ملفالان هیدروکلراید

ملفالان هیدروکلراید تزریقی برای درمان تسکین دهنده بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما که درمان خوراکی برای آنها مناسب نیست، اندیکاسیون دارد.

دوز معمول IV mg/m2 16 است. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (BUN ≥30 میلی گرم در دسی لیتر) باید کاهش دوز تا 50% در نظر گرفته شود (به احتیاط ها، عمومی مراجعه کنید). این دارو به صورت انفوزیون منفرد طی 15 تا 20 دقیقه تجویز می شود. ملفالان در فواصل 2 هفته ای برای 4 دوز تجویز می شود، سپس پس از بهبودی کافی از مسمومیت، در فواصل 4 هفته ای تجویز می شود. شواهد موجود حاکی از آن است که حدود یک سوم تا نیمی از بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما پاسخ مطلوبی به دارو نشان می دهند. تجربه با ملفالان خوراکی نشان می‌دهد که باید دوره‌های مکرر داده شود، زیرا بهبود ممکن است به آرامی طی ماه‌ها ادامه یابد و در صورت ترک زودهنگام درمان، حداکثر سود ممکن است از دست برود. تنظیم دوز بر اساس شمارش سلول های خونی در نادر و روز درمان باید در نظر گرفته شود. اقدامات احتیاطی مانند سایر ترکیبات سمی، باید در کار و تهیه محلول ملفالان هیدروکلراید احتیاط کرد. واکنش های پوستی مرتبط با قرار گرفتن در معرض تصادفی ممکن است رخ دهد. استفاده از دستکش توصیه می شود. اگر محلول ملفالان هیدروکلراید با پوست یا مخاط تماس پیدا کرد، بلافاصله پوست یا مخاط را با آب و صابون کاملاً بشویید. رویه‌هایی برای حمل و دفع مناسب داروهای ضد سرطان باید در نظر گرفته شود. چندین دستورالعمل در این زمینه منتشر شده است. 1-8 هیچ توافق کلی مبنی بر ضروری یا مناسب بودن همه رویه های توصیه شده در دستورالعمل وجود ندارد. هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، فرآورده های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شوند. در صورت بروز هر یک، از این محصول استفاده نکنید. باید مراقب بود تا از خارج شدن احتمالی ملفالان جلوگیری شود و در موارد دسترسی ضعیف وریدی محیطی، باید به استفاده از خط ورید مرکزی توجه شود (به هشدارها مراجعه کنید). آماده سازی برای تجویز/پایداری ملفالان هیدروکلراید برای تزریق باید با تزریق سریع 10 میلی لیتر از رقیق کننده عرضه شده مستقیماً در ویال پودر لیوفیلیزه با استفاده از یک سوزن استریل (قطر سوزن با گیج 20 یا بیشتر) و سرنگ دوباره ساخته شود. بلافاصله ویال را به شدت تکان دهید تا محلول شفافی بدست آید. این محلول 5 میلی گرم در میلی لیتر ملفالان را فراهم می کند. افزودن سریع رقیق کننده و به دنبال آن تکان دادن شدید فوری برای انحلال مناسب مهم است. بلافاصله دوز مصرفی را در تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP، تا غلظتی که بیش از 0.45 میلی گرم در میلی لیتر نباشد، رقیق کنید. محصول رقیق شده را حداقل به مدت 15 دقیقه مصرف کنید. مصرف کامل ظرف 60 دقیقه پس از تشکیل مجدد. زمان بین بازسازی/رقیق سازی و تجویز ملفالان هیدروکلراید باید به حداقل برسد زیرا محلول های بازسازی شده و رقیق شده ملفالان هیدروکلراید ناپایدار هستند. در مدت زمان کوتاه 30 دقیقه، یک مشتق سیترات ملفالان در مواد بازسازی شده از واکنش ملفالان هیدروکلراید با رقیق کننده استریل برای ملفالان هیدروکلراید شناسایی شده است. پس از رقیق شدن بیشتر با سالین، تقریباً 1٪ قدرت برچسب ملفالان هر 10 دقیقه هیدرولیز می شود. اگر محلول بازسازی شده در دمای 5 درجه سانتی گراد نگهداری شود، رسوب تشکیل می شود. محصول بازسازی شده را در یخچال قرار ندهید.

ملفالان نباید در بیمارانی که بیماری آنها مقاومت قبلی نسبت به این عامل نشان داده است استفاده شود. به بیمارانی که حساسیت مفرط به ملفالان نشان داده اند نباید دارو داده شود.

ملفالان هیدروکلراید تزریقی ممکن است باعث آسیب بافتی موضعی در صورت برون ریزی شود و در نتیجه نباید از طریق تزریق مستقیم در ورید محیطی تجویز شود. توصیه می شود که ملفالان هیدروکلراید تزریقی با تزریق آهسته به یک انفوزیون IV سریع از طریق یک درگاه تزریق یا از طریق یک خط وریدی مرکزی تجویز شود (دوز و تجویز، اقدامات احتیاطی تجویز را ببینید). ملفالان باید در دوز دقیق تنظیم شده توسط یا تحت نظر پزشکان مجرب که با عملکرد دارو و عوارض احتمالی استفاده از آن آشنا هستند تجویز شود. مانند سایر داروهای نیتروژن خردل، دوز بیش از حد باعث سرکوب مشخص مغز استخوان می شود. سرکوب مغز استخوان مهم ترین سمیت مرتبط با ملفالان هیدروکلراید برای تزریق در اکثر بیماران است. بنابراین، آزمایش‌های زیر باید در شروع درمان و قبل از هر دوز بعدی ملفالان هیدروکلراید انجام شود: تعداد پلاکت، هموگلوبین، تعداد گلبول‌های سفید و تفاوت. ترومبوسیتوپنی و/یا لکوپنی نشانه هایی برای متوقف کردن درمان بیشتر تا زمانی که شمارش خون به اندازه کافی بهبود یابد، هستند. شمارش مکرر خون برای تعیین دوز مطلوب و جلوگیری از مسمومیت ضروری است. تنظیم دوز بر اساس شمارش خون در نادر و روز درمان باید در نظر گرفته شود. واکنش‌های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی در تقریباً 2٪ از بیمارانی که فرمولاسیون IV دریافت کرده‌اند رخ داده است (به واکنش‌های نامطلوب مراجعه کنید). این واکنش ها معمولاً پس از چندین دوره درمان رخ می دهد. درمان علامتی است. انفوزیون باید فوراً خاتمه داده شود و پس از آن به تشخیص پزشک داروهای افزایش دهنده حجم، عوامل فشار دهنده، کورتیکواستروئیدها یا آنتی هیستامین ها تجویز شود. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، ملفالان IV یا خوراکی نباید دوباره تجویز شود، زیرا واکنش های حساسیت مفرط نیز با ملفالان خوراکی گزارش شده است. سرطان زایی بدخیمی های ثانویه، از جمله لوسمی حاد غیرلنفوسیتی، سندرم میلوپرولیفراتیو و کارسینوم، در بیماران مبتلا به سرطان تحت درمان با عوامل آلکیله کننده (از جمله ملفالان) گزارش شده است. برخی از بیماران نیز داروهای شیمی درمانی یا پرتودرمانی دیگر دریافت کردند. تعیین کمیت دقیق خطر لوسمی حاد، سندرم میلوپرولیفراتیو یا کارسینوم امکان پذیر نیست. گزارش‌های منتشر شده از سرطان خون در بیمارانی که ملفالان (و سایر عوامل آلکیله‌کننده) دریافت کرده‌اند، نشان می‌دهد که خطر لوکموژنز با مزمن شدن درمان و با دوز تجمعی افزایش می‌یابد. در یک مطالعه، خطر تجمعی 10 ساله ابتلا به لوسمی حاد یا سندرم میلوپرولیفراتیو پس از درمان خوراکی ملفالان 19.5 درصد برای دوزهای تجمعی از 730 تا 9652 میلی گرم بود. در همین مطالعه و همچنین در یک مطالعه اضافی، خطر تجمعی 10 ساله ابتلا به لوسمی حاد یا سندرم میلوپرولیفراتیو پس از درمان خوراکی ملفالان کمتر از 2 درصد برای دوزهای تجمعی زیر 600 میلی گرم بود. این بدان معنا نیست که دوز تجمعی وجود دارد که کمتر از آن خطر القای بدخیمی ثانویه وجود ندارد. فواید بالقوه درمان با ملفالان باید به صورت فردی در برابر خطر احتمالی القای بدخیمی دوم سنجیده شود. مطالعات سرطان زایی کافی و به خوبی کنترل شده در حیوانات انجام نشده است. با این حال، تجویز داخل صفاقی (IP) ملفالان در موش‌ها (5.4 تا 10.8 میلی‌گرم بر متر مربع) و در موش‌ها (2.25 تا 4.5 میلی‌گرم بر متر مربع) 3 بار در هفته به مدت 6 ماه و پس از 12 ماه مشاهده پس از دوز، سارکوم صفاقی و تومورهای ریه ایجاد کرد. جهش زایی ملفالان نشان داده شده است که باعث آسیب کروماتید یا کروموزوم در انسان می شود. تجویز داخل عضلانی ملفالان با دوزهای 6 و 60 میلی‌گرم بر مترمربع، ناهنجاری‌های ساختاری کروماتید و کروموزوم‌های سلول‌های مغز استخوان موش‌های صحرایی ویستار را ایجاد کرد. اختلال باروری ملفالان باعث سرکوب عملکرد تخمدان در زنان پیش از یائسگی و در نتیجه آمنوره در تعداد قابل توجهی از بیماران می شود. سرکوب بیضه برگشت پذیر و غیر قابل برگشت نیز گزارش شده است. حاملگی رده D. Melphalan ممکن است باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود. در حالی که مطالعات حیوانی کافی با ملفالان IV انجام نشده است، تجویز خوراکی (6 تا 18 میلی گرم در متر مربع در روز به مدت 10 روز) و IP (18 میلی گرم در متر مربع) در موش ها جنین کشنده و تراتوژن بود. ناهنجاری‌های ناشی از ملفالان شامل تغییرات مغز (توسعه نیافتگی، تغییر شکل، مننگوسل و انسفالوسل) و چشم (آنوفتالمی و میکروفتالموس)، کاهش فک پایین و دم، و همچنین هپاتوسل (اگزومفالی) بود. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. اگر این دارو در دوران بارداری استفاده شود، یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شد، باید بیمار را از خطرات احتمالی آن برای جنین آگاه کرد. به زنان در سنین باروری باید توصیه شود که از باردار شدن خودداری کنند.

عمومی در تمام مواردی که استفاده از ملفالان هیدروکلراید برای تزریق برای شیمی درمانی در نظر گرفته می شود، پزشک باید نیاز و سودمندی دارو را در برابر خطر عوارض جانبی ارزیابی کند. ملفالان باید با احتیاط شدید در بیمارانی استفاده شود که ذخیره مغز استخوان آنها ممکن است توسط پرتودرمانی یا شیمی درمانی قبلی به خطر بیفتد یا عملکرد مغز آنها در حال بهبودی پس از درمان سیتوتوکسیک قبلی است. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که ملفالان IV دریافت می کنند باید کاهش دوز در نظر گرفته شود. در یک کارآزمایی، افزایش سرکوب مغز استخوان در بیماران با سطوح BUN ≥30 میلی گرم در دسی لیتر مشاهده شد. کاهش 50 درصدی دوز ملفالان IV باعث کاهش بروز سرکوب شدید مغز استخوان در بخش دوم این مطالعه شد. از تجویز واکسن های زنده برای بیمارانی که سیستم ایمنی ضعیفی دارند باید خودداری شود. اطلاعات برای بیماران بیماران باید مطلع شوند که عمده سمیت های حاد ملفالان مربوط به سرکوب مغز استخوان، واکنش های حساسیت مفرط، سمیت گوارشی و مسمومیت ریوی است. عمده سمیت های بلند مدت مربوط به ناباروری و بدخیمی های ثانویه است. هرگز نباید به بیماران اجازه داد که دارو را بدون نظارت دقیق پزشکی مصرف کنند و در صورت بروز بثورات پوستی، علائم یا علائم واسکولیت، خونریزی، تب، سرفه مداوم، تهوع، استفراغ، آمنوره، کاهش وزن یا توده‌ها/توده‌های غیرعادی باید با پزشک خود مشورت کنند. به زنان در سنین باروری باید توصیه شود که از باردار شدن خودداری کنند. آزمایشات آزمایشگاهی شمارش کامل دوره ای خون با افتراقی باید در طول دوره درمان با ملفالان انجام شود. حداقل 1 تعیین باید قبل از هر دوز انجام شود. بیماران باید از نظر عواقب سرکوب مغز استخوان، که شامل عفونت‌های شدید، خونریزی و کم‌خونی علامت‌دار می‌شود، به دقت تحت نظر باشند (به هشدارها مراجعه کنید). تداخلات دارویی ایجاد نارسایی شدید کلیوی در بیمارانی که با یک دوز تک دوز ملفالان IV و سپس دوزهای خوراکی استاندارد سیکلوسپورین درمان شده اند گزارش شده است. سیس پلاتین ممکن است با ایجاد اختلال در عملکرد کلیه و متعاقباً تغییر کلیرانس ملفالان بر سینتیک ملفالان تأثیر بگذارد. ملفالان IV همچنین ممکن است آستانه سمیت ریه BCNU را کاهش دهد. هنگامی که نالیدیکسیک اسید و ملفالان IV تجویز می شوند، بروز انتروکولیت نکروزه هموراژیک شدید در بیماران اطفال گزارش شده است. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری به بخش هشدارها مراجعه کنید. اثرات تراتوژنیک بارداری: رده D بارداری. به بخش هشدارها مراجعه کنید. مادران شیرده مشخص نیست که آیا این دارو در شیر انسان دفع می شود یا خیر. ملفالان IV نباید به مادران شیرده داده شود. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. استفاده در سالمندان مطالعات بالینی ملفالان هیدروکلراید برای تزریق، تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند، شامل نمی شود. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

عمومی در تمام مواردی که استفاده از ملفالان هیدروکلراید برای تزریق برای شیمی درمانی در نظر گرفته می شود، پزشک باید نیاز و سودمندی دارو را در برابر خطر عوارض جانبی ارزیابی کند. ملفالان باید با احتیاط شدید در بیمارانی استفاده شود که ذخیره مغز استخوان آنها ممکن است توسط پرتودرمانی یا شیمی درمانی قبلی به خطر بیفتد یا عملکرد مغز آنها در حال بهبودی پس از درمان سیتوتوکسیک قبلی است. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که ملفالان IV دریافت می کنند باید کاهش دوز در نظر گرفته شود. در یک کارآزمایی، افزایش سرکوب مغز استخوان در بیماران با سطوح BUN ≥30 میلی گرم در دسی لیتر مشاهده شد. کاهش 50 درصدی دوز ملفالان IV باعث کاهش بروز سرکوب شدید مغز استخوان در بخش دوم این مطالعه شد. از تجویز واکسن های زنده برای بیمارانی که سیستم ایمنی ضعیفی دارند باید خودداری شود.

ایجاد نارسایی شدید کلیوی در بیمارانی که با یک دوز تک دوز ملفالان IV و سپس دوزهای خوراکی استاندارد سیکلوسپورین درمان شده اند، گزارش شده است. سیس پلاتین ممکن است با ایجاد اختلال در عملکرد کلیه و متعاقباً تغییر کلیرانس ملفالان بر سینتیک ملفالان تأثیر بگذارد. ملفالان IV همچنین ممکن است آستانه سمیت ریه BCNU را کاهش دهد. هنگامی که نالیدیکسیک اسید و ملفالان IV تجویز می شوند، بروز انتروکولیت نکروزه هموراژیک شدید در بیماران اطفال گزارش شده است.

(نگاه کنید به مصرف بیش از حد) اطلاعات زیر در مورد عوارض جانبی بر اساس داده های تجویز خوراکی و IV ملفالان به عنوان یک دارو، با استفاده از چندین برنامه دوز مختلف برای درمان طیف گسترده ای از بدخیمی ها است. هماتولوژیک شایع ترین عارضه جانبی سرکوب مغز استخوان است که منجر به لکوپنی، ترومبوسیتوپنی و کم خونی می شود. تعداد گلبول‌های سفید و تعداد پلاکت‌ها معمولاً 2 تا 3 هفته پس از درمان اتفاق می‌افتد و 4 تا 5 هفته پس از درمان بهبود می‌یابد. نارسایی برگشت ناپذیر مغز استخوان گزارش شده است. دستگاه گوارش اختلالات گوارشی مانند تهوع و استفراغ، اسهال و زخم دهان به ندرت رخ می دهد. اختلالات کبدی از تست های غیر طبیعی عملکرد کبد تا تظاهرات بالینی مانند هپاتیت و زردی گزارش شده است. بیماری انسداد وریدی کبدی گزارش شده است. حساسیت بیش از حد واکنش‌های حساسیت مفرط حاد از جمله آنافیلاکسی در 2.4 درصد از 425 بیمار دریافت کننده ملفالان هیدروکلراید برای تزریق برای میلوما گزارش شد (به هشدارها مراجعه کنید). این واکنش ها با کهیر، خارش، ادم، بثورات پوستی و در برخی بیماران تاکی کاردی، برونکواسپاسم، تنگی نفس و افت فشار خون مشخص شد. به نظر می رسد این بیماران به درمان آنتی هیستامین و کورتیکواستروئید پاسخ می دهند. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، ملفالان IV یا خوراکی نباید دوباره تجویز شود، زیرا واکنش های حساسیت مفرط نیز با ملفالان خوراکی گزارش شده است. ایست قلبی نیز به ندرت در ارتباط با چنین گزارشاتی گزارش شده است. متفرقه سایر عوارض جانبی گزارش شده عبارتند از حساسیت پوستی، زخم پوستی در محل تزریق، نکروز پوستی که به ندرت نیاز به پیوند پوست دارد، بثورات ماکولوپاپولار، واسکولیت، آلوپسی، کم خونی همولیتیک، واکنش آلرژیک، فیبروز ریوی (از جمله پیامدهای کشنده) و التهاب بینابینی بینابینی. افزایش موقتی قابل توجه اوره خون در مراحل اولیه درمان در بیماران مبتلا به آسیب کلیوی دیده شده است. احساس ذهنی و گذرا گرما و/یا گزگز. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Sagent Pharmaceuticals به شماره 1-866-625-1618 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

مصرف بیش از حد دارو منجر به مرگ گزارش شده است. مصرف بیش از حد، از جمله دوزهای تا 290 میلی گرم بر متر مربع، علائم زیر را ایجاد می کند: تهوع و استفراغ شدید، کاهش هوشیاری، تشنج، فلج عضلانی و اثرات کولینومیمتیک. موکوزیت شدید، استوماتیت، کولیت، اسهال و خونریزی دستگاه گوارش در دوزهای بالا (> 100 میلی گرم بر متر مربع) رخ می دهد. افزایش آنزیم های کبدی و بیماری انسداد وریدی به ندرت رخ می دهد. هیپوناترمی قابل توجه ناشی از ترشح نامناسب مرتبط با سندرم ADH مشاهده شده است. سمیت کلیوی و سندرم دیسترس تنفسی بزرگسالان به ندرت گزارش شده است. اثر سمی اصلی سرکوب مغز استخوان است. پارامترهای هماتولوژیک باید به مدت 3 تا 6 هفته به دقت دنبال شوند. یک مطالعه کنترل نشده نشان می دهد که تجویز فاکتورهای رشد مغز استخوان اتولوگ یا خونساز (به عنوان مثال، سارگراموستیم، فیلگراستیم) ممکن است دوره پان سیتوپنی را کوتاه کند. اقدامات حمایتی عمومی همراه با تزریق خون و آنتی بیوتیک های مناسب باید در صورت لزوم توسط پزشک انجام شود. این دارو به میزان قابل توجهی از طریق همودیالیز یا هموپرفیوژن از پلاسما خارج نمی شود. یک بیمار کودک از مصرف بیش از حد 254 میلی گرم بر متر مربع که با مراقبت های حمایتی استاندارد درمان شده بود جان سالم به در برد.

رده بارداری D. Melphalan ممکن است باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود. در حالی که مطالعات حیوانی کافی با ملفالان IV انجام نشده است، تجویز خوراکی (6 تا 18 میلی گرم در متر مربع در روز به مدت 10 روز) و IP (18 میلی گرم در متر مربع) در موش ها جنین کشنده و تراتوژن بود. ناهنجاری‌های ناشی از ملفالان شامل تغییرات مغز (توسعه نیافتگی، تغییر شکل، مننگوسل و انسفالوسل) و چشم (آنوفتالمی و میکروفتالموس)، کاهش فک پایین و دم، و همچنین هپاتوسل (اگزومفالی) بود. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. اگر این دارو در دوران بارداری استفاده شود، یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شد، باید بیمار را از خطرات احتمالی آن برای جنین آگاه کرد. به زنان در سنین باروری باید توصیه شود که از باردار شدن خودداری کنند.

اثرات تراتوژنیک: رده بارداری D. به بخش هشدارها مراجعه کنید.

مشخص نیست که آیا این دارو در شیر انسان دفع می شود یا خیر. ملفالان IV نباید به مادران شیرده داده شود.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مطالعات بالینی ملفالان هیدروکلراید برای تزریق، شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

ملفالان که با نام‌های ال-فنیل آلانین خردل، فنیل آلانین خردل، L-PAM یا ال-سارکولیزین نیز شناخته می‌شود، مشتق فنیل آلانین از خردل نیتروژن است. ملفالان یک عامل آلکیله کننده دو عملکردی است که در برابر بیماری های منتخب نئوپلاستیک انسانی فعال است. از نظر شیمیایی به عنوان 4-[bis(2-chloroethyl)amino]-L-phenylalanine شناخته می شود. فرمول مولکولی C 13 H 18 Cl 2 N 2 O 2 و وزن مولکولی 305.20 است. فرمول ساختاری این است: Melphalan L-ایزومر فعال ترکیب است و اولین بار در سال 1953 توسط Bergel and Stock سنتز شد. ایزومر D که به عنوان مدفالان شناخته می شود، در برابر تومورهای حیوانی خاص کمتر فعال است و دوز مورد نیاز برای ایجاد اثرات روی کروموزوم ها بزرگتر از مقدار مورد نیاز برای ایزومر L است. فرم راسمیک (DL-) به عنوان مرفالان یا سارکولیزین شناخته می شود. ملفالان عملاً در آب نامحلول است و pKa 1 برابر 2.5 دارد. ملفالان هیدروکلراید تزریقی به صورت کیک یا پودر لیوفیلیزه شده استریل، غیر تب زا، سفید تا مایل به سفید عرضه می شود. هر ویال یکبار مصرف حاوی ملفالان هیدروکلراید معادل 50 میلی گرم ملفالان و 20 میلی گرم پوویدون است. ملفالان هیدروکلراید تزریقی با استفاده از رقیق کننده استریل ارائه شده بازسازی می شود. هر ویال رقیق کننده استریل حاوی سیترات سدیم 0.2 گرم، پروپیلن گلیکول 6 میلی لیتر، اتانول (96٪) 0.52 میلی لیتر و آب برای تزریق در مجموع 10 میلی لیتر است. ملفالان هیدروکلراید برای تزریق به صورت داخل وریدی تجویز می شود. فرمول ساختاری

ملفالان یک عامل آلکیله کننده از نوع بی کلرو اتیلامین است. در نتیجه، به نظر می رسد سمیت سلولی آن به میزان اتصال عرضی بین رشته ای آن با DNA، احتمالاً با اتصال در موقعیت N 7 گوانین، مرتبط باشد. مانند سایر عوامل آلکیله کننده دو عملکردی، در برابر سلول های تومور در حال استراحت و تقسیم سریع فعال است. فارماکوکینتیک پس از تزریق، غلظت پلاسمایی دارو به سرعت به صورت دو نمایی کاهش یافت و نیمه عمر فاز توزیع و مرحله حذف نهایی به ترتیب تقریباً 10 و 75 دقیقه بود. برآورد میانگین کلیرانس کل بدن در بین مطالعات متفاوت بود، اما مقادیر معمولی تقریباً 7 تا 9 میلی‌لیتر/دقیقه/کیلوگرم (250 تا 325 میلی‌لیتر/دقیقه/متر مربع) مشاهده شد. یک مطالعه گزارش کرده است که با تکرار دوز 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم هر 6 هفته، کلیرانس ملفالان از 8.1 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم پس از اولین دوره، به 5.5 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم پس از دوره سوم کاهش یافت، اما پس از دوره سوم کاهش قابل ملاحظه ای نداشت. میانگین (± SD) غلظت پلاسمایی ملفالان در بیماران میلوما که ملفالان IV در دوزهای 10 یا 20 میلی گرم بر متر مربع دریافت کردند، به ترتیب 0.4 ± 1.2 و 1.9 ± 2.8 میکروگرم بر میلی لیتر بود. حجم توزیع حالت پایدار ملفالان 0.5 لیتر بر کیلوگرم است. نفوذ به مایع مغزی نخاعی (CSF) کم است. متوسط ​​اتصال ملفالان به پروتئین های پلاسما بسیار متغیر است (محدوده: 53٪ تا 92٪). آلبومین سرم پروتئین اتصال دهنده اصلی است که تقریباً 40 تا 60 درصد اتصال پروتئین پلاسما را تشکیل می دهد، در حالی که گلیکوپروتئین اسید α1 حدود 20 درصد از اتصال به پروتئین پلاسما را تشکیل می دهد. تقریباً 30 درصد ملفالان به طور (کووالانسی) برگشت ناپذیر به پروتئین های پلاسما متصل می شود. برهمکنش با ایمونوگلوبولین ها ناچیز است. ملفالان عمدتاً از طریق هیدرولیز شیمیایی به مونوهیدروکسی ملفالان و دی هیدروکسی ملفالان از پلاسما حذف می شود. به غیر از این محصولات هیدرولیز، هیچ متابولیت ملفالان دیگری در انسان مشاهده نشده است. اگرچه به نظر می رسد سهم حذف کلیوی در کلیرانس ملفالان کم باشد، یک مطالعه به افزایش بروز لکوپنی شدید در بیماران مبتلا به BUN بالا پس از 10 هفته درمان اشاره کرد. کارآزمایی بالینی یک کارآزمایی تصادفی شده پردنیزون به همراه ملفالان وریدی را با پردنیزون به همراه ملفالان خوراکی در درمان میلوما مقایسه کرد. همانطور که در زیر بحث شد، نرخ پاسخ کلی در هفته 22 قابل مقایسه بود. با این حال، به دلیل تغییرات در طراحی آزمایشی، نتیجه گیری در مورد فعالیت نسبی دو فرمول بعد از هفته 22 غیرممکن است. هر دو بازو پردنیزون خوراکی را با دوز 0.8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز با دوزهای کاهش یافته طی 6 هفته دریافت کردند. دوزهای ملفالان در هر بازو عبارت بودند از: بازوی 1: ملفالان خوراکی 0.15 mg/kg/day x 7 به دنبال آن 0.05 mg/kg/day زمانی که WBC شروع به افزایش کرد. بازوی 2: ملفالان وریدی 16 میلی گرم در متر مربع، 2 هفته × 4 (بیش از 6 هفته) و سپس همان دوز هر 4 هفته. دوز ملفالان بر اساس معیارهای زیر تنظیم شد: جدول 1. معیارهای تنظیم دوز در یک کارآزمایی بالینی تصادفی شده WBC/mm 3 پلاکت درصد دوز کامل ≥4000 ≥100000 100 ≥3000 ≥75000 ≥ 75 ≥2000 ≥2000 ≥0 ≥0 <50,000 0 صد و هفت بیمار به طور تصادفی در بازوی ملفالان خوراکی و 203 بیمار در بازوی ملفالان IV قرار گرفتند. تعداد بیشتری از بیماران طبقه بندی کم خطر (58٪ در مقابل 44٪) و بار تومور بالا (51٪ در مقابل 34٪) در دهان در مقایسه با بازوی IV (P <0.04) داشتند. نرخ پاسخگویی در هفته 22 در جدول زیر نشان داده شده است: جدول 2. نرخ پاسخ در هفته 22 بازوی اولیه بیماران قابل ارزیابی پاسخ دهندگان n (%) P ملفالان خوراکی 100 44 (44%) P> 0.2 IV ملفالان 195 74 (38%) به دلیل تغییرات در طراحی پروتکل بعد از هفته 22، سایر پارامترهای اثربخشی مانند مدت زمان پاسخ ماندگاری قابل مقایسه و مقایسه نیستند. میلوتوکسیسیته شدید (WBC ≤1000 و/یا پلاکت ≤25000) در بازوی ملفالان IV (28%) بیشتر از بازوی ملفالان خوراکی (11%) بود. ارتباطی بین عملکرد ضعیف کلیه و سرکوب میلوز مشاهده شد. در نتیجه، اصلاح پروتکل مستلزم کاهش 50 درصدی دوز ملفالان IV در صورتی که BUN ≥30 میلی گرم در دسی لیتر بود، داشت. میزان لکوپنی شدید در بازوی IV در بیماران با BUN بیش از 30 میلی گرم در دسی لیتر از 50٪ (8/16) قبل از اصلاح پروتکل به 11٪ (3/28) (0.01 = P) پس از اصلاح کاهش یافت. قبل از اصلاح دوز، 10٪ (8/77) مرگ ناشی از دارو در بازوی IV وجود داشت. پس از اصلاح دوز، این بروز 3٪ (3/108) بود. این در مقایسه با بروز کلی 1% (1/100) مرگ ناشی از دارو در بازوی دهانی است.

پس از تزریق، غلظت پلاسمایی دارو به سرعت به صورت دو نمایی با نیمه عمر فاز توزیع و مرحله حذف نهایی به ترتیب تقریباً 10 و 75 دقیقه کاهش یافت. برآورد میانگین کلیرانس کل بدن در بین مطالعات متفاوت بود، اما مقادیر معمولی تقریباً 7 تا 9 میلی‌لیتر/دقیقه/کیلوگرم (250 تا 325 میلی‌لیتر/دقیقه/متر مربع) مشاهده شد. یک مطالعه گزارش کرده است که با تکرار دوز 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم هر 6 هفته، کلیرانس ملفالان از 8.1 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم پس از اولین دوره، به 5.5 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم پس از دوره سوم کاهش یافت، اما پس از دوره سوم کاهش قابل ملاحظه ای نداشت. میانگین (± SD) غلظت پلاسمایی ملفالان در بیماران میلوما که ملفالان IV در دوزهای 10 یا 20 میلی گرم بر متر مربع دریافت کردند، به ترتیب 0.4 ± 1.2 و 1.9 ± 2.8 میکروگرم بر میلی لیتر بود. حجم توزیع حالت پایدار ملفالان 0.5 لیتر بر کیلوگرم است. نفوذ به مایع مغزی نخاعی (CSF) کم است. متوسط ​​اتصال ملفالان به پروتئین های پلاسما بسیار متغیر است (محدوده: 53٪ تا 92٪). آلبومین سرم پروتئین اتصال دهنده اصلی است که تقریباً 40 تا 60 درصد اتصال پروتئین پلاسما را تشکیل می دهد، در حالی که گلیکوپروتئین اسید α1 حدود 20 درصد از اتصال به پروتئین پلاسما را تشکیل می دهد. تقریباً 30 درصد ملفالان به طور (کووالانسی) برگشت ناپذیر به پروتئین های پلاسما متصل می شود. برهمکنش با ایمونوگلوبولین ها ناچیز است. ملفالان عمدتاً از طریق هیدرولیز شیمیایی به مونوهیدروکسی ملفالان و دی هیدروکسی ملفالان از پلاسما حذف می شود. به غیر از این محصولات هیدرولیز، هیچ متابولیت ملفالان دیگری در انسان مشاهده نشده است. اگرچه به نظر می رسد سهم حذف کلیوی در کلیرانس ملفالان کم باشد، یک مطالعه به افزایش بروز لکوپنی شدید در بیماران مبتلا به BUN بالا پس از 10 هفته درمان اشاره کرد.

جهش زایی، اختلال در باروری به بخش هشدارها مراجعه کنید.

به بیماران باید اطلاع داده شود که عمده سمیت های حاد ملفالان مربوط به سرکوب مغز استخوان، واکنش های حساسیت مفرط، مسمومیت گوارشی و مسمومیت ریوی است. عمده سمیت های بلند مدت مربوط به ناباروری و بدخیمی های ثانویه است. هرگز نباید به بیماران اجازه داد که دارو را بدون نظارت دقیق پزشکی مصرف کنند و در صورت بروز بثورات پوستی، علائم یا علائم واسکولیت، خونریزی، تب، سرفه مداوم، تهوع، استفراغ، آمنوره، کاهش وزن یا توده‌ها/توده‌های غیرعادی باید با پزشک خود مشورت کنند. به زنان در سنین باروری باید توصیه شود که از باردار شدن خودداری کنند.

شرایط نگهداری در دمای 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید.] از نور محافظت کنید. استریل، غیر تب زا، بدون مواد نگهدارنده. درب ظرف با لاتکس لاستیک طبیعی ساخته نشده است.