گرم روزانه 4.55 (3.37، 6.13) 2.61 (1.92، 3.56) 1.28 (0.79، 2.09) ساکویناویر (کپسول های ژل نرم) / ریتوناویر 1000 میلی گرم / 100 میلی گرم روزانه. 11 100 میلی گرم روزانه 11.3 (8.96، 14.1) 9.77 (7.87، 12.14) 4.78 (3.41، 6.71) Lopinavir/ritonavir400 mg/100 mg b.i.d. 11 300 میلی گرم روزانه 9.24 (7.98، 10.7) 3.95 (3.43، 4.56) 1.97 (1.66، 2.34) آتازاناویر 400 میلی گرم در روز. 12 300 میلی گرم روزانه 4.19 (3.65، 4.80) 3.57 (3.30، 3.87) 2.09 (1.72، 2.55) آتازاناویر/ریتوناویر 300 میلی گرم/100 میلی گرم در روز. 12 300 میلی گرم روزانه 6.67 (5.78، 7.70) 4.88 (4.40، 5.41) 2.67 (2.32، 3.08) داروناویر/ریتوناویر 600 میلی گرم/100 میلی گرم روزانه. 12 150 میلی گرم در روز. 8.00 (6.35، 10.1) 4.05 (2.94، 5.59) 2.29 (1.46، 3.59) Elvitegravir/ritonavir 150 mg/100 mg q.d. 11 150 میلی گرم روزانه در روز 4.23 (3.47، 5.16) 2.86 (2.33، 3.51) 2.15 (1.71، 2.69) CYP3A و/یا P-gp القاء کننده Efavirenz 600 mg q.d. 12 100 میلی گرم روزانه 0.55 (0.43، 0.72) 0.55 (0.49، 0.62) 0.49 (0.38، 0.63) Efavirenz 600 میلی گرم در روز. 12 200 میلی گرم روزانه (+ efavirenz): 100 میلی گرم روزانه. (به تنهایی) 1.09 (0.89، 1.35) 1.15 (0.98، 1.35) 1.16 (0.87، 1.55) ریفامپیسین 600 میلی گرم در روز. 12 100 میلی گرم روزانه 0.22 (0.17، 0.28) 0.37 (0.33، 0.41) 0.34 (0.26، 0.43) ریفامپیسین 600 میلی گرم در روز. 12 200 میلی گرم روزانه (+efavirenz): 100 میلی گرم روزانه. (به تنهایی) 0.66 (0.54، 0.82) 1.04 (0.89، 1.22) 0.97 (0.72، 1.29) Etravirine 200 میلی گرم روزانه. 14 300 میلی گرم روزانه 0.61 (0.53، 0.71) 0.47 (0.38، 0.58) 0.40 (0.28، 0.57) Nevirapine* 200 mg b.i.d. (+ لامیوودین 150 میلی گرم روزانه، تنوفوویر 300 میلی گرم روزانه) 8 300 میلی گرم تک دوز - 1.01 (0.65، 1.55) 1.54 (0.94، 2.51) CYP3A و/یا P-gp مهارکننده های Lovirrenfa0/4 mg/100 mg b.i.d. + 600 میلی گرم در روز 11 300 میلی گرم روزانه 6.29 (4.72، 8.39) 2.53 (2.24، 2.87) 1.25 (1.01، 1.55) ساکویناویر (کپسول های ژل نرم) / ریتوناویر + افاویرنز 1000 میلی گرم / 100 میلی گرم روزانه. 11 100 میلی گرم روزانه 8.42 (6.46، 10.97) 5.00 (4.26، 5.87) 2.26 (1.64، 3.11) داروناویر/ریتوناویر + اتراویرین 600 میلی گرم/100 میلی گرم روزانه. + 200 میلی گرم روزانه 10 150 میلی گرم در روز. 5.27 (4.51، 6.15) 3.10 (2.57، 3.74) 1.77 (1.20، 2.60) Fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg روزانه روزانه. 14 300 میلی گرم در روز. 4.74 (4.03، 5.57) 2.49 (2.19، 2.82) 1.52 (1.27، 1.82) Fosamprenavir/ritonavir 1,400 mg/100 mg q.d. 14 300 میلی گرم در روز 1.80 (1.53، 2.13) 2.26 (1.99، 2.58) 1.45 (1.20، 1.74) Tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg b.i.d. 12 150 میلی گرم در روز. 1.80 (1.55، 2.09) 1.02 (0.85، 1.23) 0.86 (0.61، 1.21) سایر Raltegravir 400 میلی گرم روزانه. 17 300 میلی گرم در روز. 0.90 (0.85، 0.96) 0.86 (0.80، 0.92) 0.79 (0.67، 0.94) * در مقایسه با داده های تاریخی. اثر ماراویروک بر فارماکوکینتیک داروهای همزمان: بعید است که ماراویروک متابولیسم داروهای تجویز شده همزمان متابولیزه شده توسط آنزیم های سیتوکروم P زیر (CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، و CYP3A) را مهار کند یا مانع جذب OATP11 یا عدم فعالیت OATP1B شود. آنزیم ها یا ناقل ها در غلظت های بالینی مرتبط در شرایط آزمایشگاهی. Maraviroc CYP1A2 را در شرایط آزمایشگاهی القا نمی کند. علاوه بر این، مطالعات آزمایشگاهی نشان داده است که maraviroc سوبسترای هیچ یک از مهارکننده‌های اصلی جذب کلیوی (انتقال‌دهنده آنیون آلی [OAT]1، OAT3، انتقال‌دهنده کاتیون آلی [OCT]2، انتقال‌دهنده کاتیون آلی جدید [OCTN]1 و OCTN2) در غلظت‌های بالینی مرتبط نیست و آن را مهار نمی‌کند. نتایج آزمایشگاهی نشان می دهد که maraviroc می تواند P-gp را در روده مهار کند. با این حال، maraviroc به طور قابل توجهی بر فارماکوکینتیک دیگوکسین در داخل بدن تأثیر نمی گذارد، نشان می دهد که maraviroc ممکن است به طور قابل توجهی P-gp را از نظر بالینی مهار یا القا نکند. کارآزمایی‌های تداخل دارویی با ماراویروک و سایر داروهایی که احتمالاً همزمان تجویز می‌شوند یا معمولاً به عنوان پروب برای تداخلات فارماکوکینتیک استفاده می‌شوند، انجام شد (جدول 14). مصرف همزمان فوزامپرناویر 700 میلی گرم/ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز و ماراویروک 300 میلی گرم دو بار در روز Cmin و AUC آمپرناویر را به ترتیب 36% و 35% کاهش داد. مصرف همزمان فوزامپرناویر 1400 میلی گرم/ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز و ماراویروک 300 میلی گرم یک بار در روز Cmin و AUC آمپرناویر را به ترتیب 15% و 30% کاهش داد. هنگامی که ماراویروک 150 میلی گرم دو بار در روز همراه با فوزامپرناویر/ریتوناویر یک یا دو بار در روز دوز مصرف می شود، نیازی به تنظیم دوز نیست. در صورت مصرف همزمان با ماراویروک، فوزامپرناویر باید همراه با ریتوناویر تجویز شود. Maraviroc هیچ اثر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک الویتگراویر، زیدوودین یا لامیوودین نداشت. Maraviroc Cmin و AUC رالتگراویر را به ترتیب 27% و 37% کاهش داد که از نظر بالینی معنی دار نیست. Maraviroc هیچ اثر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک میدازولام، داروهای ضد بارداری خوراکی اتینیل استرادیول و لوونورژسترل نداشت، هیچ تاثیری بر نسبت 6β-هیدروکسی کورتیزول به کورتیزول ادراری نداشت، که نشان دهنده عدم القای CYP3A در داخل بدن است. Maraviroc هیچ تاثیری بر نسبت متابولیک دبریزوکین (MR) در 300 میلی گرم دو بار در روز یا کمتر در داخل بدن نداشت و تا غلظت های بیشتر از 100 میکرومولار باعث مهار CYP2D6 در شرایط آزمایشگاهی نشد. با این حال، 234٪ افزایش در دبریزوکین MR در درمان در مقایسه با سطح پایه 600 میلی گرم یک بار در روز وجود داشت که نشان دهنده مهار بالقوه CYP2D6 در دوزهای بالاتر است.