مژسترول استات

سوسپانسیون خوراکی مژسترول استات برای درمان بی اشتهایی، کاشکسی یا کاهش وزن غیرقابل توضیح قابل توجه در بیماران مبتلا به سندرم نقص ایمنی اکتسابی (ایدز) اندیکاسیون دارد. محدودیت‌های استفاده درمان با سوسپانسیون خوراکی مژسترول استات برای کاهش وزن فقط باید پس از جستجو و بررسی علل قابل درمان کاهش وزن ایجاد شود. این علل قابل درمان شامل بدخیمی های احتمالی، عفونت های سیستمیک، اختلالات گوارشی موثر بر جذب، بیماری غدد درون ریز، بیماری کلیوی یا بیماری های روانپزشکی است. سوسپانسیون خوراکی مژسترول استات برای استفاده پیشگیرانه برای جلوگیری از کاهش وزن در نظر گرفته نشده است. سوسپانسیون خوراکی مژسترول استات یک پروژستین است که برای درمان بی اشتهایی، کاشکسی یا کاهش وزن غیرقابل توضیح قابل توجه در بیماران مبتلا به سندرم نقص ایمنی اکتسابی (ایدز) نشان داده شده است (1).

• قبل از شروع درمان، تست حاملگی منفی را در زنان دارای پتانسیل باروری دریافت کنید (2.1)
• دوز اولیه توصیه شده برای بزرگسالان سوسپانسیون خوراکی مژسترول استات 625 میلی گرم در روز (5 میلی لیتر در روز یا یک قاشق چای خوری در روز) است (2.2).
• قبل از استفاده، ظرف را به خوبی تکان دهید (2.2).

2.1 آزمایش قبل از تجویز سوسپانسیون خوراکی Megestrol Acetate

• قبل از شروع درمان با سوسپانسیون خوراکی مژسترول استات، تست حاملگی منفی را در زنان دارای پتانسیل باروری دریافت کنید [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید.

2.2 دوز و تجویز

• دوز اولیه توصیه شده برای بزرگسالان سوسپانسیون خوراکی مژسترول استات 625 میلی گرم در روز (5 میلی لیتر در روز یا یک قاشق چای خوری در روز) است.
• قبل از استفاده ظرف را به خوبی تکان دهید.
• این قدرت (125 میلی‌گرم در میلی‌لیتر) با سایر قدرت‌ها (به عنوان مثال، 40 میلی‌گرم در میلی‌لیتر) قابل جایگزینی نیست. برای توصیه های دوز برای قدرت 40 میلی گرم در میلی لیتر، به اطلاعات تجویز محصول 40 میلی گرم در میلی لیتر مراجعه کنید.

سوسپانسیون خوراکی مژسترول استات به رنگ سفید شیری با طعم لیمو و حاوی 125 میلی گرم در میلی لیتر است. سوسپانسیون خوراکی حاوی 125 میلی گرم مژسترول استات در هر میلی لیتر (3).

• سابقه حساسیت به مژسترول استات یا هر یک از اجزای فرمولاسیون.
• بارداری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].
• سابقه حساسیت به مژسترول استات یا هر جزء از فرمولاسیون (4).
• بارداری (4) (8.1).

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• در بیماران با سابقه بیماری ترومبوآمبولیک با احتیاط مصرف شود (5.1).
• اثرات جنینی: ممکن است باعث آسیب به جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری باید توصیه شود که از باردار شدن خودداری کنند (5.2).
• موارد بالینی سندرم کوشینگ آشکار در ارتباط با مصرف مزمن مژسترول استات گزارش شده است. علاوه بر این، موارد بالینی نارسایی آدرنال در بیمارانی که مژسترول استات مزمن دریافت می‌کنند یا از آن خارج می‌شوند، در حالت استرس و بدون استرس مشاهده شده است (5.3).
• شروع جدید و تشدید دیابت از پیش موجود گزارش شده است (5.4).

5.1 عمومی

• اثرات بر تکثیر ویروس HIV مشخص نشده است.
• در بیماران با سابقه بیماری ترومبوآمبولیک با احتیاط مصرف شود.

5.2 مسمومیت جنینی بر اساس مطالعات حیوانی، مژسترول استات ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. موش‌های باردار تحت درمان با دوزهای پایین مژسترول استات منجر به کاهش وزن جنین و تعداد تولدهای زنده و زنانه شدن جنین‌های پسر شد. هیچ داده انسانی در دسترس برای ارزیابی خطرات مرتبط با دارو در مورد سقط جنین، نقایص مادرزادی، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. اگر این دارو در دوران بارداری استفاده می شود، یا اگر بیمار در حین مصرف (دریافت) این دارو باردار شد، بیمار را در مورد خطر بالقوه برای جنین آگاه کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. قبل از شروع درمان با سوسپانسیون خوراکی مژسترول استات، آزمایش بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری انجام دهید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در حین مصرف سوسپانسیون خوراکی مژسترول استات از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید].

5.3 نارسایی آدرنال فعالیت گلوکوکورتیکوئیدی سوسپانسیون خوراکی مژسترول استات به طور کامل ارزیابی نشده است. موارد بالینی سندرم کوشینگ آشکار در ارتباط با مصرف مزمن مژسترول استات گزارش شده است. علاوه بر این، موارد بالینی نارسایی آدرنال در بیمارانی که درمان مزمن مژسترول استات را دریافت کرده یا از آن در حالت استرس و بدون استرس خارج شده اند، مشاهده شده است. علاوه بر این، آزمایش تحریک آدرنوکورتیکوتروپین (ACTH) وقوع مکرر سرکوب بدون علامت هیپوفیز-آدرنال را در بیماران تحت درمان با درمان مزمن مژسترول استات نشان داده است. بنابراین، احتمال نارسایی آدرنال باید در هر بیمار دریافت کننده یا ترک درمان مزمن خوراکی مژسترول استات که با علائم و/یا علائم حاکی از هیپوآدرنالیسم (مانند افت فشار خون، تهوع، استفراغ، سرگیجه یا ضعف) در حالت استرس یا بدون استرس ظاهر می شود، در نظر گرفته شود. ارزیابی آزمایشگاهی برای نارسایی آدرنال و در نظر گرفتن دوزهای جایگزین یا استرس یک گلوکوکورتیکوئید سریع الاثر در چنین بیمارانی به شدت توصیه می شود. عدم شناسایی مهار محور آدرنال هیپوتالاموس-هیپوفیز ممکن است منجر به مرگ شود. در نهایت، در بیمارانی که درمان مزمن سوسپانسیون خوراکی مژسترول استات را دریافت می‌کنند یا از آن خارج می‌شوند، باید به استفاده از درمان تجربی با دوزهای استرس یک گلوکوکورتیکوئید سریع‌الاثر در هنگام استرس یا بیماری‌های شدید متقابل (مانند جراحی، عفونت) توجه شود.

5.4 دیابت موارد بالینی دیابت شیرین با شروع جدید و تشدید دیابت از قبل موجود در ارتباط با مصرف مزمن مژسترول استات گزارش شده است.

با توجه به کاهش قابل توجه مواجهه با ایندیناویر، تجویز دوز بالاتر ایندیناویر باید در هنگام مصرف همزمان با مژسترول استات در نظر گرفته شود (7.1، 12.3).

7.1 ایندیناویر با توجه به کاهش قابل توجه مواجهه با ایندیناویر توسط مژسترول استات، تجویز دوز بالاتر ایندیناویر هنگام مصرف همزمان با مژسترول استات باید در نظر گرفته شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.2 زیدوودین و ریفابوتین هنگامی که مژسترول استات با این داروها تجویز می شود نیازی به تنظیم دوز برای زیدوودین و ریفابوتین نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

شایع ترین عوارض جانبی که در بیش از 5 درصد از بیماران دریافت کننده 800 میلی گرم در 20 میلی لیتر سوسپانسیون خوراکی مژسترول استات در دو کارآزمایی بالینی اثربخشی رخ داد، تهوع، اسهال، ناتوانی جنسی، بثورات، نفخ، فشار خون بالا و آستنی بود (6.2). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با TWi Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-844-518-2989 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 عوارض جانبی جدی و در غیر این صورت مهم واکنش‌های جدی زیر و در غیر این صورت واکنش‌های جانبی مهم دارویی با جزئیات بیشتر در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته‌اند:

• حساسیت مفرط [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]
• بیماری ترومبوآمبولیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• نارسایی آدرنال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• دیابت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] 6.2 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، واکنش‌های نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی سوسپانسیون خوراکی مژسترول استات 125 میلی گرم بر میلی لیتر بر اساس سه مطالعه سوسپانسیون خوراکی مژسترول استات (40 میلی گرم در میلی لیتر) بود. مشخصات عوارض جانبی این 3 مطالعه در زیر ارائه شده است. عوارض جانبی که در حداقل 5 درصد از بیماران در هر بازویی از دو کارآزمایی بالینی اثربخشی و کارآزمایی باز برای سوسپانسیون خوراکی مژسترول استات رخ داده است در زیر بر اساس گروه درمانی فهرست شده است. همه بیماران لیست شده حداقل یک ویزیت پس از شروع مطالعه در طول 12 هفته مطالعه داشتند. جدول 1: عوارض جانبی درصد بیماران گزارش عوارض جانبی کارآزمایی 1 (N=236) کارآزمایی 2 (N=87) کارآزمایی با برچسب باز دارونما دارونما Megestrol Acetate mg/day 0 100 400 800 0 800 1200 No. از بیماران N=34 N=68 N=69 N=65 N=38 N=49 N=176 اسهال 15 13 8 15 8 6 10 ناتوانی جنسی 3 4 6 14 0 4 7 راش 9 9 9 4 12 3 2 6 3 0109 پرفشاری خون 6 استنیا سوء هاضمه 0 0 3 3 5 4 2 هیپرگلیسمی 3 0 6 3 0 0 3 سردرد 6 10 1 3 3 0 3 درد 6 0 0 2 5 6 4 استفراغ 9 3 0 2 3 6 4 ذات الریه 6 2 0 2 3 0 1 تکرر ادرار 0 0 1 2 5 2 1 عوارض جانبی که در 1% تا 3% از همه بیماران ثبت نام شده در دو ویزیت بالینی ثبت نام کرده بودند، توسط حداقل 2 هفته کارآزمایی بالینی با حداقل یک کارآزمایی بالینی پیگیری شده اند. سیستم بدن عوارض جانبی که کمتر از 1٪ رخ می دهند، شامل نمی شوند. تفاوت معنی داری بین بروز این حوادث در بیماران تحت درمان با مژسترول استات و بیماران تحت درمان با دارونما وجود نداشت. بدن به طور کلی - درد شکم، درد قفسه سینه، عفونت، مونیلیازیس و سارکوم سیستم قلبی عروقی - کاردیومیوپاتی و تپش قلب سیستم گوارشی - یبوست، خشکی دهان، هپاتومگالی، افزایش بزاق و مونیلیازیس دهان - سیستم همیک و لنفاوی - لکوپنی افزایش یافته متابولیک، LDH متابولیک و ادم سیستم عصبی - پارستزی، گیجی، تشنج، افسردگی، نوروپاتی، هیپستزی و تفکر غیرطبیعی سیستم تنفسی - تنگی نفس، سرفه، فارنژیت و اختلالات ریوی پوست و زائده‌ها - آلوپسی، تبخال، خارش، بثورات وزیکولوبولوز، تعریق و اختلالات پوستی حواس خاص - آمبلیوپی سیستم ادراری تناسلی - عفونت ادراری تناسلی - عفونت ادراری ادراری، التهابی ادراری، التهابی ادراری، التهابی ادراری، التهابی و التهابی ادراری

6.3 تجربه پس از بازاریابی گزارش های پس از بازاریابی مرتبط با سوسپانسیون خوراکی مژسترول استات شامل پدیده های ترومبوآمبولیک از جمله ترومبوفلبیت، ترومبوز ورید عمقی و آمبولی ریوی است. و عدم تحمل گلوکز

هیچ عارضه جانبی غیرمنتظره جدی از مطالعات مربوط به سوسپانسیون خوراکی مژسترول استات در دوزهای بالای 1200 میلی گرم در روز ایجاد نشده است. در تجربه پس از بازاریابی، گزارش های محدودی از مصرف بیش از حد دریافت شده است. علائم و نشانه های گزارش شده در زمینه مصرف بیش از حد شامل اسهال، حالت تهوع، درد شکم، تنگی نفس، سرفه، راه رفتن ناپایدار، بی حالی و درد قفسه سینه بود. هیچ پادزهر خاصی برای مصرف بیش از حد سوسپانسیون خوراکی مژسترول استات وجود ندارد. در صورت مصرف بیش از حد، اقدامات حمایتی مناسب باید انجام شود. مژسترول استات از نظر قابلیت دیالیز آزمایش نشده است. با این حال، به دلیل حلالیت کم آن، فرض بر این است که دیالیز ابزار موثری برای درمان اوردوز نخواهد بود.

• شیردهی: به زنان آلوده به HIV-1 باید آموزش داده شود که به دلیل احتمال انتقال HIV از شیر مادر خودداری کنند (8.2).
• طب سالمندی: به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده فراوانی کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان ها است (8.5).

8.1 Pregnancy Risk Summary Based on animal data, megestrol acetate may cause fetal harm when administered to a pregnant woman and is contraindicated during pregnancy [see Contraindications ( 4 )] . There are no available human data to assess for any drug-associated risks of miscarriage, birth defects, or adverse maternal or fetal outcomes. There are no adequate animal developmental toxicity data at clinically relevant doses. Pregnant rats treated with low doses of megestrol acetate resulted in a reduction in fetal weight and number of live births, and feminization of male fetuses at doses below maximum recommended clinical dosing based on body surface area ( see Data ). Advise a pregnant women of the potential risk to the fetus. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and of miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Data Reproduction studies were performed in pregnant rats at oral doses ranging from 0.05 to 12.5 mg/kg/day, which are below the maximum recommended clinical dose based on body surface area. Reduction in fetal weight and number of live births were observed at 12.5 mg/kg/day (5 times lower than the maximum clinical dose) when dams were dosed on days 12 through 18 of pregnancy. Feminization of male fetuses also occurred when dams were dosed on days 13 through 20 of pregnancy at 3 mg/kg/day, approximately 22 times below the maximum clinical dose.

8.2 Lactation Risk Summary The Centers for Disease Control and Prevention recommend that HIV-1 infected mothers not breastfeed their infants to avoid risking postnatal transmission of HIV-1. Megestrol acetate is present in human milk. There are no data on the effects of megesterol acetate on the breastfed infant or the effects on milk production. Because of the potential for HIV transmission and adverse effects on a breastfed infant, instruct mothers not to breastfeed if they are taking megestrol acetate oral suspension.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Pregnancy testing Pregnancy testing is recommended prior to treatment with megestrol acetate oral suspension [see Dosage and Administration ( 2.1 ), Use in Specific Populations ( 8.1 )]. Contraception Megestrol acetate oral suspension may cause fetal harm when administered during pregnancy [see Use in Specific Populations ( 8.1 )]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with megestrol acetate oral suspension.

8.4 Pediatric Use Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established.

8.5 Geriatric Use Clinical studies of megestrol acetate oral suspension in the treatment of anorexia, cachexia, or an unexplained significant weight loss in patients with AIDS did not include sufficient numbers of patients aged 65 years and older to determine whether they respond differently than younger patients. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between elderly and younger patients. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy. Megestrol acetate is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of toxic reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection, and it may be useful to monitor renal function.

8.6 Use in Women Megestrol acetate has had limited use in HIV infected women. All 10 women in the clinical trials reported breakthrough bleeding. Megestrol acetate oral suspension is a progesterone derivative, which may induce vaginal bleeding in women.

Risk Summary Based on animal data, megestrol acetate may cause fetal harm when administered to a pregnant woman and is contraindicated during pregnancy [see Contraindications ( 4 )] . There are no available human data to assess for any drug-associated risks of miscarriage, birth defects, or adverse maternal or fetal outcomes. There are no adequate animal developmental toxicity data at clinically relevant doses. Pregnant rats treated with low doses of megestrol acetate resulted in a reduction in fetal weight and number of live births, and feminization of male fetuses at doses below maximum recommended clinical dosing based on body surface area ( see Data ). Advise a pregnant women of the potential risk to the fetus. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and of miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Data Reproduction studies were performed in pregnant rats at oral doses ranging from 0.05 to 12.5 mg/kg/day, which are below the maximum recommended clinical dose based on body surface area. Reduction in fetal weight and number of live births were observed at 12.5 mg/kg/day (5 times lower than the maximum clinical dose) when dams were dosed on days 12 through 18 of pregnancy. Feminization of male fetuses also occurred when dams were dosed on days 13 through 20 of pregnancy at 3 mg/kg/day, approximately 22 times below the maximum clinical dose.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Pregnancy testing Pregnancy testing is recommended prior to treatment with megestrol acetate oral suspension [see Dosage and Administration ( 2.1 ), Use in Specific Populations ( 8.1 )]. Contraception Megestrol acetate oral suspension may cause fetal harm when administered during pregnancy [see Use in Specific Populations ( 8.1 )]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with megestrol acetate oral suspension.

Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established.

Clinical studies of megestrol acetate oral suspension in the treatment of anorexia, cachexia, or an unexplained significant weight loss in patients with AIDS did not include sufficient numbers of patients aged 65 years and older to determine whether they respond differently than younger patients. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between elderly and younger patients. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy. Megestrol acetate is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of toxic reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection, and it may be useful to monitor renal function.

Megestrol acetate oral suspension contains megestrol acetate, a synthetic derivative of the naturally occurring steroid hormone, progesterone. Megestrol acetate is a white, crystalline solid chemically designated as 17-Hydroxy-6-methyl pregna-4,6-diene-3,20-dione acetate. Solubility at 37° C in water is 2 mcg per mL, solubility in plasma is 24 mcg per mL. Its molecular weight is 384.52. The chemical formula is C 24 H 32 O 4 and the structural formula is represented as follows: Figure 1: Megestrol Acetate Chemical Structure Megestrol acetate oral suspension is an oral suspension containing 125 mg of megestrol acetate per mL. Megestrol acetate oral suspension contains the following inactive ingredients: alcohol (max 0.07% v/v from flavor), citric acid monohydrate, hypromellose, lemon flavor, sodium benzoate, sodium citrate dihydrate, sodium lauryl sulfate, and sucrose. The USP dissolution test is pending. b5862d67-figure-01

12.1 Mechanism of Action Several investigators have reported on the appetite enhancing property of megestrol acetate and its possible use in cachexia. The precise mechanism by which megestrol acetate produces effects in anorexia and cachexia is unknown at the present time.

12.3 Pharmacokinetics Absorption and Distribution Mean plasma concentrations of megestrol acetate after administration of 625 mg (125 mg/mL) of megestrol acetate oral suspension are equivalent under fed conditions to 800 mg (40 mg/mL) of megestrol acetate oral suspension in healthy volunteers. In order to characterize the dose proportionality of megestrol acetate oral suspension, pharmacokinetic studies across a range of doses were conducted when administered under fasting and fed conditions. Pharmacokinetics of megestrol acetate was linear in the dosing range between 150 mg and 675 mg after megestrol acetate oral suspension administration regardless of meal condition. The mean peak plasma concentration (C max ) and the mean area under the concentration time-curve (AUC) after a high fat meal were increased by 48% and 36%, respectively, compared to those under the fasting condition after 625 mg megestrol acetate oral suspension administration. This food effect is less than that seen for the original formulation, megestrol acetate 800 mg/20 mL, where a high fat meal significantly increased AUC and C max of megestrol acetate to 2-fold and 7-fold, respectively, compared to those under the fasting condition. There was no difference in safety following administration in the fed state, therefore megestrol acetate oral suspension could be taken without regard to meals. Plasma steady state pharmacokinetics of megestrol acetate was evaluated in 10 adult, cachectic male adult patients with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and an involuntary weight loss greater than 10% of baseline who received single oral doses of 800 mg/day of megestrol acetate oral suspension for 21 days. The Mean (±1SD) C max of megestrol acetate was 753 (±539) ng/mL. The mean AUC was 10476 (±7788) ng x hr/mL. Median T max value was five hours. In another study, 24 asymptomatic HIV seropositive male adult subjects were dosed once daily with 750 mg of megestrol acetate oral suspension for 14 days. Mean C max and AUC values were 490 (±238) ng/mL and 6779 (±3048) hr x ng/mL, respectively. The median T max value was three hours. The mean C min value was 202 (±101) ng/mL. The mean % of fluctuation value was 107 (±40). Metabolism and Excretion The major route of drug elimination in humans is urine. When radio-labeled megestrol acetate was administered to humans in doses of 4 to 90 mg, the urinary excretion within 10 days ranged from 56.5% to 78.4% (mean 66.4%) and fecal excretion ranged from 7.7% to 30.3% (mean 19.8%). The total recovered radioactivity varied between 83.1% and 94.7% (mean 86.2%). Megestrol acetate metabolites which were identified in urine constituted 5% to 8% of the dose administered. Respiratory excretion as labeled carbon dioxide and fat storage may have accounted for at least part of the radioactivity not found in urine and feces. The mean elimination half-life of megestrol ranged from 20 to 50 hours in healthy subjects. Specific Populations The pharmacokinetics of megestrol acetate has not been studied in specific population, for example, pediatric, renal impairment, and hepatic impairment. Drug Interactions The effects of indinavir, zidovudine or rifabutin on the pharmacokinetics of megestrol acetate were not studied. Zidovudine Pharmacokinetic studies show that there are no significant alterations in exposure of zidovudine when megestrol acetate is administered with this drug. Rifabutin Pharmacokinetic studies show that there are no significant alterations in exposure of rifabutin when megestrol acetate is administered with this drug. Indinavir A pharmacokinetic study in healthy male subjects demonstrated that coadministration of megestrol acetate (675 mg for 14 days) and indinavir (single dose 800 mg) results in a significant decrease in the pharmacokinetic parameters (~32% for C max and ~21% for AUC) of indinavir.

Several investigators have reported on the appetite enhancing property of megestrol acetate and its possible use in cachexia. The precise mechanism by which megestrol acetate produces effects in anorexia and cachexia is unknown at the present time.

Absorption and Distribution Mean plasma concentrations of megestrol acetate after administration of 625 mg (125 mg/mL) of megestrol acetate oral suspension are equivalent under fed conditions to 800 mg (40 mg/mL) of megestrol acetate oral suspension in healthy volunteers. In order to characterize the dose proportionality of megestrol acetate oral suspension, pharmacokinetic studies across a range of doses were conducted when administered under fasting and fed conditions. Pharmacokinetics of megestrol acetate was linear in the dosing range between 150 mg and 675 mg after megestrol acetate oral suspension administration regardless of meal condition. The mean peak plasma concentration (C max ) and the mean area under the concentration time-curve (AUC) after a high fat meal were increased by 48% and 36%, respectively, compared to those under the fasting condition after 625 mg megestrol acetate oral suspension administration. This food effect is less than that seen for the original formulation, megestrol acetate 800 mg/20 mL, where a high fat meal significantly increased AUC and C max of megestrol acetate to 2-fold and 7-fold, respectively, compared to those under the fasting condition. There was no difference in safety following administration in the fed state, therefore megestrol acetate oral suspension could be taken without regard to meals. Plasma steady state pharmacokinetics of megestrol acetate was evaluated in 10 adult, cachectic male adult patients with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and an involuntary weight loss greater than 10% of baseline who received single oral doses of 800 mg/day of megestrol acetate oral suspension for 21 days. The Mean (±1SD) C max of megestrol acetate was 753 (±539) ng/mL. The mean AUC was 10476 (±7788) ng x hr/mL. Median T max value was five hours. In another study, 24 asymptomatic HIV seropositive male adult subjects were dosed once daily with 750 mg of megestrol acetate oral suspension for 14 days. Mean C max and AUC values were 490 (±238) ng/mL and 6779 (±3048) hr x ng/mL, respectively. The median T max value was three hours. The mean C min value was 202 (±101) ng/mL. The mean % of fluctuation value was 107 (±40). Metabolism and Excretion The major route of drug elimination in humans is urine. When radio-labeled megestrol acetate was administered to humans in doses of 4 to 90 mg, the urinary excretion within 10 days ranged from 56.5% to 78.4% (mean 66.4%) and fecal excretion ranged from 7.7% to 30.3% (mean 19.8%). The total recovered radioactivity varied between 83.1% and 94.7% (mean 86.2%). Megestrol acetate metabolites which were identified in urine constituted 5% to 8% of the dose administered. Respiratory excretion as labeled carbon dioxide and fat storage may have accounted for at least part of the radioactivity not found in urine and feces. The mean elimination half-life of megestrol ranged from 20 to 50 hours in healthy subjects. Specific Populations The pharmacokinetics of megestrol acetate has not been studied in specific population, for example, pediatric, renal impairment, and hepatic impairment. Drug Interactions The effects of indinavir, zidovudine or rifabutin on the pharmacokinetics of megestrol acetate were not studied. Zidovudine Pharmacokinetic studies show that there are no significant alterations in exposure of zidovudine when megestrol acetate is administered with this drug. Rifabutin Pharmacokinetic studies show that there are no significant alterations in exposure of rifabutin when megestrol acetate is administered with this drug. Indinavir A pharmacokinetic study in healthy male subjects demonstrated that coadministration of megestrol acetate (675 mg for 14 days) and indinavir (single dose 800 mg) results in a significant decrease in the pharmacokinetic parameters (~32% for C max and ~21% for AUC) of indinavir.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Data on carcinogenesis were obtained from studies conducted in dogs, monkeys and rats treated with megestrol acetate at doses below the recommended clinical dose based on body surface area. No males were used in the dog and mon‑key studies. In female beagles, megestrol acetate (0.01, 0.1 or 0.25 mg/kg/day) administered for up to 7 years induced both benign and malignant tumors of the breast at doses greater than or equal to 0.01 mg/kg/day, approximately 75 to 187 times below the maximum clinical dose. In female monkeys, no tumors were found following 10 years of treatment with 0.01, 0.1 or 0.5 mg/kg/day megestrol acetate, up to 65 times below the maximum clinical dose. Pituitary tumors were observed in female rats treated for 2 years with 3.9 or 10 mg/kg/day of megestrol acetate, approximately 6 to 17 times below the maximum clinical dose. The relationship of these tumors in rats and dogs to humans is unknown but should be considered in assess‑ing the risk-to-benefit ratio when prescribing megestrol acetate oral suspension and in surveillance of patients on therapy. Megestrol acetate induced unscheduled DNA synthesis in primary cultures of human hepatocytes, but not in rat hepatocytes. Megestrol administered to mice increased the frequency of sister chromatid exchange and chromosomal aberrations in bone marrow cells after single intraperitonial doses of 16.25 and 32.50 mg/kg. Impaired reproductive capability was observed in male offspring born to female rats treated during gestation days 13 through 20 with oral doses greater than or equal to 3 mg/kg/day megestrol, approximately 22 times below the maximum clinical dose. Female dogs treated daily with megestrol oral capsules for 7 years experienced a complete cessation of estrus activity and ovulation at doses of 0.1, or 0.25 mg/kg/day, approximately 187 and 75 times below the maximum clinical dose, respectively.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION The prescriber should inform the patient about the product differences to avoid overdosing or underdosing of megestrol acetate. The recommended adult dosage of megestrol acetate oral suspension is one teaspoon (5 mL) once a day [see Dosage and Administration ( 2 )]. Patients using megestrol acetate oral suspension should receive the following instructions:

• This medication is to be used as directed by the physician.
• Megestrol acetate oral suspension (625 mg/5 mL) does not contain the same amount of megestrol acetate as Megace oral suspension or any of the other megestrol acetate oral suspensions. Megestrol acetate oral suspension contains 625 mg of megestrol acetate per 5 mL (125mg/mL) whereas Megace oral suspension and other megestrol acetate oral suspensions contain 800 mg per 20 mL (40 mg/mL).
• Report any adverse reaction experiences while taking this medication.
• Fetal Toxicity [see Warnings and Precautions ( 5.2 ), Use in Specific Populations ( 8.1 , 8.3 )]
• Advise pregnant women and females of reproductive potential of the potential risk to a fetus. Advise females to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy.
• Advise female patients of reproductive potential to use effective contraception during treatment with megestrol acetate oral suspension.
• Lactation [see Use in Specific Populations ( 8.2 )]
• Advise mothers not to breastfeed because of the risk of passing the HIV-1 virus to the baby in breast milk. Manufactured for: TWi Pharmaceuticals USA, Inc. Paramus, NJ 07652 Manufactured by: TWi Pharmaceuticals, Inc. Taoyuan City, 32063, Taiwan OS24979041 Revised: 01/19 Relabeled by: Proficient Rx LP Thousand Oaks, CA 91320 Megace® is a registered trademark of Bristol-Myers Squibb Company licensed to Endo Pharmaceuticals Inc. b5862d67-figure-04