ممانتین هیدروکلراید خوراکی

نمای کلی

ماده موثره: ممانتین هیدروکلراید
راه مصرف: شفاهی
تاریخ برچسب: 2026-02-27

موارد مصرف

1. موارد مصرف و استفاده ممانتین هیدروکلراید برای درمان زوال عقل متوسط تا شدید از نوع آلزایمر نشان داده شده است. ممانتین هیدروکلراید یک آنتاگونیست گیرنده N-methyl-D-aspartate (NMDA) است که برای درمان زوال عقل متوسط تا شدید از نوع آلزایمر تجویز می شود. (1)

دوز و روش مصرف

2. دوز و نحوه مصرف دوز شروع توصیه شده ممانتین هیدروکلراید 5 میلی گرم (2.5 میلی لیتر) یک بار در روز است. دوز باید با افزایش 5 میلی گرم به 10 میلی گرم در روز (2.5 میلی لیتر دو بار در روز)، 15 میلی گرم در روز (2.5 میلی لیتر و 5 میلی لیتر به عنوان دوزهای جداگانه) و 20 میلی گرم در روز (5 میلی لیتر دو بار در روز) افزایش یابد. حداقل فاصله توصیه شده بین افزایش دوز یک هفته است. دوز موثر نشان داده شده در آزمایشات بالینی کنترل شده 20 میلی گرم در روز (5 میلی لیتر دو بار در روز) است. برنامه تیتراسیون دوز ممانتین هیدروکلراید را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. اگر بیمار یک دوز ممانتین هیدروکلراید را فراموش کند، آن بیمار نباید در دوز بعدی دو برابر شود. دوز بعدی باید طبق برنامه مصرف شود. اگر بیمار نتواند ممانتین هیدروکلراید را برای چند روز مصرف کند، ممکن است لازم باشد دوز با دوزهای پایین‌تر از سر گرفته شود و همانطور که در بالا توضیح داده شد مجدداً تکرار شود. محلول خوراکی ممانتین هیدروکلراید را با هیچ مایع دیگری مخلوط نکنید. ممانتین هیدروکلراید با یک دستگاه دوز همراه با دارو تجویز می شود و شامل یک سرنگ، آداپتور پرس در بطری است، بیمار باید دارو را تجویز کند. سرنگ ارائه شده باید برای برداشت حجم مناسب از محلول خوراکی استفاده شود و محلول خوراکی باید به آرامی در گوشه دهان بیمار پاشیده شود. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی دوز هدف 5 میلی گرم (2.5 میلی لیتر) دو بار در روز در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین 5 تا 29 میلی لیتر در دقیقه بر اساس معادله Cockcroft-Gault) توصیه می شود. نارسایی کبد ممانتین هیدروکلراید باید با احتیاط در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی تجویز شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ممکن است با یا بدون غذا مصرف شود (2) دوز اولیه 5 میلی گرم (2.5 میلی لیتر) یک بار در روز است. دوز را با افزایش 5 میلی گرم به دوز نگهدارنده 10 میلی گرم (5 میلی لیتر) دو بار در روز افزایش دهید. حداقل 1 هفته درمان با دوز قبلی باید قبل از افزایش دوز مشاهده شود. (2) نارسایی شدید کلیوی: دوز توصیه شده 5 میلی گرم (2.5 میلی لیتر) دو بار در روز است. (2) دوز-تیتراسیون-برنامه

اشکال و قدرت‌های دارویی

3. اشکال دوز و قوت ممانتین هیدروکلراید 2 میلی گرم در میلی لیتر محلول خوراکی: بی رنگ شفاف، بدون الکل، بدون شکر و با طعم نعناع. محلول خوراکی: 2 میلی گرم در میلی لیتر (3)

موارد منع مصرف

4. موارد منع مصرف ممانتین هیدروکلراید در بیمارانی که دارای حساسیت مفرط شناخته شده به ممانتین هیدروکلراید یا هر ماده کمکی استفاده شده در فرمولاسیون هستند، منع مصرف دارد. ممانتین هیدروکلراید در بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به ممانتین هیدروکلراید یا هر ماده کمکی استفاده شده در فرمولاسیون منع مصرف دارد. (4)

هشدارها و احتیاط‌ها

5. هشدارها و اقدامات احتیاطی شرایطی که pH ادرار را افزایش می دهد ممکن است دفع ممانتین از طریق ادرار را کاهش دهد و در نتیجه سطح ممانتین پلاسما را افزایش دهد. (5.1، 7.1)

5.1 شرایط ادراری تناسلی شرایطی که pH ادرار را افزایش می دهد ممکن است دفع ادرار ممانتین را کاهش دهد و در نتیجه سطوح پلاسمایی ممانتین را افزایش دهد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

تداخلات دارویی

7.1 داروهایی که ادرار را قلیایی می کنند کلیرانس ممانتین در شرایط قلیایی ادرار در pH 8 حدود 80 درصد کاهش یافت. بنابراین، تغییرات pH ادرار به سمت شرایط قلیایی ممکن است منجر به تجمع دارو با افزایش احتمالی عوارض جانبی شود. pH ادرار توسط رژیم غذایی، داروها (مثلاً مهارکننده های کربنیک انیدراز، بی کربنات سدیم) و وضعیت بالینی بیمار (مانند اسیدوز توبولار کلیوی یا عفونت های شدید دستگاه ادراری). بنابراین، ممانتین در این شرایط باید با احتیاط استفاده شود.

7.2 استفاده با سایر آنتاگونیست های N-methyl-D-aspartate (NMDA) استفاده ترکیبی از ممانتین هیدروکلراید با سایر آنتاگونیست های NMDA (آمانتادین، کتامین و دکسترومتورفان) به طور سیستماتیک ارزیابی نشده است و چنین استفاده ای باید با احتیاط انجام شود.

عوارض جانبی

6. عوارض جانبی شایع ترین عوارض جانبی (≥ 5% و بیشتر از دارونما) سرگیجه، سردرد، گیجی و یبوست است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با FDA با شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 بالینی تماس بگیرید. بیماران زوال عقل (940 بیمار تحت درمان با ممانتین هیدروکلراید و 922 بیمار تحت درمان با دارونما) برای یک دوره دوره درمان تا 28 هفته. از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. عوارض جانبی منجر به قطع در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما که در آن‌ها بیماران زوال عقل دوز ممانتین هیدروکلراید را تا 20 میلی‌گرم در روز دریافت کردند، احتمال قطع مصرف به دلیل واکنش نامطلوب در گروه ممانتین هیدروکلراید (10.1 درصد) مانند گروه دارونما (11.5 درصد) بود. هیچ واکنش جانبی فردی با قطع درمان در 1٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با ممانتین هیدروکلراید و با نرخی بیشتر از دارونما همراه نبود. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در کارآزمایی‌های دوسوکور کنترل‌شده با دارونما که شامل بیماران زوال عقل بود، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بروز ۵ درصد و بیشتر از دارونما) در بیماران تحت درمان با ممانتین هیدروکلراید سرگیجه، سردرد، گیجی و یبوست بود. جدول 1 تمام عوارض جانبی را فهرست می کند که در حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با ممانتین هیدروکلراید و با بروز بیشتر از دارونما رخ داده است. جدول 1: واکنش های نامطلوب گزارش شده در کارآزمایی های بالینی کنترل شده در حداقل 2 درصد از بیمارانی که ممانتین هیدروکلراید و با فرکانس بالاتر از بیماران تحت درمان با پلاسبو دریافت می کنند. مشخصات کلی واکنش‌های جانبی و نرخ بروز واکنش‌های جانبی فردی در زیرجمعیت بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر متوسط تا شدید، با مشخصات و نرخ‌های بروز که در بالا برای جمعیت کلی زوال عقل توضیح داده شد، تفاوتی نداشت. تشنج ممانتین هیدروکلراید به طور سیستماتیک در بیماران مبتلا به اختلال تشنج ارزیابی نشده است. در آزمایشات بالینی ممانتین هیدروکلراید، تشنج در 0.2٪ از بیماران تحت درمان با ممانتین هیدروکلراید و 0.5٪ از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. جدول 1 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید ممانتین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این واکنش ها عبارتند از: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی - آگرانولوسیتوز، لکوپنی (از جمله نوتروپنی)، پان سیتوپنی، ترومبوسیتوپنی، پورپورای ترومبوسیتوپنی ترومبوتیک. اختلالات قلبی - نارسایی قلبی احتقانی. اختلالات گوارشی - پانکراتیت. اختلالات کبدی صفراوی - هپاتیت. اختلالات روانپزشکی - افکار خودکشی. اختلالات کلیوی و ادراری - نارسایی حاد کلیه (از جمله افزایش کراتینین و نارسایی کلیه). اختلالات پوستی - سندرم استیونز جانسون.

مصرف بیش از حد

علائم و نشانه‌های همراه با مصرف بیش از حد ممانتین در کارآزمایی‌های بالینی و از تجربه بازاریابی جهانی، به تنهایی یا در ترکیب با سایر داروها و/یا الکل، شامل بی‌قراری، آستنی، برادی کاردی، گیجی، کما، سرگیجه، تغییرات ECG، افزایش فشار خون، بی‌حالی، از دست دادن هوشیاری، گیجی، روان پری، بی‌قراری، بی‌قراری راه رفتن، توهمات بینایی، سرگیجه، استفراغ و ضعف. بزرگترین مصرف شناخته شده ممانتین در سراسر جهان 2.0 گرم در بیماری بود که ممانتین را همراه با داروهای ضد دیابت نامشخص مصرف کرد. بیمار کما، دوبینی و بیقراری را تجربه کرد، اما متعاقبا بهبود یافت. پیامد کشنده با ممانتین بسیار نادر گزارش شده است و ارتباط آن با ممانتین نامشخص بود. از آنجایی که استراتژی‌های مدیریت مصرف بیش از حد به طور مداوم در حال تغییر هستند، توصیه می‌شود با مرکز کنترل مسمومیت تماس بگیرید تا آخرین توصیه‌ها را برای مدیریت مصرف بیش از حد هر دارویی تعیین کنید. مانند هر مورد مصرف بیش از حد، باید از اقدامات حمایتی عمومی استفاده کرد و درمان باید علامتی باشد. دفع ممانتین را می توان با اسیدی شدن ادرار افزایش داد.

مصرف در گروه‌های خاص

8.1 بارداری حاملگی رده B هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد ممانتین در زنان باردار وجود ندارد. ممانتین هیدروکلراید تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. ممانتین که به صورت خوراکی به موش‌های باردار و خرگوش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز داده می‌شود، تا بالاترین دوز آزمایش‌شده (18 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در موش‌ها و 30 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در خرگوش، که به ترتیب 9 و 30 برابر، حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان [MRHD] بر اساس mg/m2) است، تراتوژن نبود. در مطالعه‌ای که در آن موش‌ها از قبل از جفت‌گیری و ادامه در دوره پس از زایمان، ممانتین خوراکی دریافت کردند، سمیت خفیف مادری، کاهش وزن توله‌سگ‌ها و افزایش بروز مهره‌های گردنی غیر استخوانی‌شده با دوز خوراکی 18 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. در مطالعه‌ای که در آن موش‌ها از روز 15 بارداری تا دوره پس از زایمان تحت درمان قرار گرفتند، سمیت خفیف مادری و کاهش وزن توله‌ها نیز در این دوز مشاهده شد. دوز بدون اثر برای این اثرات 6 میلی گرم بر کیلوگرم بود که 3 برابر MRHD بر اساس mg/m2 است.

8.3 مادران شیرده مشخص نیست که آیا این دارو در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند، هنگام تجویز ممانتین هیدروکلراید به مادر شیرده باید احتیاط کرد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان اکثر افراد مبتلا به بیماری آلزایمر 65 سال و بالاتر هستند. در مطالعات بالینی ممانتین هیدروکلراید، میانگین سنی بیماران تقریباً 76 سال بود. بیش از 90 درصد بیماران 65 سال و بالاتر، 60 درصد 75 سال و بالاتر و 12 درصد در سن 85 سال یا بالاتر بودند. داده های اثربخشی و ایمنی ارائه شده در بخش های کارآزمایی بالینی از این بیماران به دست آمد. هیچ تفاوت معنی‌داری از نظر بالینی در اکثر عوارض جانبی گزارش‌شده در گروه‌های بیماران ≥65 سال و کمتر از 65 سال وجود نداشت.

8.6 نارسایی کلیوی در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط نیازی به تنظیم دوز نیست. کاهش دوز در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط نیازی به تنظیم دوز نیست. ممانتین هیدروکلراید باید با احتیاط در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی تجویز شود [به دوز و نحوه تجویز (2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

بارداری

حاملگی رده B هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد ممانتین در زنان باردار وجود ندارد. ممانتین هیدروکلراید تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. ممانتین که به صورت خوراکی به موش‌های باردار و خرگوش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز داده می‌شود، تا بالاترین دوز آزمایش‌شده (18 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در موش‌ها و 30 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در خرگوش، که به ترتیب 9 و 30 برابر، حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان [MRHD] بر اساس mg/m2) است، تراتوژن نبود. در مطالعه‌ای که در آن موش‌ها از قبل از جفت‌گیری و ادامه در دوره پس از زایمان، ممانتین خوراکی دریافت کردند، سمیت خفیف مادری، کاهش وزن توله‌سگ‌ها و افزایش بروز مهره‌های گردنی غیر استخوانی‌شده با دوز خوراکی 18 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. در مطالعه‌ای که در آن موش‌ها از روز 15 بارداری تا دوره پس از زایمان تحت درمان قرار گرفتند، سمیت خفیف مادری و کاهش وزن توله‌ها نیز در این دوز مشاهده شد. دوز بدون اثر برای این اثرات 6 میلی گرم بر کیلوگرم بود که 3 برابر MRHD بر اساس mg/m2 است.

مادران شیرده

مشخص نیست که آیا این دارو در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند، هنگام تجویز ممانتین هیدروکلراید به مادر شیرده باید احتیاط کرد.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مصرف در سالمندان

اکثر افراد مبتلا به آلزایمر 65 سال و بالاتر هستند. در مطالعات بالینی ممانتین هیدروکلراید، میانگین سنی بیماران تقریباً 76 سال بود. بیش از 90 درصد بیماران 65 سال و بالاتر، 60 درصد 75 سال و بالاتر و 12 درصد در سن 85 سال یا بالاتر بودند. داده های اثربخشی و ایمنی ارائه شده در بخش های کارآزمایی بالینی از این بیماران به دست آمد. هیچ تفاوت معنی‌داری از نظر بالینی در اکثر عوارض جانبی گزارش‌شده در گروه‌های بیماران ≥65 سال و کمتر از 65 سال وجود نداشت.

توضیحات

ممانتین هیدروکلراید یک آنتاگونیست خوراکی فعال گیرنده NMDA است. نام شیمیایی ممانتین هیدروکلراید 1-آمینو-3،5-دی متیل آدامانتان هیدروکلراید با فرمول ساختاری زیر است: فرمول مولکولی C 12 H 21 N است.

HCl و وزن مولکولی آن 215.76 است. ممانتین HCl به صورت پودر ریز سفید تا مایل به سفید وجود دارد و در آب محلول است. محلول خوراکی ممانتین هیدروکلراید حاوی ممانتین هیدروکلراید با قدرتی معادل 2 میلی گرم ممانتین هیدروکلراید در هر میلی لیتر است. محلول خوراکی همچنین حاوی مواد غیرفعال زیر است: محلول سوربیتول (70%)، متیل پارابن، پروپیل پارابن، پروپیلن گلیکول، گلیسیرین، طعم نعناع 0516161، اسید سیتریک، سیترات سدیم و آب تصفیه شده. ساختار ممانتین

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم عمل فعال سازی مداوم گیرنده های N-methyl-D-aspartate (NMDA) سیستم عصبی مرکزی توسط اسید آمینه تحریک کننده گلوتامات فرض شده است که به علائم بیماری آلزایمر کمک می کند. فرض بر این است که ممانتین اثر درمانی خود را از طریق عملکرد خود به عنوان یک آنتاگونیست گیرنده NMDA غیررقابتی (کانال باز) با میل ترکیبی کم تا متوسط اعمال می کند که ترجیحاً به کانال های کاتیونی گیرنده NMDA متصل می شود. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه ممانتین از تخریب عصبی در بیماران مبتلا به آلزایمر جلوگیری می کند یا آن را کاهش می دهد وجود ندارد.

12.2 فارماکودینامیک ممانتین میل ترکیبی کم تا ناچیز برای گیرنده های GABA، بنزودیازپین، دوپامین، آدرنرژیک، هیستامین و گلیسین و برای کانال های Ca2+، Na+ یا K+ وابسته به ولتاژ نشان داد. ممانتین همچنین اثرات آنتاگونیستی در گیرنده 5HT 3 با قدرتی مشابه با گیرنده NMDA نشان داد و گیرنده های استیل کولین نیکوتینی را با یک ششم تا یک دهم قدرت مسدود کرد. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که ممانتین بر مهار برگشت پذیر استیل کولین استراز توسط دونپزیل، گالانتامین یا تاکرین تأثیر نمی گذارد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب پس از مصرف خوراکی ممانتین به شدت جذب می شود و حداکثر غلظت آن در حدود 3 تا 7 ساعت می رسد. ممانتین دارای فارماکوکینتیک خطی در محدوده دوز درمانی است. غذا تاثیری در جذب ممانتین ندارد. توزیع متوسط حجم توزیع ممانتین 9 تا 11 لیتر بر کیلوگرم و اتصال به پروتئین پلاسما کم است (45%). متابولیسم ممانتین تحت متابولیسم نسبی کبدی قرار می گیرد. سیستم آنزیمی CYP450 میکروزومی کبدی نقش مهمی در متابولیسم ممانتین ندارد. دفع ممانتین عمدتاً (حدود 48٪) بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و نیمه عمر حذف نهایی آن حدود 60 تا 80 ساعت است. باقیمانده عمدتاً به سه متابولیت قطبی تبدیل می‌شود که دارای حداقل فعالیت آنتاگونیستی گیرنده NMDA هستند: مزدوج N-گلوکورونید، 6-هیدروکسی ممانتین، و ممانتین 1-نیتروزو دآمینه شده. در مجموع 74 درصد از دوز تجویز شده به عنوان مجموع داروی اصلی و مزدوج N-گلوکورونید دفع می شود. کلیرانس کلیوی شامل ترشح لوله ای فعال است که توسط بازجذب لوله ای وابسته به pH تعدیل می شود. فارماکوکینتیک در جمعیت های خاص جنسیت به دنبال تجویز دوزهای متعدد ممانتین هیدروکلراید 20 میلی گرم در روز، زنان حدود 45 درصد بیشتر از مردان در معرض قرار گرفتند، اما با در نظر گرفتن وزن بدن تفاوتی در مواجهه وجود نداشت. متابولیسم ممانتین تحت متابولیسم نسبی کبدی قرار می گیرد. سیستم آنزیمی CYP450 میکروزومی کبدی نقش مهمی در متابولیسم ممانتین ندارد. سالمندان فارماکوکینتیک ممانتین هیدروکلراید در افراد جوان و مسن مشابه است. نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک ممانتین پس از تجویز خوراکی 20 میلی گرم HCl ممانتین در 8 نفر با نارسایی خفیف کلیوی (کلیرانس کراتینین، CLcr، > 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه)، 8 نفر با نارسایی متوسط کلیوی (CLcr 30 تا 4 نفر نارسایی کلیوی شدید)، بررسی شد. (CLcr 5 تا 29 میلی لیتر در دقیقه) و 8 فرد سالم (CLcr > 80 میلی لیتر در دقیقه) به همان میزان بر اساس سن، وزن و جنسیت افراد مبتلا به نارسایی کلیوی ممکن است. میانگین AUC 0-∞ در افراد با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط و شدید به ترتیب 4، 60 و 115 درصد نسبت به افراد سالم افزایش یافت. نیمه عمر حذف نهایی در افراد دارای نارسایی کلیوی خفیف، متوسط و شدید به ترتیب 18، 41 و 95 درصد نسبت به افراد سالم افزایش یافت. برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف و متوسط، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی باید دوز را کاهش داد [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی فارماکوکینتیک ممانتین به دنبال تجویز تک دوز خوراکی 20 میلی گرم در 8 نفر با نارسایی کبدی متوسط (کلاس Child-Pugh B، امتیاز 7 تا 9) و 8 نفر که از نظر سن، جنس و وزن با افراد دارای اختلال کبدی مطابقت داشتند، مورد ارزیابی قرار گرفت. هیچ تغییری در مواجهه با ممانتین (بر اساس Cmax و AUC) در افراد دارای نارسایی متوسط کبدی در مقایسه با افراد سالم مشاهده نشد. با این حال، نیمه عمر حذف نهایی در افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط در مقایسه با افراد سالم حدود 16 درصد افزایش یافت. برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف و متوسط، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. ممانتین باید با احتیاط در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی تجویز شود زیرا فارماکوکینتیک ممانتین در آن جمعیت ارزیابی نشده است. تداخلات دارویی و دارویی استفاده با مهارکننده های کولین استراز تجویز همزمان ممانتین با مهارکننده AChE دونپزیل HCl بر فارماکوکینتیک هیچ کدام از این ترکیبات تأثیری نداشت. علاوه بر این، ممانتین بر مهار AChE توسط دونپزیل تأثیری نداشت. در یک مطالعه بالینی کنترل شده 24 هفته ای در بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر متوسط تا شدید، نمایه عوارض جانبی مشاهده شده با ترکیبی از ممانتین هیدروکلراید و دونپزیل مشابه دونپزیل به تنهایی بود. اثر ممانتین هیدروکلراید بر متابولیسم سایر داروها مطالعات آزمایشگاهی انجام شده با سوبستراهای نشانگر آنزیم های CYP450 (CYP1A2، -2A6، -2C9، -2D6، -2E1، -3A4) کمترین مهار این آنزیم ها را توسط ممانتین نشان دادند. علاوه بر این، مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که در غلظت‌های بیشتر از غلظت‌های مرتبط با اثربخشی، ممانتین ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P450 CYP1A2، -2C9، -2E1 و -3A4/5 را القا نمی‌کند. هیچ تداخل فارماکوکینتیکی با داروهای متابولیزه شده توسط این آنزیم ها انتظار نمی رود. مطالعات فارماکوکینتیک پتانسیل ممانتین را برای تعامل با وارفارین و بوپروپیون ارزیابی کردند. ممانتین بر فارماکوکینتیک بوپروپریون سوبسترای CYP2B6 یا هیدروکسی بوپروپریون متابولیت آن تأثیری نداشت. علاوه بر این، ممانتین بر فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک وارفارین که توسط پروترومبین INR ارزیابی شد، تأثیری نداشت. تأثیر سایر داروها بر ممانتین هیدروکلراید ممانتین عمدتاً از طریق کلیه حذف می شود و داروهایی که سوبستراها و/یا مهارکننده های سیستم CYP450 هستند انتظار نمی رود متابولیسم ممانتین را تغییر دهند. داروهایی که از طریق مکانیسم‌های کلیوی حذف می‌شوند از آنجایی که ممانتین تا حدی با ترشح لوله‌ای دفع می‌شود، مصرف همزمان داروهایی که از سیستم کاتیونی کلیوی یکسانی استفاده می‌کنند، از جمله هیدروکلروتیازید (HCTZ)، تریامترن (TA)، متفورمین، سایمتیدین، رانیتیدین، کینیدین، و نیکوتین، می‌تواند منجر به سطوح بالقوه آل پلاسمایی شود. با این حال، تجویز همزمان ممانتین هیدروکلراید و HCTZ/TA بر فراهمی زیستی ممانتین یا TA تأثیری نداشت و فراهمی زیستی HCTZ 20٪ کاهش یافت. علاوه بر این، مصرف همزمان ممانتین با داروی ضد هیپرگلیسمی Glucovance® (گلیبورید و متفورمین HCl) بر فارماکوکینتیک ممانتین، متفورمین و گلیبورید تأثیری نداشت. علاوه بر این، ممانتین اثر کاهش دهنده گلوکز سرم گلوکوانس را تغییر نداد، که نشان دهنده عدم وجود یک تعامل فارماکودینامیک است. داروها با اتصال زیاد به پروتئین های پلاسما از آنجایی که اتصال ممانتین به پروتئین پلاسما کم است (45%)، تداخل با داروهایی که به پروتئین های پلاسما پیوند بالایی دارند، مانند وارفارین و دیگوکسین، بعید است.

مکانیسم اثر

فعال‌سازی مداوم گیرنده‌های N-methyl-D-aspartate (NMDA) سیستم عصبی مرکزی توسط اسید آمینه تحریک‌کننده گلوتامات فرض شده است که به علائم بیماری آلزایمر کمک می‌کند. فرض بر این است که ممانتین اثر درمانی خود را از طریق عملکرد خود به عنوان یک آنتاگونیست گیرنده NMDA غیررقابتی (کانال باز) با میل ترکیبی کم تا متوسط اعمال می کند که ترجیحاً به کانال های کاتیونی گیرنده NMDA متصل می شود. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه ممانتین از تخریب عصبی در بیماران مبتلا به آلزایمر جلوگیری می کند یا آن را کاهش می دهد وجود ندارد.

فارماکودینامیک

ممانتین میل ترکیبی کم تا ناچیز برای گیرنده های GABA، بنزودیازپین، دوپامین، آدرنرژیک، هیستامین و گلیسین و برای کانال های Ca2+، Na+ یا K+ وابسته به ولتاژ نشان داد. ممانتین همچنین اثرات آنتاگونیستی در گیرنده 5HT 3 با قدرتی مشابه با گیرنده NMDA نشان داد و گیرنده های استیل کولین نیکوتینی را با یک ششم تا یک دهم قدرت مسدود کرد. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که ممانتین بر مهار برگشت پذیر استیل کولین استراز توسط دونپزیل، گالانتامین یا تاکرین تأثیر نمی گذارد.

فارماکوکینتیک

جذب متعاقب مصرف خوراکی ممانتین بسیار جذب می شود و حداکثر غلظت آن در حدود 3 تا 7 ساعت می رسد. ممانتین دارای فارماکوکینتیک خطی در محدوده دوز درمانی است. غذا تاثیری در جذب ممانتین ندارد. توزیع متوسط حجم توزیع ممانتین 9 تا 11 لیتر بر کیلوگرم و اتصال به پروتئین پلاسما کم است (45%). متابولیسم ممانتین تحت متابولیسم نسبی کبدی قرار می گیرد. سیستم آنزیمی CYP450 میکروزومی کبدی نقش مهمی در متابولیسم ممانتین ندارد. دفع ممانتین عمدتاً (حدود 48٪) بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و نیمه عمر حذف نهایی آن حدود 60 تا 80 ساعت است. باقیمانده عمدتاً به سه متابولیت قطبی تبدیل می‌شود که دارای حداقل فعالیت آنتاگونیستی گیرنده NMDA هستند: مزدوج N-گلوکورونید، 6-هیدروکسی ممانتین، و ممانتین 1-نیتروزو دآمینه شده. در مجموع 74 درصد از دوز تجویز شده به عنوان مجموع داروی اصلی و مزدوج N-گلوکورونید دفع می شود. کلیرانس کلیوی شامل ترشح لوله ای فعال است که توسط بازجذب لوله ای وابسته به pH تعدیل می شود. فارماکوکینتیک در جمعیت های خاص جنسیت به دنبال تجویز دوزهای متعدد ممانتین هیدروکلراید 20 میلی گرم در روز، زنان حدود 45 درصد بیشتر از مردان در معرض قرار گرفتند، اما با در نظر گرفتن وزن بدن تفاوتی در مواجهه وجود نداشت. متابولیسم ممانتین تحت متابولیسم نسبی کبدی قرار می گیرد. سیستم آنزیمی CYP450 میکروزومی کبدی نقش مهمی در متابولیسم ممانتین ندارد. سالمندان فارماکوکینتیک ممانتین هیدروکلراید در افراد جوان و مسن مشابه است. نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک ممانتین پس از تجویز خوراکی 20 میلی گرم HCl ممانتین در 8 نفر با نارسایی خفیف کلیوی (کلیرانس کراتینین، CLcr، > 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه)، 8 نفر با نارسایی متوسط کلیوی (CLcr 30 تا 4 نفر نارسایی کلیوی شدید)، بررسی شد. (CLcr 5 تا 29 میلی لیتر در دقیقه) و 8 فرد سالم (CLcr > 80 میلی لیتر در دقیقه) به همان میزان بر اساس سن، وزن و جنسیت افراد مبتلا به نارسایی کلیوی ممکن است. میانگین AUC 0-∞ در افراد با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط و شدید به ترتیب 4، 60 و 115 درصد نسبت به افراد سالم افزایش یافت. نیمه عمر حذف نهایی در افراد دارای نارسایی کلیوی خفیف، متوسط و شدید به ترتیب 18، 41 و 95 درصد نسبت به افراد سالم افزایش یافت. برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف و متوسط، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی باید دوز را کاهش داد [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی فارماکوکینتیک ممانتین به دنبال تجویز تک دوز خوراکی 20 میلی گرم در 8 نفر با نارسایی کبدی متوسط (کلاس Child-Pugh B، امتیاز 7 تا 9) و 8 نفر که از نظر سن، جنس و وزن با افراد دارای اختلال کبدی مطابقت داشتند، مورد ارزیابی قرار گرفت. هیچ تغییری در مواجهه با ممانتین (بر اساس Cmax و AUC) در افراد دارای نارسایی متوسط کبدی در مقایسه با افراد سالم مشاهده نشد. با این حال، نیمه عمر حذف نهایی در افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط در مقایسه با افراد سالم حدود 16 درصد افزایش یافت. برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف و متوسط، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. ممانتین باید با احتیاط در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی تجویز شود زیرا فارماکوکینتیک ممانتین در آن جمعیت ارزیابی نشده است. تداخلات دارویی و دارویی استفاده با مهارکننده های کولین استراز تجویز همزمان ممانتین با مهارکننده AChE دونپزیل HCl بر فارماکوکینتیک هیچ کدام از این ترکیبات تأثیری نداشت. علاوه بر این، ممانتین بر مهار AChE توسط دونپزیل تأثیری نداشت. در یک مطالعه بالینی کنترل شده 24 هفته ای در بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر متوسط تا شدید، نمایه عوارض جانبی مشاهده شده با ترکیبی از ممانتین هیدروکلراید و دونپزیل مشابه دونپزیل به تنهایی بود. اثر ممانتین هیدروکلراید بر متابولیسم سایر داروها مطالعات آزمایشگاهی انجام شده با سوبستراهای نشانگر آنزیم های CYP450 (CYP1A2، -2A6، -2C9، -2D6، -2E1، -3A4) کمترین مهار این آنزیم ها را توسط ممانتین نشان دادند. علاوه بر این، مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که در غلظت‌های بیشتر از غلظت‌های مرتبط با اثربخشی، ممانتین ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P450 CYP1A2، -2C9، -2E1 و -3A4/5 را القا نمی‌کند. هیچ تداخل فارماکوکینتیکی با داروهای متابولیزه شده توسط این آنزیم ها انتظار نمی رود. مطالعات فارماکوکینتیک پتانسیل ممانتین را برای تعامل با وارفارین و بوپروپیون ارزیابی کردند. ممانتین بر فارماکوکینتیک بوپروپریون سوبسترای CYP2B6 یا هیدروکسی بوپروپریون متابولیت آن تأثیری نداشت. علاوه بر این، ممانتین بر فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک وارفارین که توسط پروترومبین INR ارزیابی شد، تأثیری نداشت. تأثیر سایر داروها بر ممانتین هیدروکلراید ممانتین عمدتاً از طریق کلیه حذف می شود و داروهایی که سوبستراها و/یا مهارکننده های سیستم CYP450 هستند انتظار نمی رود متابولیسم ممانتین را تغییر دهند. داروهایی که از طریق مکانیسم‌های کلیوی حذف می‌شوند از آنجایی که ممانتین تا حدی با ترشح لوله‌ای دفع می‌شود، مصرف همزمان داروهایی که از سیستم کاتیونی کلیوی یکسانی استفاده می‌کنند، از جمله هیدروکلروتیازید (HCTZ)، تریامترن (TA)، متفورمین، سایمتیدین، رانیتیدین، کینیدین، و نیکوتین، می‌تواند منجر به سطوح بالقوه آل پلاسمایی شود. با این حال، تجویز همزمان ممانتین هیدروکلراید و HCTZ/TA بر فراهمی زیستی ممانتین یا TA تأثیری نداشت و فراهمی زیستی HCTZ 20٪ کاهش یافت. علاوه بر این، مصرف همزمان ممانتین با داروی ضد هیپرگلیسمی Glucovance® (گلیبورید و متفورمین HCl) بر فارماکوکینتیک ممانتین، متفورمین و گلیبورید تأثیری نداشت. علاوه بر این، ممانتین اثر کاهش دهنده گلوکز سرم گلوکوانس را تغییر نداد، که نشان دهنده عدم وجود یک تعامل فارماکودینامیک است. داروها با اتصال زیاد به پروتئین های پلاسما از آنجایی که اتصال ممانتین به پروتئین پلاسما کم است (45%)، تداخل با داروهایی که به پروتئین های پلاسما پیوند بالایی دارند، مانند وارفارین و دیگوکسین، بعید است.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

13.1 کارژنزایی، جهش زایی، اختلال در باروری در یک مطالعه خوراکی 113 هفته ای در موش ها با دوزهای تا 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (10 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان [MRHD] بر اساس mg/m2) شواهدی مبنی بر سرطان زایی وجود نداشت. همچنین هیچ شواهدی مبنی بر سرطان زایی در موش هایی که به صورت خوراکی تا 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به مدت 71 هفته و سپس 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 20 و 10 برابر MRHD بر اساس میلی گرم بر متر مربع) تا 128 هفته مصرف شده بودند، وجود نداشت. ممانتین هیچ شواهدی از پتانسیل ژنوتوکسیک را هنگامی که در استافیلوکوکوس تیفی موریوم یا E در شرایط آزمایشگاهی ارزیابی شد، ایجاد نکرد. سنجش جهش معکوس coli، یک آزمایش انحراف کروموزومی در شرایط آزمایشگاهی در لنفوسیت‌های انسانی، یک سنجش سیتوژنتیک در داخل بدن برای آسیب کروموزوم در موش‌ها، و سنجش میکرونوکلئوس موش in vivo. نتایج در یک سنجش جهش ژن در شرایط آزمایشگاهی با استفاده از سلول های V79 همستر چینی مبهم بود. هیچ اختلالی در باروری یا عملکرد تولیدمثلی در موش‌هایی که تا 18 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (9 برابر MRHD بر اساس mg/m 2) به صورت خوراکی از 14 روز قبل از جفت‌گیری تا دوران بارداری و شیردهی در ماده‌ها یا 60 روز قبل از جفت‌گیری در نرها تجویز شده بودند، مشاهده نشد.