مفلوکین هیدروکلراید

واکنش های حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط با مصرف مفلوکین گزارش شده است. مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبد، دفع مفلوکین ممکن است طولانی شود و منجر به سطوح پلاسمایی بالاتر و خطر بیشتر عوارض جانبی شود. مصرف طولانی مدت این دارو برای بیش از یک سال تجویز شده است. اگر قرار است دارو برای یک دوره طولانی تجویز شود، ارزیابی های دوره ای شامل تست های عملکرد کبد و ارزیابی اثرات عصبی روانی باید انجام شود (به هشدارها و واکنش های نامطلوب، پس از بازاریابی مراجعه کنید). معاینات دوره ای چشم پزشکی توصیه می شود (به هشدارها مراجعه کنید). اثرات قلبی مطالعات تزریقی در حیوانات نشان می‌دهد که مفلوکین، یک داروی مضعف میوکارد، 20 درصد از اثر ضد فیبریلاتوری کینیدین را دارد و 50 درصد از افزایش فاصله PR گزارش شده با کینین را ایجاد می‌کند. اثر مفلوکین بر سیستم قلبی عروقی آسیب دیده ارزیابی نشده است. با این حال، تغییرات گذرا و بالینی خاموش ECG در طول استفاده از مفلوکین گزارش شده است. تغییرات شامل برادی کاردی سینوسی، آریتمی سینوسی، بلوک AV درجه یک، طولانی شدن فاصله QTc و امواج T غیر طبیعی بود (همچنین به اثرات قلبی عروقی در بخش احتیاط ها، تداخلات دارویی و واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). فواید درمان با مفلوکین باید با احتمال عوارض جانبی در بیماران مبتلا به بیماری قلبی سنجیده شود. مقاومت دارویی و مقاومت متقاطع الگوهای جغرافیایی مقاومت دارویی P. falciparum وجود دارد و انتخاب ترجیحی پیشگیری از مالاریا ممکن است از ناحیه ای به منطقه دیگر متفاوت باشد. به عنوان مثال، مقاومت P. فالسیپاروم به مفلوکین، عمدتاً در مناطق دارای مقاومت چند دارویی در جنوب شرقی آسیا گزارش شده است. مقاومت متقاطع بین مفلوکین و هالوفانترین و مقاومت متقاطع بین مفلوکین و کینین در برخی مناطق مشاهده شده است. آگرانولوسیتوز و آنمی آپلاستیک مواردی از آگرانولوسیتوز و کم خونی آپلاستیک گزارش شده است (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). تست های آزمایشگاهی ارزیابی دوره ای عملکرد کبد باید در طول پروفیلاکسی طولانی مدت انجام شود. اطلاعات مربوط به راهنمای دارویی بیماران: طبق قانون، یک راهنمای دارویی قرص‌های مفلوکین هیدروکلراید هنگام تجویز مفلوکین به بیماران ارائه می‌شود. هنگام توزیع مفلوکین، یک کارت کیف پول اطلاعاتی نیز به بیماران ارائه می شود. باید به بیماران آموزش داده شود که هنگام دریافت مفلوکین، راهنمای دارویی را مطالعه کنند و هنگام مصرف مفلوکین، کارت کیف پول اطلاعات را با خود حمل کنند. متون کامل راهنمای دارویی و کارت کیف پول اطلاعاتی در انتهای این سند تجدید چاپ شده است. به بیماران باید توصیه شود: این که مالاریا می تواند یک عفونت تهدید کننده زندگی باشد که قرص مفلوکین هیدروکلراید برای کمک به پیشگیری یا درمان این عفونت جدی تجویز می شود. برخی از بیماران به دلیل عوارض جانبی از جمله سرگیجه یا سرگیجه و از دست دادن تعادل قادر به مصرف این دارو نیستند و ممکن است نیاز به تغییر دارو باشد. در برخی از بیماران گزارش شده است که این علائم ممکن است ماه ها یا سال ها پس از قطع دارو ادامه داشته باشد و در برخی موارد می تواند دائمی باشد. که ممکن است بی خوابی رخ دهد که در صورت استفاده به عنوان پیشگیری، اولین دوز قرص مفلوکین هیدروکلراید باید یک هفته قبل از رسیدن به یک منطقه آندمیک مصرف شود. اگر بیماران عوارض جانبی روانپزشکی مانند اضطراب حاد، افسردگی، بیقراری یا گیجی، یا افکار خودکشی را تجربه کنند، دارو باید قطع شود و داروی جایگزین جایگزین شود. هیچ رژیم شیمی‌پروفیلاکتیکی 100% مؤثر نیست و لباس‌های محافظ، دافع حشرات و توری‌های تخت از اجزای مهم پیشگیری از مالاریا هستند. برای هر گونه بیماری تب دار که پس از بازگشت از منطقه مالاریا رخ می دهد، به دنبال مراقبت های پزشکی باشند و به پزشک خود اطلاع دهند که ممکن است در معرض مالاریا قرار گرفته باشند. تداخلات دارویی تداخلات دارویی و دارویی با مفلوکین به تفصیل بررسی نشده است. یک گزارش از ایست قلبی ریوی، همراه با بهبودی کامل، در یک بیمار که از مسدودکننده بتا (پروپانولول) استفاده می‌کرد، وجود دارد (به احتیاط‌ها، اثرات قلبی مراجعه کنید). اثرات مفلوکین بر سیستم قلبی عروقی آسیب دیده ارزیابی نشده است. فواید درمان با مفلوکین باید با احتمال عوارض جانبی در بیماران مبتلا به بیماری قلبی سنجیده شود. هالوفانترین هالوفانترین نباید با مفلوکین یا ظرف 15 هفته پس از آخرین دوز مفلوکین تجویز شود، زیرا خطر افزایش بالقوه کشنده فاصله QTc وجود دارد (به هشدارها مراجعه کنید). سایر داروهای ضد مالاریا تجویز همزمان مفلوکین و سایر ترکیبات ضد مالاریا (مانند کینین، کینیدین و کلروکین) ممکن است باعث ایجاد ناهنجاری های الکتروکاردیوگرافی و افزایش خطر تشنج شود (به هشدارها مراجعه کنید). اگر قرار است از این داروها در درمان اولیه مالاریا شدید استفاده شود، تجویز مفلوکین باید حداقل 12 ساعت پس از آخرین دوز به تعویق بیفتد. طولانی شدن QTc قابل توجه بالینی با مفلوکین به تنهایی یافت نشده است. کتوکونازول (مهارکننده قوی CYP3A4) مصرف همزمان یک دوز خوراکی 500 میلی گرمی مفلوکین با 400 میلی گرم کتوکونازول یک بار در روز به مدت 10 روز در 8 داوطلب سالم منجر به افزایش میانگین Cmax و AUC مفلوکین به ترتیب 64% و افزایش 9% افزایش می یابد. مفلوکین از 322 ساعت تا 448 ساعت. کتوکونازول نباید با مفلوکین یا ظرف 15 هفته پس از آخرین دوز مفلوکین تجویز شود، زیرا خطر افزایش بالقوه کشنده فاصله QTc وجود دارد (به هشدارها مراجعه کنید). سایر داروهایی که فاصله QTc را طولانی می کنند مصرف همزمان سایر داروهای شناخته شده برای تغییر رسانایی قلبی (مانند داروهای مسدودکننده بین آریتمی یا بتا آدرنرژیک، مسدود کننده های کانال کلسیم، آنتی هیستامین ها یا عوامل مسدودکننده H1، ضد افسردگی های سه حلقه ای و فنوتیازین ها نیز ممکن است در افزایش طول عمر QTc نقش داشته باشند). هیچ داده ای وجود ندارد که به طور قطعی نشان دهد که آیا تجویز همزمان مفلوکین و داروهای ذکر شده در بالا بر عملکرد قلب تأثیر دارد یا خیر. داروهای ضد تشنج در بیمارانی که از داروهای ضد تشنج استفاده می کنند (مانند والپروئیک اسید، کاربامازپین، فنوباربیتال یا فنی توئین)، مصرف همزمان مفلوکین ممکن است با کاهش سطح پلاسمایی داروی ضد تشنج، کنترل تشنج را کاهش دهد. بنابراین، بیمارانی که همزمان از داروهای ضد تشنج و مفلوکین استفاده می کنند، باید سطح خونی داروهای ضد تشنج خود را کنترل کرده و دوز را به طور مناسب تنظیم کنند (به موارد احتیاطی مراجعه کنید). واکسن ها هنگامی که مفلوکین همزمان با واکسن های زنده حصبه خوراکی مصرف می شود، تضعیف ایمن سازی را نمی توان رد کرد. بنابراین، واکسیناسیون با باکتری های زنده ضعیف شده باید حداقل 3 روز قبل از اولین دوز قرص مفلوکین هیدروکلراید تکمیل شود. ریفامپین (القاء کننده قوی CYP3A4) مصرف همزمان یک دوز خوراکی 500 میلی گرم مفلوکین و 600 میلی گرم ریفامپین یک بار در روز به مدت 7 روز در 7 داوطلب سالم تایلندی منجر به کاهش میانگین Cmax و AUC مفلوکین به ترتیب 19% و 68% کاهش elimfe شد. مفلوکین از 305 ساعت تا 113 ساعت. در بیمارانی که مفلوکین مصرف می کنند، ریفامپین باید با احتیاط مصرف شود. مهارکننده ها و القا کننده های CYP3A4 مفلوکین سیستم آنزیمی CYP 450 را مهار یا القا نمی کند. بنابراین، انتظار نمی رود که مصرف همزمان قرص مفلوکین هیدروکلراید و سوبستراهای سیستم آنزیمی CYP 450 منجر به تداخل دارویی شود. با این حال، مفلوکین توسط CYP3A4 متابولیزه می‌شود و مهارکننده‌های CYP3A4 ممکن است فارماکوکینتیک/متابولیسم مفلوکین را تغییر دهند که منجر به افزایش غلظت پلاسمایی مفلوکین و خطر بالقوه عوارض جانبی می‌شود. بنابراین، قرص‌های مفلوکین هیدروکلراید باید با احتیاط مصرف شوند که همزمان با مهارکننده‌های CYP3A4 تجویز شوند. به طور مشابه، القاکننده‌های CYP3A4 ممکن است فارماکوکینتیک/متابولیسم مفلوکین را تغییر دهند که منجر به کاهش غلظت پلاسمایی مفلوکین و کاهش بالقوه اثربخشی قرص‌های مفلوکین هیدروکلراید شود. بنابراین، قرص‌های مفلوکین هیدروکلراید نیز باید با احتیاط مصرف شوند، در صورت مصرف همزمان با القاکننده‌های CYP3A4. سوبستراها و مهارکننده های P-glycoprotein در شرایط آزمایشگاهی نشان داده شده است که مفلوکین یک سوبسترا و یک مهار کننده P-glycoprotein است. بنابراین، تداخلات دارو-دارو همچنین می تواند با داروهایی که سوبسترا هستند یا به عنوان تغییر بیان این ناقل شناخته می شوند، رخ دهد. ارتباط بالینی این تداخلات تا به امروز مشخص نیست. سایر تداخلات بالقوه هیچ تداخل دارویی دیگری شناخته نشده است. با این وجود، اثرات مفلوکین بر مسافرانی که داروهای همزمان دریافت می کنند، به ویژه بیماران دیابتی یا بیمارانی که از داروهای ضد انعقاد استفاده می کنند، باید قبل از حرکت بررسی شود. در کارآزمایی‌های بالینی، تجویز همزمان سولفادوکسین و پیریمتامین، مشخصات واکنش‌های جانبی مفلوکین را تغییر نداد. سرطان‌زایی، جهش‌زایی، اختلال در باروری سرطان‌زایی: پتانسیل سرطان‌زایی مفلوکین در موش‌ها و موش‌ها در مطالعات تغذیه‌ای 2 ساله با دوزهای حداکثر 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مورد مطالعه قرار گرفت. هیچ افزایش مرتبط با درمان در هر نوع تومور مشاهده نشد. جهش زایی: پتانسیل جهش زایی مفلوکین در انواع سیستم های سنجش از جمله: تست ایمز، یک سنجش با واسطه میزبان در موش، تست های نوسان و یک سنجش میکرونوکلئوس موش. چندین مورد از این سنجش ها با و بدون فعال سازی متابولیک قبلی انجام شد. در هیچ موردی شواهدی مبنی بر جهش زایی مفلوکین به دست نیامد. اختلال در باروری: مطالعات باروری در موش‌های صحرایی در دوزهای 5، 20 و 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مفلوکین اثرات نامطلوبی بر باروری در نر در دوز بالای 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و در ماده‌ها در دوزهای 20 و 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز نشان داده است. ضایعات هیستوپاتولوژیک در اپیدیدیمیدهای موش صحرایی نر با دوزهای 20 و 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. تجویز 250 میلی‌گرم در هفته مفلوکین (پایه) در مردان بالغ به مدت 22 هفته هیچ گونه اثر مخربی را بر روی اسپرم انسان نشان نداد. اثرات تراتوژنیک بارداری رده B بارداری داده های حاصل از مطالعات منتشر شده در زنان باردار افزایشی در خطر اثرات تراتوژنیک یا پیامدهای نامطلوب بارداری به دنبال درمان با مفلوکین یا پیشگیری در دوران بارداری نشان نداده است. مطالعات تولید مثل در موش‌ها، موش‌ها و خرگوش‌ها اثرات تراتوژنیک را در دوزهای مشابه با دوز درمان حاد بالینی در انسان نشان داده‌اند. از آنجایی که مطالعات روی انسان نمی تواند احتمال آسیب را رد کند، مفلوکین باید در دوران بارداری فقط در صورت نیاز واضح استفاده شود. داده‌های منتشر شده در مورد مصرف مفلوکین در دوران بارداری شامل کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده، کارآزمایی‌های مداخله‌ای، مطالعات کوهورت آینده‌نگر و گذشته‌نگر و سری موارد است. این داده‌ها نشان داد که زنان بارداری که مفلوکین را در دوزهای مختلف برای پیشگیری و درمان مالاریا مصرف می‌کردند، در مقایسه با میزان پس‌زمینه در جمعیت عمومی، خطر افزایش اثرات تراتوژنیک یا پیامدهای نامطلوب بارداری را نداشتند. این داده ها شامل بیش از 700 مواجهه با مفلوکین در سه ماهه اول بارداری و بیش از 2000 مواجهه در سه ماهه دوم و سوم بارداری است. مفلوکین تجویز شده به موش‌های باردار، موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای مشابه با دوز درمان حاد بالینی 21 تا 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم، بر اساس مقایسه‌های سطح بدن، تراتوژن بود. در هر سه گونه حیوانی، اثرات CNS (به عنوان مثال، اگزانسفالی، هیدروسفالی یا تا حدی از دست رفته بصل النخاع) و ناهنجاری های جمجمه و صورت مشاهده شد. در همان دوزها، مفلوکین در موش و خرگوش نیز جنینی سمی بود. همه این یافته ها در دوزهایی که برای مادر سمی بودند مشاهده شد. مادران شیرده مفلوکین به مقدار کم در شیر انسان دفع می شود که فعالیت آن ناشناخته است. بر اساس یک مطالعه روی چند نفر، غلظت‌های پایین (3 تا 4 درصد) مفلوکین به دنبال دوز معادل 250 میلی‌گرم از پایه آزاد در شیر انسان دفع شد. هنگام تجویز برای یک زن شیرده باید احتیاط کرد. استفاده در کودکان استفاده از مفلوکین برای درمان P حاد و بدون عارضه. مالاریا فالسیپاروم در بیماران اطفال با شواهدی از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در مورد مفلوکین در بزرگسالان با داده های اضافی از کارآزمایی های برچسب باز منتشر شده و مقایسه ای با استفاده از مفلوکین برای درمان مالاریا ناشی از P. falciparum در بیماران کمتر از 16 سال پشتیبانی می شود. ایمنی و اثربخشی مفلوکین برای درمان مالاریا در کودکان زیر 6 ماه ثابت نشده است. در چندین مطالعه، تجویز مفلوکین برای درمان مالاریا با استفراغ زودرس در بیماران اطفال مرتبط بود. استفراغ زودرس در برخی گزارش ها به عنوان علت احتمالی شکست درمان ذکر شده است. اگر دوز دوم تحمل نشود، بیمار باید به دقت تحت نظر باشد و اگر بهبودی در یک دوره زمانی معقول مشاهده نشد، درمان جایگزین مالاریا در نظر گرفته شود (به هشدارها و دوز و تجویز مراجعه کنید). استفاده از سالمندان مطالعات بالینی مفلوکین شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر، را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. از آنجایی که ناهنجاری های الکتروکاردیوگرافی در افراد تحت درمان با مفلوکین مشاهده شده است (به موارد احتیاطی مراجعه کنید) و بیماری قلبی زمینه ای در افراد مسن شایع تر از بیماران جوان است، فواید درمان با مفلوکین باید با احتمال اثرات نامطلوب قلبی در بیماران مسن سنجیده شود.

Drug-drug interactions with mefloquine have not been explored in detail. There is one report of cardiopulmonary arrest, with full recovery, in a patient who was taking a beta blocker (propranolol) (see PRECAUTIONS, Cardiac Effects ). The effects of mefloquine on the compromised cardiovascular system have not been evaluated. The benefits of mefloquine therapy should be weighed against the possibility of adverse effects in patients with cardiac disease. Halofantrine Halofantrine should not be administered with mefloquine or within 15 weeks of the last dose of mefloquine due to the risk of a potentially fatal prolongation of the QTc interval (see WARNINGS ). Other Antimalarial Drugs Concomitant administration of mefloquine and other related antimalarial compounds (e.g., quinine, quinidine and chloroquine) may produce electrocardiographic abnormalities and increase the risk of convulsions (see WARNINGS ). If these drugs are to be used in the initial treatment of severe malaria, mefloquine administration should be delayed at least 12 hours after the last dose. Clinically significant QTc prolongation has not been found with mefloquine alone. Ketoconazole (Potent Inhibitor of CYP3A4) Coadministration of a single 500 mg oral dose of mefloquine with 400 mg of ketoconazole once daily for 10 days in 8 healthy volunteers resulted in an increase in the mean C max and AUC of mefloquine by 64% and 79%, respectively, and an increase in the mean elimination half-life of mefloquine from 322 hours to 448 hours. Ketoconazole should not be administered with mefloquine or within 15 weeks of the last dose of mefloquine due to the risk of a potentially fatal prolongation of the QTc interval (see WARNINGS ). Other Drugs that Prolong the QTc Interval Coadministration of other drugs known to alter cardiac conduction (e.g., anti-arrhythmic or beta-adrenergic blocking agents, calcium channel blockers, antihistamines or H 1 -blocking agents, tricyclic antidepressants and phenothiazines) might also contribute to a prolongation of the QTc interval. There are no data that conclusively establish whether the concomitant administration of mefloquine and the above listed agents has an effect on cardiac function. Anticonvulsants In patients taking an anticonvulsant (e.g., valproic acid, carbamazepine, phenobarbital or phenytoin), the concomitant use of mefloquine may reduce seizure control by lowering the plasma levels of the anticonvulsant. Therefore, patients concurrently taking anti-seizure medication and mefloquine should have the blood level of their anti-seizure medication monitored and the dosage adjusted appropriately (see PRECAUTIONS ). Vaccines When mefloquine is taken concurrently with oral live typhoid vaccines, attenuation of immunization cannot be excluded. Vaccinations with attenuated live bacteria should therefore be completed at least 3 days before the first dose of mefloquine hydrochloride tablets. Rifampin (Potent Inducer of CYP3A4) Coadministration of a single 500 mg oral dose of mefloquine and 600 mg of rifampin once daily for 7 days in 7 healthy Thai volunteers resulted in a decrease in the mean C max and AUC of mefloquine by 19% and 68%, respectively, and a decrease in the mean elimination half-life of mefloquine from 305 hours to 113 hours. Rifampin should be used cautiously in patients taking mefloquine. Inhibitors and Inducers of CYP3A4 Mefloquine does not inhibit or induce the CYP 450 enzyme system. Thus, concomitant administration of mefloquine hydrochloride tablets and substrates of the CYP 450 enzyme system is not expected to result in a drug interaction. However, mefloquine is metabolized by CYP3A4 and inhibitors of CYP3A4 may modify the pharmacokinetics/metabolism of mefloquine, leading to an increase in mefloquine plasma concentrations and potential risk of adverse reactions. Therefore, mefloquine hydrochloride tablets should be used with caution when administered concomitantly with CYP3A4 inhibitors. Similarly, inducers of CYP3A4 may modify the pharmacokinetics/metabolism of mefloquine, leading to a decrease in mefloquine plasma concentrations and potential reduction in efficacy of mefloquine hydrochloride tablets. Therefore, mefloquine hydrochloride tablets should also be used with caution when administered concomitantly with CYP3A4 inducers. Substrates and Inhibitors of P-glycoprotein It has been shown in vitro that mefloquine is a substrate and an inhibitor of P-glycoprotein. Therefore, drug-drug interactions could also occur with drugs that are substrates or are known to modify the expression of this transporter. The clinical relevance of these interactions is not known to date. Other Potential Interactions No other drug interactions are known. Nevertheless, the effects of mefloquine on travelers receiving concomitant medications, particularly diabetics or patients using anticoagulants, should be checked before departure. In clinical trials, the concomitant administration of sulfadoxine and pyrimethamine did not alter the adverse reaction profile of mefloquine.

Pharmacokinetics Absorption: The absolute oral bioavailability of mefloquine has not been determined since an intravenous formulation is not available. The bioavailability of the tablet formation compared with an oral solution was over 85%. The presence of food significantly enhances the rate and extent of absorption, leading to about a 40% increase in bioavailability. In healthy volunteers, plasma concentrations peak 6 to 24 hours (median, about 17 hours) after a single dose of mefloquine. In a similar group of volunteers, maximum plasma concentrations in mcg/L are roughly equivalent to the dose in milligrams (for example, a single 1000 mg dose produces a maximum concentration of about 1000 mcg/L). In healthy volunteers, a dose of 250 mg once weekly produces maximum steady-state plasma concentrations of 1000 to 2000 mcg/L, which are reached after 7 to 10 weeks. Distribution: In healthy adults, the apparent volume of distribution is approximately 20 L/kg, indicating extensive tissue distribution. Mefloquine may accumulate in parasitized erythrocytes. Experiments conducted in vitro with human blood using concentrations between 50 and 1000 mg/mL showed a relatively constant erythrocyte-to-plasma concentration ratio of about 2 to 1. The equilibrium reached in less than 30 minutes was found to be reversible. Protein binding is about 98%. Mefloquine crosses the placenta. Excretion into breast milk appears to be minimal (see PRECAUTIONS, Nursing Mothers ). Metabolism: Mefloquine is extensively metabolized in the liver by the cytochrome P450 system. In vitro and in vivo studies strongly suggested that CYP3A4 is the major isoform involved. Two metabolites of mefloquine have been identified in humans. The main metabolite, 2,8- bis -trifluoromethyl-4-quinoline carboxylic acid, is inactive in Plasmodium falciparum. In a study in healthy volunteers, the carboxylic acid metabolite appeared in plasma 2 to 4 hours after a single oral dose. Maximum plasma concentrations of the metabolite, which were about 50% higher than those of mefloquine, were reached after 2 weeks. Thereafter, plasma levels of the main metabolite and mefloquine declined at a similar rate. The area under the plasma concentration-time curve (AUC) of the main metabolite was 3 to 5 times larger than that of the parent drug. The other metabolite, an alcohol, was present in minute quantities only. Elimination: In several studies in healthy adults, the mean elimination half-life of mefloquine varied between 2 and 4 weeks, with an average of about 3 weeks. Total clearance, which is essentially hepatic, is in the order of 30 mL/min. There is evidence that mefloquine is excreted mainly in the bile and feces. In volunteers, urinary excretion of unchanged mefloquine and its main metabolite under steady-state condition accounted for about 9% and 4% of the dose, respectively. Concentrations of other metabolites could not be measured in the urine. Pharmacokinetics in Special Clinical Situations: Children and the Elderly: No relevant age-related changes have been observed in the pharmacokinetics of mefloquine. Therefore, the dosage for children has been extrapolated from the recommended adult dose. No pharmacokinetic studies have been performed in patients with renal insufficiency since only a small proportion of the drug is eliminated renally. Mefloquine and its main metabolite are not appreciably removed by hemodialysis. No special chemoprophylactic dosage adjustments are indicated for dialysis patients to achieve concentrations in plasma similar to those in healthy persons. Although clearance of mefloquine may increase in late pregnancy, in general, pregnancy has no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of mefloquine. The pharmacokinetics of mefloquine may be altered in acute malaria. Pharmacokinetic differences have been observed between various ethnic populations. In practice, however, these are of minor importance compared with host immune status and sensitivity of the parasite. During long-term prophylaxis (>2 years), the trough concentrations and the elimination half-life of mefloquine were similar to those obtained in the same population after 6 months of drug use, which is when they reached steady-state. In vitro and in vivo studies showed no hemolysis associated with glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency (see ANIMAL TOXICOLOGY ). Microbiology Mechanism of Action: Mefloquine is an antimalarial agent which acts as a blood schizonticide. Its exact mechanism of action is not known. Activity In Vitro and In Vivo: Mefloquine is active against the erythrocytic stages of Plasmodium species (see INDICATIONS AND USAGE ). However, the drug has no effect against the exoerythrocytic (hepatic) stages of the parasite. Mefloquine is effective against malaria parasites resistant to chloroquine (see INDICATIONS AND USAGE ). Drug Resistance: Strains of P. falciparum with decreased susceptibility to mefloquine can be selected in vitro or in vivo. Resistance of P. falciparum to mefloquine has been reported in areas of multi-drug resistance in South East Asia. Increased incidences of resistance have also been reported in other parts of the world. Cross-Resistance: Cross-resistance between mefloquine and halofantrine and cross-resistance between mefloquine and quinine have been observed in some regions.