ماریباویر

برای تداخلات دارویی مهم با LIVTENCITY به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (5.1، 5.3، 7) تجویز همزمان با القا کننده های قوی CYP3A4 توصیه نمی شود، مگر با تنظیم دوز زمانی که با داروهای ضد تشنج انتخابی (کاربامازپین و فنی توئین) تجویز می شود. هنگامی که با ریفابوتین (ضد مایکوباکتری) یا فنوباربیتال (ضد تشنج) القاء کننده CYP3A4 متوسط ​​​​تزریق می شود، تنظیم دوز توصیه می شود. (2.2، 2.3، 7.3)

7.1 کاهش فعالیت ضد ویروسی هنگام مصرف همزمان با Ganciclovir یا Valganciclovir LIVTENCITY توصیه نمی شود که با valganciclovir/ganciclovir (vGCV/GCV) تجویز شود. LIVTENCITY ممکن است فعالیت ضد ویروسی گانسیکلوویر و والگانسیکلوویر را با مهار کیناز CMV pUL97 انسانی، که برای فعال سازی/فسفوریلاسیون گانسیکلوویر و والگانسیکلوویر لازم است، مخالفت کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و میکروبیولوژی (12 مراجعه کنید)].

7.2 احتمال تأثیر سایر داروها بر زنده ماندن ماریباویر سوبسترای CYP3A4 است. مصرف همزمان LIVTENCITY با القاء کننده های قوی CYP3A4 توصیه نمی شود، مگر با تنظیم دوز در صورت تجویز همزمان با داروهای ضد تشنج منتخب (کاربامازپین و فنی توئین). با القا کننده های CYP3A4 متوسط، ریفابوتین (ضد مایکوباکتری) و فنوباربیتال (ضد تشنج)، تنظیم دوز توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3) و تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید. برای سایر القاکننده های CYP3A4 متوسط، تنظیم مناسب دوز ماریباویر تعیین نشده است.

7.3 پتانسیل LIVTENCITY برای تأثیر بر سایر داروها Maribavir یک مهارکننده P-gp و پروتئین مقاومت به سرطان پستان (BCRP) است. مصرف همزمان LIVTENCITY با داروهایی که سوبستراهای P-gp و/یا BCRP هستند که در آن تغییرات حداقل غلظت ممکن است منجر به عوارض جانبی جدی شود، ممکن است منجر به افزایش بالینی مرتبط در غلظت پلاسمایی این بسترها شود (جدول 4 را ببینید). جدول 4 فهرستی از تداخلات دارویی ایجاد شده یا بالقوه مهم بالینی را ارائه می دهد که بر اساس مطالعات تداخل دارویی بالینی یا تداخلات پیش بینی شده به دلیل میزان مورد انتظار تداخل و احتمال بروز عوارض جانبی جدی یا کاهش اثربخشی است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. جدول 4: تداخلات دارویی تثبیت شده و سایر تداخلات بالقوه مهم این جدول همه را شامل نمی شود. دسته دارویی همزمان: اثر نام دارو بر غلظت نظرات بالینی ↓=کاهش، ↑=افزایش. داروهای ضد آریتمی دیگوکسین تعامل بین LIVTENCITY و داروی همزمان در یک مطالعه بالینی مورد ارزیابی قرار گرفت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ↑ دیگوکسین هنگام تجویز LIVTENCITY و دیگوکسین احتیاط کنید. غلظت دیگوکسین سرم را کنترل کنید. در صورت مصرف همزمان با LIVTENCITY ممکن است لازم باشد دوز دیگوکسین کاهش یابد. به اطلاعات مربوط به نسخه مراجعه کنید. داروهای ضد تشنج کاربامازپین ↓ ماریباویر تنظیم دوز LIVTENCITY به 800 میلی گرم دو بار در روز در صورت مصرف همزمان با کاربامازپین توصیه می شود. فنوباربیتال ↓ ماریباویر تنظیم دوز LIVTENCITY به 1200 میلی گرم دو بار در روز هنگام مصرف همزمان با فنوباربیتال توصیه می شود. فنی توئین ↓ Maribavir تنظیم دوز LIVTENCITY به 1200 میلی گرم دو بار در روز هنگام تجویز همزمان با فنی توئین توصیه می شود. داروهای ضد قارچ ریفابوتین ↓ ماریباویر تنظیم دوز LIVTENCITY به 800 میلی گرم دو بار در روز در صورت مصرف همزمان با ریفابوتین توصیه می شود. ریفامپین ↓ ماریباویر مصرف همزمان LIVTENCITY و ریفامپین به دلیل پتانسیل کاهش اثربخشی LIVTENCITY توصیه نمی شود. محصولات گیاهی مخمر سنت جان ↓ ماریباویر مدیریت مشترک LIVTENCITY و St. به دلیل پتانسیل کاهش اثربخشی LIVTENCITY، مصرف خار مریم توصیه نمی شود. مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز روزوواستاتین ↑ روزوواستاتین بیمار باید از نظر رویدادهای مرتبط با روزوواستاتین، به ویژه وقوع میوپاتی و رابدومیولیز به دقت تحت نظر باشد. داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی سیکلوسپورین ↑ سیکلوسپورین سطح سیکلوسپورین را در طول درمان با LIVTENCITY، به ویژه پس از شروع و پس از قطع LIVTENCITY، مرتباً کنترل کنید و در صورت نیاز دوز را تنظیم کنید. Everolimus ↑ Everolimus سطح اورولیموس را در طول درمان با LIVTENCITY، به ویژه پس از شروع و پس از قطع LIVTENCITY، مرتباً کنترل کنید و در صورت نیاز دوز را تنظیم کنید. سیرولیموس ↑ سیرولیموس سطح سیرولیموس را در طول درمان با LIVTENCITY، به ویژه پس از شروع و پس از قطع LIVTENCITY، مرتباً کنترل کنید و در صورت نیاز دوز را تنظیم کنید. تاکرولیموس ↑ تاکرولیموس سطح تاکرولیموس را در طول درمان با LIVTENCITY، به ویژه پس از شروع و پس از قطع LIVTENCITY، مرتباً کنترل کنید و در صورت نیاز دوز را تنظیم کنید.

7.4 داروهای بدون تداخلات بالینی قابل توجه با LIVTENCITY هیچ تداخل بالینی قابل توجهی در مطالعات بالینی تداخل دارویی-دارویی LIVTENCITY و کتوکونازول، آنتی اسید، کافئین، وارفارین، ووریکونازول، دکسترومتورفان، یا میدازولام [1.3] مشاهده نشد.

12.1 مکانیسم عمل LIVTENCITY یک داروی ضد ویروسی علیه CMV انسانی است [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک مواجهه-پاسخ در مطالعات محدوده دوز که دوزهای 400 میلی گرم دو بار در روز و دوزهای دو بار در روز دو و سه برابر دوز توصیه شده را ارزیابی کردند، هیچ رابطه مواجهه-پاسخ برای بار ویروسی یا احتمال DNA CMV پلاسما غیرقابل اندازه گیری مشاهده نشد. در فاز 3 کارآزمایی 303 که دوز 400 میلی گرم ماریباویر را دو بار در روز ارزیابی کرد، افزایش قرار گرفتن در معرض ماریباویر با افزایش احتمال تایید شده CMV DNA پلاسما <LLOQ (حد پایین کمیت) در هفته 8 مرتبط نبود. الکتروفیزیولوژی قلب در سه برابر دوز توصیه شده (تقریباً دو برابر حداکثر غلظت مشاهده شده پس از دوز توصیه شده)، LIVTENCITY فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک LIVTENCITY فعالیت فارماکولوژیک به دلیل داروی اصلی است. پس از تجویز خوراکی، قرار گرفتن در معرض پلاسما ماریباویر (Cmax و AUC) تقریباً متناسب با دوز پس از یک دوز واحد 50 تا 1600 میلی گرم (0.125 تا چهار برابر دوز توصیه شده) و دوزهای متعدد تا 2400 میلی گرم در روز (سه برابر دوز توصیه شده روزانه) افزایش یافت. Maribavir PK مستقل از زمان است. با دوز دوز در روز، حالت پایدار در عرض 2 روز حاصل می شود، با میانگین نسبت تجمع Cmax و AUC از 1.37 تا 1.47. خواص فارماکوکینتیکی ماریباویر پس از تجویز LIVTENCITY در جدول 5 نشان داده شده است. پارامترهای فارماکوکینتیک با دوز چندگانه در جدول 6 ارائه شده است. جدول 5: خواص فارماکوکینتیک جذب ماریباویر وقتی به صورت خوراکی همراه با یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری در مقابل ناشتا مصرف شود، AUC 0-∞ و C max (نسبت متوسط هندسی [90% CI] ماریباویر 0.878 [0.843, 0.971, 0.915]، 0.6715، 0.6] و 0.6715. به ترتیب. T max (h)، میانه 1.0 تا 3.0 توزیع میانگین ظاهری حجم توزیع حالت ثابت (V ss , L) 24.9 % متصل به پروتئین های پلاسمای انسانی 98.0 در محدوده غلظت 0.05-200 میکروگرم بر میلی لیتر نسبت خون به پلاسما نسبت متابولیسم خون به پلاسما حذف elimpa1pa. نیمه عمر (t 1/2) در بیماران پیوندی (h)، میانگین 4.32 کلیرانس خوراکی (CL/F) در بیماران پیوند (L/h)، میانگین 2.67 متابولیسم مسیرهای متابولیک مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که ماریباویر به یک متابولیت غیرفعال اصلی در گردش تبدیل می شود: VP 44469 (متابولیت N-dealkylated)، با نسبت متابولیک 0.15 - 0.20. چندین آنزیم UGT، یعنی UGT1A1، UGT1A3، UGT2B7، و احتمالا UGT1A9، در گلوکورونیداسیون ماریباویر در انسان نقش دارند، با این حال، سهم گلوکورونیداسیون در کلیرانس کلی ماریباویر بر اساس داده های آزمایشگاهی کم است. CYP3A4 (ماژور) و CYP1A2 (مینور) درصد دفع دوز به صورت 14 C کل (دارو بدون تغییر) در ادرار دوز در مطالعه تعادل توده: تجویز تک دوز [14 C] ماریباویر محلول خوراکی 400 میلی گرم حاوی 200 nCi کل رادیواکتیویته. 61 (<2) درصد از دوز به صورت کل 14 C (دارو بدون تغییر) در مدفوع دفع می شود 14 (5.7) جدول 6: پارامترهای فارماکوکینتیک با دوز چندگانه میانگین هندسی ماریباویر (% CV) مقادیر پارامتر فارماکوکینتیک بر اساس تخمین‌های بعدی از مدل فارماکوکینتیک جمعیت ماریباویر در بیماران پیوندی مبتلا به CMV که 400 میلی‌گرم LIVTENCITY دو بار در روز با یا بدون غذا دریافت می‌کنند. AUC 0-tau tau فاصله دوز ماریباویر: 12 ساعت. (µg∙h/mL) C max (µg/mL) C tau (µg/mL) CV=ضریب تغییرات. C max =حداکثر غلظت; AUC 0-tau =منطقه زیر منحنی غلظت زمان در یک بازه دوز. C tau = غلظت در پایان یک فاصله دوز. 142 (48.5%) 20.1 (35.5%) 5.43 (85.9%) جمعیت های خاص از لحاظ بالینی تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک ماریباویر بر اساس سن (79-18 سال)، جنسیت، نژاد (قفقازی، سیاه پوست، آسیایی، یا سایرین)، وزن قومیتی/هیئت ملیت (هیچ نژادی/هیئت ملیت) وجود نداشت. (36 تا 141 کیلوگرم)، نوع پیوند، نارسایی کلیوی خفیف تا شدید (کلیرانس کراتینین اندازه گیری شده از 12 تا 70 میلی لیتر در دقیقه)، یا نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(کلاس A یا B Child-Pugh). بیماران اطفال فارماکوکینتیک ماریباویر در بیماران کمتر از 18 سال ارزیابی نشده است. با استفاده از مدل‌سازی و شبیه‌سازی، انتظار می‌رود رژیم دوز توصیه‌شده منجر به قرار گرفتن در معرض پلاسمایی حالت پایدار قابل مقایسه با ماریباویر در بیماران 12 ساله و بالاتر و وزن حداقل 35 کیلوگرم همانطور که در بزرگسالان مشاهده شد، شود [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.4) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، متابولیسم ماریباویر توسط CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP3A5، UGT1A4، UGT1A6، UGT1A10، یا UGT2B15 واسطه نمی شود. انتقال ماریباویر توسط پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی (OATP)1B1، OATP1B3 یا پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP) انجام نمی شود. در غلظت‌های مرتبط بالینی، وقتی LIVTENCITY با سوبستراهای CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2E1، CYP2D6، CYP3A همزمان تجویز می‌شود، تداخلات بالینی قابل توجهی انتظار نمی‌رود. یوریدین دی فسفات-گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT)1A1، UGT1A4، UGT1A6، UGT1A9، UGT2B7. P-gp; BSEP; پروتئین اکستروژن چند دارو و سم (MATE) 1/2K. انتقال دهنده های آنیون آلی (OAT)1 و OAT3. انتقال دهنده های کاتیون آلی (OCT)1 و OCT2. OATP1B1 و OATP1B3. در یک مطالعه کوکتل بالینی تداخل دارو و دارو، مصرف همزمان با ماریباویر هیچ تاثیری بر بسترهای CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP3A4 نداشت. مطالعات تداخل دارویی با LIVTENCITY و سایر داروهایی که احتمالاً برای تداخلات فارماکوکینتیک تجویز می شوند انجام شد. اثرات مصرف همزمان سایر داروها بر فارماکوکینتیک ماریباویر در جدول 7 و اثرات ماریباویر بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان در جدول 8 خلاصه شده است. توصیه‌های دوز در نتیجه تداخلات دارویی-دارویی ثابت و بالقوه مهم دیگر با LIVTENCITY در جدول 4 ارائه شده است [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. جدول 7: تغییرات در فارماکوکینتیک LIVTENCITY در حضور داروهای همزمان داروی تجویز شده و رژیم رژیم LIVTENCITY نسبت هندسی میانگین هندسی (90% CI) LIVTENCITY PK با/بدون داروی تجویز شده همزمان [No Effect=1.0 CAUBAXing] فاصله زمانی: 12 ساعت داروهای ضد تشنج کاربامازپین بر اساس مدل‌سازی فارماکوکینتیک مبتنی بر فیزیولوژیک از 10 کارآزمایی با 20 آزمودنی هر کدام نتایج حاصل شد. رژیم دوز ماریباویر و نسبت‌های میانگین هندسی (صدک 5، صدک 95) با ماریباویر تنظیم‌شده با دوز با القاکننده در مقابل 400 میلی‌گرم دو بار در روز بدون القاء مطابقت دارد. 400 میلی گرم یک بار در روز 800 میلی گرم دو بار در روز / 400 میلی گرم دو بار در روز 200 1.40 (1.09، 1.67) 1.53 (1.22، 1.79) 1.05 (0.71، 1.40) فنوباربیتال 100 میلی گرم دو بار در روز 1/200 میلی گرم دو بار در روز 1/200 (1.18، 2.35) 2.17 (1.69، 2.57) 0.94 (0.22، 1.97) فنی توئین 300 میلی گرم یک بار در روز 1200 میلی گرم دو بار در روز / 400 میلی گرم دو بار در روز 200 1.70 (1.06، 2.09، 2.40 (2.46) (0.26، 2.04) آنتی مایکوباکتریال ها ریفابوتین 300 میلی گرم یک بار در روز 800 میلی گرم دو بار در روز / 400 میلی گرم دو بار در روز 200 1.38 (1.00، 1.74) 1.52 (1.17، 1.83) 1.06 (0.64، 1.49) ریفامپین 600 میلی گرم دو بار در روز، 600 میلی گرم دو بار در روز 400. 0.44) 0.61 (0.52، 0.72) 0.18 (0.14، 0.25) ضد قارچ ها کتوکونازول 400 میلی گرم تک دوز 400 میلی گرم تک دوز 19 1.53 (1.44، 1.63) 1.10 (1.14Antacids, 1.01، magnium) -آلومینیوم آنتی اسید هیدروکسید 20 میلی لیتر حاوی 800 میلی گرم هیدروکسید آلومینیوم و 800 میلی گرم هیدروکسید منیزیم. تک دوز 100 میلی گرم تک دوز 15 0.89 (0.83، 0.96) 0.84 (0.75، 0.94) - جدول 8: تداخلات دارویی: تغییرات در فارماکوکینتیک برای داروی همزمان در حضور 400 میلی گرم دو بار در روز LIVTENCITY داروی تجویز شده همزمان و رژیم N نسبت هندسی متوسط (90٪ CI) داروی همزمان تجویز شده PK با/بدون LIVTENCITY [No Effect=1.00/0 Immune Immune CMUCUC00] دوز ثابت، دو بار در روز (کل دوز روزانه: 0.5-16 میلی گرم) 20 1.51 (1.39، 1.65) 1.38 (1.20، 1.57) 1.57 (1.41، 1.74) سوبسترا P-gp دیگوکسین 0.5 میلی گرم تک دوز 18 1.21 (1.3، 1.10، 1.10) 1.38) - 12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی فعالیت ضد ویروسی ماریباویر با مهار رقابتی فعالیت پروتئین کیناز آنزیم CMV انسانی pUL97 انجام می شود که منجر به مهار فسفوریلاسیون پروتئین ها می شود. ماریباویر پروتئین کیناز نوع وحشی pUL97 را در یک سنجش بیوشیمیایی با مقدار IC50 0.003 میکرومولار مهار کرد. ماریباویر و مشتقات 5'-مونو و 5'-تری فسفات آن در 100 میکرومولار هیچ اثر قابل توجهی بر ادغام تری فسفات های دئوکسی نوکلئوزید توسط CMV DNA پلیمراز انسانی نداشتند. در غلظت 100 میکرومولار، نه ماریباویر و نه مشتق 5'-تری فسفات آن، دلتای CMV DNA پلیمراز را مهار نکردند، با این حال مشتق 5'-مونوفسفات ادغام دلتای پلیمراز هر 4 dNTP طبیعی را تا حدود 55 درصد مهار کرد. فعالیت ضد ویروسی ماریباویر تکثیر CMV انسانی را در کاهش بازده ویروس، هیبریداسیون DNA و سنجش کاهش پلاک در رده سلولی فیبروبلاست ریه انسان (MRC-5)، کلیه جنینی انسان (HEK) و سلول های فیبروبلاست پوست ختنه گاه انسان (MRHF) مهار کرد. مقادیر EC 50 بسته به خط سلولی و نقطه پایانی سنجش از 0.03 تا 2.2 میکرومولار متغیر بود. فعالیت ضد ویروسی کشت سلولی ماریباویر نیز در برابر ایزوله های بالینی CMV مورد ارزیابی قرار گرفته است. مقادیر متوسط ​​EC 50 به ترتیب 0.1 میکرومولار (n=10، محدوده 0.03-0.13 میکرومولار) و 0.28 میکرومولار (n=10، محدوده 0.12-0.56 میکرومولار) با استفاده از روش‌های هیبریداسیون DNA و کاهش پلاک بود. تفاوت معنی داری در مقادیر EC 50 در بین چهار ژنوتیپ گلیکوپروتئین B CMV انسانی (N=2، 1، 4، و 1 برای gB1، gB2، gB3، و gB4، به ترتیب) مشاهده نشد. فعالیت ضد ویروسی ترکیبی هنگامی که ماریباویر در ترکیب با سایر ترکیبات ضد ویروسی آزمایش شد، تضاد فعالیت ضد ویروسی در ترکیب با گانسیکلوویر مشاهده شد. هیچ تضادی با سیدوفوویر، فسکارنت، لترموویر و راپامایسین در مقادیر EC 50 داروها مشاهده نشد. فعالیت کیناز pUL97 مهار شده توسط ماریباویر برای فعال کردن والگانسیکلوویر/گانسیکلوویر ضروری است. اثر درمانی در زیرگروه‌های CMV گلیکوپروتئین B (gB) در کارآزمایی 303، نرخ‌های پاسخ نقطه پایانی اولیه برای LIVTENCITY در زیرگروه‌های CMV gB 1، 2، 3، 4 و 5 65٪ (55/85)، 39٪ (22/57)، 22/57، 54/22، 54/227، 54٪ بود. به ترتیب 64 درصد (7/11). نرخ پاسخ نقطه پایانی اولیه برای IAT در زیرگروه های CMV 1، 2، 3، 4 و 5 به ترتیب 28٪ (15/53)، 27٪ (4/15)، 11٪ (2/19)، 20٪ (2/10) و 17٪ (1/6) بود [به مطالعات بالینی مراجعه کنید] (14). مقاومت ویروسی در کشت سلولی انتخاب ویروس مقاوم به ماریباویر در کشت سلولی و خصوصیات ژنوتیپی به علاوه فنوتیپی آنها، جایگزین‌های اسید آمینه را شناسایی کرده است که حساسیت کمتری نسبت به ماریباویر ایجاد می‌کند. جایگزین های شناسایی شده در pUL97 عبارتند از L337M، V353A، L397R، T409M، و H411L/N/Y. این جایگزینی باعث کاهش حساسیت می شود که از 3.5 برابر تا بیش از 200 برابر متغیر است. جانشینی ها همچنین در pUL27:R233S، W362R، W153R، L193F، A269T، V353E، L426F، E22stop، W362stop، 218delC، و 301-311del شناسایی شدند. این جایگزینی باعث کاهش حساسیت می شود که از 1.7 تا 4.8 برابر متغیر است. در مطالعات بالینی در مطالعه فاز 2 202 ارزیابی ماریباویر در 120 گیرنده پیوند سلول های بنیادی خونساز (HSCT) یا پیوند عضو جامد (SOT) با مقاومت فنوتیپی به والگانسیکلوویر/گانسیکلوویر، تجزیه و تحلیل توالی DNA ناحیه انتخابی از pUL97 (اسید آمینه به pUL97 و اسیدهای آمینه pUL2827) تا 424) روی 34 نمونه شکست ویروسی جفت انجام شد. 25 بیمار با جایگزینی(های) مرتبط با مقاومت ماریباویر اورژانسی در pUL97 F342Y (کاهش حساسیت 4.5 برابری)، T409M (کاهش 78 برابر)، H411L/Y (کاهش 69 و 12 برابری) و/یا کاهش C480F (224 برابر) داشتند. در مطالعه فاز 3 303 که ماریباویر را در بیماران دارای مقاومت فنوتیپی به والگانسیکلوویر/گانسیکلوویر ارزیابی می‌کند، تجزیه و تحلیل توالی DNA کل مناطق کدکننده pUL97 و pUL27 روی 134 توالی جفت از بیماران تحت درمان با ماریباویر انجام شد. جایگزین‌های اورژانسی pUL97 F342Y (4.5 برابر)، T409M (78 برابر)، H411L/N/Y (به‌ترتیب 69، 9، و 12 برابر)، و/یا C480F (224 برابر) در 58 مورد نارسایی تشخیص داده شدند (1 نفر در 47 نفر). عود کننده ها). یک نفر با جایگزینی pUL27 L193F (2.6 برابر کاهش حساسیت به ماریباویر) در ابتدا به نقطه پایانی اولیه نرسید. مقاومت متقاطع مقاومت متقاطع بین ماریباویر و گانسیکلوویر/والگانسیکلوویر در کشت سلولی و در مطالعات بالینی مشاهده شده است. جایگزینی های مرتبط با مقاومت والگانسیکلوویر/گانسیکلوویر pUL97 F342S/Y، K355del، V356G، D456N، V466G، C480R، P521L، و Y617del حساسیت به ماریباویر را بیش از 4.5 برابر کاهش می دهد. سایر مسیرهای مقاومت به vGCV/GCV از نظر مقاومت متقاطع به ماریباویر ارزیابی نشده اند. تعویض‌های DNA پلیمراز pUL54 که مقاومت به vGCV/GCV، سیدوفوویر، یا فوسکارنت ایجاد می‌کنند، نسبت به ماریباویر حساس باقی ماندند. تعویض‌های pUL97 F342Y و C480F، جایگزین‌های مرتبط با مقاومت اورژانسی درمان با ماریباویر هستند که حساسیت کمتر از 1.5 برابر به vGCV/GCV، کاهش برابری که با مقاومت فنوتیپی به vGCV/GCV مرتبط است، ایجاد می‌کنند. اهمیت بالینی این مقاومت متقاطع به vGCV/GCV برای این جایگزین‌ها مشخص نشده است. ویروس مقاوم به ماریباویر نسبت به سیدوفوویر و فوسکارنت حساس باقی ماند. علاوه بر این، هیچ گزارشی مبنی بر اینکه هیچ گونه جایگزینی مرتبط با مقاومت ماریباویر pUL27 برای مقاومت متقاطع vGCV/GCV، سیدوفوویر یا فوسکارنت ارزیابی شده باشد، وجود ندارد. با توجه به عدم وجود جایگزین های مرتبط با مقاومت برای این داروها که به pUL27 نگاشت شده اند، مقاومت متقاطع برای جایگزینی pUL27 ماریباویر انتظار نمی رود.

فعالیت فارماکولوژیک LIVTENCITY به دلیل داروی مادر است. پس از تجویز خوراکی، قرار گرفتن در معرض پلاسما ماریباویر (Cmax و AUC) تقریباً متناسب با دوز پس از یک دوز واحد 50 تا 1600 میلی گرم (0.125 تا چهار برابر دوز توصیه شده) و دوزهای متعدد تا 2400 میلی گرم در روز (سه برابر دوز توصیه شده روزانه) افزایش یافت. Maribavir PK مستقل از زمان است. با دوز دوز در روز، حالت پایدار در عرض 2 روز حاصل می شود، با میانگین نسبت تجمع Cmax و AUC از 1.37 تا 1.47. خواص فارماکوکینتیکی ماریباویر پس از تجویز LIVTENCITY در جدول 5 نشان داده شده است. پارامترهای فارماکوکینتیک با دوز چندگانه در جدول 6 ارائه شده است. جدول 5: خواص فارماکوکینتیک جذب ماریباویر وقتی به صورت خوراکی همراه با یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری در مقابل ناشتا مصرف شود، AUC 0-∞ و C max (نسبت متوسط هندسی [90% CI] ماریباویر 0.878 [0.843, 0.971, 0.915]، 0.6715، 0.6] و 0.6715. به ترتیب. T max (h)، میانه 1.0 تا 3.0 توزیع میانگین ظاهری حجم توزیع حالت ثابت (V ss , L) 24.9 % متصل به پروتئین های پلاسمای انسانی 98.0 در محدوده غلظت 0.05-200 میکروگرم بر میلی لیتر نسبت خون به پلاسما نسبت متابولیسم خون به پلاسما حذف elimpa1pa. نیمه عمر (t 1/2) در بیماران پیوندی (h)، میانگین 4.32 کلیرانس خوراکی (CL/F) در بیماران پیوند (L/h)، میانگین 2.67 متابولیسم مسیرهای متابولیک مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که ماریباویر به یک متابولیت غیرفعال اصلی در گردش تبدیل می شود: VP 44469 (متابولیت N-dealkylated)، با نسبت متابولیک 0.15 - 0.20. چندین آنزیم UGT، یعنی UGT1A1، UGT1A3، UGT2B7، و احتمالا UGT1A9، در گلوکورونیداسیون ماریباویر در انسان نقش دارند، با این حال، سهم گلوکورونیداسیون در کلیرانس کلی ماریباویر بر اساس داده های آزمایشگاهی کم است. CYP3A4 (ماژور) و CYP1A2 (مینور) درصد دفع دوز به صورت 14 C کل (دارو بدون تغییر) در ادرار دوز در مطالعه تعادل توده: تجویز تک دوز [14 C] ماریباویر محلول خوراکی 400 میلی گرم حاوی 200 nCi کل رادیواکتیویته. 61 (<2) درصد از دوز به صورت کل 14 C (دارو بدون تغییر) در مدفوع دفع می شود 14 (5.7) جدول 6: پارامترهای فارماکوکینتیک با دوز چندگانه میانگین هندسی ماریباویر (% CV) مقادیر پارامتر فارماکوکینتیک بر اساس تخمین‌های بعدی از مدل فارماکوکینتیک جمعیت ماریباویر در بیماران پیوندی مبتلا به CMV که 400 میلی‌گرم LIVTENCITY دو بار در روز با یا بدون غذا دریافت می‌کنند. AUC 0-tau tau فاصله دوز ماریباویر: 12 ساعت. (µg∙h/mL) C max (µg/mL) C tau (µg/mL) CV=ضریب تغییرات. C max =حداکثر غلظت; AUC 0-tau =منطقه زیر منحنی غلظت زمان در یک بازه دوز. C tau = غلظت در پایان یک فاصله دوز. 142 (48.5%) 20.1 (35.5%) 5.43 (85.9%) جمعیت های خاص از لحاظ بالینی تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک ماریباویر بر اساس سن (79-18 سال)، جنسیت، نژاد (قفقازی، سیاه پوست، آسیایی، یا سایرین)، وزن قومیتی/هیئت ملیت (هیچ نژادی/هیئت ملیت) وجود نداشت. (36 تا 141 کیلوگرم)، نوع پیوند، نارسایی کلیوی خفیف تا شدید (کلیرانس کراتینین اندازه گیری شده از 12 تا 70 میلی لیتر در دقیقه)، یا نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(کلاس A یا B Child-Pugh). بیماران اطفال فارماکوکینتیک ماریباویر در بیماران کمتر از 18 سال ارزیابی نشده است. با استفاده از مدل‌سازی و شبیه‌سازی، انتظار می‌رود رژیم دوز توصیه‌شده منجر به قرار گرفتن در معرض پلاسمایی حالت پایدار قابل مقایسه با ماریباویر در بیماران 12 ساله و بالاتر و وزن حداقل 35 کیلوگرم همانطور که در بزرگسالان مشاهده شد، شود [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.4) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، متابولیسم ماریباویر توسط CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP3A5، UGT1A4، UGT1A6، UGT1A10، یا UGT2B15 واسطه نمی شود. انتقال ماریباویر توسط پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی (OATP)1B1، OATP1B3 یا پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP) انجام نمی شود. در غلظت‌های مرتبط بالینی، وقتی LIVTENCITY با سوبستراهای CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2E1، CYP2D6، CYP3A همزمان تجویز می‌شود، تداخلات بالینی قابل توجهی انتظار نمی‌رود. یوریدین دی فسفات-گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT)1A1، UGT1A4، UGT1A6، UGT1A9، UGT2B7. P-gp; BSEP; پروتئین اکستروژن چند دارو و سم (MATE) 1/2K. انتقال دهنده های آنیون آلی (OAT)1 و OAT3. انتقال دهنده های کاتیون آلی (OCT)1 و OCT2. OATP1B1 و OATP1B3. در یک مطالعه کوکتل بالینی تداخل دارو و دارو، مصرف همزمان با ماریباویر هیچ تاثیری بر بسترهای CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP3A4 نداشت. مطالعات تداخل دارویی با LIVTENCITY و سایر داروهایی که احتمالاً برای تداخلات فارماکوکینتیک تجویز می شوند انجام شد. اثرات مصرف همزمان سایر داروها بر فارماکوکینتیک ماریباویر در جدول 7 و اثرات ماریباویر بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان در جدول 8 خلاصه شده است. توصیه‌های دوز در نتیجه تداخلات دارویی-دارویی ثابت و بالقوه مهم دیگر با LIVTENCITY در جدول 4 ارائه شده است [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. جدول 7: تغییرات در فارماکوکینتیک LIVTENCITY در حضور داروهای همزمان داروی تجویز شده و رژیم رژیم LIVTENCITY نسبت هندسی میانگین هندسی (90% CI) LIVTENCITY PK با/بدون داروی تجویز شده همزمان [No Effect=1.0 CAUBAXing] فاصله زمانی: 12 ساعت داروهای ضد تشنج کاربامازپین بر اساس مدل‌سازی فارماکوکینتیک مبتنی بر فیزیولوژیک از 10 کارآزمایی با 20 آزمودنی هر کدام نتایج حاصل شد. رژیم دوز ماریباویر و نسبت‌های میانگین هندسی (صدک 5، صدک 95) با ماریباویر تنظیم‌شده با دوز با القاکننده در مقابل 400 میلی‌گرم دو بار در روز بدون القاء مطابقت دارد. 400 میلی گرم یک بار در روز 800 میلی گرم دو بار در روز / 400 میلی گرم دو بار در روز 200 1.40 (1.09، 1.67) 1.53 (1.22، 1.79) 1.05 (0.71، 1.40) فنوباربیتال 100 میلی گرم دو بار در روز 1/200 میلی گرم دو بار در روز 1/200 (1.18، 2.35) 2.17 (1.69، 2.57) 0.94 (0.22، 1.97) فنی توئین 300 میلی گرم یک بار در روز 1200 میلی گرم دو بار در روز / 400 میلی گرم دو بار در روز 200 1.70 (1.06، 2.09، 2.40 (2.46) (0.26، 2.04) آنتی مایکوباکتریال ها ریفابوتین 300 میلی گرم یک بار در روز 800 میلی گرم دو بار در روز / 400 میلی گرم دو بار در روز 200 1.38 (1.00، 1.74) 1.52 (1.17، 1.83) 1.06 (0.64، 1.49) ریفامپین 600 میلی گرم دو بار در روز، 600 میلی گرم دو بار در روز 400. 0.44) 0.61 (0.52، 0.72) 0.18 (0.14، 0.25) ضد قارچ ها کتوکونازول 400 میلی گرم تک دوز 400 میلی گرم تک دوز 19 1.53 (1.44، 1.63) 1.10 (1.14Antacids, 1.01، magnium) -آلومینیوم آنتی اسید هیدروکسید 20 میلی لیتر حاوی 800 میلی گرم هیدروکسید آلومینیوم و 800 میلی گرم هیدروکسید منیزیم. تک دوز 100 میلی گرم تک دوز 15 0.89 (0.83، 0.96) 0.84 (0.75، 0.94) - جدول 8: تداخلات دارویی: تغییرات در فارماکوکینتیک برای داروی همزمان در حضور 400 میلی گرم دو بار در روز LIVTENCITY داروی تجویز شده همزمان و رژیم N نسبت هندسی متوسط (90٪ CI) داروی همزمان تجویز شده PK با/بدون LIVTENCITY [No Effect=1.00/0 Immune Immune CMUCUC00] دوز ثابت، دو بار در روز (کل دوز روزانه: 0.5-16 میلی گرم) 20 1.51 (1.39، 1.65) 1.38 (1.20، 1.57) 1.57 (1.41، 1.74) سوبسترا P-gp دیگوکسین 0.5 میلی گرم تک دوز 18 1.21 (1.3، 1.10، 1.10) 1.38) -