Margetuximab-Cmkb

MARGENZA، همراه با شیمی درمانی، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان سینه HER2 مثبت متاستاتیکی که دو یا چند رژیم قبلی ضد HER2 را دریافت کرده‌اند، که حداقل یکی از آنها برای بیماری متاستاتیک بوده است، نشان داده می‌شود [به دوز و نحوه تجویز (2.1) و مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. MARGENZA یک آنتاگونیست گیرنده HER2/neu است که در ترکیب با شیمی درمانی برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان سینه HER2 مثبت متاستاتیکی که دو یا چند رژیم قبلی ضد HER2 دریافت کرده‌اند، که حداقل یکی از آنها برای بیماری متاستاتیک بوده است، استفاده می‌شود. ( 1 , 2.1 , 14.1 )

فقط برای انفوزیون داخل وریدی. (2.1) MARGENZA را به صورت انفوزیون داخل وریدی با mg/kg 15 در مدت 120 دقیقه برای دوز اولیه و سپس حداقل 30 دقیقه هر 3 هفته برای تمام دوزهای بعدی تجویز کنید. (2.1) در روزهایی که قرار است هم MARGENZA و هم شیمی درمانی انجام شود، MARGENZA ممکن است بلافاصله پس از اتمام شیمی درمانی تجویز شود. (2.1)

2.1 دوزها و برنامه های توصیه شده دوز توصیه شده MARGENZA 15 میلی گرم بر کیلوگرم است که به صورت انفوزیون داخل وریدی هر 3 هفته (چرخه 21 روزه) تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تجویز می شود. MARGENZA را به صورت انفوزیون داخل وریدی با mg/kg 15 در مدت 120 دقیقه برای دوز اولیه و سپس حداقل 30 دقیقه هر 3 هفته برای تمام دوزهای بعدی تجویز کنید. در روزهایی که قرار است هم MARGENZA و هم شیمی درمانی انجام شود، MARGENZA ممکن است بلافاصله پس از اتمام شیمی درمانی تجویز شود. در صورت لزوم برای اطلاعات مربوط به دوز توصیه شده برای هر داروی تجویز شده همراه با MARGENZA به اطلاعات مربوط به تجویز مراجعه کنید.

2.2 اصلاح دوز یا ملاحظات مهم دوز اگر بیمار یک دوز MARGENZA را فراموش کرد، دوز برنامه ریزی شده را در اسرع وقت تجویز کنید. برنامه مصرف را طوری تنظیم کنید که فاصله 3 هفته ای بین دوزها حفظ شود. اختلال عملکرد بطن چپ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] قبل از شروع MARGENZA و به طور منظم در طول درمان، کسر جهشی بطن چپ (LVEF) را ارزیابی کنید. دوز MARGENZA را حداقل به مدت 4 هفته برای هر یک از موارد زیر متوقف کنید: ≥ 16٪ کاهش مطلق LVEF از مقادیر LVEF قبل از درمان کمتر از حد طبیعی (یا 50٪ در صورت عدم وجود محدودیت) و ≥ 10٪ کاهش مطلق LVEF از مقادیر قبل از درمان. اگر در عرض 8 هفته، LVEF به حد طبیعی برگردد و کاهش مطلق از سطح پایه ≤ 15٪ باشد، ممکن است دوز MARGENZA از سر گرفته شود. اگر کاهش LVEF بیش از 8 هفته ادامه داشت یا اگر دوز بیش از 3 بار برای کاهش LVEF قطع شد، MARGENZA را برای همیشه قطع کنید. واکنش های مربوط به انفوزیون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] سرعت انفوزیون را برای واکنش های خفیف یا متوسط ​​مربوط به انفوزیون (IRR) کاهش دهید. انفوزیون را برای تنگی نفس یا افت فشار بالینی قابل توجه قطع کنید. دوز MARGENZA را در بیمارانی که IRR شدید یا تهدید کننده زندگی دارند، برای همیشه قطع کنید.

2.3 آماده سازی برای تجویز به صورت انفوزیون داخل وریدی پس از رقیق سازی تجویز شود. آماده سازی برای انفوزیون داخل وریدی محلول انفوزیون را با استفاده از تکنیک آسپتیک به شرح زیر آماده کنید: محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات و تغییر رنگ به صورت چشمی بررسی شوند. محلول شفاف تا کمی مادی، بی رنگ تا زرد کم رنگ یا قهوه ای کم رنگ است. ممکن است برخی از ذرات پروتئینی قابل مشاهده، نیمه شفاف و ذاتی وجود داشته باشد. ویال(های) را به آرامی بچرخانید. ویال(های) را تکان ندهید. حجم مورد نیاز MARGENZA را برای به دست آوردن دوز مناسب با توجه به وزن بدن بیمار محاسبه کنید. حجم کل دوز محاسبه شده باید به نزدیکترین 0.1 میلی لیتر گرد شود. حجم مناسب محلول MARGENZA را با استفاده از سرنگ از ویال(ها) خارج کنید. MARGENZA را به یک کیسه داخل وریدی حاوی 100 میلی لیتر یا 250 میلی لیتر 0.9٪ تزریق کلرید سدیم، USP منتقل کنید. کیسه های داخل وریدی پلی وینیل کلراید (PVC) یا کیسه های داخل وریدی ساخته شده با پلی اولفین ها (پلی اتیلن و پلی پروپیلن) و فقط پلی آمید یا پلی اولفین ها یا کوپلیمر الفین ها ممکن است استفاده شود. از تزریق 5% دکستروز، محلول USP استفاده نکنید. غلظت نهایی محلول رقیق شده باید بین 5/0 میلی گرم در میلی لیتر تا 2/7 میلی گرم در میلی لیتر باشد. کیسه داخل وریدی را به آرامی برعکس کنید تا محلول رقیق شده مخلوط شود. کیسه داخل وریدی را تکان ندهید. هر قسمت استفاده نشده باقی مانده در ویال (ها) را دور بریزید. به صورت فشار داخل وریدی یا بولوس تجویز نشود. مارگنزا را با سایر داروها مخلوط نکنید. نگهداری محلول رقیق شده محصول حاوی مواد نگهدارنده نیست. اگر محلول انفوزیون رقیق شده بلافاصله استفاده نشود، می توان آن را در دمای اتاق تا 4 ساعت یا در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) تا 24 ساعت نگهداری کرد. در صورت نگهداری در یخچال، اجازه دهید محلول رقیق شده قبل از مصرف به دمای اتاق برسد. یخ نزنید. نحوه مصرف محلول انفوزیون رقیق شده را به صورت داخل وریدی در مدت 120 دقیقه برای دوز اولیه و سپس حداقل 30 دقیقه هر 3 هفته برای تمام دوزهای بعدی تجویز کنید. از طریق یک خط داخل وریدی حاوی پلی اتر سولفون (PES) استریل، غیر تب زا و کم پروتئین اتصال دهنده (PES) 0.2 میکرون به صورت خطی یا فیلتر اضافی. داروهای دیگر را از طریق همان خط انفوزیون همزمان تجویز نکنید.

تزریق: 250 میلی گرم در 10 میلی لیتر (25 میلی گرم در میلی لیتر) محلول شفاف تا کمی مادی، بی رنگ تا زرد کم رنگ یا قهوه ای کم رنگ در ویال تک دوز. تزریق: 250 میلی گرم در 10 میلی لیتر (25 میلی گرم در میلی لیتر) در یک ویال تک دوز. (3)

هیچ کدام هیچ کدام (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های مربوط به انفوزیون (IRRs): علائم و نشانه ها را تحت نظر بگیرید. اگر واکنش مهم مرتبط با انفوزیون رخ داد، انفوزیون را آهسته یا قطع کنید و درمان‌های پزشکی مناسب را تجویز کنید. (5.3)

5.1 اختلال عملکرد بطن چپ اختلال عملکرد قلب بطن چپ می تواند با MARGENZA رخ دهد. در SOPHIA، اختلال عملکرد بطن چپ در 1.9٪ از بیماران تحت درمان با MARGENZA رخ داد. MARGENZA در بیماران با مقدار LVEF قبل از درمان کمتر از 50٪، سابقه قبلی انفارکتوس میوکارد یا آنژین ناپایدار طی 6 ماه، یا نارسایی احتقانی قلب NYHA کلاس II-IV مورد مطالعه قرار نگرفته است. MARGENZA را برای ≥ 16٪ کاهش مطلق در LVEF از مقادیر قبل از درمان یا مقدار LVEF کمتر از حد نرمال نهادی (یا 50٪ در صورت عدم وجود محدودیت) و ≥ 10٪ کاهش مطلق در LVEF از مقادیر قبل از درمان خودداری کنید. اگر کاهش LVEF بیش از 8 هفته ادامه داشت یا اگر دوز بیش از 3 بار به دلیل کاهش LVEF قطع شد، MARGENZA را برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. مانیتورینگ قلب ارزیابی کامل قلب، از جمله شرح حال، معاینه فیزیکی، و تعیین LVEF با اکوکاردیوگرام یا اسکن MUGA انجام دهید. برنامه زیر توصیه می شود: اندازه‌گیری پایه LVEF در 4 هفته قبل از شروع اندازه‌گیری LVEF MARGENZA (MUGA/اکوکاردیوگرام) هر 3 ماه یکبار در طول و پس از اتمام MARGENZA، اگر MARGENZA برای MARGENZA برای اختلال عملکرد قلب قابل‌توجهی بطن چپ خودداری شود، اندازه‌گیری LVEF را در فواصل 4 هفته تکرار کنید (2).

5.2 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته ها در حیوانات و مکانیسم اثر، MARGENZA می تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از MARGENZA در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. در گزارش‌های پس از بازاریابی، استفاده از آنتی‌بادی HER2 در دوران بارداری منجر به مواردی از الیگوهیدرآمنیوس و توالی الیگوهیدرآمنیوس شد که به صورت هیپوپلازی ریوی، ناهنجاری‌های اسکلتی و مرگ نوزاد ظاهر می‌شد. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی margetuximab-cmkb به میمون‌های سینومولگوس باردار هر 3 هفته یک بار از روز 20 بارداری (GD) تا زمان زایمان، منجر به الیگوهیدرآمنیوس و تاخیر در رشد کلیه نوزاد شد. قرار گرفتن در معرض حیوانات ≥ 3 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده، بر اساس Cmax بود. قبل از شروع MARGENZA وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را بررسی کنید. به زنان باردار و زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که قرار گرفتن در معرض مارگنزا در طول بارداری یا ظرف 4 ماه قبل از لقاح می تواند به جنین آسیب برساند. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز MARGENZA از روش‌های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید.

5.3 واکنش های مربوط به انفوزیون MARGENZA می تواند باعث واکنش های مربوط به انفوزیون (IRRs) شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. علائم ممکن است شامل تب، لرز، آرترالژی، سرفه، سرگیجه، خستگی، حالت تهوع، استفراغ، سردرد، دیافورز، تاکی کاردی، افت فشار خون، خارش، بثورات پوستی، کهیر و تنگی نفس باشد. در SOPHIA، IRR توسط 13٪ از بیماران تحت شیمی درمانی MARGENZA گزارش شد. بیشتر IRRها در طول چرخه 1 رخ می دهند. IRRهای درجه 3 در 1.5٪ از بیماران تحت درمان با MARGENZA گزارش شده است. همه IRR ها بدون توجه به شدت، ظرف 24 ساعت برطرف شدند. در SOPHIA، IRRهای منجر به قطع درمان در 9٪ از بیماران تحت درمان با MARGENZA و شیمی درمانی رخ داد. یک بیمار (0.4٪) در MARGENZA درمان را به دلیل IRR قطع کرد. یک مطالعه فرعی انفوزیون در 88 بیمار در SOPHIA ارزیابی کرد که MARGENZA بیش از 120 دقیقه برای دوز اولیه و سپس 30 دقیقه از چرخه 2 به جلو تجویز شد. IRR ها ≤ درجه 2 بودند و بیشتر در طول اولین (120 دقیقه) تجویز MARGENZA رخ دادند. از چرخه 2 به بعد، یک بیمار (1.1%) دارای IRR (درجه 1) بود. بیماران را از نظر IRR در طول تجویز MARGENZA و همانطور که از نظر بالینی پس از اتمام انفوزیون نشان داده شده است، تحت نظر بگیرید. داروها و تجهیزات اورژانسی برای درمان IRR ها را برای استفاده فوری در دسترس داشته باشید. بیماران را تا رفع علائم و نشانه ها به دقت تحت نظر بگیرید. در بیمارانی که IRR های خفیف یا متوسط ​​را تجربه می کنند، پیش داروها از جمله آنتی هیستامین ها، کورتیکواستروئیدها و ضد تب را در نظر بگیرید. برای IRRهای خفیف یا متوسط، سرعت انفوزیون را کاهش دهید. انفوزیون MARGENZA را در بیمارانی که دچار تنگی نفس یا افت فشار خون قابل توجه هستند قطع کنید و با درمان دارویی که ممکن است شامل اپی نفرین، کورتیکواستروئیدها، دیفن هیدرامین، گشادکننده‌های برونش و اکسیژن باشد، مداخله کنید. بیماران باید تا رفع کامل علائم و نشانه ها مورد ارزیابی و نظارت دقیق قرار گیرند. مصرف MARGENZA را در تمام بیماران مبتلا به IRR شدید یا تهدید کننده زندگی برای همیشه قطع کنید.

آنتراسایکلین ها بیمارانی که کمتر از 4 ماه پس از قطع مصرف MARGENZA آنتراسایکلین دریافت می کنند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] ممکن است در معرض افزایش خطر اختلال عملکرد قلبی باشند. در حالی که این تعامل با MARGENZA مورد مطالعه قرار نگرفته است، داده‌های بالینی از سایر آنتی‌بادی‌های هدایت‌شده توسط HER2 نیاز به بررسی دارد. تا 4 ماه پس از قطع مصرف MARGENZA از درمان مبتنی بر آنتراسایکلین خودداری کنید. اگر مصرف همزمان اجتناب ناپذیر است، عملکرد قلبی بیمار را به دقت کنترل کنید.

زنان و مردان با پتانسیل باروری: وضعیت بارداری زنان را قبل از شروع MARGENZA بررسی کنید. (8.3)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های موجود در حیوانات و مکانیسم اثر، مارگنزا می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از MARGENZA در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. در گزارش‌های پس از بازاریابی، استفاده از آنتی‌بادی HER2 در دوران بارداری منجر به مواردی از الیگوهیدرآمنیوس و توالی الیگوهیدرآمنیوس شد که به‌صورت هیپوپلازی ریوی، ناهنجاری‌های اسکلتی و مرگ نوزادان ظاهر می‌شد. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی margetuximab-cmkb به میمون‌های سینومولگوس باردار هر 3 هفته یکبار، از روز 20 بارداری (GD) تا زمان زایمان، منجر به الیگوهیدرآمنیوس و تاخیر در رشد کلیه نوزاد شد. قرار گرفتن در معرض حیوانات ≥ 3 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده، بر اساس C max بود (به داده ها مراجعه کنید). به بیماران در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. اگر مارگنزا در دوران بارداری یا 4 ماه قبل از لقاح استفاده شود ملاحظات بالینی وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). خطر پیش زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطرات زمینه ای نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی زنانی را که در دوران بارداری یا 4 ماه قبل از لقاح مارگنزا دریافت کرده اند از نظر الیگوهیدرآمنیوس تحت نظر قرار دهید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، آزمایشات جنینی را انجام دهید که برای سن حاملگی مناسب و مطابق با استانداردهای مراقبت جامعه باشد. داده‌های حیوانی در یک مطالعه پیشرفته قبل و بعد از تولد، میمون‌های سینومولگوس باردار دوزهای داخل وریدی 50 یا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم margetuximab-cmkb را هر 3 هفته یک‌بار از GD 20 و تا زمان زایمان دریافت کردند. قرار گرفتن در معرض حیوانات در دوزهای 50 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم به ترتیب 3 و 6 برابر مواجهه انسان در دوز توصیه شده بر اساس Cmax بود. درمان با 50 و 100 mg/kg margetuximab-cmkb منجر به اولیگوهیدرآمنیوس با شروع GD 75 شد. مرگ و میر نوزادی در روز 63 پس از زایمان به دنبال مواجهه مادر با 100 mg/kg margetuximab-cmkb رخ داد. یافته های بالینی شامل دژنراسیون/نکروز توبولی و اتساع لوله در کلیه بود. دوزهای 50 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم مادر منجر به کاهش وزن کلیه نوزاد و نفرون های نابالغ بافت شناسی شد. غلظت سرمی قابل اندازه گیری margetuximab-cmkb در حیوانات شیرخوار مشاهده شد که با عبور margetuximab-cmkb از جفت مطابقت دارد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود MARGENZA در شیر انسان، اثرات بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. داده های منتشر شده نشان می دهد که IgG انسان در شیر انسان وجود دارد اما به مقدار قابل توجهی وارد گردش خون نوزادان یا نوزادان نمی شود. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر را همراه با نیاز بالینی مادر به درمان MARGENZA و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از MARGENZA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر بگیرید. این ملاحظات باید دوره 4 ماهه تخلیه MARGENZA را نیز در نظر بگیرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری MARGENZA می تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. تست بارداری وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع MARGENZA بررسی کنید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز MARGENZA از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی MARGENZA در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 266 بیمار تحت درمان با MARGENZA، 20٪ 65 سال یا بیشتر و 4٪ 75 سال یا بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین بیماران ≥ 65 سال در مقایسه با بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. بروز عوارض جانبی درجه ≥ 3 در بیماران 65 ساله یا بالاتر (56%) در مقایسه با بیماران جوانتر (47%) و همچنین عوارض جانبی مرتبط با سمیت قلبی بالقوه (35% در مقابل 18%) مشاهده شد.

خلاصه خطر بر اساس یافته‌های موجود در حیوانات و مکانیسم اثر، مارگنزا می‌تواند باعث آسیب به جنین شود. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از MARGENZA در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. در گزارش‌های پس از بازاریابی، استفاده از آنتی‌بادی HER2 در دوران بارداری منجر به مواردی از الیگوهیدرآمنیوس و توالی الیگوهیدرآمنیوس شد که به‌صورت هیپوپلازی ریوی، ناهنجاری‌های اسکلتی و مرگ نوزادان ظاهر می‌شد. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی margetuximab-cmkb به میمون‌های سینومولگوس باردار هر 3 هفته یکبار، از روز 20 بارداری (GD) تا زمان زایمان، منجر به الیگوهیدرآمنیوس و تاخیر در رشد کلیه نوزاد شد. قرار گرفتن در معرض حیوانات ≥ 3 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده، بر اساس C max بود (به داده ها مراجعه کنید). به بیماران در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. اگر مارگنزا در دوران بارداری یا 4 ماه قبل از لقاح استفاده شود ملاحظات بالینی وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). خطر پیش زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطرات زمینه ای نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی زنانی را که در دوران بارداری یا 4 ماه قبل از لقاح مارگنزا دریافت کرده اند از نظر الیگوهیدرآمنیوس تحت نظر قرار دهید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، آزمایشات جنینی را انجام دهید که برای سن حاملگی مناسب و مطابق با استانداردهای مراقبت جامعه باشد. داده‌های حیوانی در یک مطالعه پیشرفته قبل و بعد از تولد، میمون‌های سینومولگوس باردار دوزهای داخل وریدی 50 یا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم margetuximab-cmkb را هر 3 هفته یک‌بار از GD 20 و تا زمان زایمان دریافت کردند. قرار گرفتن در معرض حیوانات در دوزهای 50 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم به ترتیب 3 و 6 برابر مواجهه انسان در دوز توصیه شده بر اساس Cmax بود. درمان با 50 و 100 mg/kg margetuximab-cmkb منجر به اولیگوهیدرآمنیوس با شروع GD 75 شد. مرگ و میر نوزادی در روز 63 پس از زایمان به دنبال مواجهه مادر با 100 mg/kg margetuximab-cmkb رخ داد. یافته های بالینی شامل دژنراسیون/نکروز توبولی و اتساع لوله در کلیه بود. دوزهای 50 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم مادر منجر به کاهش وزن کلیه نوزاد و نفرون های نابالغ بافت شناسی شد. غلظت سرمی قابل اندازه گیری margetuximab-cmkb در حیوانات شیرخوار مشاهده شد که با عبور margetuximab-cmkb از جفت مطابقت دارد.

ایمنی و اثربخشی MARGENZA در بیماران اطفال ثابت نشده است.

از 266 بیمار تحت درمان با MARGENZA، 20٪ 65 سال یا بیشتر و 4٪ 75 سال یا بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین بیماران ≥ 65 سال در مقایسه با بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. بروز عوارض جانبی درجه ≥ 3 در بیماران 65 ساله یا بالاتر (56%) در مقایسه با بیماران جوانتر (47%) و همچنین عوارض جانبی مرتبط با سمیت قلبی بالقوه (35% در مقابل 18%) مشاهده شد.

Margetuximab-cmkb، یک آنتاگونیست گیرنده HER2/neu، یک آنتی بادی مونوکلونال کاپا IgG1 مهندسی شده با Fc است. Margetuximab-cmkb با فناوری DNA نوترکیب در کشت سلول پستانداران (تخمدان همستر چینی) تولید می‌شود. Margetuximab-cmkb وزن مولکولی تقریبی 149 کیلو دالتون دارد. تزریق MARGENZA (margetuximab-cmkb) یک محلول استریل، بدون مواد نگهدارنده، شفاف تا کمی مادی، بی رنگ تا زرد کم رنگ یا قهوه ای کم رنگ است که برای استفاده داخل وریدی نیاز به رقت دارد. ممکن است برخی از ذرات پروتئینی قابل مشاهده، نیمه شفاف و ذاتی وجود داشته باشد. هر ویال تک دوز حاوی 250 میلی گرم margetuximab-cmkb در 10 میلی لیتر محلول است. هر میلی لیتر از محلول حاوی 25 میلی گرم مارگتوکسیماب-cmkb، ال-آرژنین هیدروکلراید (11 میلی گرم)، پلی سوربات 80 (0.1 میلی گرم)، کلرید سدیم (2.9 میلی گرم)، فسفات سدیم دی بازیک، هپتا هیدرات (0.58 میلی گرم)، فسفات سدیم (منوبازیک، 31 میلی گرم آب)، سوپراسید مونوکروز (31 میلی گرم آب) تزریق، USP در pH تقریباً 6.1.

12.1 مکانیسم اثر Margetuximab-cmkb به دامنه خارج سلولی پروتئین گیرنده 2 فاکتور رشد اپیدرمی انسانی (HER2) متصل می شود. پس از اتصال به سلول های تومور بیانگر HER2، margetuximab-cmkb از تکثیر سلول های تومور جلوگیری می کند، ریزش دامنه خارج سلولی HER2 را کاهش می دهد و واسطه سمیت سلولی وابسته به آنتی بادی (ADCC) می شود. در شرایط آزمایشگاهی، منطقه Fc اصلاح شده margetuximab-cmkb اتصال به گیرنده Fc فعال کننده FCGR3A (CD16A) را افزایش می دهد و اتصال به گیرنده Fc مهاری FCGR2B (CD32B) را کاهش می دهد. این تغییرات منجر به فعال شدن بیشتر سلول های ADCC و NK در شرایط آزمایشگاهی می شود.

12.2 فارماکودینامیک رابطه مواجهه-پاسخ و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک برای ایمنی و اثربخشی margetuximab-cmkb به طور کامل مشخص نشده است.

12.3 فارماکوکینتیک به دنبال دوز توصیه شده تایید شده، میانگین هندسی حالت پایدار (%CV) C max margetuximab-cmkb 466 (20%) میکروگرم بر میلی لیتر است و AUC 0-21d 4120 (21%) میکروگرم در روز در هر میلی لیتر سرطان پستان مجدداً یا HER مثبت است. Margetuximab-cmkb تحت حذف خطی و غیرخطی قرار می گیرد. پس از یک دوز واحد، margetuximab-cmkb C max و AUC 0-21d به روشی تقریباً متناسب با دوز از 10 به 18 میلی گرم بر کیلوگرم (0.67 تا 1.2 برابر دوز توصیه شده تایید شده) افزایش می یابد. در دوز توصیه شده تایید شده، زمان رسیدن به حالت پایدار 2 ماه و نسبت تجمع 1.65 بر اساس AUC 0-21d بود. هنگامی که زمان تزریق از 120 دقیقه به 30 دقیقه کاهش یافت، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در قرار گرفتن در معرض margetuximab-cmkb مشاهده نشد. توزیع Margetuximab-cmkb میانگین هندسی (%CV) حجم توزیع حالت پایدار 5.47 لیتر (22%) است. حذف میانگین هندسی (%CV) نیمه عمر نهایی margetuximab-cmkb 19.2 روز (28%) و کلیرانس 0.22 L/day (24%) است. چهار ماه پس از قطع مصرف margetuximab-cmkb، غلظت به حدود 3٪ از غلظت پایین سرمی حالت پایدار کاهش می یابد. متابولیسم Margetuximab-cmkb انتظار می رود که توسط مسیرهای کاتابولیک به پپتیدهای کوچک متابولیزه شود. جمعیت‌های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در margetuximab-cmkb PK بر اساس سن (29 تا 83 سال)، جنس، نژاد (قفقازی، سیاه‌پوست، آسیایی)، خفیف تا متوسط (CLcr 30 تا 89 میلی‌لیتر در دقیقه برآورد شده با استفاده از معادله Cockcroft-Gault) مشاهده نشد. ≤ ULN و AST > ULN، یا بیلی روبین کل 1 تا 1.5 ULN و هر AST)، سطح بیان HER2 (0 تا 3 توسط IHC)، بار تومور (2 تا 317 میلی‌متر)، امتیاز ECOG (0 تا 2)، آلبومین (24 تا 50 گرم در لیتر)، FCGR3A (CD16A)، FCGR2A (CD32A) و FCGR2B (CD32B)، ژنوتیپ درمان، تعداد محل‌های متاستاتیک (≤ 2 یا ≤ تعداد خطوط قبلی) 2) یا شیمی درمانی های همزمان (کاپسیتابین، جمسیتابین، اریبولین و وینورلبین). اثر نارسایی شدید کلیوی (CLcr 15 تا 29 میلی‌لیتر در دقیقه)، بیماری کلیوی در مرحله پایانی با یا بدون همودیالیز، و متوسط ​​(بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 ULN و هر AST) یا نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3 ULN) بر روی margexim.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعاتی که در زیر توضیح داده می‌شود، با بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعات دیگر، از جمله مطالعات MARGENZA یا سایر محصولات مارگتوکسیماب، جلوگیری می‌کند. در بیمارانی که MARGENZA را همراه با شیمی درمانی در SOPHIA (تا 68 ماه) یا مطالعه فرعی Infusion (تا 42 ماه) دریافت کردند، بروز آنتی بادی های ضد مارگتوکسیماب 2٪ بود (7/350). هیچ بیماری آنتی بادی خنثی کننده اورژانسی در درمان ایجاد نکرد. با توجه به شیوع کم آنتی بادی های ضد مارگتوکسیماب، اثر آنتی بادی های ضد مارگتوکسیماب بر فارماکوکینتیک، فارماکودینامیک، ایمنی و/یا اثربخشی margetuximab-cmkb ناشناخته است.

Margetuximab-cmkb به دامنه خارج سلولی پروتئین گیرنده ۲ فاکتور رشد اپیدرمی انسانی (HER2) متصل می شود. پس از اتصال به سلول های تومور بیانگر HER2، margetuximab-cmkb از تکثیر سلول های تومور جلوگیری می کند، ریزش دامنه خارج سلولی HER2 را کاهش می دهد و واسطه سمیت سلولی وابسته به آنتی بادی (ADCC) می شود. در شرایط آزمایشگاهی، منطقه Fc اصلاح شده margetuximab-cmkb اتصال به گیرنده Fc فعال کننده FCGR3A (CD16A) را افزایش می دهد و اتصال به گیرنده Fc مهاری FCGR2B (CD32B) را کاهش می دهد. این تغییرات منجر به فعال شدن بیشتر سلول های ADCC و NK در شرایط آزمایشگاهی می شود.

رابطه مواجهه-پاسخ و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک برای ایمنی و اثربخشی margetuximab-cmkb به طور کامل مشخص نشده است.

به دنبال دوز توصیه شده تایید شده، میانگین هندسی حالت پایدار (%CV) C max margetuximab-cmkb 466 (20%) میکروگرم بر میلی لیتر و AUC 0-21d در بیماران مبتلا به سرطان سینه پیشرفته یا عود شده با HER2 مثبت، 4120 (21%) است. Margetuximab-cmkb تحت حذف خطی و غیرخطی قرار می گیرد. پس از یک دوز واحد، margetuximab-cmkb C max و AUC 0-21d به روشی تقریباً متناسب با دوز از 10 به 18 میلی گرم بر کیلوگرم (0.67 تا 1.2 برابر دوز توصیه شده تایید شده) افزایش می یابد. در دوز توصیه شده تایید شده، زمان رسیدن به حالت پایدار 2 ماه و نسبت تجمع 1.65 بر اساس AUC 0-21d بود. هنگامی که زمان تزریق از 120 دقیقه به 30 دقیقه کاهش یافت، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در قرار گرفتن در معرض margetuximab-cmkb مشاهده نشد. توزیع Margetuximab-cmkb میانگین هندسی (%CV) حجم توزیع حالت پایدار 5.47 لیتر (22%) است. حذف میانگین هندسی (%CV) نیمه عمر نهایی margetuximab-cmkb 19.2 روز (28%) و کلیرانس 0.22 L/day (24%) است. چهار ماه پس از قطع مصرف margetuximab-cmkb، غلظت به حدود 3٪ از غلظت پایین سرمی حالت پایدار کاهش می یابد. متابولیسم Margetuximab-cmkb انتظار می رود که توسط مسیرهای کاتابولیک به پپتیدهای کوچک متابولیزه شود. جمعیت‌های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در margetuximab-cmkb PK بر اساس سن (29 تا 83 سال)، جنس، نژاد (قفقازی، سیاه‌پوست، آسیایی)، خفیف تا متوسط (CLcr 30 تا 89 میلی‌لیتر در دقیقه برآورد شده با استفاده از معادله Cockcroft-Gault) مشاهده نشد. ≤ ULN و AST > ULN، یا بیلی روبین کل 1 تا 1.5 ULN و هر AST)، سطح بیان HER2 (0 تا 3 توسط IHC)، بار تومور (2 تا 317 میلی‌متر)، امتیاز ECOG (0 تا 2)، آلبومین (24 تا 50 گرم در لیتر)، FCGR3A (CD16A)، FCGR2A (CD32A) و FCGR2B (CD32B)، ژنوتیپ درمان، تعداد محل‌های متاستاتیک (≤ 2 یا ≤ تعداد خطوط قبلی) 2) یا شیمی درمانی های همزمان (کاپسیتابین، جمسیتابین، اریبولین و وینورلبین). اثر نارسایی شدید کلیوی (CLcr 15 تا 29 میلی‌لیتر در دقیقه)، بیماری کلیوی در مرحله پایانی با یا بدون همودیالیز، و متوسط ​​(بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 ULN و هر AST) یا نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3 ULN) بر روی margexim.

مطالعات جهش زایی و اختلال باروری برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی یا جهش زایی margetuximab-cmkb انجام نشده است. مطالعات باروری حیوانات با margetuximab-cmkb انجام نشده است. در مطالعات مسمومیت با دوز مکرر تا 13 هفته، margetuximab-cmkb هیچ تاثیری بر اندام‌های تناسلی نر و ماده در میمون‌های سینومولگوس بالغ نداشت.

17 اطلاعات مشاوره بیمار اختلال عملکرد بطن چپ به بیماران توصیه کنید که فوراً برای هر یک از موارد زیر با یک متخصص مراقبت های بهداشتی تماس بگیرند: شروع جدید یا بدتر شدن تنگی نفس، سرفه، تورم مچ پا/پاها، تورم صورت، تپش قلب، افزایش وزن بیش از 4 پوند یا گیجی و وزگی اقدامات احتیاطی (5.1) ]. مسمومیت جنینی- جنینی به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که قرار گرفتن در معرض مارگنزا در دوران بارداری یا در طی 4 ماه قبل از لقاح می تواند به جنین آسیب برساند. به بیماران زن توصیه کنید که با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد حاملگی شناخته شده یا مشکوک تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با MARGENZA و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید.

16.2 ذخیره سازی ویال ها را در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) در کارتن اصلی نگهداری کنید تا از نور تا زمان استفاده محافظت شود. یخ نزنید. تکان نخورید.