Marstacimab-Hncq

• اطلاعات کامل تجویز را برای دستورالعمل‌های مهم دوز و تجویز مشاهده کنید. (2.1، 2.2، 2.3، 2.4، 2.5، 2.6، 2.7، 2.8)
• دوز توصیه شده در بزرگسالان و بیماران اطفال 12 سال به بالا: o دوز بارگیری: 300 میلی گرم (دو تزریق 150 میلی گرم) از طریق تزریق زیر جلدی. (2.1) o دوز نگهدارنده: یک هفته پس از دوز بارگیری، دوز نگهدارنده 150 میلی گرم را هر هفته با تزریق زیر جلدی در همان روز هر هفته و در هر زمانی از روز شروع کنید. (2.1) o تنظیم دوز به 300 میلی گرم تزریق زیر جلدی در هفته می تواند در نظر گرفته شود. (2.1)
• دوز توصیه شده در کودکان 6 تا کمتر از 12 سال: o دوز بارگیری: 150 میلی گرم (یک تزریق 150 میلی گرم یا دو تزریق 75 میلی گرم) از طریق تزریق زیر جلدی. (2.2) o دوز نگهدارنده: یک هفته پس از دوز بارگیری، دوز نگهدارنده 75 میلی گرم را هر هفته با تزریق زیر جلدی در همان روز هر هفته و در هر زمانی از روز شروع کنید. (2.2) o تنظیم دوز به 150 میلی گرم تزریق زیر جلدی (یک تزریق 150 میلی گرم یا دو تزریق 75 میلی گرم) در هفته می تواند در نظر گرفته شود. (2.2)
• محصولات فاکتور VIII و فاکتور IX یا عوامل بای پس (به عنوان مثال rFVIIa یا aPCC) را می توان برای درمان خونریزی های اولیه در بیماران دریافت کننده HYMPAVZI تجویز کرد. از دوزهای اضافی HYMPAVZI برای درمان خونریزی های ناگهانی استفاده نکنید. (2.5)
• HYMPAVZI را حداقل 7 روز قبل از جراحی بزرگ به طور موقت متوقف کنید. (2.6)

2.1 دوز توصیه شده در بزرگسالان و کودکان 12 سال و بالاتر فقط برای استفاده زیر جلدی. دوز توصیه شده HYMPAVZI برای بزرگسالان و بیماران اطفال 12 سال و بالاتر به شرح زیر است: دوز بارگیری 300 میلی گرم (دو تزریق زیر جلدی 150 میلی گرم) اگر برای تحویل دوز کامل به بیش از یک تزریق نیاز است، هر تزریق را در محل تزریق متفاوتی انجام دهید. دوز نگهدارنده یک هفته پس از دوز بارگیری، دوز نگهدارنده 150 میلی گرم را هر هفته با تزریق زیر جلدی در همان روز هر هفته و در هر زمانی از روز شروع کنید. تنظیم دوز در طول درمان در بیمارانی که وزن آنها بیشتر یا مساوی 50 کیلوگرم است، در صورتی که توسط ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی کنترل حوادث خونریزی ناکافی است، تنظیم دوز را تا 300 میلی گرم تزریق زیر جلدی در هفته در نظر بگیرید. ایمنی و اثربخشی HYMPAVZI در دوزهای بالاتر از 300 میلی گرم در هفته ثابت نشده است. اگر برای ارائه دوز کامل به بیش از یک تزریق نیاز است، هر تزریق را در محل تزریق متفاوتی انجام دهید. دوزهای فراموش شده برای بیمارانی که دوز نگهدارنده 150 میلی گرم دارند: اگر یک دوز فراموش شد، در اسرع وقت قبل از روز مصرف دوز برنامه ریزی شده بعدی، تجویز شود و سپس برنامه دوز هفتگی زیر جلدی 150 میلی گرمی معمول را از سر بگیرید (همان برنامه قبل از دوز فراموش شده یا برنامه جدید بر اساس تاریخ تجویز دوز فراموش شده). اگر بیش از 13 روز از آخرین دوز تجویز شده گذشته است، دوز بارگیری 300 میلی گرم را با تزریق زیر جلدی و سپس 150 میلی گرم را با تزریق زیر جلدی یک بار در هفته از سر بگیرید. برای بیمارانی که دوز نگهدارنده 300 میلی گرم دارند: اگر یک یا چند دوز فراموش شد، یک دوز را در اسرع وقت تجویز کنید و سپس برنامه دوز هفتگی زیر جلدی 300 میلی گرم را از سر بگیرید (همان برنامه قبل از دوز فراموش شده یا برنامه جدید بر اساس تاریخ تجویز دوز فراموش شده).

2.2 دوز توصیه شده در کودکان 6 تا کمتر از 12 سال فقط برای استفاده زیر جلدی. دوز توصیه شده HYMPAVZI برای کودکان 6 تا کمتر از 12 سال به شرح زیر است: دوز بارگیری 150 میلی گرم (یک تزریق زیر جلدی 150 میلی گرم یا دو تزریق زیر جلدی 75 میلی گرم) اگر برای تحویل دوز کامل به بیش از یک تزریق نیاز است، هر تزریق را در محل تزریق متفاوتی انجام دهید. دوز نگهدارنده یک هفته پس از دوز بارگیری، دوز نگهدارنده 75 میلی گرم را هر هفته با تزریق زیر جلدی در همان روز هر هفته و در هر زمانی از روز شروع کنید. تنظیم دوز در طول درمان در بیمارانی که وزن آنها بیش از 25 کیلوگرم یا مساوی است، زمانی که مراقبت های بهداشتی کنترل حوادث خونریزی را ناکافی می دانند، تنظیم دوز را به 150 میلی گرم تزریق زیر جلدی (یک تزریق زیر جلدی 150 میلی گرم یا دو تزریق زیر جلدی 75 میلی گرم) در هفته در نظر بگیرید. ایمنی و اثربخشی HYMPAVZI در دوزهای بالای 150 میلی گرم در هفته در کودکان 6 تا کمتر از 12 سال ثابت نشده است. اگر برای ارائه دوز کامل به بیش از یک تزریق نیاز است، هر تزریق را در محل تزریق متفاوتی انجام دهید. دوزهای فراموش شده برای بیمارانی که دوز نگهدارنده 75 میلی گرم دارند: اگر یک دوز فراموش شد، در اسرع وقت قبل از روز مصرف دوز برنامه ریزی شده بعدی، دارو را تجویز کنید و سپس برنامه دوز هفتگی زیر جلدی 75 میلی گرم را از سر بگیرید (همان برنامه قبل از دوز فراموش شده یا برنامه جدید بر اساس تاریخ تجویز دوز فراموش شده). اگر بیش از 13 روز از آخرین دوز مصرف گذشته است، دوز بارگیری 150 میلی گرم را با تزریق زیر جلدی و سپس 75 میلی گرم را با تزریق زیر جلدی یک بار در هفته از سر بگیرید. برای بیمارانی که دوز نگهدارنده 150 میلی گرم دارند: اگر یک یا چند دوز فراموش شد، یک دوز را در اسرع وقت تجویز کنید و سپس برنامه دوز هفتگی زیر جلدی 150 میلی گرم را از سر بگیرید (همان برنامه قبل از دوز فراموش شده یا برنامه جدید بر اساس تاریخ تجویز دوز فراموش شده).

2.3 آماده سازی و اداره

• HYMPAVZI برای استفاده تحت راهنمایی یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی در نظر گرفته شده است. پس از آموزش مناسب در مورد روش تزریق زیر جلدی، بیمار 12 سال و بالاتر می‌تواند تزریق خود را انجام دهد یا در صورتی که ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی مناسب تشخیص دهد، HYMPAVZI ممکن است توسط مراقب بیمار تجویز شود.
• برای دستورالعمل های آماده سازی و تجویز کامل به دستورالعمل استفاده مراجعه کنید.
• قبل از تزریق زیر جلدی، HYMPAVZI را می توان از یخچال خارج کرد و اجازه داد تا در دمای اتاق [تا 30 درجه سانتیگراد)] در کارتن به مدت 15 تا 30 دقیقه به دور از نور مستقیم خورشید گرم شود. با استفاده از منبع حرارتی مانند آب داغ یا مایکروویو گرم نکنید. پس از خارج کردن HYMPAVZI از یخچال، ظرف 7 روز استفاده کنید یا دور بیندازید [به نحوه عرضه/نگهداری و نگهداری مراجعه کنید (16) ].
• HYMPAVZI را با تزریق زیر جلدی، یک بار در هفته، در هر زمان از روز در شکم یا جلوی ران تجویز کنید. سایر نقاط تزریق در صورت نیاز قابل قبول هستند. تجویز HYMPAVZI در پشت بازو (فقط سرنگ از قبل پر شده) یا باسن (فقط قلم از قبل پر شده) باید فقط توسط یک مراقب یا متخصص مراقبت های بهداشتی انجام شود. HYMPAVZI را نباید در نواحی استخوانی یا نواحی که پوست کبود، قرمز، حساس یا سفت است و یا در مناطقی که جای زخم یا علائم کشش وجود دارد، تجویز شود. HYMPAVZI نباید در ورید تزریق شود. با هر تزریق جدید، محل تزریق را بچرخانید.
• در طول درمان با HYMPAVZI، سایر فرآورده‌های دارویی برای تجویز زیر جلدی، ترجیحاً باید در نقاط مختلف آناتومیکی تزریق شوند.
• محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. HYMPAVZI محلول شفاف و بی رنگ تا زرد روشن است. اگر محلول کدر، زرد تیره یا حاوی ورقه ها یا ذرات است، از آن استفاده نکنید.

2.4 تغییر به HYMPAVZI تغییر از درمان جایگزین فاکتور پروفیلاکتیک یا عوامل بای پس به HYMPAVZI: قبل از شروع HYMPAVZI، درمان با کنسانتره های فاکتور انعقادی (کنسانتره فاکتور VIII یا فاکتور IX) یا عوامل دور زدن (به عنوان مثال، FVIIambambinrcomplexed recomplexed) را قطع کنید. کنسانتره [aPCC]). HYMPAVZI را می توان در هر زمانی پس از قطع کنسانتره های فاکتور انعقادی یا دور زدن عوامل شروع کرد. هیچ اطلاعاتی در مورد بیمارانی که از سایر فرآورده‌های دارویی هموفیلی غیرفاکتوری به HYMPAVZI تغییر می‌کنند، در دسترس نیست.

2.5 راهنمایی در مورد استفاده با درمان‌های خون‌ریزی ناگهانی محصولات فاکتور VIII و فاکتور IX یا عوامل بای‌پس (مانند rFVIIa یا aPCC) را می‌توان برای درمان خونریزی‌های پیشرونده در بیمارانی که HYMPAVZI دریافت می‌کنند، تجویز کرد. از دوزهای اضافی HYMPAVZI برای درمان خونریزی های ناگهانی استفاده نکنید. ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی باید با همه بیماران و/یا مراقبان، دوز و برنامه کنسانتره‌های فاکتور انعقادی یا عوامل دور زدن را برای استفاده، در صورت لزوم، در حین دریافت پروفیلاکسی HYMPAVZI در میان بگذارند. هنگام درمان خونریزی های پیشرونده با فرآورده های فاکتور VIII یا فاکتور IX یا با عوامل بای پس، کمترین دوز موثر طبق اطلاعات تجویزی محصول توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. لطفاً برای اطلاع از کنسانتره فاکتور انعقادی یا عامل بای پس مورد استفاده، به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. برای rFVIIa حداکثر دوز 90 میکروگرم بر کیلوگرم وزن بدن در هر دوز و حداکثر فرکانس دوز هر 2 ساعت توصیه می شود. برای aPCC، حداکثر دوز 100 واحد بر کیلوگرم وزن بدن در 24 ساعت توصیه می شود.

2.6 وقفه موقت برای جراحی و سایر مداخلات مدیریت در محیط بعد از عمل HYMPAVZI در زمینه جراحی بزرگ ارزیابی نشده است. بیماران بدون قطع پروفیلاکسی HYMPAVZI در مطالعات بالینی، اعمال جراحی جزئی داشته اند. برای جراحی بزرگ، HYMPAVZI را حداقل 7 روز قبل متوقف کنید و درمان را طبق استاندارد محلی مراقبت با کنسانتره فاکتور انعقادی یا عامل بای پس و اقداماتی برای مدیریت خطر ترومبوز وریدی که می تواند در دوره بعد از عمل افزایش یابد، آغاز کنید. برای دستورالعمل‌های دوز در بیماران مبتلا به هموفیلی که تحت عمل جراحی بزرگ قرار می‌گیرند، به اطلاعات محصول مربوط به کنسانتره فاکتور انعقادی یا عامل بای‌پس مراجعه کنید. از سرگیری درمان HYMPAVZI باید وضعیت کلی بالینی بیمار، از جمله وجود عوامل خطر ترومبوآمبولیک پس از جراحی، استفاده از سایر محصولات هموستاتیک و سایر داروهای همراه را در نظر بگیرد [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. مدیریت در بیماران مبتلا به بیماری حاد شدید تجربه محدودی در مورد استفاده از HYMPAVZI در بیماران مبتلا به بیماری حاد شدید وجود دارد. دلایل در نظر گرفتن قطع موقت دوز HYMPAVZI عبارتند از بروز بیماری حاد شدید (مانند عفونت جدی، سپسیس، تروما) که در آن ممکن است افزایش فعال شدن انعقاد وجود داشته باشد و ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی معتقد است که می تواند خطرات مرتبط با تجویز HYMPAVZI را افزایش دهد. درمان بیماری حاد شدید باید بر اساس استانداردهای مراقبت محلی مدیریت شود و ادامه درمان با HYMPAVZI در این شرایط باید با خطرات احتمالی مرتبط سنجیده شود. پس از بهبودی بالینی بیمار، درمان HYMPAVZI را از سر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

2.7 تست بارداری بررسی کنید که زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع HYMPAVZI باردار نیستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید.

2.8 القای تحمل ایمنی ایمنی و اثربخشی HYMPAVZI در بیمارانی که القای تحمل ایمنی مداوم (ITI) را دریافت می کنند، یک استراتژی حساسیت زدایی برای ریشه کنی مهارکننده ها، ثابت نشده است و هیچ داده ای در دسترس نیست. اگر ادامه یا شروع HYMPAVZI در طول ITI در نظر گرفته شود، باید ارزیابی دقیقی از مزایا و خطرات بالقوه انجام شود.

12.1 مکانیسم عمل Marstacimab-hncq یک آنتی بادی مونوکلونال IgG1 انسانی است که علیه دامنه Kunitz 2 (K2) TFPI جهت خنثی کردن فعالیت TFPI و افزایش انعقاد است. TFPI بازدارنده اولیه آبشار انعقاد بیرونی است و با غیرفعال کردن عملکردهای پروتئاز کمپلکس FXa/FVIIa/TF، تولید ترومبین را در مسیر بیرونی انعقاد به طور منفی تنظیم می کند. TFPI از طریق دومین دامنه بازدارنده Kunitz خود (K2) به سایت فعال فاکتور Xa متصل شده و آن را مهار می کند.

12.2 فارماکودینامیک برای بزرگسالان، نوجوانان و بیماران اطفال 6 تا کمتر از 12 سال، marstacimab-hncq باعث افزایش TFPI کل (شامل TFPI آزاد و TFPI متصل به مارستاسیماب) و بیومارکرهای پایین دستی تولید ترومبین، مانند بیماران پروترومبین+2، پروترومبین +2، بیماران با قطعه ترومبین +2 و در ترومبین 1 می شود. هموفیلی با و بدون مهار کننده این تغییرات طی یک دوره 7 روزه پس از یک دوز زیر جلدی مشاهده شد و ادامه یافت و پس از قطع درمان برگشت پذیر بود. افزایش پراکنده یا گذرا در D-دایمر و قطعه پروترومبین 1 + 2 بالاتر از مقادیر فیزیولوژیکی در این مطالعه بدون نگرانی ایمنی مرتبط گزارش شد. هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در اثرات فارماکودینامیک بین شرکت کنندگان هموفیلی با و بدون مهارکننده یا بین گروه های سنی، پس از تجویز زیر جلدی هفتگی marstacimab-hncq وجود نداشت. تداخل دارویی مطالعات آزمایشگاهی مطالعات آزمایشگاهی در پلاسمای بیماران مبتلا به هموفیلی A و B با مهارکننده‌ها نشان داد که marstacimab-hncq در ترکیب با rFVIIa در مقایسه با درمان marstacimab-hncq به تنهایی هیچ اثر افزایشی بر تولید ترومبین ندارد. تولید ترومبین با استفاده از marstacimab-hncq در ترکیب با aPCC در مقایسه با درمان marstacimab-hncq به تنهایی بدون تجاوز از حداکثر سطح ترومبین که در پلاسمای غیر هموفیلی تحت درمان با marstacimab-hncq به تنهایی به دست آمد افزایش یافت و در برخی موارد در محدوده گزارش شده برای پلاسمای نرمال غیر هموفیلی بود.

12.3 فارماکوکینتیک میانگین تخمینی marstacimab-hncq Cmin، ss، C max، ss، و C میانگین، ss برای بزرگسالان و نوجوانان با وزن حداقل 25 کیلوگرم، پس از مارستاسیماب-hncq 150 میلی گرم زیر جلدی یک بار در هفته و با تزریق زیر جلدی 30 در هفته بیماران 6 تا 12 ساله با وزن حداقل 19 کیلوگرم به دنبال مصرف 75 میلی گرم ماستاسیماب-hncq زیر جلدی یک بار در هفته تجویز (با دوز بارگیری 150 میلی گرم زیر جلدی) در جدول 2 نشان داده شده است. در بزرگسالان و نوجوانان، ناحیه marstacimab-hncq در زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما (AUC) و حداکثر غلظت پلاسما (C max) به میزان بیش از 7.7 میلی گرم نسبت به دوز افزایش می یابد (محدوده 4 تا 6 میلی گرم نسبت به 150 میلی گرم در محدوده دوز 150 میلی گرم). 3 برابر دوز توصیه شده تایید شده). در بیماران بزرگسال و نوجوان، میانگین نسبت تجمع حالت پایدار برای marstacimab-hncq تقریباً 4 تا 5 است. غلظت حالت پایدار Marstacimab-hncq تقریباً در 60 روز (هشتمین یا نهمین دوز زیر جلدی یک بار در هفته) به دست می آید. نتایج مشابهی در کودکان 6 تا کمتر از 12 سال مشاهده شد. جدول 2. غلظت پلاسمایی Marstacimab-hncq حالت پایدار پس از تجویز زیر جلدی یک بار در هفته

• داده ها به صورت میانگین حسابی (%CV) ارائه می شوند. N = تعداد شرکت کنندگان
• Cmin,ss = حداقل غلظت پلاسما در حالت پایدار. C max,ss = حداکثر غلظت پلاسما در حالت پایدار. C avg,ss = غلظت متوسط پلاسما در حالت پایدار
• بزرگسالان: 18 سال و بالاتر، نوجوانان: 12 تا کمتر از 18 سال پارامتر بزرگسالان بدون مهارکننده (150 میلی گرم SC QW) بزرگسالان با مهار کننده (150 میلی گرم SC QW) نوجوانان بدون مهار کننده (150 میلی گرم SC QW) نوجوانان با مهار کننده (150 میلی گرم SC QW) کودکان کودکان در بیماران 12 بیتی کمتر از 12 تا 6 بیت QW) بیماران اطفال 6 تا کمتر از 12 سال با مهارکننده ها (75 میلی گرم SC QW) N 99 34 29 21 18 11 C min,ss (mcg/mL) 13.2 (95.5%) 16.1 (77.9%) 30.1 (74.5%) 35.5 (69.0%) 10.6 (67.4%) 16.5 (53.9%) C max, ss (mcg/mL) 17.7 (79.6%) 21.9 (67.4%) (37.7%) (63.5%) 21.6 (56.4%) 26.1 (45.4%) C mvg, ss (mcg/mL) 16.1 (84.3%) 19.8 (70.3%) 34.8 (68.7%) 41.4 (65.2%) 17.1 (22.4%) قابلیت جذب 6.5% (57.9%) marstacimab-hncq پس از تجویز زیر جلدی تقریباً 71٪ برای بزرگسالان، نوجوانان و بیماران کودکان 6 تا کمتر از 12 سال. میانگین T max بین 23 تا 59 ساعت پس از تجویز زیرجلدی متعدد marstacimab-hncq در بیماران مبتلا به هموفیلی است. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فراهمی زیستی marstacimab-hncq هنگام تجویز زیر جلدی در بازو، ران یا شکم مشاهده نشد. توزیع برای بزرگسالان، نوجوانان و بیماران کودکان 6 تا کمتر از 12 سال، حجم ظاهری توزیع مارستاسیماب-hncq در حالت ثابت 6.0 لیتر در بیماران مبتلا به هموفیلی است. حذف Marstacimab-hncq از طریق مکانیسم های خطی و غیر خطی پاک می شود. Marstacimab-hncq فارماکوکینتیک غیرخطی را به دلیل وجود دارو با واسطه هدف (TMDD) نشان داد که زمانی رخ می دهد که کمپلکس marstacimab-hncq/TFPI را تشکیل می دهد. هنگامی که هدف اشباع شد، مسیر خطی (یعنی کاتابولیسم) غالب می شود. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت با استفاده از داده‌های بزرگسالان و نوجوانان، انتظار می‌رود 90 درصد مارستاسیماب-hncq در پایان تقریباً 1 ماه پس از آخرین دوز حذف شود (زمان متوسط ​​حذف 50 درصد دارو تقریباً 7 تا 11 روز است). نتایج مشابهی در کودکان 6 تا کمتر از 12 سال مشاهده شد. متابولیسم Marstacimab-hncq انتظار می‌رود که از طریق مسیرهای کاتابولیک به پپتیدهای کوچک و اسیدهای آمینه مانند IgG درون‌زا متابولیزه شود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک marstacimab-hncq در هیچ یک از گروه های سنی بر اساس نژاد، نوع هموفیلی (A و B)، وضعیت مهارکننده و نارسایی خفیف کبدی (بیلی روبین کل >1× تا ≤1.5×ULN) مشاهده نشد. در بزرگسالان و نوجوانان، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک marstacimab-hncq بر اساس نارسایی خفیف کلیوی (eGFR 60 تا 89 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) مشاهده نشد. اثرات سن سالمندی (بیش از 65 سال)، کلیوی متوسط ​​تا شدید (eGFR <59 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) و اختلال کبدی متوسط ​​تا شدید (کلاس B و C Child Pugh) بر فارماکوکینتیک marstacimab-hncq ناشناخته است. وزن بدن وزن بدن متغیر کمکی مهمی بود که بر فارماکوکینتیک marstacimab-hncq تأثیر گذاشت. قرار گرفتن در معرض Marstacimab-hncq در بزرگسالان و نوجوانان در محدوده وزن بدن 25 کیلوگرم تا 120 کیلوگرم، و قرار گرفتن در معرض در کودکان 6 تا کمتر از 12 سال در محدوده وزن بدن 19 کیلوگرم تا 59 کیلوگرم، روند افزایش مواجهه با کاهش وزن بدن را نشان می دهد. با این حال، تنظیم دوز بر اساس وزن بدن برای هیچ یک از گروه های سنی لازم نیست. بیماران اطفال بیماران 12 تا کمتر از 18 سال: قرار گرفتن در معرض Marstacimab-hncq (میانگین هندسی حالت ثابت AUC، C max و Cmin) در نوجوانان 2.6 تا 3.2 برابر بیشتر از بیماران بزرگسال مبتلا به هموفیلی بود. با این حال، وزن بدن بیشتر این تفاوت‌ها در مواجهه را تشکیل می‌دهد. این تفاوت‌ها در PK به یک تفاوت بالینی مرتبط در سطح ترومبین اوج نشانگر فارماکودینامیک پایین دست بین بزرگسالان و نوجوانان ترجمه نمی‌شود. بیماران 6 تا کمتر از 12 سال: قرار گرفتن در معرض Marstacimab-hncq (میانگین هندسی حالت ثابت AUC، C max و Cmin) در بیماران مبتلا به هموفیلی 6 تا کمتر از 12 سال تقریباً 1.2 تا 1.5 برابر بیشتر از بیماران بزرگسال مبتلا به هموفیلی و تقریباً 1.8 تا بیماران مبتلا به هموفیلی کمتر از 2 برابر است. هموفیلی؛ با این حال، وزن بدن بیشتر این تفاوت ها در قرار گرفتن در معرض را تشکیل می دهد. مشابه بزرگسالان و نوجوانان، این تفاوت ها در PK به یک تفاوت بالینی مرتبط در سطوح نشانگرهای فارماکودینامیک پایین دست بین گروه های سنی تبدیل نمی شود.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو (ADA) در مطالعاتی که در زیر توضیح داده می‌شود، با بروز ADA در مطالعات دیگر، از جمله مطالعات marstacimab-hncq یا سایر محصولات marstacimab، جلوگیری می‌کند. پس از دوز هفتگی زیر جلدی marstacimab-hncq در بیماران مبتلا به هموفیلی 12 ساله و بزرگتر با و بدون مهارکننده به مدت تقریباً یک سال در مطالعه BASIS، 33 نفر از 167 بیمار (19.8%) قابل ارزیابی ADA تحت درمان با marstacimab-hncq دچار ADAs شدند. از بین 33 بیمار مبتلا به ADA، 8 بیمار (24.2%) آنتی بادی های ضد داروی خنثی کننده (NAbs) تولید کردند. آزمودنی‌هایی که marstacimab-hncq دریافت کرده‌اند و ADA توسعه داده‌اند، غلظت‌های حالت پایدار marstacimab-hncq را کاهش داده‌اند، کاهش میانگین هندسی در محدوده 19٪ تا 47٪ در مقایسه با افرادی که ADA در طول دوره درمان ایجاد نکرده‌اند، بوده است. پس از دوز هفتگی مارستاسیماب-hncq زیر جلدی در بیماران مبتلا به هموفیلی 6 تا کمتر از 18 سال با و بدون مهارکننده به مدت تقریباً یک سال در مطالعه BASIS KIDS، 14 نفر از 91 بیمار (15.4%) قابل ارزیابی ADA تحت درمان با marstacimab-hnc دچار ADAsq شدند. از 14 بیمار ADA مثبت، 4 بیمار 12 تا کمتر از 18 سال سن داشتند (4/24; 16.7 درصد، 10 بیمار 6 تا کمتر از 12 سال سن داشتند (10/67؛ 14.9 درصد). از میان 14 بیمار مبتلا به ADA، 5 بیمار (35.7٪) به NAbs مبتلا شدند، 1 بیمار 12 تا کمتر از 18 سال سن داشتند (1/3؛ 25.0٪) و 4 بیمار در سنین 6 تا کمتر از 12 سال بودند (4/10؛ 40.0٪). در افراد 12 تا کمتر از 18 سال که marstacimab-hncq دریافت کردند و ADAs توسعه یافته بودند غلظت حالت پایدار marstacimab-hncq را کاهش دادند، میانگین هندسی کاهش در محدوده 28٪ تا 64٪ بود در مقایسه با افرادی که ADA در طول دوره درمان ایجاد نکردند. در افراد 6 تا کمتر از 12 سال که marstacimab-hncq دریافت کردند و ADAs توسعه یافته بودند غلظت حالت پایدار marstacimab-hncq افزایش یافته بود، میانگین هندسی افزایش در محدوده 45٪ تا 113٪ بود. با این حال، قرار گرفتن در معرض بین افراد ADA مثبت و ADA منفی پس از محاسبه وزن بدن قابل مقایسه بود. اگرچه میانگین غلظت مارستاسیماب-hncq در بیماران 12 ساله و بالاتر که ADA مثبت بودند در مقایسه با افرادی که در طول دوره درمان ADA منفی بودند گزارش شد، هیچ اثر بالینی قابل توجهی از ADAها، از جمله NAbs، بر ایمنی یا اثربخشی مارستاسیماب در طول 1 ماه درمان وجود نداشت. به طور کلی، مشخصات ایمنی marstacimab-hncq بین بیماران مبتلا به ADA (از جمله NAbs) و بیماران بدون مشابه بود.

میانگین تخمینی marstacimab-hncq Cmin، ss، C max، ss، و C میانگین، ss برای بزرگسالان و نوجوانان با وزن حداقل 25 کیلوگرم پس از تجویز زیر جلدی marstacimab-hncq 150 میلی گرم یک بار در هفته (با دوز بارگیری کمتر از 2 تا 2 سال در بیماران زیر جلدی) سن با وزن حداقل 19 کیلوگرم پس از تجویز زیر جلدی مارستاسیماب-hncq 75 میلی گرم یک بار در هفته (با دوز بارگیری 150 میلی گرم زیر جلدی در جدول 2 نشان داده شده است. در بزرگسالان و نوجوانان، ناحیه marstacimab-hncq در زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما (AUC) و حداکثر غلظت پلاسما (Cmax) به روشی بیشتر از دوز تایید شده در محدوده دوز 300 تا 70 میلی گرم افزایش می یابد (محدوده دوز 30 تا 70 میلی گرم تا 60.1 میلی گرم). دوز توصیه شده). در بیماران بزرگسال و نوجوان، میانگین نسبت تجمع حالت پایدار برای marstacimab-hncq تقریباً 4 تا 5 است. غلظت حالت پایدار Marstacimab-hncq تقریباً در 60 روز (هشتمین یا نهمین دوز زیر جلدی یک بار در هفته) به دست می آید. نتایج مشابهی در کودکان 6 تا کمتر از 12 سال مشاهده شد. جدول 2. غلظت پلاسمایی Marstacimab-hncq حالت پایدار پس از تجویز زیر جلدی یک بار در هفته

• داده ها به صورت میانگین حسابی (%CV) ارائه می شوند. N = تعداد شرکت کنندگان
• Cmin,ss = حداقل غلظت پلاسما در حالت پایدار. C max,ss = حداکثر غلظت پلاسما در حالت پایدار. C avg,ss = غلظت متوسط پلاسما در حالت پایدار
• Adults: 18 years and older, Adolescents: 12 to less than 18 years Parameter Adults without Inhibitors (150 mg SC QW) Adults with Inhibitors (150 mg SC QW) Adolescents without Inhibitors (150 mg SC QW) Adolescents with Inhibitors (150 mg SC QW) Pediatric Patients 6 to less than 12 Years without Inhibitors (75 mg SC QW) Pediatric Patients 6 to less than 12 Years with Inhibitors (75 mg SC QW) N 99 34 29 21 18 11 C min,ss (mcg/mL) 13.2 (95.5%) 16.1 (77.9%) 30.1 (74.5%) 35.5 (69.0%) 10.6 (67.4%) 16.5 (53.9%) C max,ss (mcg/mL) 17.7 (79.6%) 21.9 (67.7%) 37.3 (65.9%) 44.7 (63.5%) 21.6 (56.4%) 26.1 (45.4%) C avg,ss (mcg/mL) 16.1 (84.3%) 19.8 (70.3%) 34.8 (68.7%) 41.4 (65.2%) 17.1 (57.9%) 22.4 (46.8%) Absorption Bioavailability of marstacimab-hncq following subcutaneous administration is approximately 71% for adults, adolescents and pediatric patients 6 to less than 12 years of age. Median T max ranges from 23 to 59 hours following multiple subcutaneous administrations of marstacimab-hncq to patients with hemophilia. No clinically significant differences were seen in marstacimab-hncq bioavailability when administered subcutaneously in the arm, thigh or abdomen. Distribution For adults, adolescents and pediatric patients 6 to less than 12 years of age, marstacimab-hncq steady‑state apparent volume of distribution is 6.0 L in patients with hemophilia. Elimination Marstacimab-hncq is cleared via linear and non-linear mechanisms. Marstacimab‑hncq exhibited non‑linear pharmacokinetics due to target-mediated drug disposition (TMDD) which occurs when it forms marstacimab‑hncq/TFPI complex. Once the target becomes saturated, linear pathway (i.e., catabolism) dominates. Based on population pharmacokinetic analysis using adult and adolescent data, 90% of marstacimab‑hncq is expected to be eliminated by the end of approximately 1 month after the last dose (median time for 50% of drug to be eliminated is approximately 7 to 11 days). Similar results were observed in pediatric patients 6 to less than 12 years of age. Metabolism Marstacimab‑hncq is expected to be metabolized into small peptides and amino acids by catabolic pathways in the same manner as endogenous IgG. Specific Populations No clinically significant differences in pharmacokinetics of marstacimab-hncq were observed in any of the age groups based on race, hemophilia type (A and B), inhibitor status and mild hepatic impairment (total bilirubin >1× to ≤1.5× ULN). In adults and adolescents, no clinically significant differences in pharmacokinetics of marstacimab‑hncq were observed based on mild renal impairment (eGFR of 60 to 89 mL/min/1.73 m 2 ). The effects of geriatric age (>65 years), moderate to severe renal (eGFR <59 mL/min/1.73 m 2 ) and moderate to severe hepatic (Child Pugh class B and C) impairment on marstacimab‑hncq pharmacokinetics are unknown. Body Weight Body weight was a significant covariate impacting the pharmacokinetics of marstacimab‑hncq. Marstacimab‑hncq exposures in adults and adolescents over the body weight range of 25 kg to 120 kg, and exposures in pediatric patients 6 to less than 12 years of age over the body weight range of 19 kg to 59 kg, show a trend for increase in exposure with decrease in body weight. However, dose adjustment based on body weight is not required for any of the age groups. Pediatric Patients Patients 12 to less than 18 years of age: Marstacimab‑hncq exposures (geometric mean steady‑state AUC, C max and C min ) were 2.6- to 3.2‑fold higher in adolescents compared to adult patients with hemophilia; however, body weight accounts for most of these differences in exposures. These differences in PK did not translate to a clinically relevant difference in levels of the downstream pharmacodynamic marker peak thrombin between adults and adolescents. Patients 6 to less than 12 years of age: Marstacimab‑hncq exposures (geometric mean steady‑state AUC, C max and C min ) in patients with hemophilia 6 to less than 12 years of age are approximately 1.2- to 1.5‑fold higher than those in adult patients with hemophilia and approximately 1.7- to 2.8‑fold lower than those in adolescent patients with hemophilia; however, body weight accounts for most of these differences in exposure. Similar to adults and adolescents, these differences in PK do not translate to a clinically relevant difference in levels of the downstream pharmacodynamic markers between the age groups.