ماووریکسافور

XOLREMDI در بیماران 12 ساله و بالاتر با سندرم WHIM (زگیل، هیپوگاماگلوبولینمی، عفونت ها و میلوکاتکسیس) برای افزایش تعداد نوتروفیل ها و لنپوسیت های بالغ در گردش استفاده می شود. XOLREMDI یک آنتاگونیست گیرنده 4 کموکاین CXC است که در بیماران 12 ساله و بالاتر مبتلا به سندرم WHIM (زگیل، هیپوگاماگلوبولینمی، عفونت و میلوکاتکسیس) برای افزایش تعداد نوتروفیل ها و لنفوسیت های بالغ در گردش استفاده می شود. (1)

دوز توصیه شده: وزن بیش از 50 کیلوگرم: 400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز. ( 2 ) وزن کمتر یا مساوی 50 کیلوگرم: 300 میلی گرم خوراکی یک بار در روز. (2) XOLREMDI را با معده خالی پس از یک شب ناشتا و حداقل 30 دقیقه قبل از غذا تجویز کنید. (2)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده XOLREMDI عبارت است از: وزن بیش از 50 کیلوگرم: 400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با معده خالی پس از یک شب ناشتا و حداقل 30 دقیقه قبل از غذا. وزن کمتر یا مساوی 50 کیلوگرم: 300 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با معده خالی بعد از یک شب ناشتا و حداقل 30 دقیقه قبل از غذا. کپسول ها را به طور کامل ببلعید. کپسول ها را باز نکنید، نشکنید و نجوید. اگر یک دوز از XOLREMDI فراموش شود، دوز بعدی باید طبق برنامه مصرف شود. بیش از 1 دوز XOLREMDI در روز مصرف نکنید.

2.2 تغییرات دوز برای مهارکننده های قوی CYP3A4 دوز روزانه XOLREMDI را در صورت استفاده همزمان با مهارکننده های قوی CYP3A4 به 200 میلی گرم کاهش دهید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

کپسول: 100 میلی گرم ماووریکسافور. ( 3 ) کپسول: 100 میلی گرم، کپسول های ژلاتین سخت مات با بدنه سفید و کلاهک آبی روشن. روی بدنه کپسول سفید با جوهر مشکی "100 میلی گرم" و درپوش کپسول آبی روشن با جوهر مشکی "MX4" حک شده است.

استفاده از XOLREMDI با داروهایی که برای ترخیص کالا از گمرک شدیداً به CYP2D6 وابسته هستند ممنوع است [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. برای پاکسازی با داروهای بسیار وابسته به CYP2D6 استفاده شود. ( 4 , 7.2 )

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سمیت جنینی- جنینی: انتظار می رود که به جنین آسیب برساند. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (5.1، 8.1، 8.3) طولانی شدن فاصله QTc: هر گونه عوامل خطر قابل اصلاح را تصحیح کنید، QTc را در ابتدا ارزیابی کنید و QTc را در طول درمان همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است نظارت کنید. کاهش یا قطع دوز XOLREMDI ممکن است به دلیل تداخلات دارویی و دارویی لازم باشد. (5.2)

5.1 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر، انتظار می رود که XOLREMDI هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب به جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. مدل‌های حیوانی کاهش سیگنال‌دهی CXCR4/SDF-1 را به پیامدهای نامطلوب در رشد جنین-جنین پستانداران و رشد غیرطبیعی جفت پیوند می‌دهند. قبل از شروع XOLREMDI وضعیت بارداری بیماران زن با پتانسیل باروری را بررسی کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با XOLREMDI و به مدت 3 هفته پس از دوز نهایی، از یک روش موثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.2 طولانی شدن فاصله QTc XOLREMDI باعث طولانی شدن فاصله QTc وابسته به غلظت می شود. زمانی که XOLREMDI با داروهایی که قرار گرفتن در معرض XOLREMDI و/یا محصولات دارویی با پتانسیل شناخته شده برای طولانی‌کردن QTc را افزایش می‌دهند، مصرف شود، ممکن است طولانی شدن فاصله QTc رخ دهد. هر گونه عوامل خطر قابل اصلاح برای طولانی شدن QTc را تصحیح کنید (مانند هیپوکالمی)، QTc را در ابتدا ارزیابی کنید و QTc را در طول درمان همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است در بیمارانی که عوامل خطر طولانی مدت QTc دارند، مانند کسانی که داروهای همزمان دریافت می کنند که قرار گرفتن در معرض XOLREMDI را افزایش می دهند و محصولات دارویی با پتانسیل شناخته شده برای طولانی کردن QTc دریافت می کنند. کاهش دوز در XOLREMDI یا قطع XOLREMDI ممکن است لازم باشد [به تداخلات دارویی (7.1، 7.3) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید.

مهارکننده های قوی CYP3A4: دوز روزانه XOLREMDI را کاهش دهید. (2.2، 7.1) مهارکننده‌های P-gp یا مهارکننده‌های CYP3A4 متوسط: بیشتر از نظر واکنش‌های جانبی XOLREMDI نظارت کنید و در صورت لزوم دوز روزانه XOLREMDI را کاهش دهید. ( 7.1 ) القا کننده های قوی CYP3A4: از مصرف همزمان خودداری کنید. (7.1) سوبستراهای CYP3A4 یا P-gp: بیشتر از نظر عوارض جانبی سوبسترا نظارت کنید، مگر اینکه توصیه شود. (7.2)

7.1 اثر سایر داروها بر مهارکننده‌های CYP3A4 قوی یا متوسط XOLREMDI، در صورت استفاده همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4، دوز روزانه XOLREMDI را به 200 میلی‌گرم کاهش دهید. در صورت مصرف همزمان با مهارکننده CYP3A4 متوسط، عوارض جانبی XOLREMDI را که ممکن است با افزایش مواجهه با ماووریکسافور همراه باشد، بیشتر تحت نظر قرار دهید و در صورت لزوم دوز روزانه XOLREMDI را با مراحل 100 میلی گرم کاهش دهید، اما نه به دوز کمتر از 200 میلی گرم. Mavorixafor یک سوبسترای CYP3A4 است. مصرف همزمان با یک مهارکننده قوی CYP3A4 باعث افزایش غلظت ماووریکسا برای حداکثر (C max) و سطح زیر منحنی غلظت-زمان (AUC) می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی XOLREMDI را افزایش دهد. القا کننده های قوی CYP3A4 از مصرف همزمان با یک القا کننده قوی CYP3A4 خودداری کنید. Mavorixafor یک سوبسترای CYP3A4 است. پیش‌بینی می‌شود که مصرف همزمان با یک القاکننده قوی CYP3A4 بر اساس درک مکانیکی حذف ماووریکسافور Cmax و AUC را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی XOLREMDI را کاهش دهد. مهارکننده‌های P-gp واکنش‌های نامطلوب XOLREMDI را که ممکن است با افزایش مواجهه با ماووریکسافور همراه باشد، در صورت استفاده همزمان با مهارکننده‌های P-gp، بیشتر کنترل کنید و در صورت لزوم، دوز روزانه XOLREMDI را با مراحل 100 میلی‌گرم کاهش دهید، اما نه به دوز کمتر از 200 میلی‌گرم. Mavorixafor یک بستر P-gp است. مصرف همزمان با مهارکننده های P-gp باعث افزایش Cmax و AUC mavorixafor می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی XOLREMDI را افزایش دهد.

7.2 اثر XOLREMDI بر سایر داروها سوبستراهای CYP2D6 استفاده از XOLREMDI با داروهایی که یکی دیگر از داروهایی هستند که به شدت به CYP2D6 برای پاکسازی وابسته هستند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. Mavorixafor یک مهارکننده CYP2D6 است. Mavorixafor قرار گرفتن در معرض سوبستراهای CYP2D6 را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با این بسترها را افزایش دهد. بسترهای CYP3A4 واکنش‌های جانبی مربوط به بستر CYP3A4 را بیشتر مانیتور کنید، مگر اینکه در اطلاعات تجویز سوبسترا توصیه شده باشد، زمانی که XOLREMDI همزمان با بسترهای CYP3A4 استفاده می‌شود، جایی که حداقل تغییرات غلظت سوبسترا ممکن است منجر به واکنش‌های جانبی جدی شود. Mavorixafor یک مهارکننده CYP3A4 است. Mavorixafor ممکن است Cmax و AUC سوبستراهای CYP3A4 را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی از بستر CYP3A4 را افزایش دهد. بسترهای P-gp برای واکنش‌های نامطلوب مربوط به بستر P-gp، زمانی که XOLREMDI همزمان با بسترهای P-gp استفاده می‌شود، که در آن تغییرات حداقل غلظت بستر ممکن است منجر به واکنش‌های جانبی جدی شود، بیشتر در مواردی که در اطلاعات تجویز سوبسترا توصیه شده باشد، بیشتر نظارت کنید. دیگوکسین: غلظت سرمی دیگوکسین را قبل از شروع مصرف همزمان با XOLREMDI اندازه گیری کنید و به نظارت بر غلظت دیگوکسین سرم همانطور که در اطلاعات تجویز دیگوکسین توصیه شده است ادامه دهید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. Mavorixafor یک مهارکننده P-gp است. Mavorixafor ممکن است Cmax و AUC سوبستراهای P-gp را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی از بستر P-gp را افزایش دهد. متفورمین: کنترل قند خون را کنترل کنید و در صورت لزوم دوز متفورمین را تنظیم کنید. Mavorixafor ممکن است میانگین Cmax و AUC متفورمین را کاهش دهد که ممکن است اثربخشی متفورمین را کاهش دهد. مکانیسم این تعامل ناشناخته است.

7.3 داروهایی که فاصله QTc را طولانی می کنند، هنگام شروع، در طول مصرف همزمان، و همانطور که از نظر بالینی در بیمارانی که داروهای همزمان با پتانسیل طولانی مدت QTc دریافت می کنند، نوار قلب دریافت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. XOLREMDI باعث طولانی شدن فاصله QTc می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. مصرف همزمان XOLREMDI با سایر محصولاتی که فاصله QTc را طولانی‌تر می‌کنند، ممکن است منجر به افزایش بیشتر فاصله QTc و عوارض جانبی مرتبط با طولانی‌شدن فاصله QTc، از جمله تورساد د پوینت، سایر آریتمی‌های جدی و مرگ ناگهانی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: طولانی شدن فاصله QTc [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (> 10٪ و با فرکانس بالاتر از دارونما) عبارتند از: ترومبوسیتوپنی، پیتریازیس، راش، رینیت، اپیستاکسی، و استفراغ، و دیز ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با X4 Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-866-MED-X4MI (1-866-633-9464) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی XOLREMDI در مطالعه 1، یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده با دارونما روی 31 بیمار بزرگسال و کودک 12 سال و بالاتر مبتلا به سندرم WHIM ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران XOLREMDI 400 میلی گرم یا 200 میلی گرم، بر اساس سن و وزن بدن (N=14) یا دارونما (N=17) دریافت کردند. یک بیمار دوز 200 میلی گرم و 13 بیمار دوز 400 میلی گرم را دریافت کردند. توجه داشته باشید که دوز روزانه 200 میلی گرم XOLREMDI فقط برای استفاده در بیمارانی که مهارکننده های قوی CYP3A4 دریافت می کنند توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2) مراجعه کنید]. برای سایر بیماران، دوز توصیه شده 400 میلی گرم در روز (در صورت وزن بیش از 50 کیلوگرم) یا 300 میلی گرم در روز (در صورت وزن تا 50 کیلوگرم) است، مگر اینکه به دلیل مصرف همزمان با مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​یا مهارکننده های P-gp، به کاهش دوز نیاز باشد. داده‌های زیر بر اساس بخش 52 هفته‌ای مطالعه کنترل‌شده با دارونما است. 12 بیمار XOLREMDI را حداقل به مدت 6 ماه و 10 بیمار XOLREMDI را حداقل به مدت 1 سال دریافت کردند. جدول 1 شایع ترین واکنش های جانبی (بیش از 10٪) در مطالعه 1 را خلاصه می کند که ترومبوسیتوپنی، پیتریازیس، راش، رینیت، اپیستاکسی، استفراغ و سرگیجه بود. جدول 1: عوارض جانبی در ≥10٪ بیماران مبتلا به سندرم WHIM دریافت کننده XOLREMDI و بیشتر از دارونما در مطالعه 1 گزارش شده است. راش 2 (14%) 0 رینیت 2 (14%) 0 اپیستاکسی 2 (14%) 1 (6%) استفراغ 2 (14%) 1 (6%) سرگیجه 2 (14%) 1 (6%) عوارض جانبی جدی ترومبوسیتوپنی در 3 بیمار از 14 بیمار دریافت کننده XOLREMDI رخ داد که 2 مورد در محل عفونت یا نوتروپنی تب دار رخ داده است.

شیردهی: به خانم ها توصیه کنید که شیردهی توصیه نمی شود. (8.2) نارسایی کلیوی: برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا مرحله نهایی بیماری کلیوی توصیه نمی شود. (8.6) نارسایی کبدی: برای استفاده در بیماران با نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید توصیه نمی شود. (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس مکانیسم اثر، انتظار می رود که XOLREMDI هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف XOLREMDI در زنان باردار وجود ندارد که خطر سمیت رشد جنینی-جنی را نشان دهد. مدل‌های حیوانی کاهش سیگنال‌دهی CXCR4/SDF-1 را به پیامدهای نامطلوب در رشد جنین-جنین پستانداران مرتبط می‌سازد (به داده‌ها مراجعه کنید). هیچ مطالعه قطعی حیوانی برای ارزیابی اثر mavorixafor بر تولید مثل و رشد جنین انجام نشده است. زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین و استفاده موثر از پیشگیری از بارداری راهنمایی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی مطالعات تولید مثل حیوانات با mavorixafor برای ارزیابی اثرات بر تولید مثل و رشد جنین و جنین انجام نشده است. سیگنال دهی CXCR4/SDF-1 نقش مهمی در رشد جنین-جنین و جفت پستانداران ایفا می کند. در موش ها، ناک اوت CXCR4-/- کشنده جنین است و باعث سمیت های رشدی متعدد، به ویژه در سیستم خونساز، قلبی عروقی و عصبی می شود. سطوح CXCR4/SDF-1 نقش کلیدی در تحریک تکثیر تروفوبلاست و تمایز لازم برای رشد و عملکرد مناسب جفت در انسان دارند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ماووریکسافور در شیر انسان یا حیوان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودک شیرده، به زنان توصیه کنید که در طول درمان با XOLREMDI و تا 3 هفته پس از دوز نهایی، شیردهی توصیه نمی شود.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری انتظار می رود XOLREMDI هنگام تجویز به زنان باردار باعث آسیب به جنین شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت حاملگی را در زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع XOLREMDI بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با XOLREMDI و به مدت 3 هفته پس از دوز نهایی، از یک روش موثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی XOLREMDI در سندرم WHIM برای افزایش تعداد نوتروفیل‌ها و لنفوسیت‌های بالغ در گردش در بیماران کودکان 12 ساله و بالاتر ثابت شده است. استفاده از XOLREMDI برای این اندیکاسیون با شواهدی از یک مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان و بیماران اطفال 12 سال و بالاتر حمایت می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی XOLREMDI در کودکان زیر 12 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان در مطالعات بالینی XOLREMDI در بیماران مبتلا به سندرم WHIM، 2 بیمار (5%) در سن 65 سال و بالاتر و هیچ بیمار 75 سال و بالاتر نبودند. مطالعات بالینی شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر، را شامل نمی شد.

8.6 نارسایی کلیوی XOLREMDI در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین [CLcr] 15 تا کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) یا بیماری کلیوی در مرحله پایانی (CLcr کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه) توصیه نمی شود. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​(CLcr 30 تا کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه) هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک ماووریکسافور در نارسایی خفیف تا متوسط ​​کلیوی (CLcr 30 تا کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه) مشاهده نشد. فارماکوکینتیک mavorixafor در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی مورد مطالعه قرار نگرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کبدی XOLREMDI برای استفاده در بیماران با نارسایی متوسط ​​تا شدید کبدی توصیه نمی شود. در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. فارماکوکینتیک ماووریکسافور در افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید مطالعه نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

خلاصه خطر بر اساس مکانیسم اثر، انتظار می رود که XOLREMDI هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب به جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف XOLREMDI در زنان باردار وجود ندارد که خطر سمیت رشد جنینی-جنی را نشان دهد. مدل‌های حیوانی کاهش سیگنال‌دهی CXCR4/SDF-1 را به پیامدهای نامطلوب در رشد جنین-جنین پستانداران مرتبط می‌سازد (به داده‌ها مراجعه کنید). هیچ مطالعه قطعی حیوانی برای ارزیابی اثر mavorixafor بر تولید مثل و رشد جنین انجام نشده است. زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین و استفاده موثر از پیشگیری از بارداری راهنمایی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی مطالعات تولید مثل حیوانات با mavorixafor برای ارزیابی اثرات بر تولید مثل و رشد جنین و جنین انجام نشده است. سیگنال دهی CXCR4/SDF-1 نقش مهمی در رشد جنین-جنین و جفت پستانداران ایفا می کند. در موش ها، ناک اوت CXCR4-/- کشنده جنین است و باعث سمیت های رشدی متعدد، به ویژه در سیستم خونساز، قلبی عروقی و عصبی می شود. سطوح CXCR4/SDF-1 نقش کلیدی در تحریک تکثیر تروفوبلاست و تمایز لازم برای رشد و عملکرد مناسب جفت در انسان دارند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

ایمنی و اثربخشی XOLREMDI در سندرم WHIM برای افزایش تعداد نوتروفیل‌ها و لنفوسیت‌های بالغ در گردش در کودکان 12 ساله و بالاتر ثابت شده است. استفاده از XOLREMDI برای این اندیکاسیون با شواهدی از یک مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان و بیماران اطفال 12 سال و بالاتر حمایت می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی XOLREMDI در کودکان زیر 12 سال ثابت نشده است.

در مطالعات بالینی XOLREMDI در بیماران مبتلا به سندرم WHIM، 2 بیمار (5%) در سن 65 سال و بالاتر و هیچ بیمار 75 سال و بالاتر نبودند. مطالعات بالینی شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر، را شامل نمی شد.

Mavorixafor یک آنتاگونیست خوراکی CXC کموکاین گیرنده 4 (CXCR4) است [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. نام شیمیایی ماده فعال، ماووریکسافور، N1 -(1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-N1-[(8S)-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-yl]butane-1,4-diamine است. دارای فرمول مولکولی C 21 H 27 N 5 و وزن مولکولی 349.48 گرم بر مول است. Mavorixafor از پیکربندی S است و فرمول ساختاری آن در شکل 1 ارائه شده است. Mavorixafor رطوبت نسبی بالاتر از 70٪ است. Mavorixafor آزادانه در متانول، 95% اتانول و n-octanol محلول، محلول در تولوئن، محلول کم در DMSO و استونیتریل، و بسیار کمی در آب درجه HPLC بر اساس معیارهای حلالیت USP محلول است. ماووریکسافور در بافرهای آبی با pH 1.2 تا 5.5 و در بافر آبی pH 6.0، به مقدار کم در بافر آبی pH 6.8 و کمی در بافر آبی pH 7.5، بر اساس معیارهای حلالیت USP محلول است. XOLREMDI یک کپسول ژلاتینی سخت برای مصرف خوراکی است. هر کپسول حاوی 100 میلی گرم ماووریکسافور با مواد غیرفعال زیر است: دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، سدیم کراسکارملوز، دی هیدرات کلسیم فسفات دی بازیک، سلولز میکروکریستالی، سدیم لوریل سولفات و سدیم استئاریل فومارات. کپسول ژلاتین سخت حاوی FD&C Blue #2، ژلاتین و دی اکسید تیتانیوم است. جوهر سیاه حاوی هیدروکسید آمونیوم 28٪، اکسید فروسوفریک / اکسید آهن سیاه (E172)، ایزوپروپیل الکل، n-بوتیل الکل، پروپیلن گلیکول، و لعاب پوسته در اتانول است. ساختار شیمیایی

Mavorixafor یک آنتاگونیست خوراکی زیستی CXCR4 است که اتصال لیگاند CXCR4، فاکتور 1α مشتق شده از استروم (SDF-1α)/CXC Chemokine Ligand 12 (CXCL12) را مسدود می کند. SDF-1/CXCR4 در قاچاق و انتقال لکوسیت ها به و از محفظه مغز استخوان نقش دارد. جهش های عملکردی در ژن گیرنده CXCR4 که در بیماران مبتلا به سندرم WHIM رخ می دهد منجر به افزایش پاسخگویی به CXCL12 و حفظ لکوسیت ها در مغز استخوان می شود. Mavorixafor پاسخ به CXCL12 را هم در نوع وحشی و هم برای انواع CXCR4 جهش یافته مرتبط با سندرم WHIM مهار می کند. درمان با ماووریکسافور منجر به افزایش تحرک لکوسیت ها و لنفوسیت ها از مغز استخوان به گردش خون محیطی می شود.

Absolute Neutrophil Count (ANC) and Absolute Lymphocyte Count (ALC) ANC and ALC peaked at 4 hours after XOLREMDI dosing and returned towards baseline within 24 h after dosing. Over mavorixafor doses of 50 mg (0.125 times the maximum recommended dosage) to 400 mg once daily, higher mavorixafor exposure at steady state was associated with longer mean time (hours) above ANC threshold (TAT ANC ) of 500 cells/µL and longer mean time (hours) above ALC threshold (TAT ALC ) of 1,000 cells/µL over a 24-hour period. Cardiac Electrophysiology In a thorough QT (TQT) study, the maximum mean increase in the QTc interval was 15.6 ms (upper bound of the 90% confidence interval = 19.8 ms) after administration of XOLREMDI 800 mg (2 times the maximum recommended dose) in healthy volunteers [ see Warnings and Precautions (5.2) ]. In concentration-QT analysis, increase in QTc interval was concentration-dependent.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenicity studies with mavorixafor have not been conducted. Mavorixafor was not genotoxic in an in vitro bacterial reverse mutation assay (Ames test), in an in vitro human lymphocyte culture chromosome aberration assay, or an in vivo rat bone marrow micronucleus assay. Fertility studies have not been conducted with mavorixafor. Significant tubular degeneration/atrophy was observed in the testes of dogs at clinical exposure.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Administration Advise patients to take XOLREMDI on an empty stomach after an overnight fast, 30 minutes before food. Advise patients to swallow the capsules whole and not to open, break, or chew capsules [see Dosage and Administration (2.1) and Clinical Pharmacology (12.3) ] . Embryo-Fetal Toxicity XOLREMDI is expected to cause fetal harm. Advise females of reproductive potential to use an effective form of contraception during treatment with XOLREMDI and for 3 weeks after the final dose. Advise females to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Warnings and Precautions (5.1) and Use In Specific Populations (8.1) ] . Lactation Advise females that breastfeeding is not recommended during treatment with XOLREMDI and for 3 weeks after the final dose [see Use in Specific Populations (8.2) ] . Drug Interactions Advise patients to avoid taking dietary supplements that include goldenseal, as it is a strong CYP3A4 inhibitor and may increase risk of adverse reactions to XOLREMDI. Advise patients to avoid taking dietary supplements that include St. John's Wort, as it is an inducer of CYP3A4 and may reduce the efficacy of XOLREMDI [see Drug Interactions (7.2) ] . Food Interactions Advise patients to avoid eating or drinking products with grapefruit, as grapefruit is a strong CYP3A4 inhibitor and may increase the risk of adverse reactions to XOLREMDI [see Drug Interactions (7.1) ] .

Store XOLREMDI refrigerated at 2°C to 8°C (36°F to 46°F). Keep bottle tightly closed. Store in and dispense from original container to protect from moisture.