ممانتین و دونپزیل

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است.

• شرایط قلبی عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• بیماری زخم پپتیک و خونریزی گوارشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• تهوع و استفراغ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• شرایط دستگاه تناسلی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)]
• تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• شرایط ریوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• شایع ترین عوارض جانبی که در فرکانس حداقل 5 درصد و بیشتر از دارونما با ممانتین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت 28 میلی گرم در روز رخ می داد، سردرد، اسهال و سرگیجه بود. (6.1)
• شایع ترین عوارض جانبی که با فرکانس حداقل 5 درصد در بیمارانی که دونپزیل هیدروکلراید دریافت می کنند و با میزان دارونما دو برابر یا بیشتر رخ می دهد، شامل اسهال، بی اشتهایی، استفراغ، تهوع و اکیموز است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Macleods Pharma USA، Inc. به شماره 1-888-943-3210 یا 1-855-926-3384 FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ممانتین هیدروکلراید ممانتین هیدروکلراید طولانی رهش در یک کارآزمایی دوسوکور کنترل شده با دارونما روی 676 بیمار مبتلا به دمانس متوسط ​​تا شدید از نوع آلزایمر (341 بیمار تحت درمان با ممانتین با دوز 28 میلی گرم در روز و 335 بیمار تحت درمان با دارونما تا 4 هفته) مورد ارزیابی قرار گرفت. از بیمارانی که تصادفی شدند، 236 نفر تحت درمان با ممانتین 28 میلی گرم در روز و 227 نفر تحت درمان با دارونما به مدت 3 ماه قبل از غربالگری دوز ثابتی از دونپزیل دریافت کردند. واکنش های نامطلوب منجر به قطع ممانتین هیدروکلراید در کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما ممانتین هیدروکلراید طولانی رهش، نسبت بیماران در گروه ممانتین هیدروکلراید با دوز طولانی رهش 28 میلی گرم در روز و در گروه دارونما که درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند به ترتیب 10 درصد و 6 درصد بود. شایع ترین واکنش نامطلوب در گروه تحت درمان با ممانتین هیدروکلراید طولانی مدت که منجر به قطع درمان شد، سرگیجه با نرخ 1.5٪ بود. شایع‌ترین عوارض جانبی ممانتین هیدروکلراید شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب ممانتین هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر متوسط ​​تا شدید، که با فرکانس حداقل 5 درصد در گروه ممانتین هیدروکلراید طولانی رهش و با فرکانس بالاتر از سردرد، سرگیجه و دیارز رخ می‌دهد، تعریف می‌شود. جدول 1 عوارض جانبی را فهرست می کند که با بروز ≥ 2% در گروه تحت درمان با ممانتین هیدروکلراید طولانی مدت و با سرعتی بیشتر از دارونما رخ داده است. جدول 1: عوارض جانبی ممانتین هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر متوسط تا شدید واکنش نامطلوب دارونما (n = 335) % ممانتین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت 28 میلی گرم (n = 341) % اختلالات گوارشی اسهال 4 15 درد شکم 4 13 2 عفونت و آلودگی آنفولانزا 3 4 بررسی افزایش وزن 1 3 اسکلتی عضلانی و اختلالات بافت همبند کمردرد 1 3 اختلالات سیستم عصبی سردرد 5 6 سرگیجه 1 5 خواب آلودگی 1 3 اختلالات روانپزشکی اضطراب 3 4 افسردگی 1 3 پرخاشگری 1 2 اختلالات کلیوی و ادراری بی اختیاری پرفشاری ادراری 2 بی اختیاری پرفشاری ادراری 1 1 2 دونپزیل هیدروکلراید واکنش های نامطلوب منجر به قطع مصرف دونپزیل هیدروکلراید به صورت کنترل شده کارآزمایی‌های بالینی دونپزیل هیدروکلراید، میزان قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی برای بیماران تحت درمان با دونپزیل هیدروکلراید تقریباً 12 درصد بود، در مقایسه با 7 درصد برای بیماران تحت درمان با دارونما. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی که منجر به قطع می‌شود، به‌عنوان واکنش‌هایی که در حداقل 2 درصد از بیماران دونپزیل هیدروکلراید و دو برابر یا بیشتر از میزان بروز دارونما رخ می‌دهد، بی‌اشتهایی (2٪)، تهوع (2٪)، اسهال (2٪) و عفونت دستگاه ادراری (2٪) تعریف می‌شود. شایع ترین عوارض جانبی با دونپزیل هیدروکلراید شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده با دونپزیل هیدروکلراید در کارآزمایی های بالینی کنترل شده در بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر شدید، به عنوان مواردی که با فرکانس حداقل 5 درصد در گروه دونپزیل هیدروکلراید و با نرخ دارونما دو برابر یا بیشتر رخ می دهد، بی اشتهایی، استفراغ، استفراغ، تهوع، استفراغ، استفراغ، تهوع و استفراغ تعریف می شود. اکیموز شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده با دونپزیل هیدروکلراید در کارآزمایی های بالینی کنترل شده در بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر خفیف تا متوسط، بی خوابی، گرفتگی عضلات و خستگی بود. جدول 2 عوارض جانبی را فهرست می کند که با بروز ≥ 2٪ در گروه دونپزیل هیدروکلراید و با نرخی بیشتر از دارونما در کارآزمایی های کنترل شده در بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر شدید رخ داده است. جدول 2: عوارض جانبی با دونپزیل هیدروکلراید در بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر شدید سیستم بدن/عوارض جانبی دارونما (n = 392) % دونپزیل هیدروکلراید 10 میلی گرم در روز (n = 501) % درصد بیماران با هر عارضه جانبی 73 81 بدن به عنوان یک حادثه 3913 4 درد 2 3 کمردرد 2 3 تب 1 2 درد قفسه سینه < 1 2 فشار خون سیستم قلبی عروقی 2 3 خونریزی 1 2 سنکوپ 1 2 اسهال سیستم گوارشی 4 10 استفراغ 4 8 بی اشتهایی 4 8 تهوع 2 6 اکیموز سیستم همیک و لنفاوی 2 5 سیستم متابولیک و تغذیه افزایش کراتین فسفوکیناز 1 3 کم آبی 2 هیپرلیپیر سیستم 1 2 5 خصومت 2 3 عصبی 2 3 توهم 1 3 خواب آلودگی 1 2 سرگیجه 1 2 افسردگی 1 2 گیجی 1 2 ناتوانی عاطفی 1 2 شخصیت اختلال 1 2 پوست و ضمائم اگزما 2 3 دستگاه ادراری تناسلی بی اختیاری ادرار 1 2 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید ممانتین هیدروکلراید و دونپزیل هیدروکلراید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. ممانتین هیدروکلراید نارسایی حاد کلیه، آگرانولوسیتوز، نارسایی احتقانی قلبی، هپاتیت، لکوپنی (از جمله نوتروپنی)، پانکراتیت، پان سیتوپنی، سندرم استیونز-جانسون، افکار خودکشی، ترومبوسیتوپنی و ترومبوسیتوپری ترومبوتیک. دونپزیل هیدروکلراید درد شکمی، بی قراری، کوله سیستیت، گیجی، تشنج، توهم، بلوک قلبی (همه انواع)، کم خونی همولیتیک، هپاتیت، هیپوناترمی، سندرم بدخیم نورولپتیک، پانکراتیت و راش.

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات کافی در مورد خطر رشد مرتبط با استفاده از ممانتین و دونپزیل هیدروکلراید هیدروکلرایدهای طولانی رهش یا مواد فعال آن (ممانتین هیدروکلراید و دونپزیل هیدروکلراید) در زنان باردار وجود ندارد. اثرات نامطلوب رشدی (مرگ و میر و کاهش وزن بدن و استخوانی شدن اسکلتی) در فرزندان موش‌هایی که ممانتین یا دونپزیل در طول بارداری در دوزهای مرتبط با حداقل سمیت مادری تجویز کردند، مشاهده شد. این دوزها بیشتر از دوزهای مورد استفاده در انسان در دوز توصیه شده روزانه ممانتین و دونپزیل هیدروکلرایدهای کپسول طولانی رهش است [به داده ها مراجعه کنید]. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. داده‌های حیوانی ممانتین هیدروکلراید تجویز خوراکی ممانتین (2، 6 یا 18 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به موش‌ها در طول دوره اندام‌زایی منجر به کاهش استخوان‌سازی اسکلتی در جنین‌ها در بالاترین دوز آزمایش‌شده شد. دوز بدون اثر بالاتر برای اثرات نامطلوب رشدی (6 میلی گرم بر کیلوگرم) 2 برابر دوز ممانتین در دوز توصیه شده روزانه انسان (RHD) ممانتین و کپسول های طولانی رهش هیدروکلراید دونپزیل (28 میلی گرم ممانتین / 10 میلی گرم دونپزیل) بر اساس سطح بدن (mg/m2) است. تجویز خوراکی ممانتین به خرگوش ها (3، 10 یا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در طول دوره اندام زایی، هیچ گونه اثرات نامطلوب رشدی نداشت. بالاترین دوز آزمایش شده تقریباً 20 برابر دوز ممانتین در RHD کپسول های ممانتین و دونپزیل هیدروکلرایدهای طولانی رهش بر اساس mg/m 2 است. در موش‌های صحرایی، ممانتین (2، 6 یا 18 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) قبل و در طول جفت‌گیری و در ماده‌ها، در طول دوره‌ی اندام‌زایی یا ادامه شیردهی تا از شیر گرفتن به صورت خوراکی تجویز شد. کاهش استخوان‌سازی اسکلتی در جنین‌ها و کاهش وزن بدن در نوزادان در بالاترین دوز آزمایش‌شده مشاهده شد. دوز بدون اثر بالاتر برای اثرات نامطلوب رشدی (6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) 2 برابر دوز ممانتین در RHD کپسول های ممانتین و دونپزیل هیدروکلرایدهای طولانی رهش بر اساس mg/m 2 است. تجویز خوراکی ممانتین (2، 6 یا 18 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به موش‌های صحرایی از اواخر دوران شیردهی تا از شیر گرفتن، منجر به کاهش وزن توله سگ در بالاترین دوز آزمایش شده شد. دوز بدون اثر بالاتر (6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) تقریباً 2 برابر دوز ممانتین در RHD کپسول های ممانتین و دونپزیل هیدروکلرایدهای طولانی رهش بر اساس mg/m2 است. دونپزیل هیدروکلراید تجویز خوراکی دونپزیل به موش‌ها و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی هیچ اثر منفی روی رشد نداشته است. بالاترین دوز (به ترتیب 16 و 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) تقریباً 15 و 7 برابر دوز دونپزیل در RHD کپسول های ممانتین و دونپزیل هیدروکلرایدهای با رهش طولانی بر اساس mg/m2 بود. تجویز خوراکی دونپزیل (1، 3 یا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش ها در اواخر بارداری و در طول شیردهی تا از شیر گرفتن منجر به افزایش مرگ و میر نوزادان مرده و مرگ و میر فرزندان در بالاترین دوز آزمایش شده شد. دوز بدون اثر بالاتر (3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) تقریباً 3 برابر دوز دونپزیل در RHD کپسول های ممانتین و دونپزیل هیدروکلرایدهای طولانی رهش بر اساس mg/m2 است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ممانتین یا دونپزیل در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخوار شیرخوار، یا اثرات ممانتین و دونپزیل هیدروکلرایدهای طولانی رهش یا متابولیت های آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی شیردهی باید همراه با نیاز بالینی مادر به کپسول‌های ممانتین و دونپزیل هیدروکلرایدهای طولانی‌رهش و هر گونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار از کپسول‌های ممانتین و دونپزیل هیدروکلرایدهای طولانی رهش یا بیماری زمینه‌ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ممانتین و دونپزیل هیدروکلراید هیدروکلرایدهای طولانی مدت در بیماران اطفال ثابت نشده است. ممانتین در دو مطالعه بالینی کنترل شده 12 هفته ای روی 578 بیمار کودک 6 تا 12 ساله مبتلا به اختلالات طیف اوتیسم (ASD)، از جمله اوتیسم، اختلال آسپرگر و اختلال رشد فراگیر - غیر مشخص (PDD-NOS) نتوانست اثربخشی خود را نشان دهد. ممانتین در کودکان زیر 6 سال یا بالای 12 سال مطالعه نشده است. درمان ممانتین با 3 میلی گرم در روز آغاز شد و دوز به دوز هدف (بر اساس وزن) تا هفته 6 افزایش یافت. دوزهای خوراکی ممانتین 3، 6، 9 یا 15 میلی گرم کپسول های طولانی رهش یک بار در روز به بیماران با وزن های کمتر از 20 کیلوگرم، 4-39 کیلوگرم، 4-39 کیلوگرم، 6 ≥ کیلوگرم، تجویز شد. به ترتیب. در یک مطالعه موازی تصادفی شده، 12 هفته ای دوسوکور، کنترل شده با دارونما (مطالعه A) در بیماران مبتلا به اوتیسم، تفاوت آماری معنی داری در مقیاس پاسخگویی اجتماعی (SRS) بین بیماران تصادفی شده به ممانتین (n=54) و بیماران تصادفی شده به دارونما (n=5) وجود نداشت. در یک مطالعه ترک تصادفی 12 هفته ای غنی شده با پاسخ دهنده (مطالعه B) روی 471 بیمار مبتلا به ASD، تفاوت آماری معنی داری در از دست دادن نرخ پاسخ درمانی بین بیمارانی که به طور تصادفی برای ماندن در دوز کامل ممانتین (n=153) و کسانی که تصادفی برای تغییر به دارونما انتخاب شدند (158=n) وجود نداشت. نمایه کلی خطر ممانتین در بیماران اطفال به طور کلی با پروفایل خطر شناخته شده در بزرگسالان مطابقت داشت [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در مطالعه A، عوارض جانبی در گروه ممانتین (56=n) که در حداقل 5 درصد از بیماران و حداقل دو برابر فراوانی گروه دارونما گزارش شده است (N=58) در جدول 3 آورده شده است: جدول 3: بررسی واکنش‌های نامطلوب معمول گزارش‌شده با فراوانی ≥ 5% و دو برابر واکنش نامطلوب دارونما ممانتین N=56 دارونما N=58 سرفه 8.9% 3.4% آنفولانزا 7.1% 3.4% رینوره 5.4% 5.4% 5.4% آشفتگی ناشی از تحریک واکنش های پرخاشگری 3.6% 1.7% تحریک پذیری 1.8% 3.4% واکنش های نامطلوب گزارش شده منجر به قطع مصرف در بیش از یک بیمار در هر دو گروه درمانی عوارض جانبی که در حداقل 5 درصد از بیماران در مطالعه 12 تا 48 هفته ای با برچسب باز برای شناسایی پاسخ دهندگان برای ثبت نام در مطالعه B گزارش شده است در جدول 4 فهرست شده است: جدول 4: 12 تا 48 هفته مطالعه با برچسب باز پیشرو برای مطالعه B واکنش های نامطلوب معمولاً گزارش شده با فراوانی ≥ 5٪ واکنش نامطلوب ممانتین N=903 سردرد 8.0٪ نازوفارنژیت 6.3٪ پیرکسی 5.8٪ تحریک پذیری 5.4٪ تحریک پذیری 5.4٪ واکنش نامطلوب به علت ناسازگاری پرخاشگری 1.0% a حداقل 1% بروز عوارض جانبی که منجر به قطع زودرس می شود. در مطالعه ترک تصادفی (مطالعه B)، واکنش نامطلوب در بیمارانی که به صورت تصادفی به دارونما (160=n) تقسیم شدند و در حداقل 5 درصد از بیماران و در فرکانس دو برابر گروه درمان با دوز کامل ممانتین (157=n) گزارش شد، تحریک پذیری (5.0 درصد در مقابل 2.5 درصد) بود. در یک مطالعه حیوانی نوجوان، موش‌های صحرایی نر و ماده ممانتین (15، 30 و 45 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از روز پس از زایمان (PND) 14 تا 70 PND تجویز شدند. وزن بدن 45 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز کاهش یافت. تأخیر در بلوغ جنسی در موش های صحرایی نر و ماده در دوزهای ≥ 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. ضایعات عصبی ناشی از ممانتین در چندین نواحی مغز در PND 15 و 17 در دوزهای ≥ 30 mg/kg/day. سمیت رفتاری (کاهش درصد عادت مبهوت شنوایی) برای حیوانات در گروه دوز mg/kg/day 45 مشاهده شد. دوز mg/kg/day 15 برای این مطالعه به عنوان سطح بدون مشاهده-عوارض جانبی (NOAEL) در نظر گرفته شد. در دومین مطالعه سمیت موش‌های صحرایی، موش‌های نر و ماده ممانتین (1، 3، 8، 15، 30، و 45 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از روز پس از تولد (PND) 7 تا PND 70 تجویز شدند. ارزیابی ممانتین آپوپتوز یا دژنراسیون عصبی را در چندین ناحیه از مغز در PND 8، 10 و 17 با دوز 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز القا کرد. NOAEL برای آپوپتوز و دژنراسیون عصبی 8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بود. مسمومیت رفتاری (اثرات بر فعالیت حرکتی، عادت به لرزیدن شنوایی، و یادگیری و حافظه) در دوزهای ≥ 3 mg/kg/day در طول درمان مشاهده شد، اما پس از قطع دارو مشاهده نشد. بنابراین، دوز 1 mg/kg/day NOAEL برای اثر عصبی رفتاری در این مطالعه در نظر گرفته شد.

8.5 استفاده در دوران سالمندی ممانتین هیدروکلراید اکثر افراد مبتلا به بیماری آلزایمر 65 سال و بالاتر هستند. در مطالعه بالینی ممانتین هیدروکلراید طولانی رهش، میانگین سنی بیماران تقریباً 77 سال بود. بیش از 91 درصد از بیماران 65 سال و بالاتر، 67 درصد 75 سال و بالاتر و 14 درصد 85 سال و بالاتر بودند. داده های اثربخشی و ایمنی ارائه شده در بخش کارآزمایی های بالینی از این بیماران به دست آمد. در اکثر عوارض جانبی گزارش شده توسط بیماران ≥ 65 سال و کمتر از 65 سال تفاوت معنی دار بالینی وجود نداشت. دونپزیل هیدروکلراید میانگین سنی بیمارانی که در مطالعات بالینی با دونپزیل هیدروکلراید ثبت نام کردند 73 سال بود. 80 درصد از این بیماران بین 65 تا 84 سال و 49 درصد از بیماران 75 سال و بالاتر بودند. داده های اثربخشی و ایمنی ارائه شده در بخش کارآزمایی های بالینی از این بیماران به دست آمد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در اکثر عوارض جانبی گزارش شده توسط بیماران ≥ 65 سال و کمتر از 65 سال وجود نداشت.

8.6 نارسایی کلیوی کاهش دوز در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست.

8.7 نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی خفیف یا متوسط ​​کبدی نیازی به تنظیم دوز نیست. کپسول های ممانتین و دونپزیل هیدروکلرایدهای طولانی رهش در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر ممانتین و کپسول هیدروکلراید دونپزیل طولانی رهش حاوی دو داروی تایید شده است: ممانتین هیدروکلراید و دونپزیل هیدروکلراید. فرض بر این است که هر یک از این داروها مکانیسم متفاوتی در بیماری آلزایمر دارند. ممانتین فعال سازی مداوم گیرنده های NMDA سیستم عصبی مرکزی توسط اسید آمینه تحریک کننده گلوتامات فرض شده است که به علائم بیماری آلزایمر کمک می کند. فرض بر این است که ممانتین اثر درمانی خود را از طریق عملکرد خود به عنوان یک آنتاگونیست گیرنده NMDA غیررقابتی (کانال باز) با میل ترکیبی کم تا متوسط ​​اعمال می کند که ترجیحاً به کانال های کاتیونی گیرنده NMDA متصل می شود. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه ممانتین از تخریب عصبی در بیماران مبتلا به آلزایمر جلوگیری می کند یا آن را کاهش می دهد وجود ندارد. دونپزیل نظریه های فعلی در مورد پاتوژنز علائم و نشانه های شناختی بیماری آلزایمر برخی از آنها را به کمبود انتقال عصبی کولینرژیک نسبت می دهند. فرض بر این است که دونپزیل اثر درمانی خود را با افزایش عملکرد کولینرژیک اعمال می کند. این امر با افزایش غلظت استیل کولین در سیستم عصبی مرکزی از طریق مهار برگشت پذیر هیدرولیز آن توسط استیل کولین استراز انجام می شود. شواهدی وجود ندارد که نشان دهد دونپزیل از تخریب عصبی در بیماران مبتلا به آلزایمر جلوگیری یا کند می کند.

12.3 فارماکوکینتیک ممانتین و دونپزیل هیدروکلراید کپسول های طولانی رهش ممانتین و دونپزیل هیدروکلراید کپسول های طولانی رهش معادل زیستی با تجویز همزمان ممانتین هیدروکلراید طولانی رهش و دونپزیل هیدروکلراید بودند. قرار گرفتن در معرض (AUC و C max) ممانتین و دونپزیل پس از تجویز ممانتین و دونپزیل هیدروکلراید هیدروکلرایدهای طولانی رهش در حالت تغذیه یا ناشتا مشابه بود. علاوه بر این، قرار گرفتن در معرض ممانتین و دونپزیل پس از تجویز ممانتین و دونپزیل هیدروکلراید هیدروکلرایدهای طولانی رهش به عنوان کپسول سالم یا محتویات کپسول پاشیده شده روی سس سیب در افراد سالم مشابه بود. ممانتین هیدروکلراید ممانتین پس از مصرف خوراکی به خوبی جذب می شود و دارای فارماکوکینتیک خطی در محدوده دوز درمانی است. این دارو عمدتاً بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و نیمه عمر نهایی آن حدود 60 تا 80 ساعت است. در مطالعه‌ای که 28 میلی‌گرم ممانتین هیدروکلراید طولانی‌رهش یک‌بار در روز را با ممانتین هیدروکلراید 10 میلی‌گرم دو بار در روز مقایسه کرد، مقادیر C max و AUC0-24 به ترتیب برای رژیم دوز ممانتین هیدروکلراید طولانی‌رهش 48 درصد و 33 درصد بیشتر بود. جذب پس از تجویز دوزهای متعدد ممانتین هیدروکلراید طولانی رهش، حداکثر غلظت ممانتین حدود 9 تا 12 ساعت پس از مصرف رخ می دهد. هیچ تفاوتی در جذب ممانتین هیدروکلراید طولانی رهش زمانی که کپسول دست نخورده گرفته می شود یا زمانی که محتویات آن روی سس سیب پاشیده می شود، وجود ندارد. پس از تجویز تک دوز، هیچ تفاوتی در مواجهه با ممانتین، بر اساس Cmax یا AUC، برای ممانتین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت زمانی که فرآورده دارویی با غذا یا با معده خالی تجویز می شود، وجود ندارد. با این حال، حداکثر غلظت پلاسمایی حدود 18 ساعت پس از مصرف با غذا در مقابل تقریبا 25 ساعت پس از مصرف با معده خالی به دست می آید. توزیع متوسط ​​حجم توزیع ممانتین 9 تا 11 لیتر بر کیلوگرم و اتصال به پروتئین پلاسما کم است (45%). متابولیسم ممانتین تحت متابولیسم نسبی کبدی قرار می گیرد. سیستم آنزیمی CYP450 میکروزومی کبدی نقش مهمی در متابولیسم ممانتین ندارد. دفع ممانتین عمدتاً بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و نیمه عمر نهایی حذف حدود 60 تا 80 ساعت دارد. حدود 48٪ از داروی تجویز شده بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. باقی مانده عمدتاً به سه متابولیت قطبی تبدیل می شود که دارای حداقل فعالیت آنتاگونیستی گیرنده NMDA هستند: مزدوج N-گلوکورونید، ممانتین 6-هیدروکسی و ممانتین 1-نیتروزو دآمینه شده است. در مجموع 74 درصد از دوز تجویز شده به عنوان مجموع داروی اصلی و مزدوج N-گلوکورونید دفع می شود. کلیرانس کلیوی شامل ترشح لوله ای فعال است که توسط بازجذب لوله ای وابسته به pH تعدیل می شود. فارماکوکینتیک در جمعیت های خاص نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک ممانتین پس از تجویز خوراکی 20 میلی گرم ممانتین هیدروکلراید در 8 فرد با نارسایی خفیف کلیوی (کلیرانس کراتینین، CLcr، > 50 - 80 میلی لیتر در دقیقه)، 8 نفر با نارسایی کلیوی متوسط 30-mL/min، 8 نفر با نارسایی کلیوی متوسط مورد بررسی قرار گرفت. 7 نفر با نارسایی شدید کلیوی (CLcr 5 - 29 میلی لیتر در دقیقه) و 8 نفر سالم افراد (CLcr> 80 میلی لیتر در دقیقه) تا حد امکان از نظر سن، وزن و جنسیت با افراد مبتلا به نارسایی کلیوی مطابقت داشتند. میانگین AUC0-∞ در افراد دارای نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب 4، 60 و 115 درصد نسبت به افراد سالم افزایش یافت. نیمه عمر حذف نهایی در افراد دارای نارسایی کلیوی خفیف، متوسط و شدید به ترتیب 18%، 41% و 95% افزایش یافت. 20 میلی گرم در 8 نفر با نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh B، امتیاز 7-9) و 8 آزمودنی که از نظر سن، جنس و وزن با افراد دارای اختلال کبدی مطابقت داشتند. هیچ تغییری در مواجهه با ممانتین (بر اساس Cmax و AUC) در افراد دارای نارسایی متوسط ​​کبدی در مقایسه با افراد سالم مشاهده نشد. با این حال، نیمه عمر حذف نهایی در افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​در مقایسه با افراد سالم حدود 16 درصد افزایش یافت. فارماکوکینتیک ممانتین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی ارزیابی نشده است. جنسیت پس از تجویز دوزهای متعدد ممانتین هیدروکلراید 20 میلی گرم در روز، زنان حدود 45 درصد بیشتر از مردان در معرض قرار گرفتند، اما تفاوتی در مواجهه با وزن بدن در نظر گرفته نشد. سالمندان فارماکوکینتیک ممانتین در افراد جوان و مسن مشابه است. تداخلات دارویی و دارویی استفاده با مهارکننده های کولین استراز مصرف همزمان ممانتین با مهارکننده AChE دونپزیل هیدروکلراید بر فارماکوکینتیک هیچ کدام از این ترکیبات تأثیری نداشت. علاوه بر این، ممانتین بر مهار AChE توسط دونپزیل تأثیری نداشت. در یک مطالعه بالینی کنترل‌شده 24 هفته‌ای در بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر متوسط ​​تا شدید، نمایه عوارض جانبی مشاهده‌شده با ترکیبی از ممانتین رهش فوری و دونپزیل مشابه دونپزیل به تنهایی بود. اثر ممانتین بر متابولیسم سایر داروها مطالعات آزمایشگاهی انجام شده با سوبستراهای نشانگر آنزیم های CYP450 (CYP1A2، -2A6، -2C9، -2D6، -2E1، -3A4) کمترین مهار این آنزیم ها را توسط ممانتین نشان داد. علاوه بر این، مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که در غلظت‌های بیشتر از غلظت‌های مرتبط با اثربخشی، ممانتین ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P450 CYP1A2، -2C9، -2E1 و -3A4/5 را القا نمی‌کند. هیچ تداخل فارماکوکینتیکی با داروهای متابولیزه شده توسط این آنزیم ها انتظار نمی رود. مطالعات فارماکوکینتیک پتانسیل ممانتین را برای تعامل با وارفارین و بوپروپیون ارزیابی کردند. ممانتین بر فارماکوکینتیک بوپروپیون سوبسترای CYP2B6 یا هیدروکسی بوپروپیون متابولیت آن تأثیری نداشت. علاوه بر این، ممانتین بر فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک وارفارین که توسط پروترومبین INR ارزیابی شد، تأثیری نداشت. تأثیر سایر داروها بر ممانتین ممانتین عمدتاً از طریق کلیه حذف می شود و داروهایی که سوبستراها و/یا مهارکننده های سیستم CYP450 هستند انتظار نمی رود که فارماکوکینتیک ممانتین را تغییر دهند. یک دوز واحد از بوپروپیون بر فارماکوکینتیک ممانتین در حالت ثابت تأثیری نداشت. داروهایی که از طریق مکانیسم‌های کلیوی حذف می‌شوند از آنجایی که ممانتین تا حدی با ترشح لوله‌ای دفع می‌شود، مصرف همزمان داروهایی که از سیستم کاتیونی کلیوی یکسانی استفاده می‌کنند، از جمله هیدروکلروتیازید (HCTZ)، تریامترن (TA)، متفورمین، سایمتیدین، رانیتیدین، کینیدین، و نیکوتین، می‌تواند منجر به سطوح بالقوه آل پلاسمایی شود. با این حال، تجویز همزمان ممانتین هیدروکلراید و HCTZ/TA بر فراهمی زیستی ممانتین یا TA تأثیری نداشت و فراهمی زیستی HCTZ 20٪ کاهش یافت. علاوه بر این، مصرف همزمان ممانتین هیدروکلراید با داروی ضد هیپرگلیسمی Glucovance® (گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید) بر فارماکوکینتیک ممانتین، متفورمین و گلیبورید تأثیری نداشت. علاوه بر این، ممانتین اثر کاهش دهنده گلوکز سرم Glucovance را تغییر نداد، که نشان دهنده عدم وجود یک تعامل فارماکودینامیک است. داروها با اتصال زیاد به پروتئین های پلاسما از آنجایی که اتصال ممانتین به پروتئین پلاسما کم است (45%)، تداخل با داروهایی که به پروتئین های پلاسما پیوند بالایی دارند، مانند وارفارین و دیگوکسین، بعید است. دونپزیل هیدروکلراید فارماکوکینتیک دونپزیل خطی در محدوده دوز 1-10 میلی گرم یک بار در روز است. میزان و میزان جذب قرص دونپزیل هیدروکلراید تحت تأثیر غذا نیست. دونپزیل با فراهمی زیستی نسبی خوراکی 100 درصد جذب می شود و در عرض 3 تا 4 ساعت به حداکثر غلظت پلاسمایی می رسد. نیمه عمر حذف دونپزیل حدود 70 ساعت و میانگین کلیرانس ظاهری پلاسما (Cl/F) 0.13-0.19 L/hr/kg است. پس از تجویز دوزهای متعدد، دونپزیل 4-7 برابر در پلاسما تجمع می یابد و در عرض 15 روز به حالت پایدار می رسد. حجم توزیع حالت پایدار 16-12 لیتر بر کیلوگرم است. دونپزیل تقریباً 96٪ به پروتئین های پلاسمای انسانی، عمدتاً به آلبومین ها (حدود 75٪) و گلیکوپروتئین آلفا-1-اسید (حدود 21٪) در محدوده غلظت 2-1000 نانوگرم در میلی لیتر متصل می شود. دونپزیل هم دست نخورده از طریق ادرار دفع می شود و هم به طور گسترده به چهار متابولیت اصلی متابولیزه می شود که دو تای آنها فعال هستند و تعدادی متابولیت فرعی که همه آنها شناسایی نشده اند. دونپزیل توسط ایزوآنزیم های CYP 450 2D6 و 3A4 متابولیزه می شود و تحت گلوکورونیداسیون قرار می گیرد. پس از تجویز دونپزیل با 14 C نشاندار شده، رادیواکتیویته پلاسما، که به عنوان درصدی از دوز تجویز شده بیان می شود، عمدتاً به صورت دونپزیل دست نخورده (53٪) و به عنوان 6-O-desmethyl دونپزیل (11٪) وجود داشت که گزارش شده است که AChE را به همان میزان و در غلظت 20 در پلاسما در دونپزیل برابر با غلظت پلاسمایی 20 در دونپزیل مهار می کند. دونپزیل تقریباً 57٪ و 15٪ از کل رادیواکتیویته به ترتیب در ادرار و مدفوع در یک دوره 10 روزه بازیابی شد، در حالی که 28٪ بهبود نیافته بود، با حدود 17٪ از دوز دونپزیل در ادرار به عنوان داروی بدون تغییر بازیابی شد. بررسی اثر ژنوتیپ CYP2D6 در بیماران آلزایمر تفاوت هایی را در مقادیر کلیرانس بین زیر گروه های ژنوتیپ CYP2D6 نشان داد. در مقایسه با متابولایزرهای گسترده، متابولایزرهای ضعیف 31.5 درصد ترخیص کالا از گمرک آهسته تر و متابولایزرهای فوق سریع 24 درصد ترخیص کالا از گمرک سریع تر داشتند. این نتایج نشان می‌دهد که CYP2D6 نقش جزئی در متابولیسم دونپزیل نارسایی کلیوی دارد. در مطالعه‌ای روی 11 بیمار با نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید (CLcr < 18 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 مترمربع) کلیرانس هیدروکلراید دونپزیل با 11 فرد سالم از نظر سن و جنس تفاوتی نداشت. بیماری کبدی در یک مطالعه روی 10 بیمار مبتلا به سیروز الکلی پایدار، کلیرانس دونپزیل هیدروکلراید 20 درصد نسبت به 10 فرد سالم همسان با سن و جنس کاهش یافت. سن هیچ مطالعه رسمی فارماکوکینتیکی برای بررسی تفاوت های مربوط به سن در فارماکوکینتیک هیدروکلراید دونپزیل انجام نشد. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که کلیرانس دونپزیل در بیماران با افزایش سن کاهش می یابد. در مقایسه با افراد 65 ساله، افراد 90 ساله 17 درصد کاهش کلیرانس دارند، در حالی که افراد 40 ساله 33 درصد افزایش کلیرانس دارند. تأثیر سن بر کلیرانس دونپزیل ممکن است از نظر بالینی قابل توجه نباشد. جنسیت و نژاد هیچ مطالعه فارماکوکینتیک خاصی برای بررسی اثرات جنسیت و نژاد بر وضعیت دونپزیل هیدروکلراید انجام نشد. با این حال، تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک گذشته نگر و تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت غلظت دونپزیل پلاسما اندازه گیری شده در بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر نشان می دهد که جنسیت و نژاد (ژاپنی ها و قفقازی ها) تا حد مهمی بر کلیرانس دونپزیل هیدروکلراید تأثیر نمی گذارد. وزن بدن رابطه ای بین وزن بدن و کلیرانس وجود داشت. در محدوده وزن بدن از 50 کیلوگرم تا 110 کیلوگرم، کلیرانس از 7.77 لیتر در ساعت به 14.04 لیتر در ساعت افزایش یافت که مقدار آن برای افراد 70 کیلوگرمی 10 لیتر در ساعت است. تداخلات دارویی-دارویی اثر دونپزیل هیدروکلراید بر متابولیسم سایر داروها هیچ کارآزمایی بالینی in vivo اثر دونپزیل هیدروکلراید را بر پاکسازی داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A4 (مانند سیزاپراید، ترفنادین) یا توسط CYP2D6 (epramine) بررسی نکرده است. با این حال، مطالعات آزمایشگاهی نرخ پایین اتصال به این آنزیم‌ها را نشان می‌دهد (میانگین Ki حدود 50-130 میکرومولار)، که با توجه به غلظت‌های درمانی پلاسمایی دونپزیل (164 نانومولار)، احتمال تداخل کمی را نشان می‌دهد. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، دونپزیل شواهد کمی از مهار مستقیم CYP2B6، CYP2C8 و CYP2C19 در غلظت‌های مرتبط بالینی نشان می‌دهد. مشخص نیست که آیا دونپزیل هیدروکلراید پتانسیل القای آنزیمی را دارد یا خیر. مطالعات رسمی فارماکوکینتیک پتانسیل دونپزیل هیدروکلراید را برای تعامل با تئوفیلین، سایمتیدین، وارفارین، دیگوکسین و کتوکونازول ارزیابی کردند. هیچ اثری از دونپزیل هیدروکلراید بر فارماکوکینتیک این داروها مشاهده نشد. اثر سایر داروها بر متابولیسم دونپزیل هیدروکلراید اثر کوچک مهارکننده‌های CYP2D6 در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت غلظت دونپزیل پلاسما که در بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر اندازه‌گیری شد، شناسایی شد. کلیرانس دونپزیل در بیمارانی که 10 یا 23 میلی گرم در ترکیب با یک مهارکننده شناخته شده CYP2D6 مصرف می کردند، تقریباً 17 درصد کاهش یافت. این نتیجه با این نتیجه مطابقت دارد که CYP2D6 یک مسیر متابولیکی جزئی دونپزیل است. مطالعات رسمی فارماکوکینتیک نشان داد که متابولیسم دونپزیل هیدروکلراید تحت تأثیر مصرف همزمان دیگوکسین یا سایمتیدین قرار نمی گیرد. یک مطالعه آزمایشگاهی نشان داد که دونپزیل سوبسترای P-glycoprotein نیست. داروهای با پیوند زیاد به پروتئین های پلاسما مطالعات جابجایی دارو در شرایط آزمایشگاهی بین این داروی با پیوند بالا (96%) و سایر داروها مانند فوروزماید، دیگوکسین و وارفارین انجام شده است. دونپزیل هیدروکلراید در غلظت های 0.3-10 میکروگرم در میلی لیتر بر اتصال فوروزماید (5 میکروگرم در میلی لیتر)، دیگوکسین (2 نانوگرم در میلی لیتر) و وارفارین (3 میکروگرم در میلی لیتر) به آلبومین انسانی تأثیری نداشت. به طور مشابه، اتصال دونپزیل هیدروکلراید به آلبومین انسانی تحت تأثیر فوروزماید، دیگوکسین و وارفارین قرار نگرفت.

کپسولهای ممانتین و دونپزیل هیدروکلرایدهای طولانی رهش کپسولهای ممانتین و دونپزیل هیدروکلرایدهای طولانی رهش معادل زیستی با تجویز همزمان ممانتین هیدروکلراید طولانی رهش و دونپزیل هیدروکلراید بودند. قرار گرفتن در معرض (AUC و C max) ممانتین و دونپزیل پس از تجویز ممانتین و دونپزیل هیدروکلراید هیدروکلرایدهای طولانی رهش در حالت تغذیه یا ناشتا مشابه بود. علاوه بر این، قرار گرفتن در معرض ممانتین و دونپزیل پس از تجویز ممانتین و دونپزیل هیدروکلراید هیدروکلرایدهای طولانی رهش به عنوان کپسول سالم یا محتویات کپسول پاشیده شده روی سس سیب در افراد سالم مشابه بود. ممانتین هیدروکلراید ممانتین پس از مصرف خوراکی به خوبی جذب می شود و دارای فارماکوکینتیک خطی در محدوده دوز درمانی است. این دارو عمدتاً بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و نیمه عمر نهایی آن حدود 60 تا 80 ساعت است. در مطالعه‌ای که 28 میلی‌گرم ممانتین هیدروکلراید طولانی‌رهش یک‌بار در روز را با ممانتین هیدروکلراید 10 میلی‌گرم دو بار در روز مقایسه کرد، مقادیر C max و AUC0-24 به ترتیب برای رژیم دوز ممانتین هیدروکلراید طولانی‌رهش 48 درصد و 33 درصد بیشتر بود. جذب پس از تجویز دوزهای متعدد ممانتین هیدروکلراید طولانی رهش، حداکثر غلظت ممانتین حدود 9 تا 12 ساعت پس از مصرف رخ می دهد. هیچ تفاوتی در جذب ممانتین هیدروکلراید طولانی رهش زمانی که کپسول دست نخورده گرفته می شود یا زمانی که محتویات آن روی سس سیب پاشیده می شود، وجود ندارد. پس از تجویز تک دوز، هیچ تفاوتی در مواجهه با ممانتین، بر اساس Cmax یا AUC، برای ممانتین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت زمانی که فرآورده دارویی با غذا یا با معده خالی تجویز می شود، وجود ندارد. با این حال، حداکثر غلظت پلاسمایی حدود 18 ساعت پس از مصرف با غذا در مقابل تقریبا 25 ساعت پس از مصرف با معده خالی به دست می آید. توزیع متوسط ​​حجم توزیع ممانتین 9 تا 11 لیتر بر کیلوگرم و اتصال به پروتئین پلاسما کم است (45%). متابولیسم ممانتین تحت متابولیسم نسبی کبدی قرار می گیرد. سیستم آنزیمی CYP450 میکروزومی کبدی نقش مهمی در متابولیسم ممانتین ندارد. دفع ممانتین عمدتاً بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و نیمه عمر نهایی حذف حدود 60 تا 80 ساعت دارد. حدود 48٪ از داروی تجویز شده بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. باقی مانده عمدتاً به سه متابولیت قطبی تبدیل می شود که دارای حداقل فعالیت آنتاگونیستی گیرنده NMDA هستند: مزدوج N-گلوکورونید، ممانتین 6-هیدروکسی و ممانتین 1-نیتروزو دآمینه شده است. در مجموع 74 درصد از دوز تجویز شده به عنوان مجموع داروی اصلی و مزدوج N-گلوکورونید دفع می شود. کلیرانس کلیوی شامل ترشح لوله ای فعال است که توسط بازجذب لوله ای وابسته به pH تعدیل می شود. فارماکوکینتیک در جمعیت های خاص نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک ممانتین پس از تجویز خوراکی 20 میلی گرم ممانتین هیدروکلراید در 8 فرد با نارسایی خفیف کلیوی (کلیرانس کراتینین، CLcr، > 50 - 80 میلی لیتر در دقیقه)، 8 نفر با نارسایی کلیوی متوسط 30-mL/min، 8 نفر با نارسایی کلیوی متوسط مورد بررسی قرار گرفت. 7 نفر با نارسایی شدید کلیوی (CLcr 5 - 29 میلی لیتر در دقیقه) و 8 نفر سالم افراد (CLcr> 80 میلی لیتر در دقیقه) تا حد امکان از نظر سن، وزن و جنسیت با افراد مبتلا به نارسایی کلیوی مطابقت داشتند. میانگین AUC0-∞ در افراد دارای نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب 4، 60 و 115 درصد نسبت به افراد سالم افزایش یافت. نیمه عمر حذف نهایی در افراد دارای نارسایی کلیوی خفیف، متوسط و شدید به ترتیب 18%، 41% و 95% افزایش یافت. 20 میلی گرم در 8 نفر با نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh B، امتیاز 7-9) و 8 آزمودنی که از نظر سن، جنس و وزن با افراد دارای اختلال کبدی مطابقت داشتند. هیچ تغییری در مواجهه با ممانتین (بر اساس Cmax و AUC) در افراد دارای نارسایی متوسط ​​کبدی در مقایسه با افراد سالم مشاهده نشد. با این حال، نیمه عمر حذف نهایی در افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​در مقایسه با افراد سالم حدود 16 درصد افزایش یافت. فارماکوکینتیک ممانتین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی ارزیابی نشده است. جنسیت پس از تجویز دوزهای متعدد ممانتین هیدروکلراید 20 میلی گرم در روز، زنان حدود 45 درصد بیشتر از مردان در معرض قرار گرفتند، اما تفاوتی در مواجهه با وزن بدن در نظر گرفته نشد. سالمندان فارماکوکینتیک ممانتین در افراد جوان و مسن مشابه است. تداخلات دارویی و دارویی استفاده با مهارکننده های کولین استراز مصرف همزمان ممانتین با مهارکننده AChE دونپزیل هیدروکلراید بر فارماکوکینتیک هیچ کدام از این ترکیبات تأثیری نداشت. علاوه بر این، ممانتین بر مهار AChE توسط دونپزیل تأثیری نداشت. در یک مطالعه بالینی کنترل‌شده 24 هفته‌ای در بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر متوسط ​​تا شدید، نمایه عوارض جانبی مشاهده‌شده با ترکیبی از ممانتین رهش فوری و دونپزیل مشابه دونپزیل به تنهایی بود. اثر ممانتین بر متابولیسم سایر داروها مطالعات آزمایشگاهی انجام شده با سوبستراهای نشانگر آنزیم های CYP450 (CYP1A2، -2A6، -2C9، -2D6، -2E1، -3A4) کمترین مهار این آنزیم ها را توسط ممانتین نشان داد. علاوه بر این، مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که در غلظت‌های بیشتر از غلظت‌های مرتبط با اثربخشی، ممانتین ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P450 CYP1A2، -2C9، -2E1 و -3A4/5 را القا نمی‌کند. هیچ تداخل فارماکوکینتیکی با داروهای متابولیزه شده توسط این آنزیم ها انتظار نمی رود. مطالعات فارماکوکینتیک پتانسیل ممانتین را برای تعامل با وارفارین و بوپروپیون ارزیابی کردند. ممانتین بر فارماکوکینتیک بوپروپیون سوبسترای CYP2B6 یا هیدروکسی بوپروپیون متابولیت آن تأثیری نداشت. علاوه بر این، ممانتین بر فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک وارفارین که توسط پروترومبین INR ارزیابی شد، تأثیری نداشت. تأثیر سایر داروها بر ممانتین ممانتین عمدتاً از طریق کلیه حذف می شود و داروهایی که سوبستراها و/یا مهارکننده های سیستم CYP450 هستند انتظار نمی رود که فارماکوکینتیک ممانتین را تغییر دهند. یک دوز واحد از بوپروپیون بر فارماکوکینتیک ممانتین در حالت ثابت تأثیری نداشت. داروهایی که از طریق مکانیسم‌های کلیوی حذف می‌شوند از آنجایی که ممانتین تا حدی با ترشح لوله‌ای دفع می‌شود، مصرف همزمان داروهایی که از سیستم کاتیونی کلیوی یکسانی استفاده می‌کنند، از جمله هیدروکلروتیازید (HCTZ)، تریامترن (TA)، متفورمین، سایمتیدین، رانیتیدین، کینیدین، و نیکوتین، می‌تواند منجر به سطوح بالقوه آل پلاسمایی شود. با این حال، تجویز همزمان ممانتین هیدروکلراید و HCTZ/TA بر فراهمی زیستی ممانتین یا TA تأثیری نداشت و فراهمی زیستی HCTZ 20٪ کاهش یافت. علاوه بر این، مصرف همزمان ممانتین هیدروکلراید با داروی ضد هیپرگلیسمی Glucovance® (گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید) بر فارماکوکینتیک ممانتین، متفورمین و گلیبورید تأثیری نداشت. علاوه بر این، ممانتین اثر کاهش دهنده گلوکز سرم Glucovance را تغییر نداد، که نشان دهنده عدم وجود یک تعامل فارماکودینامیک است. داروها با اتصال زیاد به پروتئین های پلاسما از آنجایی که اتصال ممانتین به پروتئین پلاسما کم است (45%)، تداخل با داروهایی که به پروتئین های پلاسما پیوند بالایی دارند، مانند وارفارین و دیگوکسین، بعید است. دونپزیل هیدروکلراید فارماکوکینتیک دونپزیل خطی در محدوده دوز 1-10 میلی گرم یک بار در روز است. میزان و میزان جذب قرص دونپزیل هیدروکلراید تحت تأثیر غذا نیست. دونپزیل با فراهمی زیستی نسبی خوراکی 100 درصد جذب می شود و در عرض 3 تا 4 ساعت به حداکثر غلظت پلاسمایی می رسد. نیمه عمر حذف دونپزیل حدود 70 ساعت و میانگین کلیرانس ظاهری پلاسما (Cl/F) 0.13-0.19 L/hr/kg است. پس از تجویز دوزهای متعدد، دونپزیل 4-7 برابر در پلاسما تجمع می یابد و در عرض 15 روز به حالت پایدار می رسد. حجم توزیع حالت پایدار 16-12 لیتر بر کیلوگرم است. دونپزیل تقریباً 96٪ به پروتئین های پلاسمای انسانی، عمدتاً به آلبومین ها (حدود 75٪) و گلیکوپروتئین آلفا-1-اسید (حدود 21٪) در محدوده غلظت 2-1000 نانوگرم در میلی لیتر متصل می شود. دونپزیل هم دست نخورده از طریق ادرار دفع می شود و هم به طور گسترده به چهار متابولیت اصلی متابولیزه می شود که دو تای آنها فعال هستند و تعدادی متابولیت فرعی که همه آنها شناسایی نشده اند. دونپزیل توسط ایزوآنزیم های CYP 450 2D6 و 3A4 متابولیزه می شود و تحت گلوکورونیداسیون قرار می گیرد. پس از تجویز دونپزیل با 14 C نشاندار شده، رادیواکتیویته پلاسما، که به عنوان درصدی از دوز تجویز شده بیان می شود، عمدتاً به صورت دونپزیل دست نخورده (53٪) و به عنوان 6-O-desmethyl دونپزیل (11٪) وجود داشت که گزارش شده است که AChE را به همان میزان و در غلظت 20 در پلاسما در دونپزیل برابر با غلظت پلاسمایی 20 در دونپزیل مهار می کند. دونپزیل تقریباً 57٪ و 15٪ از کل رادیواکتیویته به ترتیب در ادرار و مدفوع در یک دوره 10 روزه بازیابی شد، در حالی که 28٪ بهبود نیافته بود، با حدود 17٪ از دوز دونپزیل در ادرار به عنوان داروی بدون تغییر بازیابی شد. بررسی اثر ژنوتیپ CYP2D6 در بیماران آلزایمر تفاوت هایی را در مقادیر کلیرانس بین زیر گروه های ژنوتیپ CYP2D6 نشان داد. در مقایسه با متابولایزرهای گسترده، متابولایزرهای ضعیف 31.5 درصد ترخیص کالا از گمرک آهسته تر و متابولایزرهای فوق سریع 24 درصد ترخیص کالا از گمرک سریع تر داشتند. این نتایج نشان می‌دهد که CYP2D6 نقش جزئی در متابولیسم دونپزیل نارسایی کلیوی دارد. در مطالعه‌ای روی 11 بیمار با نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید (CLcr < 18 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 مترمربع) کلیرانس هیدروکلراید دونپزیل با 11 فرد سالم از نظر سن و جنس تفاوتی نداشت. بیماری کبدی در یک مطالعه روی 10 بیمار مبتلا به سیروز الکلی پایدار، کلیرانس دونپزیل هیدروکلراید 20 درصد نسبت به 10 فرد سالم همسان با سن و جنس کاهش یافت. سن هیچ مطالعه رسمی فارماکوکینتیکی برای بررسی تفاوت های مربوط به سن در فارماکوکینتیک هیدروکلراید دونپزیل انجام نشد. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که کلیرانس دونپزیل در بیماران با افزایش سن کاهش می یابد. در مقایسه با افراد 65 ساله، افراد 90 ساله 17 درصد کاهش کلیرانس دارند، در حالی که افراد 40 ساله 33 درصد افزایش کلیرانس دارند. تأثیر سن بر کلیرانس دونپزیل ممکن است از نظر بالینی قابل توجه نباشد. جنسیت و نژاد هیچ مطالعه فارماکوکینتیک خاصی برای بررسی اثرات جنسیت و نژاد بر وضعیت دونپزیل هیدروکلراید انجام نشد. با این حال، تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک گذشته نگر و تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت غلظت دونپزیل پلاسما اندازه گیری شده در بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر نشان می دهد که جنسیت و نژاد (ژاپنی ها و قفقازی ها) تا حد مهمی بر کلیرانس دونپزیل هیدروکلراید تأثیر نمی گذارد. وزن بدن رابطه ای بین وزن بدن و کلیرانس وجود داشت. در محدوده وزن بدن از 50 کیلوگرم تا 110 کیلوگرم، کلیرانس از 7.77 لیتر در ساعت به 14.04 لیتر در ساعت افزایش یافت که مقدار آن برای افراد 70 کیلوگرمی 10 لیتر در ساعت است. تداخلات دارویی-دارویی اثر دونپزیل هیدروکلراید بر متابولیسم سایر داروها هیچ کارآزمایی بالینی in vivo اثر دونپزیل هیدروکلراید را بر پاکسازی داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A4 (مانند سیزاپراید، ترفنادین) یا توسط CYP2D6 (epramine) بررسی نکرده است. با این حال، مطالعات آزمایشگاهی نرخ پایین اتصال به این آنزیم‌ها را نشان می‌دهد (میانگین Ki حدود 50-130 میکرومولار)، که با توجه به غلظت‌های درمانی پلاسمایی دونپزیل (164 نانومولار)، احتمال تداخل کمی را نشان می‌دهد. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، دونپزیل شواهد کمی از مهار مستقیم CYP2B6، CYP2C8 و CYP2C19 در غلظت‌های مرتبط بالینی نشان می‌دهد. مشخص نیست که آیا دونپزیل هیدروکلراید پتانسیل القای آنزیمی را دارد یا خیر. مطالعات رسمی فارماکوکینتیک پتانسیل دونپزیل هیدروکلراید را برای تعامل با تئوفیلین، سایمتیدین، وارفارین، دیگوکسین و کتوکونازول ارزیابی کردند. هیچ اثری از دونپزیل هیدروکلراید بر فارماکوکینتیک این داروها مشاهده نشد. اثر سایر داروها بر متابولیسم دونپزیل هیدروکلراید اثر کوچک مهارکننده‌های CYP2D6 در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت غلظت دونپزیل پلاسما که در بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر اندازه‌گیری شد، شناسایی شد. کلیرانس دونپزیل در بیمارانی که 10 یا 23 میلی گرم در ترکیب با یک مهارکننده شناخته شده CYP2D6 مصرف می کردند، تقریباً 17 درصد کاهش یافت. این نتیجه با این نتیجه مطابقت دارد که CYP2D6 یک مسیر متابولیکی جزئی دونپزیل است. مطالعات رسمی فارماکوکینتیک نشان داد که متابولیسم دونپزیل هیدروکلراید تحت تأثیر مصرف همزمان دیگوکسین یا سایمتیدین قرار نمی گیرد. یک مطالعه آزمایشگاهی نشان داد که دونپزیل سوبسترای P-glycoprotein نیست. داروهای با پیوند زیاد به پروتئین های پلاسما مطالعات جابجایی دارو در شرایط آزمایشگاهی بین این داروی با پیوند بالا (96%) و سایر داروها مانند فوروزماید، دیگوکسین و وارفارین انجام شده است. دونپزیل هیدروکلراید در غلظت های 0.3-10 میکروگرم در میلی لیتر بر اتصال فوروزماید (5 میکروگرم در میلی لیتر)، دیگوکسین (2 نانوگرم در میلی لیتر) و وارفارین (3 میکروگرم در میلی لیتر) به آلبومین انسانی تأثیری نداشت. به طور مشابه، اتصال دونپزیل هیدروکلراید به آلبومین انسانی تحت تأثیر فوروزماید، دیگوکسین و وارفارین قرار نگرفت.