ملوکسیکام

از کمترین دوز مؤثر برای کوتاه ترین مدت مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید (2.1) OA (2.2) و RA (2.3): دوز شروع: 7.5 میلی گرم یک بار در روز دوز ممکن است تا 15 میلی گرم یک بار در روز JRA افزایش یابد (2.4): 7.5 میلی گرم یک بار در روز در کودکان ≥60 کیلوگرم قرص ملوکسیکام قابل تعویض با فرمولاسیون تایید شده ملوکسیکام خوراکی نیست، حتی اگر قدرت کل میلی گرم یکسان باشد (2.6). 7.5 میلی گرم یک بار در روز دوز را می توان تا 15 میلی گرم یک بار در روز افزایش داد JRA (2.4): 7.5 میلی گرم یک بار در روز در کودکان 60 کیلوگرم ≥ قرص ملوکسیکام با فرمولاسیون های تایید شده ملوکسیکام خوراکی قابل تعویض نیست، حتی اگر قدرت کل میلی گرم یکسان باشد (2.6).

2.1 دستورالعمل دوز عمومی قبل از تصمیم به استفاده از قرص ملوکسیکام، مزایا و خطرات احتمالی ملوکسیکام و سایر گزینه های درمانی را به دقت در نظر بگیرید. از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. پس از مشاهده پاسخ به درمان اولیه با ملوکسیکام، دوز را مطابق با نیازهای هر بیمار تنظیم کنید. در بزرگسالان، حداکثر دوز خوراکی توصیه شده روزانه ملوکسیکام 15 میلی گرم بدون توجه به فرمولاسیون است. در بیماران تحت همودیالیز، حداکثر دوز روزانه 7.5 میلی گرم توصیه می شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ملوکسیکام ممکن است بدون توجه به زمان وعده های غذایی مصرف شود.

2.2 استئوآرتریت برای تسکین علائم و نشانه های استئوآرتریت، دوز توصیه شده برای شروع و نگهدارنده خوراکی قرص ملوکسیکام 7.5 میلی گرم یک بار در روز است. برخی از بیماران ممکن است با افزایش دوز به 15 میلی گرم یک بار در روز مزایای بیشتری دریافت کنند.

2.3 آرتریت روماتوئید برای تسکین علائم و نشانه های آرتریت روماتوئید، دوز اولیه توصیه شده و نگهدارنده خوراکی ملوکسیکام 7.5 میلی گرم یک بار در روز است. برخی از بیماران ممکن است با افزایش دوز به 15 میلی گرم یک بار در روز مزایای بیشتری دریافت کنند.

2.4 دوره آرتریت روماتوئید جوانان (JRA) دوره آرتریت روماتوئید نوجوانان و چند مفصلی برای درمان آرتریت روماتوئید نوجوانان، دوز خوراکی توصیه شده ملوکسیکام 7.5 میلی گرم یک بار در روز در کودکان با وزن 60 کیلوگرم است. با افزایش دوز بالای 7.5 میلی گرم در کارآزمایی های بالینی، هیچ مزیت اضافی نشان داده نشد. قرص ملوکسیکام در کودکان با وزن کمتر از 60 کیلوگرم نباید استفاده شود.

2.5 نارسایی کلیوی استفاده از قرص ملوکسیکام در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی توصیه نمی شود. در بیماران تحت همودیالیز، حداکثر دوز قرص ملوکسیکام 7.5 میلی گرم در روز است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.6 غیر قابل تعویض با سایر فرمولاسیون های قرص ملوکسیکام ملوکسیکام مواجهه سیستمیک معادلی با سایر فرمولاسیون های تایید شده ملوکسیکام خوراکی نشان نداده است. بنابراین، قرص ملوکسیکام قابل تعویض با سایر فرمولاسیون های محصول ملوکسیکام خوراکی نیست، حتی اگر مقدار کل میلی گرم آن یکسان باشد. دوزهای مشابه قرص ملوکسیکام را با سایر فرمولاسیون های فرآورده خوراکی ملوکسیکام جایگزین نکنید.

2.1 دستورالعمل دوز عمومی قبل از تصمیم به استفاده از قرص ملوکسیکام، مزایا و خطرات احتمالی ملوکسیکام و سایر گزینه های درمانی را به دقت در نظر بگیرید. از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. پس از مشاهده پاسخ به درمان اولیه با ملوکسیکام، دوز را مطابق با نیازهای هر بیمار تنظیم کنید. در بزرگسالان، حداکثر دوز خوراکی توصیه شده روزانه ملوکسیکام 15 میلی گرم بدون توجه به فرمولاسیون است. در بیماران تحت همودیالیز، حداکثر دوز روزانه 7.5 میلی گرم توصیه می شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ملوکسیکام ممکن است بدون توجه به زمان وعده های غذایی مصرف شود.

2.2 استئوآرتریت برای تسکین علائم و نشانه های استئوآرتریت، دوز توصیه شده برای شروع و نگهدارنده خوراکی قرص ملوکسیکام 7.5 میلی گرم یک بار در روز است. برخی از بیماران ممکن است با افزایش دوز به 15 میلی گرم یک بار در روز مزایای بیشتری دریافت کنند.

2.3 آرتریت روماتوئید برای تسکین علائم و نشانه های آرتریت روماتوئید، دوز اولیه توصیه شده و نگهدارنده خوراکی ملوکسیکام 7.5 میلی گرم یک بار در روز است. برخی از بیماران ممکن است با افزایش دوز به 15 میلی گرم یک بار در روز مزایای بیشتری دریافت کنند.

2.4 دوره آرتریت روماتوئید جوانان (JRA) دوره آرتریت روماتوئید نوجوانان و چند مفصلی برای درمان آرتریت روماتوئید نوجوانان، دوز خوراکی توصیه شده ملوکسیکام 7.5 میلی گرم یک بار در روز در کودکان با وزن 60 کیلوگرم است. با افزایش دوز بالای 7.5 میلی گرم در کارآزمایی های بالینی، هیچ مزیت اضافی نشان داده نشد. قرص ملوکسیکام در کودکان با وزن کمتر از 60 کیلوگرم نباید استفاده شود.

2.6 غیر قابل تعویض با سایر فرمولاسیون های قرص ملوکسیکام ملوکسیکام مواجهه سیستمیک معادلی با سایر فرمولاسیون های تایید شده ملوکسیکام خوراکی نشان نداده است. بنابراین، قرص ملوکسیکام قابل تعویض با سایر فرمولاسیون های محصول ملوکسیکام خوراکی نیست، حتی اگر مقدار کل میلی گرم آن یکسان باشد. دوزهای مشابه قرص ملوکسیکام را با سایر فرمولاسیون های فرآورده خوراکی ملوکسیکام جایگزین نکنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سمیت کبدی: علائم و نشانه های هشدار دهنده سمیت کبدی را به بیماران اطلاع دهید. در صورت تداوم یا بدتر شدن آزمایش‌های غیرطبیعی کبدی یا بروز علائم و نشانه‌های بالینی بیماری کبدی قطع شود (5.3) فشار خون بالا: بیمارانی که برخی از داروهای ضد فشار خون مصرف می‌کنند ممکن است در هنگام مصرف NSAID‌ها پاسخ به این درمان‌ها را مختل کنند. نظارت بر فشار خون (5.4، 7) نارسایی قلبی و ادم: از مصرف قرص ملوکسیکام در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود منافع آن بیشتر از خطر بدتر شدن نارسایی قلبی باشد (5.5) سمیت کلیوی: عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی، نارسایی قلبی یا هیپوولمی، کم آبی بدن کنترل کنید. از مصرف قرص ملوکسیکام در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن عملکرد کلیوی باشد (5.6) واکنش های آنافیلاکتیک: در صورت بروز واکنش آنافیلاکتیک، به دنبال کمک اورژانسی باشید (5.7) تشدید آسم مرتبط با آسپرین حساسیت: در بیمارانی که به قرص های ملوکسیمیندیکا حساس هستند، به عنوان داروی ملوکسی‌پیریندیکا حساس هستند. آسم بیماران مبتلا به آسم از قبل موجود (بدون حساسیت به آسپرین) (5.8) واکنش‌های جدی پوستی: مصرف قرص ملوکسیکام را در اولین ظاهر بثورات پوستی یا سایر علائم حساسیت مفرط قطع کنید (5.9) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS. ). مسمومیت جنینی: استفاده از NSAID ها، از جمله قرص ملوکسیکام را بین 20 تا 30 هفته در بارداری به دلیل خطر الیگوهیدرآمنیوس / اختلال عملکرد کلیه جنین محدود کنید. از مصرف NSAIDS در زنان در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری به دلیل خطرات الیگوهیدرآمنیوس/اختلال عملکرد کلیه جنین و بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین خودداری کنید (5.11، 8.1). مسمومیت خونی: هموگلوبین یا هماتوکریت را در بیماران با هر گونه علائم یا نشانه های کم خونی کنترل کنید (5.12، 7) سمیت کبدی: بیماران را از علائم و نشانه های هشدار دهنده سمیت کبدی مطلع کنید. در صورت تداوم یا بدتر شدن آزمایشات غیرطبیعی کبدی یا بروز علائم و نشانه های بالینی بیماری کبدی (5.3) فشار خون بالا: بیمارانی که برخی از داروهای ضد فشار خون مصرف می کنند ممکن است در هنگام مصرف NSAID ها پاسخ به این درمان ها را مختل کنند. کنترل فشار خون (5.4، 7) نارسایی قلبی و ادم: از مصرف قرص ملوکسیکام در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود منافع آن بیشتر از خطر بدتر شدن نارسایی قلبی باشد (5.5) سمیت کلیوی: عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی، نارسایی قلبی، کم آبی یا هیپوولمی کنترل کنید. از مصرف قرص ملوکسیکام در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن عملکرد کلیوی باشد (5.6) واکنش های آنافیلاکتیک: در صورت بروز واکنش آنافیلاکتیک، به دنبال کمک اضطراری باشید (5.7) تشدید آسم مرتبط با حساسیت به آسپرین: قرص ملوکسیکام در بیماران مبتلا به آسم حساس به آسپرین منع مصرف دارد. بیماران مبتلا به آسم قبلی (بدون حساسیت به آسپرین) را تحت نظر بگیرید (5.8) واکنش‌های جدی پوستی: قرص ملوکسیکام را در اولین ظاهر بثورات پوستی یا سایر علائم حساسیت مفرط قطع کنید (5.9) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS): قرص ملوکسیکام را قطع کنید و از نظر بالینی ارزیابی کنید (5.10). مسمومیت جنینی: استفاده از NSAID ها، از جمله قرص ملوکسیکام را بین 20 تا 30 هفته در بارداری به دلیل خطر الیگوهیدرآمنیوس / اختلال عملکرد کلیه جنین محدود کنید. از مصرف NSAIDS در زنان در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری به دلیل خطرات الیگوهیدرآمنیوس/اختلال عملکرد کلیه جنین و بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین خودداری کنید (5.11، 8.1). مسمومیت خونی: نظارت بر هموگلوبین یا هماتوکریت در بیماران با هر گونه علائم یا نشانه های کم خونی (5.12، 7)

5.1 رویدادهای ترومبوتیک قلبی عروقی کارآزمایی‌های بالینی چند NSAID انتخابی و غیرانتخابی COX-2 با مدت حداکثر تا سه سال، افزایش خطر حوادث ترومبوتیک قلبی عروقی (CV) جدی، از جمله انفارکتوس میوکارد (MI) و سکته مغزی را نشان داده است که می‌تواند کشنده باشد. بر اساس داده های موجود، مشخص نیست که خطر حوادث ترومبوتیک CV برای همه NSAID ها مشابه است. به نظر می رسد افزایش نسبی حوادث ترومبوتیک جدی CV نسبت به سطح پایه ناشی از استفاده از NSAID در مواردی که دارای بیماری شناخته شده CV یا عوامل خطر بیماری CV هستند و بدون آن مشابه باشد. با این حال، بیماران مبتلا به بیماری CV شناخته شده یا عوامل خطر، به دلیل افزایش نرخ پایه، بروز مطلق حوادث ترومبوتیک بیش از حد جدی CV داشتند. برخی از مطالعات مشاهده ای نشان دادند که این افزایش خطر حوادث ترومبوتیک جدی CV از همان اوایل هفته های اول درمان شروع شد. افزایش خطر ترومبوتیک CV به طور مداوم در دوزهای بالاتر مشاهده شده است. برای به حداقل رساندن خطر احتمالی یک رویداد نامطلوب CV در بیماران تحت درمان با NSAID، از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت ممکن استفاده کنید. پزشکان و بیماران باید در طول کل دوره درمان، حتی در غیاب علائم CV قبلی، نسبت به بروز چنین رویدادهایی هوشیار باشند. بیماران باید در مورد علائم حوادث CV جدی و اقداماتی که در صورت بروز آنها باید انجام دهند، مطلع شوند. شواهد ثابتی وجود ندارد که نشان دهد مصرف همزمان آسپرین خطر افزایش حوادث ترومبوتیک CV مرتبط با استفاده از NSAID را کاهش می دهد. استفاده همزمان از آسپرین و یک NSAID مانند ملوکسیکام، خطر حوادث جدی گوارشی (GI) را افزایش می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. وضعیت پس از جراحی بای پس عروق کرونر (CABG) دو کارآزمایی بالینی کنترل شده بزرگ از یک NSAID انتخابی COX-2 برای درمان درد در 10 تا 14 روز اول پس از جراحی CABG، افزایش بروز انفارکتوس میوکارد و سکته را نشان داد. NSAID ها در تنظیم CABG منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. بیماران پس از MI مطالعات مشاهده ای انجام شده در ثبت ملی دانمارک نشان داده است که بیماران تحت درمان با NSAID در دوره پس از MI در معرض افزایش خطر انفارکتوس مجدد، مرگ ناشی از CV و مرگ و میر ناشی از همه علل از هفته اول درمان بودند. در همین گروه، بروز مرگ در سال اول پس از MI در بیماران تحت درمان با NSAID 20 در هر 100 سال در مقایسه با 12 در هر 100 سال در بیماران غیر NSAID بود. اگرچه میزان مطلق مرگ تا حدودی پس از سال اول پس از MI کاهش یافت، افزایش خطر نسبی مرگ در مصرف کنندگان NSAID حداقل در چهار سال بعدی پیگیری ادامه داشت. از مصرف قرص ملوکسیکام در بیماران مبتلا به MI اخیر خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر حوادث ترومبوتیک مکرر CV باشد. در صورت استفاده از قرص ملوکسیکام در بیماران مبتلا به MI اخیر، بیماران را از نظر علائم ایسکمی قلبی تحت نظر بگیرید.

5.2 خونریزی، زخم و سوراخ شدن دستگاه گوارش NSAID ها، از جمله ملوکسیکام، می توانند عوارض جانبی جدی دستگاه گوارش (GI) از جمله التهاب، خونریزی، زخم، و سوراخ شدن مری، معده، روده کوچک یا روده بزرگ ایجاد کنند که می تواند کشنده باشد. این عوارض جانبی جدی ممکن است در هر زمانی، با یا بدون علائم هشدار دهنده، در بیماران تحت درمان با NSAID رخ دهد. تنها یک نفر از هر پنج بیمار مبتلا به عارضه جانبی جدی دستگاه گوارش فوقانی در درمان NSAID علامتدار است. زخم دستگاه گوارش فوقانی، خونریزی شدید یا سوراخ شدن ناشی از NSAIDها در تقریباً 1٪ از بیماران تحت درمان به مدت 3 تا 6 ماه و در حدود 2٪ تا 4٪ از بیمارانی که به مدت یک سال تحت درمان قرار گرفتند، رخ داد. با این حال، حتی درمان کوتاه مدت NSAID بدون خطر نیست. عوامل خطر برای خونریزی دستگاه گوارش، زخم، و سوراخ شدن بیماران با سابقه قبلی بیماری زخم پپتیک و/یا خونریزی دستگاه گوارش که از NSAID استفاده می کردند، در مقایسه با بیمارانی که این عوامل خطر را نداشتند، بیش از 10 برابر افزایش خطر ابتلا به خونریزی دستگاه گوارش داشتند. سایر عواملی که خطر خونریزی دستگاه گوارش را در بیماران تحت درمان با NSAID افزایش می دهد عبارتند از: مدت طولانی تر درمان با NSAID. مصرف همزمان کورتیکواستروئیدهای خوراکی، آسپرین، داروهای ضد انعقاد، یا مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)؛ سیگار کشیدن؛ استفاده از الکل؛ سن بالاتر؛ و وضعیت سلامت عمومی ضعیف است. بیشتر گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد حوادث گوارشی کشنده در بیماران مسن یا ناتوان رخ داده است. علاوه بر این، بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی و/یا انعقاد در خطر افزایش خونریزی دستگاه گوارش هستند. استراتژی‌هایی برای به حداقل رساندن خطرات دستگاه گوارش در بیماران تحت درمان با NSAID: از کمترین دوز مؤثر برای کوتاه‌ترین مدت ممکن استفاده کنید. از تجویز بیش از یک NSAID در یک زمان خودداری کنید. از مصرف در بیمارانی که در معرض خطر بالاتری هستند خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از افزایش خطر خونریزی باشد. برای چنین بیمارانی و همچنین کسانی که خونریزی دستگاه گوارش فعال دارند، درمان های جایگزینی غیر از NSAID ها را در نظر بگیرید. در طول درمان با NSAID نسبت به علائم و نشانه های زخم دستگاه گوارش و خونریزی هوشیار باشید. اگر به یک عارضه جانبی جدی GI مشکوک هستید، به سرعت ارزیابی و درمان را شروع کنید و قرص ملوکسیکام را تا زمانی که یک عارضه جانبی جدی GI رد شود، قطع کنید. در شرایط استفاده همزمان از آسپرین با دوز پایین برای پروفیلاکسی قلبی، بیماران را برای شواهد خونریزی گوارشی با دقت بیشتری تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.3 سمیت کبدی افزایش ALT یا AST (سه یا بیشتر از حد بالای نرمال [ULN]) در تقریباً 1 درصد از بیماران تحت درمان با NSAID در کارآزمایی های بالینی گزارش شده است. علاوه بر این، موارد نادر، گاهی کشنده، آسیب شدید کبدی، از جمله هپاتیت برق آسا، نکروز کبد و نارسایی کبدی گزارش شده است. افزایش ALT یا AST (کمتر از سه برابر ULN) ممکن است در 15٪ از بیماران تحت درمان با NSAID ها از جمله ملوکسیکام رخ دهد. علائم و نشانه های هشداردهنده سمیت کبدی (مانند حالت تهوع، خستگی، بی حالی، اسهال، خارش، یرقان، حساسیت ربع فوقانی راست، و علائم "شبیه آنفولانزا") را به بیماران اطلاع دهید. اگر علائم و نشانه‌های بالینی منطبق با بیماری کبدی ایجاد شد، یا اگر تظاهرات سیستمیک رخ داد (مانند ائوزینوفیلی، بثورات پوستی و غیره)، فوراً ملوکسیکام را قطع کنید و ارزیابی بالینی بیمار را انجام دهید [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.4 فشار خون بالا NSAID ها، از جمله ملوکسیکام، می توانند منجر به شروع جدید یا بدتر شدن فشار خون قبلی شوند، که هر یک ممکن است در افزایش بروز حوادث CV نقش داشته باشد. بیمارانی که از مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، دیورتیک‌های تیازیدی یا دیورتیک‌های لوپ استفاده می‌کنند، ممکن است در هنگام مصرف NSAID‌ها در پاسخ به این درمان‌ها اختلال ایجاد کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. فشار خون (BP) را در طول شروع درمان با NSAID و در طول دوره درمان کنترل کنید.

5.5 نارسایی قلبی و ادم متاآنالیز همکاری کوکسیب و کارآزمایی‌های NSAID سنتی در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده، افزایش تقریباً دو برابری بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی را در بیماران تحت درمان انتخابی COX-2 و بیماران غیرانتخابی تحت درمان با NSAID در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در یک مطالعه ثبت ملی دانمارک بر روی بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، استفاده از NSAID خطر MI، بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی و مرگ را افزایش داد. علاوه بر این، احتباس مایعات و ادم در برخی از بیماران تحت درمان با NSAID مشاهده شده است. استفاده از ملوکسیکام ممکن است اثرات CV چندین عامل درمانی مورد استفاده برای درمان این شرایط پزشکی (مانند دیورتیک‌ها، مهارکننده‌های ACE یا مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین [ARBs]) را کاهش دهد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. از مصرف قرص ملوکسیکام در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن نارسایی قلبی باشد. در صورت استفاده از قرص ملوکسیکام در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن نارسایی قلبی تحت نظر قرار دهید.

5.6 سمیت کلیوی و هیپرکالمی مسمومیت کلیوی تجویز طولانی مدت NSAID ها، از جمله ملوکسیکام، منجر به نکروز پاپیلاری کلیه، نارسایی کلیه، نارسایی حاد کلیه و سایر آسیب های کلیوی شده است. سمیت کلیوی در بیمارانی که پروستاگلاندین های کلیوی نقش جبرانی در حفظ پرفیوژن کلیوی دارند نیز دیده شده است. در این بیماران، تجویز یک NSAID ممکن است باعث کاهش وابسته به دوز در تشکیل پروستاگلاندین و ثانیاً در جریان خون کلیوی شود، که ممکن است باعث جبران خسارت آشکار کلیوی شود. بیمارانی که در معرض بیشترین خطر این واکنش قرار دارند، بیمارانی با اختلال عملکرد کلیه، کم آبی بدن، هیپوولمی، نارسایی قلبی، اختلال عملکرد کبد، کسانی که دیورتیک ها و مهارکننده های ACE یا ARB مصرف می کنند و افراد مسن هستند. قطع درمان با NSAID معمولاً با بهبودی به حالت قبل از درمان همراه است. اثرات کلیوی قرص ملوکسیکام ممکن است پیشرفت اختلال عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی از قبل وجود داشته باشد. از آنجایی که برخی از متابولیت های قرص ملوکسیکام از طریق کلیه دفع می شوند، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیه تحت نظر قرار دهید. وضعیت صحیح حجم در بیماران کم آب یا هیپوولمیک قبل از شروع قرص ملوکسیکام. عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی، نارسایی قلبی، کم آبی یا هیپوولمی در طول مصرف قرص ملوکسیکام کنترل کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. هیچ اطلاعاتی از مطالعات بالینی کنترل شده در مورد استفاده از قرص ملوکسیکام در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته در دسترس نیست. از مصرف قرص ملوکسیکام در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن عملکرد کلیه باشد. اگر ملوکسیکام قرص در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته استفاده می شود، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیه تحت نظر قرار دهید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هیپرکالمی افزایش غلظت پتاسیم سرم، از جمله هیپرکالمی، با استفاده از NSAIDها حتی در برخی از بیماران بدون نارسایی کلیوی گزارش شده است. در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی، این اثرات به حالت هیپورنیمیک-هیپوآلدوسترونیسم نسبت داده شده است.

5.7 واکنش های آنافیلاکتیک ملوکسیکام با واکنش های آنافیلاکتیک در بیماران با و بدون حساسیت مفرط شناخته شده به ملوکسیکام و در بیماران مبتلا به آسم حساس به آسپرین همراه بوده است [منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) را ببینید]. در صورت بروز واکنش آنافیلاکتیک، به دنبال کمک اضطراری باشید.

5.8 تشدید آسم مرتبط با حساسیت به آسپرین گروهی از بیماران مبتلا به آسم ممکن است آسم حساس به آسپرین داشته باشند که ممکن است شامل رینوسینوزیت مزمن باشد که با پولیپ بینی پیچیده شده است. برونکواسپاسم شدید و بالقوه کشنده؛ و/یا عدم تحمل آسپرین و سایر NSAID ها. از آنجا که واکنش متقاطع بین آسپرین و سایر NSAID ها در چنین بیماران حساس به آسپرین گزارش شده است، قرص ملوکسیکام در بیمارانی که این نوع حساسیت به آسپرین دارند منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. هنگامی که قرص ملوکسیکام در بیماران مبتلا به آسم از قبل وجود داشته (بدون حساسیت شناخته شده به آسپرین) استفاده می شود، بیماران را از نظر تغییرات در علائم و نشانه های آسم تحت نظر قرار دهید.

5.9 واکنش های جدی پوستی NSAID ها، از جمله ملوکسیکام، می توانند عوارض جانبی جدی پوستی مانند درماتیت لایه بردار، سندرم استیونز جانسون (SJS) و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) ایجاد کنند که می تواند کشنده باشد. NSAID ها همچنین می توانند باعث فوران دارویی ثابت (FDE) شوند. FDE ممکن است به عنوان یک نوع شدیدتر شناخته شده به عنوان فوران دارویی ثابت بولوس عمومی (GBFDE) شناخته شود، که می تواند تهدید کننده زندگی باشد. این حوادث جدی ممکن است بدون هشدار رخ دهد. علائم و نشانه‌های واکنش‌های جدی پوستی را به بیماران اطلاع دهید و در اولین بروز بثورات پوستی یا هر علامت دیگری از حساسیت مفرط، مصرف قرص ملوکسیکام را قطع کنند. قرص ملوکسیکام در بیمارانی که قبلاً واکنش‌های جدی پوستی به NSAID داشته‌اند منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.10 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) در بیمارانی که NSAID مانند قرص ملوکسیکام مصرف می کنند گزارش شده است. برخی از این حوادث کشنده یا تهدید کننده زندگی بوده اند. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات پوستی، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت تظاهر می‌کند. سایر تظاهرات بالینی ممکن است شامل هپاتیت، نفریت، ناهنجاری های خونی، میوکاردیت یا میوزیت باشد. گاهی اوقات علائم DRESS ممکن است شبیه یک عفونت حاد ویروسی باشد. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در تظاهرات آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا نشانه هایی، مصرف قرص ملوکسیکام را قطع کرده و بیمار را فورا ارزیابی کنید.

5.11 مسمومیت جنینی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین از مصرف NSAID ها، از جمله قرص ملوکسیکام، در زنان باردار در حدود هفته 30 بارداری و بعد خودداری کنید. NSAID ها، از جمله قرص ملوکسیکام، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را تقریباً در این سن حاملگی افزایش می دهند. Oligohydramnios/نارسایی کلیه نوزادان استفاده از NSAIDها، از جمله قرص ملوکسیکام، در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن ممکن است باعث اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان شود. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. الیگوهیدرآمنیوس اغلب، اما نه همیشه، با قطع درمان قابل برگشت است. برای مثال، عوارض الیگوهیدرآمنیوس طولانی مدت ممکن است شامل انقباض اندام و تاخیر در بلوغ ریه باشد. در برخی موارد پس از بازاریابی اختلال در عملکرد کلیه نوزادان، اقدامات تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز مورد نیاز بود. اگر درمان NSAID بین حدود 20 هفته تا 30 هفته بارداری ضروری است، مصرف قرص ملوکسیکام را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. اگر درمان با قرص ملوکسیکام بیش از 48 ساعت طول کشید، مانیتورینگ مایع آمنیوتیک را با سونوگرافی در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، مصرف قرص ملوکسیکام را قطع کنید و طبق عملکرد بالینی پیگیری کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.12 کم خونی سمیت خونی در بیماران تحت درمان با NSAID رخ داده است. این ممکن است به دلیل از دست دادن خون مخفی یا شدید، احتباس مایعات، یا یک اثر ناقص بر روی اریتروپویزیس باشد. اگر بیمار تحت درمان با ملوکسیکام دارای علائم یا نشانه های کم خونی است، هموگلوبین یا هماتوکریت را کنترل کنید. NSAID ها، از جمله قرص ملوکسیکام، ممکن است خطر وقوع خونریزی را افزایش دهند. شرایط همراه مانند اختلالات انعقادی یا مصرف همزمان وارفارین، سایر داروهای ضد انعقاد، عوامل ضد پلاکتی (مانند آسپرین)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین (SSRIs) و مهارکننده‌های بازجذب نوراپی نفرین سروتونین (SNRIs) ممکن است این خطر را افزایش دهند. این بیماران را از نظر علائم خونریزی تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.13 پوشاندن التهاب و تب فعالیت دارویی ملوکسیکام در کاهش التهاب، و احتمالاً تب، ممکن است کاربرد علائم تشخیصی را در تشخیص عفونت کاهش دهد.

5.14 نظارت آزمایشگاهی از آنجا که خونریزی جدی دستگاه گوارش، سمیت کبدی، و آسیب کلیوی می تواند بدون علائم یا علائم هشدار دهنده رخ دهد، بیماران تحت درمان طولانی مدت NSAID را با CBC و مشخصات شیمیایی به صورت دوره ای تحت نظر قرار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3، 5.6) مراجعه کنید.

5.1 رویدادهای ترومبوتیک قلبی عروقی کارآزمایی‌های بالینی چند NSAID انتخابی و غیرانتخابی COX-2 با مدت حداکثر تا سه سال، افزایش خطر حوادث ترومبوتیک قلبی عروقی (CV) جدی، از جمله انفارکتوس میوکارد (MI) و سکته مغزی را نشان داده است که می‌تواند کشنده باشد. بر اساس داده های موجود، مشخص نیست که خطر حوادث ترومبوتیک CV برای همه NSAID ها مشابه است. به نظر می رسد افزایش نسبی حوادث ترومبوتیک جدی CV نسبت به سطح پایه ناشی از استفاده از NSAID در مواردی که دارای بیماری شناخته شده CV یا عوامل خطر بیماری CV هستند و بدون آن مشابه باشد. با این حال، بیماران مبتلا به بیماری CV شناخته شده یا عوامل خطر، به دلیل افزایش نرخ پایه، بروز مطلق حوادث ترومبوتیک بیش از حد جدی CV داشتند. برخی از مطالعات مشاهده ای نشان دادند که این افزایش خطر حوادث ترومبوتیک جدی CV از همان اوایل هفته های اول درمان شروع شد. افزایش خطر ترومبوتیک CV به طور مداوم در دوزهای بالاتر مشاهده شده است. برای به حداقل رساندن خطر احتمالی یک رویداد نامطلوب CV در بیماران تحت درمان با NSAID، از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت ممکن استفاده کنید. پزشکان و بیماران باید در طول کل دوره درمان، حتی در غیاب علائم CV قبلی، نسبت به بروز چنین رویدادهایی هوشیار باشند. بیماران باید در مورد علائم حوادث CV جدی و اقداماتی که در صورت بروز آنها باید انجام دهند، مطلع شوند. شواهد ثابتی وجود ندارد که نشان دهد مصرف همزمان آسپرین خطر افزایش حوادث ترومبوتیک CV مرتبط با استفاده از NSAID را کاهش می دهد. استفاده همزمان از آسپرین و یک NSAID مانند ملوکسیکام، خطر حوادث جدی گوارشی (GI) را افزایش می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. وضعیت پس از جراحی بای پس عروق کرونر (CABG) دو کارآزمایی بالینی کنترل شده بزرگ از یک NSAID انتخابی COX-2 برای درمان درد در 10 تا 14 روز اول پس از جراحی CABG، افزایش بروز انفارکتوس میوکارد و سکته را نشان داد. NSAID ها در تنظیم CABG منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. بیماران پس از MI مطالعات مشاهده ای انجام شده در ثبت ملی دانمارک نشان داده است که بیماران تحت درمان با NSAID در دوره پس از MI در معرض افزایش خطر انفارکتوس مجدد، مرگ ناشی از CV و مرگ و میر ناشی از همه علل از هفته اول درمان بودند. در همین گروه، بروز مرگ در سال اول پس از MI در بیماران تحت درمان با NSAID 20 در هر 100 سال در مقایسه با 12 در هر 100 سال در بیماران غیر NSAID بود. اگرچه میزان مطلق مرگ تا حدودی پس از سال اول پس از MI کاهش یافت، افزایش خطر نسبی مرگ در مصرف کنندگان NSAID حداقل در چهار سال بعدی پیگیری ادامه داشت. از مصرف قرص ملوکسیکام در بیماران مبتلا به MI اخیر خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر حوادث ترومبوتیک مکرر CV باشد. در صورت استفاده از قرص ملوکسیکام در بیماران مبتلا به MI اخیر، بیماران را از نظر علائم ایسکمی قلبی تحت نظر بگیرید.

5.2 خونریزی، زخم و سوراخ شدن دستگاه گوارش NSAID ها، از جمله ملوکسیکام، می توانند عوارض جانبی جدی دستگاه گوارش (GI) از جمله التهاب، خونریزی، زخم، و سوراخ شدن مری، معده، روده کوچک یا روده بزرگ ایجاد کنند که می تواند کشنده باشد. این عوارض جانبی جدی ممکن است در هر زمانی، با یا بدون علائم هشدار دهنده، در بیماران تحت درمان با NSAID رخ دهد. تنها یک نفر از هر پنج بیمار مبتلا به عارضه جانبی جدی دستگاه گوارش فوقانی در درمان NSAID علامتدار است. زخم دستگاه گوارش فوقانی، خونریزی شدید یا سوراخ شدن ناشی از NSAIDها در تقریباً 1٪ از بیماران تحت درمان به مدت 3 تا 6 ماه و در حدود 2٪ تا 4٪ از بیمارانی که به مدت یک سال تحت درمان قرار گرفتند، رخ داد. با این حال، حتی درمان کوتاه مدت NSAID بدون خطر نیست. عوامل خطر برای خونریزی دستگاه گوارش، زخم، و سوراخ شدن بیماران با سابقه قبلی بیماری زخم پپتیک و/یا خونریزی دستگاه گوارش که از NSAID استفاده می کردند، در مقایسه با بیمارانی که این عوامل خطر را نداشتند، بیش از 10 برابر افزایش خطر ابتلا به خونریزی دستگاه گوارش داشتند. سایر عواملی که خطر خونریزی دستگاه گوارش را در بیماران تحت درمان با NSAID افزایش می دهد عبارتند از: مدت طولانی تر درمان با NSAID. مصرف همزمان کورتیکواستروئیدهای خوراکی، آسپرین، داروهای ضد انعقاد، یا مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)؛ سیگار کشیدن؛ استفاده از الکل؛ سن بالاتر؛ و وضعیت سلامت عمومی ضعیف است. بیشتر گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد حوادث گوارشی کشنده در بیماران مسن یا ناتوان رخ داده است. علاوه بر این، بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی و/یا انعقاد در خطر افزایش خونریزی دستگاه گوارش هستند. استراتژی‌هایی برای به حداقل رساندن خطرات دستگاه گوارش در بیماران تحت درمان با NSAID: از کمترین دوز مؤثر برای کوتاه‌ترین مدت ممکن استفاده کنید. از تجویز بیش از یک NSAID در یک زمان خودداری کنید. از مصرف در بیمارانی که در معرض خطر بالاتری هستند خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از افزایش خطر خونریزی باشد. برای چنین بیمارانی و همچنین کسانی که خونریزی دستگاه گوارش فعال دارند، درمان های جایگزینی غیر از NSAID ها را در نظر بگیرید. در طول درمان با NSAID نسبت به علائم و نشانه های زخم دستگاه گوارش و خونریزی هوشیار باشید. اگر به یک عارضه جانبی جدی GI مشکوک هستید، به سرعت ارزیابی و درمان را شروع کنید و قرص ملوکسیکام را تا زمانی که یک عارضه جانبی جدی GI رد شود، قطع کنید. در شرایط استفاده همزمان از آسپرین با دوز پایین برای پروفیلاکسی قلبی، بیماران را برای شواهد خونریزی گوارشی با دقت بیشتری تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.3 سمیت کبدی افزایش ALT یا AST (سه یا بیشتر از حد بالای نرمال [ULN]) در تقریباً 1 درصد از بیماران تحت درمان با NSAID در کارآزمایی های بالینی گزارش شده است. علاوه بر این، موارد نادر، گاهی کشنده، آسیب شدید کبدی، از جمله هپاتیت برق آسا، نکروز کبد و نارسایی کبدی گزارش شده است. افزایش ALT یا AST (کمتر از سه برابر ULN) ممکن است در 15٪ از بیماران تحت درمان با NSAID ها از جمله ملوکسیکام رخ دهد. علائم و نشانه های هشداردهنده سمیت کبدی (مانند حالت تهوع، خستگی، بی حالی، اسهال، خارش، یرقان، حساسیت ربع فوقانی راست، و علائم "شبیه آنفولانزا") را به بیماران اطلاع دهید. اگر علائم و نشانه‌های بالینی منطبق با بیماری کبدی ایجاد شد، یا اگر تظاهرات سیستمیک رخ داد (مانند ائوزینوفیلی، بثورات پوستی و غیره)، فوراً ملوکسیکام را قطع کنید و ارزیابی بالینی بیمار را انجام دهید [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.4 فشار خون بالا NSAID ها، از جمله ملوکسیکام، می توانند منجر به شروع جدید یا بدتر شدن فشار خون قبلی شوند، که هر یک ممکن است در افزایش بروز حوادث CV نقش داشته باشد. بیمارانی که از مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، دیورتیک‌های تیازیدی یا دیورتیک‌های لوپ استفاده می‌کنند، ممکن است در هنگام مصرف NSAID‌ها در پاسخ به این درمان‌ها اختلال ایجاد کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. فشار خون (BP) را در طول شروع درمان NSAID و در طول دوره درمان کنترل کنید.

5.5 نارسایی قلبی و ادم متاآنالیز همکاری کوکسیب و کارآزمایی‌های NSAID سنتی در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده، افزایش تقریباً دو برابری بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی را در بیماران تحت درمان انتخابی COX-2 و بیماران غیرانتخابی تحت درمان با NSAID در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در یک مطالعه ثبت ملی دانمارک بر روی بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، استفاده از NSAID خطر MI، بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی و مرگ را افزایش داد. علاوه بر این، احتباس مایعات و ادم در برخی از بیماران تحت درمان با NSAID مشاهده شده است. استفاده از ملوکسیکام ممکن است اثرات CV چندین عامل درمانی مورد استفاده برای درمان این شرایط پزشکی (مانند دیورتیک‌ها، مهارکننده‌های ACE یا مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین [ARBs]) را کاهش دهد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. از مصرف قرص ملوکسیکام در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن نارسایی قلبی باشد. در صورت استفاده از قرص ملوکسیکام در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن نارسایی قلبی تحت نظر قرار دهید.

5.6 سمیت کلیوی و هیپرکالمی مسمومیت کلیوی تجویز طولانی مدت NSAID ها، از جمله ملوکسیکام، منجر به نکروز پاپیلاری کلیه، نارسایی کلیه، نارسایی حاد کلیه و سایر آسیب های کلیوی شده است. سمیت کلیوی در بیمارانی که پروستاگلاندین های کلیوی نقش جبرانی در حفظ پرفیوژن کلیوی دارند نیز دیده شده است. در این بیماران، تجویز یک NSAID ممکن است باعث کاهش وابسته به دوز در تشکیل پروستاگلاندین و ثانیاً در جریان خون کلیوی شود، که ممکن است باعث جبران خسارت آشکار کلیوی شود. بیمارانی که در معرض بیشترین خطر این واکنش قرار دارند، بیمارانی با اختلال عملکرد کلیه، کم آبی بدن، هیپوولمی، نارسایی قلبی، اختلال عملکرد کبد، کسانی که دیورتیک ها و مهارکننده های ACE یا ARB مصرف می کنند و افراد مسن هستند. قطع درمان با NSAID معمولاً با بهبودی به حالت قبل از درمان همراه است. اثرات کلیوی قرص ملوکسیکام ممکن است پیشرفت اختلال عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی از قبل وجود داشته باشد. از آنجایی که برخی از متابولیت های قرص ملوکسیکام از طریق کلیه دفع می شوند، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیه تحت نظر قرار دهید. وضعیت صحیح حجم در بیماران کم آب یا هیپوولمیک قبل از شروع قرص ملوکسیکام. عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی، نارسایی قلبی، کم آبی یا هیپوولمی در طول مصرف قرص ملوکسیکام کنترل کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. هیچ اطلاعاتی از مطالعات بالینی کنترل شده در مورد استفاده از قرص ملوکسیکام در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته در دسترس نیست. از مصرف قرص ملوکسیکام در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن عملکرد کلیه باشد. اگر ملوکسیکام قرص در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته استفاده می شود، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیه تحت نظر قرار دهید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هیپرکالمی افزایش غلظت پتاسیم سرم، از جمله هیپرکالمی، با استفاده از NSAIDها حتی در برخی از بیماران بدون نارسایی کلیوی گزارش شده است. در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی، این اثرات به حالت هیپورنیمیک-هیپوآلدوسترونیسم نسبت داده شده است.

5.7 واکنش های آنافیلاکتیک ملوکسیکام با واکنش های آنافیلاکتیک در بیماران با و بدون حساسیت مفرط شناخته شده به ملوکسیکام و در بیماران مبتلا به آسم حساس به آسپرین همراه بوده است [منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) را ببینید]. در صورت بروز واکنش آنافیلاکتیک، به دنبال کمک اضطراری باشید.

5.8 تشدید آسم مرتبط با حساسیت به آسپرین گروهی از بیماران مبتلا به آسم ممکن است آسم حساس به آسپرین داشته باشند که ممکن است شامل رینوسینوزیت مزمن باشد که با پولیپ بینی پیچیده شده است. برونکواسپاسم شدید و بالقوه کشنده؛ و/یا عدم تحمل آسپرین و سایر NSAID ها. از آنجا که واکنش متقاطع بین آسپرین و سایر NSAID ها در چنین بیماران حساس به آسپرین گزارش شده است، قرص ملوکسیکام در بیمارانی که این نوع حساسیت به آسپرین دارند منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. هنگامی که قرص ملوکسیکام در بیماران مبتلا به آسم از قبل وجود داشته (بدون حساسیت شناخته شده به آسپرین) استفاده می شود، بیماران را از نظر تغییرات در علائم و نشانه های آسم تحت نظر قرار دهید.

5.9 واکنش های جدی پوستی NSAID ها، از جمله ملوکسیکام، می توانند عوارض جانبی جدی پوستی مانند درماتیت لایه بردار، سندرم استیونز جانسون (SJS) و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) ایجاد کنند که می تواند کشنده باشد. NSAID ها همچنین می توانند باعث فوران دارویی ثابت (FDE) شوند. FDE ممکن است به عنوان یک نوع شدیدتر شناخته شده به عنوان فوران دارویی ثابت بولوس عمومی (GBFDE) شناخته شود، که می تواند تهدید کننده زندگی باشد. این حوادث جدی ممکن است بدون هشدار رخ دهد. علائم و نشانه‌های واکنش‌های جدی پوستی را به بیماران اطلاع دهید و در اولین بروز بثورات پوستی یا هر علامت دیگری از حساسیت مفرط، مصرف قرص ملوکسیکام را قطع کنند. قرص ملوکسیکام در بیمارانی که قبلاً واکنش‌های جدی پوستی به NSAID داشته‌اند منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.10 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) در بیمارانی که NSAID مانند قرص ملوکسیکام مصرف می کنند گزارش شده است. برخی از این حوادث کشنده یا تهدید کننده زندگی بوده اند. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات پوستی، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت تظاهر می‌کند. سایر تظاهرات بالینی ممکن است شامل هپاتیت، نفریت، ناهنجاری های خونی، میوکاردیت یا میوزیت باشد. گاهی اوقات علائم DRESS ممکن است شبیه یک عفونت حاد ویروسی باشد. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در تظاهرات آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا نشانه هایی، مصرف قرص ملوکسیکام را قطع کرده و بیمار را فورا ارزیابی کنید.

5.11 مسمومیت جنینی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین از مصرف NSAID ها، از جمله قرص ملوکسیکام، در زنان باردار در حدود هفته 30 بارداری و بعد خودداری کنید. NSAID ها، از جمله قرص ملوکسیکام، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را تقریباً در این سن حاملگی افزایش می دهند. Oligohydramnios/نارسایی کلیه نوزادان استفاده از NSAIDها، از جمله قرص ملوکسیکام، در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن ممکن است باعث اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان شود. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. الیگوهیدرآمنیوس اغلب، اما نه همیشه، با قطع درمان قابل برگشت است. برای مثال، عوارض الیگوهیدرآمنیوس طولانی مدت ممکن است شامل انقباض اندام و تاخیر در بلوغ ریه باشد. در برخی موارد پس از بازاریابی اختلال در عملکرد کلیه نوزادان، اقدامات تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز مورد نیاز بود. اگر درمان NSAID بین حدود 20 هفته تا 30 هفته بارداری ضروری است، مصرف قرص ملوکسیکام را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. اگر درمان با قرص ملوکسیکام بیش از 48 ساعت طول کشید، مانیتورینگ مایع آمنیوتیک را با سونوگرافی در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، مصرف قرص ملوکسیکام را قطع کنید و طبق عملکرد بالینی پیگیری کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.12 کم خونی سمیت خونی در بیماران تحت درمان با NSAID رخ داده است. این ممکن است به دلیل از دست دادن خون مخفی یا شدید، احتباس مایعات، یا یک اثر ناقص توصیف شده بر اریتروپویزیس باشد. اگر بیمار تحت درمان با ملوکسیکام دارای علائم یا نشانه های کم خونی است، هموگلوبین یا هماتوکریت را کنترل کنید. NSAID ها، از جمله قرص ملوکسیکام، ممکن است خطر وقوع خونریزی را افزایش دهند. شرایط همراه مانند اختلالات انعقادی یا مصرف همزمان وارفارین، سایر داروهای ضد انعقاد، عوامل ضد پلاکتی (مانند آسپرین)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین (SSRIs) و مهارکننده‌های بازجذب نوراپی نفرین سروتونین (SNRIs) ممکن است این خطر را افزایش دهند. این بیماران را از نظر علائم خونریزی تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.13 پوشاندن التهاب و تب فعالیت دارویی ملوکسیکام در کاهش التهاب، و احتمالاً تب، ممکن است کاربرد علائم تشخیصی را در تشخیص عفونت کاهش دهد.

5.14 نظارت آزمایشگاهی از آنجا که خونریزی جدی دستگاه گوارش، سمیت کبدی، و آسیب کلیوی می تواند بدون علائم یا علائم هشدار دهنده رخ دهد، بیماران تحت درمان طولانی مدت NSAID را با CBC و مشخصات شیمیایی به صورت دوره ای تحت نظر قرار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3، 5.6) مراجعه کنید.

برای تداخلات دارویی مهم با ملوکسیکام به جدول 3 مراجعه کنید. همچنین به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.6، 5.12) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. جدول 3 تداخلات دارویی مهم بالینی با داروهای ملوکسیکام که با هموستاز تداخل دارند تأثیر بالینی: ملوکسیکام و داروهای ضد انعقاد مانند وارفارین اثر هم افزایی بر خونریزی دارند. مصرف همزمان ملوکسیکام و داروهای ضد انعقاد در مقایسه با استفاده از هر دو دارو به تنهایی، خطر خونریزی جدی را افزایش می دهد. ترشح سروتونین توسط پلاکت ها نقش مهمی در هموستاز دارد. مطالعات مورد شاهدی و همگروهی اپیدمیولوژیک نشان داد که مصرف همزمان داروهایی که با بازجذب سروتونین تداخل دارند و یک NSAID ممکن است خطر خونریزی را بیش از یک NSAID به تنهایی تشدید کند. مداخله: بیماران با مصرف همزمان قرص ملوکسیکام با داروهای ضد انعقاد (مانند وارفارین)، داروهای ضد پلاکتی (مانند آسپرین)، مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) و مهارکننده‌های بازجذب نوراپی نفرین سروتونین (SNRIs) را از نظر علائم هشدار دهنده (2) تحت نظر قرار دهید. . تاثیر بالینی آسپرین: مطالعات بالینی کنترل شده نشان داد که استفاده همزمان از NSAID ها و دوزهای ضد درد آسپرین هیچ اثر درمانی بیشتری نسبت به استفاده از NSAID ها به تنهایی ایجاد نمی کند. در یک مطالعه بالینی، استفاده همزمان از NSAID و آسپرین با افزایش قابل توجهی از بروز عوارض جانبی دستگاه گوارش در مقایسه با استفاده از NSAID به تنهایی همراه بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. مداخله: مصرف همزمان قرص ملوکسیکام و آسپرین با دوز پایین یا دوزهای ضد درد آسپرین به دلیل افزایش خطر خونریزی معمولاً توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. قرص ملوکسیکام جایگزین آسپرین با دوز پایین برای محافظت از قلب و عروق نیست. تأثیر بالینی مهارکننده‌های ACE، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین یا بتا بلاکرها: NSAIDها ممکن است اثر ضد فشار خون مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین (ARBs)، یا مسدودکننده‌های بتا (از جمله پروپرانولول) را کاهش دهند. در بیماران مسن، کاهش حجم (از جمله کسانی که تحت درمان با دیورتیک هستند)، یا دارای نارسایی کلیوی هستند، تجویز همزمان یک NSAID با مهارکننده های ACE یا ARBs ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیوی شود. این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. مداخله: در طول مصرف همزمان قرص ملوکسیکام و مهارکننده‌های ACE، ARBs یا مسدودکننده‌های بتا، فشار خون را کنترل کنید تا مطمئن شوید که فشار خون مورد نظر به دست می‌آید. در طول مصرف همزمان قرص ملوکسیکام و مهارکننده‌های ACE یا ARB در بیماران مسن، کم حجم یا اختلال عملکرد کلیه، علائم بدتر شدن عملکرد کلیه را تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. هنگامی که این داروها به طور همزمان تجویز می شوند، بیماران باید به اندازه کافی هیدراته شوند. عملکرد کلیه را در آغاز درمان همزمان و پس از آن به صورت دوره ای ارزیابی کنید. تأثیر بالینی دیورتیک ها: مطالعات بالینی و همچنین مشاهدات پس از بازاریابی، نشان داد که NSAID ها اثر ناتریورتیک دیورتیک های لوپ (مانند فوروزماید) و دیورتیک های تیازیدی را در برخی بیماران کاهش می دهند. این اثر به مهار NSAID سنتز پروستاگلاندین کلیوی نسبت داده شده است. با این حال، مطالعات با عوامل فوروزماید و ملوکسیکام کاهش اثر ناتریورتیک را نشان نداده است. فارماکودینامیک و فارماکوکینتیک فوروزماید تک دوز و چند دوز تحت تأثیر دوزهای متعدد ملوکسیکام قرار نمی گیرد. مداخله: در طول مصرف همزمان قرص ملوکسیکام با دیورتیک ها، علاوه بر اطمینان از اثربخشی دیورتیک از جمله اثرات کاهنده فشار خون، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیوی مشاهده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. تأثیر بالینی لیتیوم: NSAID ها باعث افزایش سطح لیتیوم پلاسما و کاهش کلیرانس لیتیوم کلیوی شده اند. میانگین حداقل غلظت لیتیوم 15 درصد افزایش یافت و کلیرانس کلیوی تقریباً 20 درصد کاهش یافت. این اثر به مهار NSAID سنتز پروستاگلاندین کلیوی نسبت داده شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: در طول مصرف همزمان ملوکسیکام و لیتیوم، بیماران را از نظر علائم سمیت لیتیوم تحت نظر بگیرید. تاثیر بالینی متوترکسات: مصرف همزمان NSAID ها و متوترکسات ممکن است خطر سمیت متوترکسات را افزایش دهد (مانند نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، اختلال عملکرد کلیه). مداخله: در طول مصرف همزمان قرص ملوکسیکام و متوترکسات، بیماران را از نظر مسمومیت با متوترکسات تحت نظر بگیرید. تأثیر بالینی سیکلوسپورین: مصرف همزمان قرص ملوکسیکام و سیکلوسپورین ممکن است سمیت کلیوی سیکلوسپورین را افزایش دهد. مداخله: در طول مصرف همزمان قرص ملوکسیکام و سیکلوسپورین، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیه تحت نظر بگیرید. اثرات بالینی NSAID ها و سالیسیلات ها: مصرف همزمان ملوکسیکام با سایر NSAID ها یا سالیسیلات ها (مانند دیفلونیزال، سالسالات) خطر سمیت دستگاه گوارش را افزایش می دهد، با افزایش کم یا بدون افزایش اثر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. مداخله: مصرف همزمان ملوکسیکام با سایر NSAID ها یا سالیسیلات ها توصیه نمی شود. تأثیر بالینی پمترکسد: مصرف همزمان قرص ملوکسیکام و پمترکسد ممکن است خطر سرکوب سلولی مرتبط با پمترکسد، سمیت کلیوی و دستگاه گوارش را افزایش دهد (به اطلاعات تجویز پمترکسد مراجعه کنید). مداخله: در طول مصرف همزمان قرص ملوکسیکام و پمترکسد، در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که کلیرانس کراتینین آنها بین 45 تا 79 میلی لیتر در دقیقه است، از نظر سرکوب میلوسکوپی، سمیت کلیوی و دستگاه گوارش کنترل شود. بیمارانی که ملوکسیکام مصرف می کنند باید حداقل پنج روز قبل، روز و دو روز پس از تجویز پمترکسد دوز را قطع کنند. در بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه، تجویز همزمان ملوکسیکام با پمترکسد توصیه نمی شود. داروهایی که با هموستاز تداخل دارند (مانند وارفارین، آسپرین، SSRIs/SNRIs): بیمارانی را که همزمان از قرص ملوکسیکام با داروهایی که با هموستاز تداخل می‌کنند، از نظر خونریزی استفاده می‌کنند، کنترل کنید. مصرف همزمان قرص ملوکسیکام و دوزهای مسکن آسپرین به طور کلی توصیه نمی شود (7) مهارکننده های ACE، مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین (ARBs) یا مسدود کننده های بتا: مصرف همزمان با قرص ملوکسیکام ممکن است اثر ضد فشار خون این داروها را کاهش دهد. کنترل فشار خون (7) مهارکننده‌های ACE و ARB: مصرف همزمان با قرص ملوکسیکام در افراد مسن، کم حجم یا مبتلایان به نارسایی کلیوی ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه شود. در چنین بیماران پرخطر، علائم بدتر شدن عملکرد کلیوی را کنترل کنید (7) دیورتیک ها: NSAID ها می توانند اثر ناتریورتیک فوروزماید و دیورتیک های تیازیدی را کاهش دهند. بیماران را برای اطمینان از اثربخشی دیورتیک از جمله اثرات کاهنده فشار خون زیر نظر بگیرید (7)

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: رویدادهای ترومبوتیک قلبی عروقی [نگاه کنید به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) ] خونریزی گوارشی، زخم، و سوراخ شدن [نگاه کنید به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی جعبه‌ای (5.2)] سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3 هشدارها و هشدارها) توجه کنید (5.3) ] نارسایی قلبی و ادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] ] سمیت کلیوی و هیپرکالمی [به هشدارها مراجعه کنید و اقدامات احتیاطی (5.6) ] واکنش های آنافیلاکسی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] ] واکنش های جدی پوستی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) ] واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) [به هشدارها و احتیاط ها مراجعه کنید] هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) ] سمیت خونی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید] شایع ترین (≥5٪ و بیشتر از دارونما) عوارض جانبی در بزرگسالان اسهال، عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی، سوء هاضمه، و علائم شبه آنفلوانزا (6.1) عوارض جانبی مشاهده شده در مطالعات اطفال ماهیت مشابهی با تجربه کارآزمایی بالینی بزرگسالان داشتند (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Terrain Pharmaceuts،27-227-27-237 یا Terrain Inc تماس بگیرید. FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. Adults Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis The meloxicam Phase 2/3 clinical trial database includes 10,122 OA patients and 1012 RA patients treated with meloxicam 7.5 mg/day, 3505 OA patients and 1351 RA patients treated with meloxicam 15 mg/day. Meloxicam at these doses was administered to 661 patients for at least 6 months and to 312 patients for at least one year. Approximately 10,500 of these patients were treated in ten placebo-and/or active-controlled osteoarthritis trials and 2363 of these patients were treated in ten placebo-and/or active-controlled rheumatoid arthritis trials. Gastrointestinal (GI) adverse events were the most frequently reported adverse events in all treatment groups across meloxicam trials. A 12-week multicenter, double-blind, randomized trial was conducted in patients with osteoarthritis of the knee or hip to compare the efficacy and safety of meloxicam with placebo and with an active control. Two 12-week multicenter, double-blind, randomized trials were conducted in patients with rheumatoid arthritis to compare the efficacy and safety of meloxicam with placebo. Table 1a depicts adverse events that occurred in ≥2% of the meloxicam treatment groups in a 12-week placebo- and active-controlled osteoarthritis trial. Table 1b depicts adverse events that occurred in ≥2% of the meloxicam treatment groups in two 12-week placebo-controlled rheumatoid arthritis trials. Table 1a Adverse Events (%) Occurring in ≥2% of Meloxicam Patients in a 12-Week Osteoarthritis Placebo- and Active-Controlled Trial 1 WHO preferred terms edema, edema dependent, edema peripheral, and edema legs combined 2 WHO preferred terms rash, rash erythematous, and rash maculo-papular combined Placebo Meloxicam 7.5 mg daily Meloxicam 15 mg daily Diclofenac 100 mg daily No. of Patients 157 154 156 153 Gastrointestinal 17.2 20.1 17.3 28.1 Abdominal pain 2.5 1.9 2.6 1.3 Diarrhea 3.8 7.8 3.2 9.2 Dyspepsia 4.5 4.5 4.5 6.5 Flatulence 4.5 3.2 3.2 3.9 Nausea 3.2 3.9 3.8 7.2 Body as a Whole Accident household 1.9 4.5 3.2 2.6 Edema 1 2.5 1.9 4.5 3.3 Fall 0.6 2.6 0 1.3 Influenza-like symptoms 5.1 4.5 5.8 2.6 Central and Peripheral Nervous System Dizziness 3.2 2.6 3.8 2 Headache 10.2 7.8 8.3 5.9 Respiratory Pharyngitis 1.3 0.6 3.2 1.3 Upper respiratory tract infection 1.9 3.2 1.9 3.3 Skin Rash 2 2.5 2.6 0.6 2 Table 1b Adverse Events (%) Occurring in ≥2% of Meloxicam Patients in two 12-Week Rheumatoid Arthritis Placebo-Controlled Trials 1 MedDRA high level term (preferred terms): dyspeptic signs and symptoms (dyspepsia, dyspepsia aggravated, eructation, gastrointestinal irritation), upper respiratory tract infections-pathogen unspecified (laryngitis NOS, pharyngitis NOS, sinusitis NOS), joint related signs and symptoms (arthralgia, arthralgia aggravated, joint crepitation, joint effusion, joint swelling) 2 MedDRA preferred term: nausea, abdominal pain NOS, influenza-like illness, headaches NOS, and rash NOS Placebo Meloxicam 7.5 mg daily Meloxicam 15 mg daily No. of Patients 469 481 477 Gastrointestinal Disorders 14.1 18.9 16.8 Abdominal pain NOS 2 0.6 2.9 2.3 Dyspeptic signs and symptoms 1 3.8 5.8 4 Nausea 2 2.6 3.3 3.8 General Disorders and Administration Site Conditions Influenza-like illness 2 2.1 2.9 2.3 Infection and Infestations Upper respiratory tract infections-pathogen class unspecified 1 4.1 7 6.5 Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders Joint related signs and symptoms 1 1.9 1.5 2.3 Nervous System Disorders Headaches NOS 2 6.4 6.4 5.5 Skin and Subcutaneous Tissue Disorders Rash NOS 2 1.7 1 2.1 The adverse events that occurred with meloxicam in ≥2% of patients treated short-term (4 to 6 weeks) and long-term (6 months) in active-controlled osteoarthritis trials are presented in Table 2. Table 2 Adverse Events (%) Occurring in ≥2% of Meloxicam Patients in 4 to 6 Weeks and 6 Month Active-Controlled Osteoarthritis Trials 1 WHO preferred terms edema, edema dependent, edema peripheral, and edema legs combined 2 WHO preferred terms rash, rash erythematous, and rash maculo-papular combined 4 to 6 Weeks Controlled Trials 6 Month Controlled Trials Meloxicam 7.5 mg daily Meloxicam 15 mg daily Meloxicam 7.5 mg daily Meloxicam 15 mg daily No. of Patients 8955 256 169 306 Gastrointestinal 11.8 18 26.6 24.2 Abdominal pain 2.7 2.3 4.7 2.9 Constipation 0.8 1.2 1.8 2.6 Diarrhea 1.9 2.7 5.9 2.6 Dyspepsia 3.8 7.4 8.9 9.5 Flatulence 0.5 0.4 3 2.6 Nausea 2.4 4.7 4.7 7.2 Vomiting 0.6 0.8 1.8 2.6 Body as a Whole Accident household 0 0 0.6 2.9 Edema 1 0.6 2 2.4 1.6 Pain 0.9 2 3.6 5.2 Central and Peripheral Nervous System Dizziness 1.1 1.6 2.4 2.6 Headache 2.4 2.7 3.6 2.6 Hematologic Anemia 0.1 0 4.1 2.9 Musculoskeletal Arthralgia 0.5 0 5.3 1.3 Back pain 0.5 0.4 3 0.7 Psychiatric Insomnia 0.4 0 3.6 1.6 Respiratory Coughing 0.2 0.8 2.4 1 Upper respiratory tract infection 0.2 0 8.3 7.5 Skin Pruritus 0.4 1.2 2.4 0 Rash 2 0.3 1.2 3 1.3 Urinary Micturition frequency 0.1 0.4 2.4 1.3 Urinary tract infection 0.3 0.4 4.7 6.9 Higher doses of meloxicam (22.5 mg and greater) have been associated with an increased risk of serious GI events; therefore, the daily dose of meloxicam should not exceed 15 mg. Pediatrics Pauciarticular and Polyarticular Course Juvenile Rheumatoid Arthritis (JRA) Three hundred and eighty-seven patients with pauciarticular and polyarticular course JRA were exposed to meloxicam with doses ranging from 0.125 to 0.375 mg/kg per day in three clinical trials. These studies consisted of two 12-week multicenter, double-blind, randomized trials (one with a 12-week open-label extension and one with a 40-week extension) and one 1-year open-label PK study. The adverse events observed in these pediatric studies with meloxicam were similar in nature to the adult clinical trial experience, although there were differences in frequency. In particular, the following most common adverse events, abdominal pain, vomiting, diarrhea, headache, and pyrexia, were more common in the pediatric than in the adult trials. Rash was reported in seven (<2%) patients receiving meloxicam. No unexpected adverse events were identified during the course of the trials. The adverse events did not demonstrate an age or gender-specific subgroup effect. The following is a list of adverse drug reactions occurring in <2% of patients receiving meloxicam in clinical trials involving approximately 16,200 patients. Body as a Whole allergic reaction, face edema, fatigue, fever, hot flushes, malaise, syncope, weight decrease, weight increase Cardiovascular angina pectoris, cardiac failure, hypertension, hypotension, myocardial infarction, vasculitis Central and Peripheral Nervous System convulsions, paresthesia, tremor, vertigo Gastrointestinal colitis, dry mouth, duodenal ulcer, eructation, esophagitis, gastric ulcer, gastritis, gastroesophageal reflux, gastrointestinal hemorrhage, hematemesis, hemorrhagic duodenal ulcer, hemorrhagic gastric ulcer, intestinal perforation, melena, pancreatitis, perforated duodenal ulcer, perforated gastric ulcer, stomatitis ulcerative Heart Rate and Rhythm arrhythmia, palpitation, tachycardia Hematologic leukopenia, purpura, thrombocytopenia Liver and Biliary System ALT increased, AST increased, bilirubinemia, GGT increased, hepatitis Metabolic and Nutritional dehydration Psychiatric abnormal dreaming, anxiety, appetite increased, confusion, depression, nervousness, somnolence Respiratory asthma, bronchospasm, dyspnea Skin and Appendages alopecia, angioedema, bullous eruption, photosensitivity reaction, pruritus, sweating increased, urticaria Special Senses abnormal vision, conjunctivitis, taste perversion, tinnitus Urinary System albuminuria, BUN increased, creatinine increased, hematuria, renal failure 6.2 Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during post approval use of meloxicam. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Decisions about whether to include an adverse event from spontaneous reports in labeling are typically based on one or more of the following factors: (1) seriousness of the event, (2) number of reports, or (3) strength of causal relationship to the drug. Adverse reactions reported in worldwide postmarketing experience or the literature include: acute urinary retention; agranulocytosis; alterations in mood (such as mood elevation); anaphylactoid reactions including shock; erythema multiforme; exfoliative dermatitis; interstitial nephritis; jaundice; liver failure; Stevens-Johnson syndrome; fixed drug eruption (FDE); toxic epidermal necrolysis, and infertility female.

Infertility : NSAIDs are associated with reversible infertility. Consider withdrawal of meloxicam tablets in women who have difficulties conceiving ( 8.3 ) Infertility : NSAIDs are associated with reversible infertility. Consider withdrawal of meloxicam tablets in women who have difficulties conceiving ( 8.3 )

8.1 Pregnancy Risk Summary Use of NSAIDs, including meloxicam tablets, can cause premature closure of the fetal ductus arteriosus and fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios and, in some cases, neonatal renal impairment. Because of these risks, limit dose and duration of meloxicam use between about 20 and 30 weeks of gestation, and avoid meloxicam use at about 30 weeks of gestation and later in pregnancy [ see Clinical Considerations, Data] . Premature Closure of Fetal Ductus Arteriosus Use of NSAIDs, including meloxicam tablets, at about 30 weeks gestation or later in pregnancy increases the risk of premature closure of the fetal ductus arteriosus. Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment Use of NSAIDs at about 20 weeks gestation or later in pregnancy has been associated with cases of fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios, and in some cases, neonatal renal impairment. Data from observational studies regarding potential embryofetal risks of NSAID use in women in the first or second trimesters of pregnancy are inconclusive. In animal reproduction studies, embryofetal death was observed in rats and rabbits treated during the period of organogenesis with meloxicam at oral doses equivalent to 0.65- and 6.5-times the maximum recommended human dose (MRHD) of meloxicam tablets. Increased incidence of septal heart defects were observed in rabbits treated throughout embryogenesis with meloxicam at an oral dose equivalent to 78-times the MRHD. In pre- and post-natal reproduction studies, there was an increased incidence of dystocia, delayed parturition, and decreased offspring survival at 0.08-times MRHD of meloxicam. No teratogenic effects were observed in rats and rabbits treated with meloxicam during organogenesis at an oral dose equivalent to 2.6 and 26-times the MRHD [see Data] . Based on animal data, prostaglandins have been shown to have an important role in endometrial vascular permeability, blastocyst implantation, and decidualization. In animal studies, administration of prostaglandin synthesis inhibitors such as meloxicam, resulted in increased pre- and post-implantation loss. Prostaglandins also have been shown to have an important role in fetal kidney development. In published animal studies, prostaglandin synthesis inhibitors have been reported to impair kidney development when administered at clinically relevant doses. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population(s) is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Premature Closure of Fetal Ductus Arteriosus: Avoid use of NSAIDs in women at about 30 weeks gestation and later in pregnancy, because NSAIDs, including meloxicam tablets, can cause premature closure of the fetal ductus arteriosus ( see Data ). Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment: If an NSAID is necessary at about 20 weeks gestation or later in pregnancy, limit the use to the lowest effective dose and shortest duration possible. If meloxicam tablets treatment extends beyond 48 hours, consider monitoring with ultrasound for oligohydramnios. If oligohydramnios occurs, discontinue meloxicam tablets and follow up according to clinical practice ( see Data ). Labor or Delivery There are no studies on the effects of meloxicam tablets during labor or delivery. In animal studies, NSAIDs, including meloxicam, inhibit prostaglandin synthesis, cause delayed parturition, and increase the incidence of stillbirth. Data Human Data Premature Closure of Fetal Ductus Arteriosus: Published literature reports that the use of NSAIDs at about 30 weeks of gestation and later in pregnancy may cause premature closure of the fetal ductus arteriosus. Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment Published studies and postmarketing reports describe maternal NSAID use at about 20 weeks gestation or later in pregnancy associated with fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios, and in some cases, neonatal renal impairment. These adverse outcomes are seen, on average, after days to weeks of treatment, although oligohydramnios has been infrequently reported as soon as 48 hours after NSAID initiation. In many cases, but not all, the decrease in amniotic fluid was transient and reversible with cessation of the drug. There have been a limited number of case reports of maternal NSAID use and neonatal renal dysfunction without oligohydramnios, some of which were irreversible. Some cases of neonatal renal dysfunction required treatment with invasive procedures, such as exchange transfusion or dialysis. Methodological limitations of these postmarketing studies and reports include lack of a control group; limited information regarding dose, duration, and timing of drug exposure; and concomitant use of other medications. These limitations preclude establishing a reliable estimate of the risk of adverse fetal and neonatal outcomes with maternal NSAID use. Because the published safety data on neonatal outcomes involved mostly preterm infants, the generalizability of certain reported risks to the full-term infant exposed to NSAIDs through maternal use is uncertain. Animal Data Meloxicam was not teratogenic when administered to pregnant rats during fetal organogenesis at oral doses up to 4 mg/kg/day (2.6-fold greater than the MRHD of 15 mg of meloxicam tablets based on BSA comparison). Administration of meloxicam to pregnant rabbits throughout embryogenesis produced an increased incidence of septal defects of the heart at an oral dose of 60 mg/kg/day (78-fold greater than the MRHD based on BSA comparison). The no effect level was 20 mg/kg/day (26-fold greater than the MRHD based on BSA conversion). In rats and rabbits, embryolethality occurred at oral meloxicam doses of 1 mg/kg/day and 5 mg/kg/day, respectively (0.65 and 6.5-fold greater, respectively, than the MRHD based on BSA comparison) when administered throughout organogenesis. Oral administration of meloxicam to pregnant rats during late gestation through lactation increased the incidence of dystocia, delayed parturition, and decreased offspring survival at meloxicam doses of 0.125 mg/kg/day or greater (0.08-times MRHD based on BSA comparison).

8.2 Lactation Risk Summary There are no human data available on whether meloxicam is present in human milk, or on the effects on breastfed infants, or on milk production. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for meloxicam tablets and any potential adverse effects on the breastfed infant from the meloxicam tablets or from the underlying maternal condition. Data Animal Data Meloxicam was present in the milk of lactating rats at concentrations higher than those in plasma.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Infertility Females Based on the mechanism of action, the use of prostaglandin-mediated NSAIDs, including meloxicam tablets, may delay or prevent rupture of ovarian follicles, which has been associated with reversible infertility in some women. Published animal studies have shown that administration of prostaglandin synthesis inhibitors has the potential to disrupt prostaglandin-mediated follicular rupture required for ovulation. Small studies in women treated with NSAIDs have also shown a reversible delay in ovulation. Consider withdrawal of NSAIDs, including meloxicam tablets, in women who have difficulties conceiving or who are undergoing investigation of infertility.

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of meloxicam in pediatric JRA patients from 2 to 17 years of age has been evaluated in three clinical trials [see Dosage and Administration (2.3) , Adverse Reactions (6.1) and Clinical Studies (14.2) ] .

8.5 Geriatric Use Elderly patients, compared to younger patients, are at greater risk for NSAID-associated serious cardiovascular, gastrointestinal, and/or renal adverse reactions. If the anticipated benefit for the elderly patient outweighs these potential risks, start dosing at the low end of the dosing range, and monitor patients for adverse effects [see Warnings and Precautions (5.1 , 5.2 , 5.3 , 5.6 , 5.14) ] .

8.6 Hepatic Impairment No dose adjustment is necessary in patients with mild to moderate hepatic impairment. Patients with severe hepatic impairment have not been adequately studied. Since meloxicam is significantly metabolized in the liver and hepatotoxicity may occur, use meloxicam with caution in patients with hepatic impairment [see Warnings and Precautions (5.3) and Clinical Pharmacology (12.3) ] .

8.7 Renal Impairment No dose adjustment is necessary in patients with mild to moderate renal impairment. Patients with severe renal impairment have not been studied. The use of meloxicam tablets in subjects with severe renal impairment is not recommended. In patients on hemodialysis, meloxicam should not exceed 7.5 mg per day. Meloxicam is not dialyzable [see Dosage and Administration (2.1) and Clinical Pharmacology (12.3) ] .

Risk Summary Use of NSAIDs, including meloxicam tablets, can cause premature closure of the fetal ductus arteriosus and fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios and, in some cases, neonatal renal impairment. Because of these risks, limit dose and duration of meloxicam use between about 20 and 30 weeks of gestation, and avoid meloxicam use at about 30 weeks of gestation and later in pregnancy [ see Clinical Considerations, Data] . Premature Closure of Fetal Ductus Arteriosus Use of NSAIDs, including meloxicam tablets, at about 30 weeks gestation or later in pregnancy increases the risk of premature closure of the fetal ductus arteriosus. Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment Use of NSAIDs at about 20 weeks gestation or later in pregnancy has been associated with cases of fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios, and in some cases, neonatal renal impairment. Data from observational studies regarding potential embryofetal risks of NSAID use in women in the first or second trimesters of pregnancy are inconclusive. In animal reproduction studies, embryofetal death was observed in rats and rabbits treated during the period of organogenesis with meloxicam at oral doses equivalent to 0.65- and 6.5-times the maximum recommended human dose (MRHD) of meloxicam tablets. Increased incidence of septal heart defects were observed in rabbits treated throughout embryogenesis with meloxicam at an oral dose equivalent to 78-times the MRHD. In pre- and post-natal reproduction studies, there was an increased incidence of dystocia, delayed parturition, and decreased offspring survival at 0.08-times MRHD of meloxicam. No teratogenic effects were observed in rats and rabbits treated with meloxicam during organogenesis at an oral dose equivalent to 2.6 and 26-times the MRHD [see Data] . Based on animal data, prostaglandins have been shown to have an important role in endometrial vascular permeability, blastocyst implantation, and decidualization. In animal studies, administration of prostaglandin synthesis inhibitors such as meloxicam, resulted in increased pre- and post-implantation loss. Prostaglandins also have been shown to have an important role in fetal kidney development. In published animal studies, prostaglandin synthesis inhibitors have been reported to impair kidney development when administered at clinically relevant doses. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population(s) is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Premature Closure of Fetal Ductus Arteriosus: Avoid use of NSAIDs in women at about 30 weeks gestation and later in pregnancy, because NSAIDs, including meloxicam tablets, can cause premature closure of the fetal ductus arteriosus ( see Data ). Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment: If an NSAID is necessary at about 20 weeks gestation or later in pregnancy, limit the use to the lowest effective dose and shortest duration possible. If meloxicam tablets treatment extends beyond 48 hours, consider monitoring with ultrasound for oligohydramnios. If oligohydramnios occurs, discontinue meloxicam tablets and follow up according to clinical practice ( see Data ). Labor or Delivery There are no studies on the effects of meloxicam tablets during labor or delivery. In animal studies, NSAIDs, including meloxicam, inhibit prostaglandin synthesis, cause delayed parturition, and increase the incidence of stillbirth. Data Human Data Premature Closure of Fetal Ductus Arteriosus: Published literature reports that the use of NSAIDs at about 30 weeks of gestation and later in pregnancy may cause premature closure of the fetal ductus arteriosus. Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment Published studies and postmarketing reports describe maternal NSAID use at about 20 weeks gestation or later in pregnancy associated with fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios, and in some cases, neonatal renal impairment. These adverse outcomes are seen, on average, after days to weeks of treatment, although oligohydramnios has been infrequently reported as soon as 48 hours after NSAID initiation. In many cases, but not all, the decrease in amniotic fluid was transient and reversible with cessation of the drug. There have been a limited number of case reports of maternal NSAID use and neonatal renal dysfunction without oligohydramnios, some of which were irreversible. Some cases of neonatal renal dysfunction required treatment with invasive procedures, such as exchange transfusion or dialysis. Methodological limitations of these postmarketing studies and reports include lack of a control group; limited information regarding dose, duration, and timing of drug exposure; and concomitant use of other medications. These limitations preclude establishing a reliable estimate of the risk of adverse fetal and neonatal outcomes with maternal NSAID use. Because the published safety data on neonatal outcomes involved mostly preterm infants, the generalizability of certain reported risks to the full-term infant exposed to NSAIDs through maternal use is uncertain. Animal Data Meloxicam was not teratogenic when administered to pregnant rats during fetal organogenesis at oral doses up to 4 mg/kg/day (2.6-fold greater than the MRHD of 15 mg of meloxicam tablets based on BSA comparison). Administration of meloxicam to pregnant rabbits throughout embryogenesis produced an increased incidence of septal defects of the heart at an oral dose of 60 mg/kg/day (78-fold greater than the MRHD based on BSA comparison). The no effect level was 20 mg/kg/day (26-fold greater than the MRHD based on BSA conversion). In rats and rabbits, embryolethality occurred at oral meloxicam doses of 1 mg/kg/day and 5 mg/kg/day, respectively (0.65 and 6.5-fold greater, respectively, than the MRHD based on BSA comparison) when administered throughout organogenesis. Oral administration of meloxicam to pregnant rats during late gestation through lactation increased the incidence of dystocia, delayed parturition, and decreased offspring survival at meloxicam doses of 0.125 mg/kg/day or greater (0.08-times MRHD based on BSA comparison).

12.1 Mechanism of Action Meloxicam has analgesic, anti-inflammatory, and antipyretic properties. The mechanism of action of meloxicam, like that of other NSAIDs, is not completely understood but involves inhibition of cyclooxygenase (COX-1 and COX-2). Meloxicam is a potent inhibitor of prostaglandin synthesis in vitro . Meloxicam concentrations reached during therapy have produced in vivo effects. Prostaglandins sensitize afferent nerves and potentiate the action of bradykinin in inducing pain in animal models. Prostaglandins are mediators of inflammation. Because meloxicam is an inhibitor of prostaglandin synthesis, its mode of action may be due to a decrease of prostaglandins in peripheral tissues.

12.3 Pharmacokinetics Absorption The absolute bioavailability of meloxicam capsules was 89% following a single oral dose of 30 mg compared with 30 mg IV bolus injection. Following single intravenous doses, dose-proportional pharmacokinetics were shown in the range of 5 mg to 60 mg. After multiple oral doses the pharmacokinetics of meloxicam capsules were dose-proportional over the range of 7.5 mg to 15 mg. Mean C max was achieved within four to five hours after a 7.5 mg meloxicam tablet was taken under fasted conditions, indicating a prolonged drug absorption. With multiple dosing, steady-state concentrations were reached by Day 5. A second meloxicam concentration peak occurs around 12 to 14 hours post-dose suggesting biliary recycling. Table 4 Single Dose and Steady-State Pharmacokinetic Parameters for Oral 7.5 mg and 15 mg Meloxicam (Mean and % CV) 1 1 The parameter values in the table are from various studies 2 not under high fat conditions 3 Meloxicam tablets 4 V Z /f=Dose/(AUC

• K el ) Pharmacokinetic Parameters (% CV) Steady State Single Dose Healthy male adults (Fed) 2 Elderly males (Fed) 2 Elderly females (Fed) 2 Renal failure (Fasted) Hepatic insufficiency (Fasted) 7.5 mg 3 tablets 15 mg capsules 15 mg capsules 15 mg capsules 15 mg capsules N 18 5 8 12 12 C max [mcg/mL] 1.05 (20) 2.3 (59) 3.2 (24) 0.59 (36) 0.84 (29) t max [h] 4.9 (8) 5 (12) 6 (27) 4 (65) 10 (87) t 1/2 [h] 20.1 (29) 21 (34) 24 (34) 18 (46) 16 (29) CL/f [mL/min] 8.8 (29) 9.9 (76) 5.1 (22) 19 (43) 11 (44) V z /f 4 [L] 14.7 (32) 15 (42) 10 (30) 26 (44) 14 (29) Food and Antacid Effects Administration of meloxicam capsules following a high fat breakfast (75 g of fat) resulted in mean peak drug levels (i.e., C max ) being increased by approximately 22% while the extent of absorption (AUC) was unchanged. The time to maximum concentration (T max ) was achieved between 5 and 6 hours. In comparison, neither the AUC nor the C max values for meloxicam suspension were affected following a similar high fat meal, while mean T max values were increased to approximately 7 hours. No pharmacokinetic interaction was detected with concomitant administration of antacids. Based on these results, meloxicam can be administered without regard to timing of meals or concomitant administration of antacids. Distribution The mean volume of distribution (Vss) of meloxicam is approximately 10 L. Meloxicam is ~99.4% bound to human plasma proteins (primarily albumin) within the therapeutic dose range. The fraction of protein binding is independent of drug concentration, over the clinically relevant concentration range, but decreases to ~99% in patients with renal disease. Meloxicam penetration into human red blood cells, after oral dosing, is less than 10%. Following a radiolabeled dose, over 90% of the radioactivity detected in the plasma was present as unchanged meloxicam. Meloxicam concentrations in synovial fluid, after a single oral dose, range from 40% to 50% of those in plasma. The free fraction in synovial fluid is 2.5 times higher than in plasma, due to the lower albumin content in synovial fluid as compared to plasma. The significance of this penetration is unknown. Elimination Metabolism Meloxicam is extensively metabolized in the liver. Meloxicam metabolites include 5’-carboxy meloxicam (60% of dose), from P-450 mediated metabolism formed by oxidation of an intermediate metabolite 5’-hydroxymethyl meloxicam which is also excreted to a lesser extent (9% of dose). In vitro studies indicate that CYP2C9 (cytochrome P450 metabolizing enzyme) plays an important role in this metabolic pathway with a minor contribution of the CYP3A4 isozyme. Patients’ peroxidase activity is probably responsible for the other two metabolites which account for 16% and 4% of the administered dose, respectively. All the four metabolites are not known to have any in vivo pharmacological activity. Excretion Meloxicam excretion is predominantly in the form of metabolites, and occurs to equal extents in the urine and feces. Only traces of the unchanged parent compound are excreted in the urine (0.2%) and feces (1.6%). The extent of the urinary excretion was confirmed for unlabeled multiple 7.5 mg doses: 0.5%, 6%, and 13% of the dose were found in urine in the form of meloxicam, and the 5’-hydroxymethyl and 5’-carboxy metabolites, respectively. There is significant biliary and/or enteral secretion of the drug. This was demonstrated when oral administration of cholestyramine following a single IV dose of meloxicam decreased the AUC of meloxicam by 50%. The mean elimination half-life (t 1/2 ) ranges from 15 hours to 20 hours. The elimination half-life is constant across dose levels indicating linear metabolism within the therapeutic dose range. Plasma clearance ranges from 7 to 9 mL/min. Specific Populations Pediatric After single (0.25 mg/kg) dose administration and after achieving steady state (0.375 mg/kg/day), there was a general trend of approximately 30% lower exposure in younger patients (2 to 6 years old) as compared to the older patients (7 to 16 years old). The older patients had meloxicam exposures similar (single dose) or slightly reduced (steady state) to those in the adult patients, when using AUC values normalized to a dose of 0.25 mg/kg [see Dosage and Administration (2.4) ] . The meloxicam mean (SD) elimination half-life was 15.2 (10.1) and 13 hours (3) for the 2 to 6-year old patients, and 7 to 16-year-old patients, respectively. In a covariate analysis, utilizing population pharmacokinetics body-weight, but not age, was the single predictive covariate for differences in the meloxicam apparent oral plasma clearance. The body-weight normalized apparent oral clearance values were adequate predictors of meloxicam exposure in pediatric patients. The pharmacokinetics of meloxicam in pediatric patients under 2 years of age have not been investigated. Geriatric Elderly males (≥65 years of age) exhibited meloxicam plasma concentrations and steady-state pharmacokinetics similar to young males. Elderly females (≥65 years of age) had a 47% higher AUC ss and 32% higher C max,ss as compared to younger females (≤55 years of age) after body weight normalization. Despite the increased total concentrations in the elderly females, the adverse event profile was comparable for both elderly patient populations. A smaller free fraction was found in elderly female patients in comparison to elderly male patients. Sex Young females exhibited slightly lower plasma concentrations relative to young males. After single doses of 7.5 mg meloxicam, the mean elimination half-life was 19.5 hours for the female group as compared to 23.4 hours for the male group. At steady state, the data were similar (17.9 hours vs 21.4 hours). This pharmacokinetic difference due to gender is likely to be of little clinical importance. There was linearity of pharmacokinetics and no appreciable difference in the C max or T max across genders. Hepatic Impairment Following a single 15 mg dose of meloxicam there was no marked difference in plasma concentrations in patients with mild (Child-Pugh Class I) or moderate (Child-Pugh Class II) hepatic impairment compared to healthy volunteers. Protein binding of meloxicam was not affected by hepatic impairment. No dosage adjustment is necessary in patients with mild to moderate hepatic impairment. Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class III) have not been adequately studied [see Warnings and Precautions (5.3) and Use in Specific Populations (8.6) ] . Renal Impairment Meloxicam pharmacokinetics have been investigated in subjects with mild and moderate renal impairment. Total drug plasma concentrations of meloxicam decreased and total clearance of meloxicam increased with the degree of renal impairment while free AUC values were similar in all groups. The higher meloxicam clearance in subjects with renal impairment may be due to increased fraction of unbound meloxicam which is available for hepatic metabolism and subsequent excretion. No dosage adjustment is necessary in patients with mild to moderate renal impairment. Patients with severe renal impairment have not been adequately studied. The use of meloxicam in subjects with severe renal impairment is not recommended [see Dosage and Administration (2.5) , Warnings and Precautions (5.6) and Use in Specific Populations (8.7) ]. Hemodialysis Following a single dose of meloxicam, the free C max plasma concentrations were higher in patients with renal failure on chronic hemodialysis (1% free fraction) in comparison to healthy volunteers (0.3% free fraction). Hemodialysis did not lower the total drug concentration in plasma; therefore, additional doses are not necessary after hemodialysis. Meloxicam is not dialyzable [see Dosage and Administration (2.1) and Use in Specific Populations (8.7) ] . Drug Interaction Studies Aspirin: When NSAIDs were administered with aspirin, the protein binding of NSAIDs were reduced, although the clearance of free NSAID was not altered. When meloxicam is administered with aspirin (1,000 mg three times daily) to healthy volunteers, it tended to increase the AUC (10%) and C max (24%) of meloxicam. The clinical significance of this interaction is not known. See Table 3 for clinically significant drug interactions of NSAIDs with aspirin [see Drug Interactions (7) ]. Cholestyramine: Pretreatment for four days with cholestyramine significantly increased the clearance of meloxicam by 50%. This resulted in a decrease in t 1/2 , from 19.2 hours to 12.5 hours, and a 35% reduction in AUC. This suggests the existence of a recirculation pathway for meloxicam in the gastrointestinal tract. The clinical relevance of this interaction has not been established. Cimetidine: Concomitant administration of 200 mg cimetidine four times daily did not alter the single-dose pharmacokinetics of 30 mg meloxicam. Digoxin: Meloxicam 15 mg once daily for 7 days did not alter the plasma concentration profile of digoxin after β-acetyldigoxin administration for 7 days at clinical doses. In vitro testing found no protein binding drug interaction between digoxin and meloxicam. Lithium: In a study conducted in healthy subjects, mean pre-dose lithium concentration and AUC were increased by 21% in subjects receiving lithium doses ranging from 804 to 1072 mg twice daily with meloxicam 15 mg QD every day as compared to subjects receiving lithium alone [see Drug Interactions (7) ] . Methotrexate: A study in 13 rheumatoid arthritis (RA) patients evaluated the effects of multiple doses of meloxicam on the pharmacokinetics of methotrexate taken once weekly. Meloxicam did not have a significant effect on the pharmacokinetics of single doses of methotrexate. In vitro , methotrexate did not displace meloxicam from its human serum binding sites [see Drug Interactions (7) ] . Warfarin: The effect of meloxicam on the anticoagulant effect of warfarin was studied in a group of healthy subjects receiving daily doses of warfarin that produced an INR (International Normalized Ratio) between 1.2 and 1.8. In these subjects, meloxicam did not alter warfarin pharmacokinetics and the average anticoagulant effect of warfarin as determined by prothrombin time. However, one subject showed an increase in INR from 1.5 to 2.1. Caution should be used when administering meloxicam with warfarin since patients on warfarin may experience changes in INR and an increased risk of bleeding complications when a new medication is introduced [see Drug Interactions (7) ] .

Absorption The absolute bioavailability of meloxicam capsules was 89% following a single oral dose of 30 mg compared with 30 mg IV bolus injection. Following single intravenous doses, dose-proportional pharmacokinetics were shown in the range of 5 mg to 60 mg. After multiple oral doses the pharmacokinetics of meloxicam capsules were dose-proportional over the range of 7.5 mg to 15 mg. Mean C max was achieved within four to five hours after a 7.5 mg meloxicam tablet was taken under fasted conditions, indicating a prolonged drug absorption. With multiple dosing, steady-state concentrations were reached by Day 5. A second meloxicam concentration peak occurs around 12 to 14 hours post-dose suggesting biliary recycling. Table 4 Single Dose and Steady-State Pharmacokinetic Parameters for Oral 7.5 mg and 15 mg Meloxicam (Mean and % CV) 1 1 The parameter values in the table are from various studies 2 not under high fat conditions 3 Meloxicam tablets 4 V Z /f=Dose/(AUC

• K el ) Pharmacokinetic Parameters (% CV) Steady State Single Dose Healthy male adults (Fed) 2 Elderly males (Fed) 2 Elderly females (Fed) 2 Renal failure (Fasted) Hepatic insufficiency (Fasted) 7.5 mg 3 tablets 15 mg capsules 15 mg capsules 15 mg capsules 15 mg capsules N 18 5 8 12 12 C max [mcg/mL] 1.05 (20) 2.3 (59) 3.2 (24) 0.59 (36) 0.84 (29) t max [h] 4.9 (8) 5 (12) 6 (27) 4 (65) 10 (87) t 1/2 [h] 20.1 (29) 21 (34) 24 (34) 18 (46) 16 (29) CL/f [mL/min] 8.8 (29) 9.9 (76) 5.1 (22) 19 (43) 11 (44) V z /f 4 [L] 14.7 (32) 15 (42) 10 (30) 26 (44) 14 (29) Food and Antacid Effects Administration of meloxicam capsules following a high fat breakfast (75 g of fat) resulted in mean peak drug levels (i.e., C max ) being increased by approximately 22% while the extent of absorption (AUC) was unchanged. The time to maximum concentration (T max ) was achieved between 5 and 6 hours. In comparison, neither the AUC nor the C max values for meloxicam suspension were affected following a similar high fat meal, while mean T max values were increased to approximately 7 hours. No pharmacokinetic interaction was detected with concomitant administration of antacids. Based on these results, meloxicam can be administered without regard to timing of meals or concomitant administration of antacids. Distribution The mean volume of distribution (Vss) of meloxicam is approximately 10 L. Meloxicam is ~99.4% bound to human plasma proteins (primarily albumin) within the therapeutic dose range. The fraction of protein binding is independent of drug concentration, over the clinically relevant concentration range, but decreases to ~99% in patients with renal disease. Meloxicam penetration into human red blood cells, after oral dosing, is less than 10%. Following a radiolabeled dose, over 90% of the radioactivity detected in the plasma was present as unchanged meloxicam. Meloxicam concentrations in synovial fluid, after a single oral dose, range from 40% to 50% of those in plasma. The free fraction in synovial fluid is 2.5 times higher than in plasma, due to the lower albumin content in synovial fluid as compared to plasma. The significance of this penetration is unknown. Elimination Metabolism Meloxicam is extensively metabolized in the liver. Meloxicam metabolites include 5’-carboxy meloxicam (60% of dose), from P-450 mediated metabolism formed by oxidation of an intermediate metabolite 5’-hydroxymethyl meloxicam which is also excreted to a lesser extent (9% of dose). In vitro studies indicate that CYP2C9 (cytochrome P450 metabolizing enzyme) plays an important role in this metabolic pathway with a minor contribution of the CYP3A4 isozyme. Patients’ peroxidase activity is probably responsible for the other two metabolites which account for 16% and 4% of the administered dose, respectively. All the four metabolites are not known to have any in vivo pharmacological activity. Excretion Meloxicam excretion is predominantly in the form of metabolites, and occurs to equal extents in the urine and feces. Only traces of the unchanged parent compound are excreted in the urine (0.2%) and feces (1.6%). The extent of the urinary excretion was confirmed for unlabeled multiple 7.5 mg doses: 0.5%, 6%, and 13% of the dose were found in urine in the form of meloxicam, and the 5’-hydroxymethyl and 5’-carboxy metabolites, respectively. There is significant biliary and/or enteral secretion of the drug. This was demonstrated when oral administration of cholestyramine following a single IV dose of meloxicam decreased the AUC of meloxicam by 50%. The mean elimination half-life (t 1/2 ) ranges from 15 hours to 20 hours. The elimination half-life is constant across dose levels indicating linear metabolism within the therapeutic dose range. Plasma clearance ranges from 7 to 9 mL/min. Specific Populations Pediatric After single (0.25 mg/kg) dose administration and after achieving steady state (0.375 mg/kg/day), there was a general trend of approximately 30% lower exposure in younger patients (2 to 6 years old) as compared to the older patients (7 to 16 years old). The older patients had meloxicam exposures similar (single dose) or slightly reduced (steady state) to those in the adult patients, when using AUC values normalized to a dose of 0.25 mg/kg [see Dosage and Administration (2.4) ] . The meloxicam mean (SD) elimination half-life was 15.2 (10.1) and 13 hours (3) for the 2 to 6-year old patients, and 7 to 16-year-old patients, respectively. In a covariate analysis, utilizing population pharmacokinetics body-weight, but not age, was the single predictive covariate for differences in the meloxicam apparent oral plasma clearance. The body-weight normalized apparent oral clearance values were adequate predictors of meloxicam exposure in pediatric patients. The pharmacokinetics of meloxicam in pediatric patients under 2 years of age have not been investigated. Geriatric Elderly males (≥65 years of age) exhibited meloxicam plasma concentrations and steady-state pharmacokinetics similar to young males. Elderly females (≥65 years of age) had a 47% higher AUC ss and 32% higher C max,ss as compared to younger females (≤55 years of age) after body weight normalization. Despite the increased total concentrations in the elderly females, the adverse event profile was comparable for both elderly patient populations. A smaller free fraction was found in elderly female patients in comparison to elderly male patients. Sex Young females exhibited slightly lower plasma concentrations relative to young males. After single doses of 7.5 mg meloxicam, the mean elimination half-life was 19.5 hours for the female group as compared to 23.4 hours for the male group. At steady state, the data were similar (17.9 hours vs 21.4 hours). This pharmacokinetic difference due to gender is likely to be of little clinical importance. There was linearity of pharmacokinetics and no appreciable difference in the C max or T max across genders. Hepatic Impairment Following a single 15 mg dose of meloxicam there was no marked difference in plasma concentrations in patients with mild (Child-Pugh Class I) or moderate (Child-Pugh Class II) hepatic impairment compared to healthy volunteers. Protein binding of meloxicam was not affected by hepatic impairment. No dosage adjustment is necessary in patients with mild to moderate hepatic impairment. Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class III) have not been adequately studied [see Warnings and Precautions (5.3) and Use in Specific Populations (8.6) ] . Renal Impairment Meloxicam pharmacokinetics have been investigated in subjects with mild and moderate renal impairment. Total drug plasma concentrations of meloxicam decreased and total clearance of meloxicam increased with the degree of renal impairment while free AUC values were similar in all groups. The higher meloxicam clearance in subjects with renal impairment may be due to increased fraction of unbound meloxicam which is available for hepatic metabolism and subsequent excretion. No dosage adjustment is necessary in patients with mild to moderate renal impairment. Patients with severe renal impairment have not been adequately studied. The use of meloxicam in subjects with severe renal impairment is not recommended [see Dosage and Administration (2.5) , Warnings and Precautions (5.6) and Use in Specific Populations (8.7) ]. Hemodialysis Following a single dose of meloxicam, the free C max plasma concentrations were higher in patients with renal failure on chronic hemodialysis (1% free fraction) in comparison to healthy volunteers (0.3% free fraction). Hemodialysis did not lower the total drug concentration in plasma; therefore, additional doses are not necessary after hemodialysis. Meloxicam is not dialyzable [see Dosage and Administration (2.1) and Use in Specific Populations (8.7) ] . Drug Interaction Studies Aspirin: When NSAIDs were administered with aspirin, the protein binding of NSAIDs were reduced, although the clearance of free NSAID was not altered. When meloxicam is administered with aspirin (1,000 mg three times daily) to healthy volunteers, it tended to increase the AUC (10%) and C max (24%) of meloxicam. The clinical significance of this interaction is not known. See Table 3 for clinically significant drug interactions of NSAIDs with aspirin [see Drug Interactions (7) ]. Cholestyramine: Pretreatment for four days with cholestyramine significantly increased the clearance of meloxicam by 50%. This resulted in a decrease in t 1/2 , from 19.2 hours to 12.5 hours, and a 35% reduction in AUC. This suggests the existence of a recirculation pathway for meloxicam in the gastrointestinal tract. The clinical relevance of this interaction has not been established. Cimetidine: Concomitant administration of 200 mg cimetidine four times daily did not alter the single-dose pharmacokinetics of 30 mg meloxicam. Digoxin: Meloxicam 15 mg once daily for 7 days did not alter the plasma concentration profile of digoxin after β-acetyldigoxin administration for 7 days at clinical doses. In vitro testing found no protein binding drug interaction between digoxin and meloxicam. Lithium: In a study conducted in healthy subjects, mean pre-dose lithium concentration and AUC were increased by 21% in subjects receiving lithium doses ranging from 804 to 1072 mg twice daily with meloxicam 15 mg QD every day as compared to subjects receiving lithium alone [see Drug Interactions (7) ] . Methotrexate: A study in 13 rheumatoid arthritis (RA) patients evaluated the effects of multiple doses of meloxicam on the pharmacokinetics of methotrexate taken once weekly. Meloxicam did not have a significant effect on the pharmacokinetics of single doses of methotrexate. In vitro , methotrexate did not displace meloxicam from its human serum binding sites [see Drug Interactions (7) ] . Warfarin: The effect of meloxicam on the anticoagulant effect of warfarin was studied in a group of healthy subjects receiving daily doses of warfarin that produced an INR (International Normalized Ratio) between 1.2 and 1.8. In these subjects, meloxicam did not alter warfarin pharmacokinetics and the average anticoagulant effect of warfarin as determined by prothrombin time. However, one subject showed an increase in INR from 1.5 to 2.1. Caution should be used when administering meloxicam with warfarin since patients on warfarin may experience changes in INR and an increased risk of bleeding complications when a new medication is introduced [see Drug Interactions (7) ] .