مروپنم-وابورباکتام

VABOMERE 4 گرم (مروپنم 2 گرم و وابورباکتام 2 گرم) هر 8 ساعت به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 3 ساعت به مدت حداکثر 14 روز، در بیماران 18 سال و بالاتر با نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) ≥2.7/min/50. (2.1) تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که eGFR کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع دارند توصیه می شود. (2.2) eGFR همانطور که با استفاده از فرمول اصلاح رژیم غذایی در بیماری کلیوی (MDRD) محاسبه شد. (mL/min/ 1.73m 2) رژیم دوز توصیه شده برای VABOMERE (مروپنم و وابورباکتام) همه دوزهای VABOMERE به صورت داخل وریدی طی 3 ساعت تجویز می شوند. دوزهای تنظیم شده برای نارسایی کلیوی باید بعد از یک جلسه همودیالیز تجویز شود. ، کل مدت درمان تا 14 روز می باشد. فاصله دوز 30 تا 49 وابومر 2 گرم (مروپنم 1 گرم و وابورباکتام 1 گرم) هر 8 ساعت 15 تا 29 وابومر 2 گرم (مروپنم 1 گرم و وابورباکتام 1 گرم) هر 12 ساعت کمتر از 15 گرم VABOME. وابورباکتام 0.5 گرم) هر 12 ساعت برای دستورالعمل‌های مربوط به تشکیل پودر خشک عرضه‌شده و رقت‌سازی مورد نیاز بعدی، به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. (2.3) به اطلاعات کامل نسخه برای سازگاری دارو مراجعه کنید. (2.4)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده VABOMERE 4 گرم (مروپنم 2 گرم و وابورباکتام 2 گرم) است که هر 8 ساعت به صورت انفوزیون داخل وریدی (IV) طی 3 ساعت در بیماران 18 سال و بالاتر با میزان فیلتراسیون گلومرولی تخمینی برابر G یا FR بیشتر از 5 استفاده می شود. میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع. مدت زمان درمان تا 14 روز است.

2.2 تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که eGFR کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع دارند توصیه می شود. دوز توصیه شده VABOMERE در بیماران با درجات مختلف عملکرد کلیه در جدول 1 ارائه شده است. برای بیماران با تغییر عملکرد کلیه، غلظت کراتینین سرم و eGFR را حداقل روزانه کنترل کنید و دوز VABOMERE را بر این اساس تنظیم کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مروپنم و وابورباکتام با همودیالیز حذف می شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. برای بیمارانی که تحت همودیالیز هستند، VABOMERE را بعد از یک جلسه همودیالیز تجویز کنید. جدول 1: دوز VABOMERE در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی eGFR همانطور که با استفاده از فرمول اصلاح رژیم غذایی در بیماری کلیوی (MDRD) به شرح زیر محاسبه می شود: eGFR (mL/min/1.73m 2) = 175 × (کراتینین سرم) -1.154 × (سن) -0.203 × (0.742 اگر زن) × (1.212 اگر آمریکایی آفریقایی تبار) (mL/min/ 1.73m 2) توصیه می شود وابورباکتام) تمام دوزهای VABOMERE به صورت داخل وریدی طی 3 ساعت تجویز می شوند. دوزهای تنظیم شده برای نارسایی کلیوی باید بعد از یک جلسه همودیالیز تجویز شود. ، کل مدت درمان تا 14 روز می باشد. فاصله دوز 30 تا 49 وابومر 2 گرم (مروپنم 1 گرم و وابورباکتام 1 گرم) هر 8 ساعت 15 تا 29 وابومر 2 گرم (مروپنم 1 گرم و وابورباکتام 1 گرم) هر 12 ساعت کمتر از 15 گرم VABOME. وابورباکتام 0.5 گرم) هر 12 ساعت 2.3 تهیه و تجویز VABOMERE برای آماده سازی انفوزیون داخل وریدی VABOMERE به صورت پودر خشک در یک ویال تک دوز که باید قبل از انفوزیون داخل وریدی ساخته و رقیق شود، همانطور که در زیر توضیح داده شده است. VABOMERE حاوی مواد نگهدارنده نیست. برای تشکیل و رقیق کردن باید از تکنیک آسپتیک استفاده شود. 1. برای تهیه دوز مورد نیاز برای انفوزیون داخل وریدی، تعداد مناسب ویال را مطابق جدول 2 زیر تهیه کنید. 20 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP، را از کیسه انفوزیون خارج کنید و هر ویال VABOMERE را بسازید. 2. به آرامی مخلوط کنید تا حل شود. محلول VABOMERE ساخته شده دارای غلظت تقریبی مروپنم 0.05 گرم در میلی لیتر و غلظت تقریبی وابورباکتام 0.05 گرم در میلی لیتر خواهد بود. حجم نهایی تقریباً 21.3 میلی لیتر است. محلول ساخته شده برای تزریق مستقیم نیست. 3. محلول ساخته شده باید بیشتر، بلافاصله، در کیسه تزریق کلرید سدیم 0.9٪، قبل از انفوزیون داخل وریدی، رقیق شود. انفوزیون داخل وریدی محلول رقیق شده باید در عرض 4 ساعت در صورت نگهداری در دمای اتاق یا 22 ساعت اگر در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری شود تکمیل شود. 4. برای رقیق کردن محلول ساخته شده، محتویات کامل یا جزئی ویال را از هر ویال خارج کرده و مطابق جدول 2 زیر آن را به کیسه تزریق بریزید. جدول 2: آماده سازی دوزهای VABOMERE دوز VABOMERE (مروپنم و وابورباکتام) تعداد ویال برای رقت بیشتر حجم برای برداشت از هر ویال برای رقت بیشتر حجم کیسه انفوزیون غلظت نهایی انفوزیون VABOMERE 4 گرم -2 گرم (2 گرم) (تقریباً 21 میلی لیتر) 250 میلی لیتر 16 میلی گرم در میلی لیتر 500 میلی لیتر 8 میلی گرم در میلی لیتر 1000 میلی لیتر 4 میلی گرم در میلی لیتر 2 گرم (1 گرم-1 گرم) 1 ویال کل محتویات (تقریباً 21 میلی لیتر) 125 میلی لیتر 16 میلی گرم در میلی لیتر 250 میلی لیتر 8 میلی گرم در میلی لیتر 500 میلی لیتر 4 میلی گرم در میلی لیتر 1 گرم (0.5 گرم تا 0.5 گرم) 1 ویال 10.5 میلی لیتر (مصرف میلی گرم 5 میلی لیتر در میلی لیتر 14 میلی لیتر مصرف نشده دور بریزید). mg/ml 250 ml 4 mg/mL 5. محلول VABOMERE رقیق شده را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز بصری بررسی کنید (رنگ محلول تزریقی VABOMERE از بی رنگ تا زرد روشن متغیر است). پس از استفاده قسمت مصرف نشده را دور بریزید.

2.4 سازگاری با دارو محلول VABOMERE برای تجویز با انفوزیون 3 ساعته فقط با تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP سازگار است. سازگاری محلول VABOMERE برای تجویز با سایر داروها ثابت نشده است.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های حساسیت مفرط با استفاده از VABOMERE گزارش شده است. در بیمارانی که داروهای ضد باکتری بتالاکتام دریافت می‌کنند، واکنش‌های حساسیت شدید (آنافیلاکتیک) جدی و گاهی کشنده گزارش شده است. در صورت بروز علائم حساسیت حاد، انفوزیون را قطع کنید. (5.1) تشنج و سایر تجارب نامطلوب سیستم عصبی مرکزی در طول درمان با مروپنم، جزء VABOMERE گزارش شده است. (5.2) رابدومیولیز: اگر علائم یا علائم رابدومیولیز مشاهده شد، VABOMERE را قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید. (5.3) اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل با تقریباً تمام عوامل ضد باکتریایی سیستمیک، از جمله VABOMERE گزارش شده است. در صورت بروز اسهال، بیماران را ارزیابی کنید. (5.4) تجویز همزمان مروپنم با والپروئیک اسید یا دیوالپروکس سدیم غلظت سرمی اسید والپروئیک را کاهش می دهد که به طور بالقوه خطر تشنج های ناگهانی را افزایش می دهد. ( 5.5 , 7.1 )

5.1 واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های حساسیت بیش از حد در بیماران تحت درمان با VABOMERE در کارآزمایی های بالینی گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیمارانی که تحت درمان با داروهای ضد باکتری بتالاکتام قرار می‌گیرند، واکنش‌های حساسیت شدید (آنافیلاکتیک) جدی و گاهی کشنده و واکنش‌های جدی پوستی گزارش شده است. احتمال بروز این واکنش ها در افرادی با سابقه حساسیت به چندین آلرژن بیشتر است. گزارش هایی از افراد با سابقه حساسیت به پنی سیلین گزارش شده است که هنگام درمان با یک داروی ضد باکتری دیگر بتالاکتام، واکنش های حساسیت شدید را تجربه کرده اند. قبل از شروع درمان با VABOMERE، مهم است که در مورد واکنش های قبلی حساسیت به پنی سیلین ها، سفالوسپورین ها، سایر داروهای ضد باکتری بتالاکتام و سایر آلرژن ها جویا شوید. در صورت بروز واکنش آلرژیک به VABOMERE، بلافاصله دارو را قطع کنید.

5.2 تشنج احتمالی تشنج و سایر تجارب نامطلوب سیستم عصبی مرکزی (CNS) در طول درمان با مروپنم، که جزء VABOMERE است، گزارش شده است. این تجربیات بیشتر در بیماران مبتلا به اختلالات CNS (به عنوان مثال، ضایعات مغزی یا سابقه تشنج) یا مننژیت باکتریایی و/یا عملکرد کلیوی به خطر افتاده رخ داده است [به عوارض جانبی (6.1) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. رعایت دقیق رژیم های دوز توصیه شده، به ویژه در بیمارانی که عوامل شناخته شده ای دارند که مستعد فعالیت تشنجی هستند، ضروری است. ادامه درمان ضد تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی شناخته شده. اگر لرزش کانونی، میوکلونوس یا تشنج رخ داد، ارزیابی عصبی را انجام دهید، اگر قبلاً انجام نشده است، آن را تحت درمان ضد تشنج قرار دهید، و دوز VABOMERE را مجدداً بررسی کنید تا مشخص شود که آیا باید کاهش یا قطع شود.

5.3 رابدومیولیز رابدومیولیز با استفاده از مروپنم، یکی از اجزای VABOMERE گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. اگر علائم یا علائم رابدومیولیز مانند درد عضلانی، حساسیت یا ضعف، ادرار تیره، یا افزایش کراتین فسفوکیناز مشاهده شد، VABOMERE را قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید.

5.4 اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل (CDAD) با استفاده از تقریباً تمام عوامل ضد باکتریایی از جمله VABOMERE گزارش شده است و ممکن است شدت آن از اسهال خفیف تا کولیت کشنده متغیر باشد. درمان با عوامل ضد باکتری فلور طبیعی روده بزرگ را تغییر می دهد که منجر به رشد بیش از حد C. difficile می شود. سی. difficile سموم A و B تولید می کند که به توسعه CDAD کمک می کند. ایزوله های مولد هیپرتوکسین C. difficile باعث افزایش عوارض و مرگ و میر می شود، زیرا این عفونت ها می توانند نسبت به درمان ضد میکروبی مقاوم باشند و ممکن است نیاز به کولکتومی داشته باشند. CDAD باید در تمام بیمارانی که به دنبال مصرف داروهای ضد باکتری با اسهال مراجعه می کنند در نظر گرفته شود. تاریخچه پزشکی دقیق ضروری است زیرا CDAD بیش از دو ماه پس از تجویز عوامل ضد باکتریایی گزارش شده است. اگر CDAD مشکوک یا تأیید شود، مصرف مداوم داروهای ضد باکتریایی که علیه C. difficile هدایت نشده است، ممکن است نیاز به قطع شود. مدیریت مناسب مایعات و الکترولیت ها، مکمل های پروتئینی، درمان دارویی ضد باکتریایی C. مشکل، و ارزیابی جراحی باید مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام شود.

5.5 خطر تشنج ناگهانی به دلیل تداخل دارویی با والپروئیک اسید مصرف همزمان VABOMERE و والپروئیک اسید یا دیوالپروکس سدیم به طور کلی توصیه نمی شود. گزارش های موردی در ادبیات نشان داده است که مصرف همزمان کارباپنم ها، از جمله مروپنم، در بیمارانی که والپروئیک اسید یا دیوالپروکس سدیم دریافت می کنند، منجر به کاهش غلظت والپروئیک اسید می شود. غلظت والپروئیک اسید ممکن است در نتیجه این تداخل به زیر محدوده درمانی کاهش یابد، بنابراین خطر تشنج های ناگهانی افزایش می یابد. افزایش دوز والپروئیک اسید یا دیوالپروکس سدیم ممکن است برای غلبه بر این تداخل کافی نباشد. در بیمارانی که تشنج آنها با اسید والپروئیک یا دیوالپروکس سدیم به خوبی کنترل می شود، داروهای ضد باکتری به غیر از کارباپنم ها را برای درمان عفونت در نظر بگیرید. اگر تجویز VABOMERE ضروری است، درمان مکمل ضد تشنج را در نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.6 ترومبوسیتوپنی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، ترومبوسیتوپنی در بیماران تحت درمان با مروپنم مشاهده شده است، اما هیچ خونریزی بالینی گزارش نشده است [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، عوارض جانبی (6.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.5) و (8.5) و دارویی (8.5) و (8.5) و دارویی (8). .

5.7 احتمال اختلالات عصبی حرکتی بیمارانی که VABOMERE را به صورت سرپایی دریافت می کنند در مورد واکنش های جانبی مانند تشنج، هذیان، سردرد و/یا پارستزی که می تواند با هوشیاری ذهنی تداخل داشته باشد و/یا باعث اختلال حرکتی شود، هشدار دهد. تا زمانی که به خوبی ثابت نشده باشد که VABOMERE به خوبی تحمل می شود، به بیماران توصیه کنید که از ماشین آلات یا وسایل نقلیه موتوری استفاده نکنند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.8 توسعه باکتری های مقاوم به دارو تجویز VABOMERE در غیاب عفونت باکتریایی اثبات شده یا مشکوک به شدت بعید است برای بیمار مفید باشد و خطر باکتری های مقاوم به دارو را افزایش می دهد [به موارد مصرف و موارد مصرف (1.2) مراجعه کنید].

5.9 رشد بیش از حد ارگانیسم های غیر حساس مانند سایر داروهای ضد باکتریایی، استفاده طولانی مدت از VABOMERE ممکن است منجر به رشد بیش از حد ارگانیسم های غیر حساس شود. ارزیابی مکرر بیمار ضروری است. اگر سوپر عفونت در طول درمان رخ دهد، اقدامات مناسب باید انجام شود.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی مورد بحث قرار گرفته است: واکنش‌های حساسیت مفرط [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] احتمال تشنج [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] رابدومیولیز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] تشنج های ناگهانی به دلیل تداخل دارویی با والپروئیک اسید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] ترومبوسیتوپنی [به هشدارها مراجعه کنید و اقدامات احتیاطی (5.6) ] احتمال اختلالات عصبی حرکتی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) ] توسعه باکتری های مقاوم به دارو [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] رشد بیش از حد ارگانیسم های غیر حساس در بیش از 3٪ از بیماران تحت درمان با VABOMERE سردرد، فلبیت / محل تزریق بودند. واکنش ها و اسهال (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Melinta Therapeutics به شماره 1-844-633-6568 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. VABOMERE در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده با مقایسه فاز 3 در cUTI، شامل پیلونفریت، که شامل 272 بیمار تحت درمان با VABOMERE و 273 بیمار تحت درمان با مقایسه کننده پیپراسیلین/تازوباکتام 4.5 گرم (پیپراسیلین 4 گرم در هر 0.85 گرم ساعت) مورد ارزیابی قرار گرفت. پس از حداقل 15 دوز از درمان IV، بیماران می توانند به لووفلوکساسین خوراکی (500 میلی گرم در روز هر 24 ساعت) برای تکمیل دوره درمان جایگزین شوند. میانگین مدت درمان IV در هر دو گروه 8 روز بود. میانگین مدت درمان IV و خوراکی 10 روز بود. بیماران مبتلا به باکتریمی پایه می توانند تا 14 روز درمان دریافت کنند. میانگین سنی بیماران تحت درمان با VABOMERE 53 سال (محدوده 18 تا 92 سال) بود و 32 درصد از بیماران 65 سال یا بیشتر سن داشتند. بیماران عمدتاً زن (66.5%) و سفید (93.4%) بودند. اکثر بیماران در اروپا (89.7٪) ثبت نام کردند. عوارض جانبی جدی و عوارض جانبی منجر به قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در 2.9٪ (8/272) از بیماران دریافت کننده VABOMERE و در 5.1٪ (14/273) از بیمارانی که پیپراسیلین/تازوباکتام دریافت می کردند، متوقف شد. شایع ترین واکنش های جانبی که منجر به قطع VABOMERE می شود شامل حساسیت بیش از حد، 1.1٪ (3/272) و واکنش های مربوط به انفوزیون، 0.7٪ (2/272) بود. مرگ در 2 (0.7٪) از بیمارانی که VABOMERE دریافت کردند و در 2 (0.7٪) بیمارانی که پیپراسیلین/تازوباکتام دریافت کردند، رخ داد. عوارض جانبی شایع شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده (3٪ یا بیشتر) در بیماران دریافت کننده VABOMERE در فاز 3 cUTI، سردرد، واکنش های فلبیت/ محل تزریق و اسهال بود. جدول 3 واکنش های نامطلوب را نشان می دهد که در 1٪ یا بیشتر از بیمارانی که VABOMERE را در آزمایش فاز 3 cUTI دریافت می کنند، رخ می دهد. جدول 3: واکنش های نامطلوب در 1% یا بیشتر از بیمارانی که وابومر دریافت می کنند در فاز 3 کارآزمایی بالینی در cUTI بروز می کند. بیش از 30 دقیقه هر 8 ساعت تزریق می شود. (N=273) % سردرد 8.8 4.4 واکنش های فلبیت/محل انفوزیون واکنش های محل انفوزیون شامل فلبیت محل انفوزیون/تزریق، ترومبوز محل انفوزیون و اریتم محل انفوزیون می باشد. 4.4 0.7 اسهال 3.3 4.4 حساسیت مفرط حساسیت مفرط شامل حساسیت مفرط، حساسیت دارویی، واکنش آنافیلاکتیک، کهیر راش و اسپاسم برونش است. 1.8 1.8 تهوع 1.8 1.5 آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافته 1.8 0.4 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافته 1.5 0.7 پیرکسی 1.5 0.7 هیپوکالمی 1.1 1.5 عوارض جانبی رخ می دهد در کمتر از BORE 3 درصد از VARE. کارآزمایی cUTI: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: لکوپنی اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: ناراحتی قفسه سینه عفونت ها و هجوم ها: فارنژیت، کاندیدیاز ولوواژینال، کاندیدیاز دهان بررسی ها: افزایش کراتینین فسفوکیناز اختلالات متابولیسم و تغذیه: کاهش اشتها، هیپرکالمی، هیپرگلیسمی، هیپوگلیسمی اختلالات سیستم عصبی: لرزش، گیجی، گیجی. توهم، بی خوابی اختلالات کلیوی و ادراری: آزوتمی، نارسایی کلیوی اختلالات عروقی: ترومبوز ورید عمقی، افت فشار خون، درد عروقی دیگر عوارض جانبی مرتبط با مروپنم علاوه بر این، عوارض جانبی گزارش شده با مروپنم به تنهایی که در بیماران تحت درمان با VABOMERE در کارآزمایی بالینی فاز 3 گزارش نشده است، به شرح زیر است: ترومبوسیتوز، نوتروپنی، ائوزینوفیلی، ترومبوسیتوپنی، آگرانولوسیتوز، کم خونی همولیتیک اختلالات گوارشی: درد شکمی اختلالات کبدی و صفراوی: یرقان اختلالات سیستم عصبی: تشنج بررسی ها: آلکالن فسفاتاز خون افزایش یافت، لاکتات دهیدروژناز خون افزایش یافت، بیلی روبین خون افزایش یافت، کراتینین خون افزایش یافت، اوره خون افزایش یافت، ترومبوپلاستین خون کاهش یافت، زمان پروترومبین کاهش یافت، تست کومبز مستقیم و غیر مستقیم مثبت شد اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: خارش، نکرولیز اپیدرم سمی، سندرم استیونز جانسون، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، اریتم مولتی فرم اختلالات سیستم ایمنی: آنژیوادم اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: درد 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید مروپنم، جزء VABOMERE، یا با VABOMERE شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات اسکلتی عضلانی: اختلالات کبدی صفراوی رابدومیولیز: آسیب کبدی ناشی از دارو (DILI)، از جمله هپاتیت و نارسایی کبد

8.1 خلاصه خطر بارداری ناهنجاری های جنینی در خرگوش های تحت درمان با وابورباکتام مشاهده شد، بنابراین به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. داده های انسانی کافی برای تعیین اینکه آیا خطر نقص های مادرزادی یا سقط جنین مرتبط با دارو همراه با VABOMERE، meropenem یا vaborbactam در زنان باردار وجود دارد یا خیر وجود ندارد. ناهنجاری‌ها (لوب‌های ریه فوق‌العاده، نقص دیواره بین بطنی) در فرزندان خرگوش‌های باردار مشاهده شد که وابورباکتام داخل وریدی در طول دوره اندام‌زایی در دوزهای تقریباً معادل یا بالاتر از حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) بر اساس مقایسه AUC پلاسما تجویز شده‌اند. ارتباط بالینی ناهنجاری ها نامشخص است. هیچ ناهنجاری یا سمیت جنینی مشابهی در فرزندان موش‌های باردار مشاهده نشد که وابورباکتام داخل وریدی در طول اندام‌زایی یا اواخر بارداری و در دوران شیردهی با دوزی معادل تقریباً 1.6 برابر MRHD بر اساس مقایسه سطح بدن تجویز شده بود [به داده‌ها مراجعه کنید]. هیچ سمیت یا ناهنجاری جنینی در موش‌های باردار و میمون‌های سینومولگوس که مروپنم داخل وریدی در طول اندام‌زایی در دوزهای 1.6 و 1.2 برابر MRHD بر اساس مقایسه سطح بدن تجویز کردند، مشاهده نشد. در موش‌هایی که مروپنم داخل وریدی در اواخر بارداری و در طول دوره شیردهی تجویز شد، بر اساس مقایسه سطح بدن، هیچ اثر نامطلوبی روی فرزندان در دوزهای معادل تقریباً 1.6 برابر MRHD مشاهده نشد [به داده‌ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌ها داده‌های حیوانی مطالعات تولید مثلی با مروپنم در موش‌های صحرایی با دوزهای تا 1000 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز و در میمون‌های سینومولگوس با دوزهای تا 360 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (بر اساس مقایسه‌های سطح بدن، تقریباً 1.6 برابر و 1.2 برابر بیشتر از MRHD، به ترتیب 1.6 برابر و 1.2 برابر بیشتر از MRHD) انجام شده است. این مطالعات هیچ شواهدی مبنی بر آسیب به جنین ناشی از مروپنم نشان ندادند، اگرچه تغییرات جزئی در وزن بدن جنین در دوزهای mg/kg/day 250 (معادل تقریباً 0.4 برابر MRHD 2 گرم در هر 8 ساعت بر اساس مقایسه سطح بدن) و بالاتر در موش‌ها مشاهده شد. در یک مطالعه منتشر شده 1، مروپنم که از روز ششم بارداری تا روز 17 بارداری به موش‌های صحرایی باردار داده شد، با کاهش وزن خفیف مادر در تمام دوزها همراه بود، اما ناهنجاری یا سمیت جنینی ایجاد نکرد. سطح عوارض جانبی بدون مشاهده (NOAEL) برای سمیت جنینی در این مطالعه دوز بالای 750 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (معادل تقریباً 2/1 برابر MRHD بر اساس مقایسه سطح بدن) در نظر گرفته شد. در یک مطالعه پس از زایمان بر روی موش‌ها که در مقالات منتشر شده 1 توضیح داده شده است، مروپنم داخل وریدی از روز 17 بارداری تا روز 21 پس از زایمان به دام‌ها تزریق شد. هیچ اثر نامطلوبی در سدها و هیچ اثر نامطلوبی در فرزندان نسل اول (شامل ارزیابی‌های رشدی، رفتاری، عملکردی و پارامترهای تولید مثلی) وجود نداشت، به جز اینکه فرزندان ماده وزن بدن کاهش‌تری را نشان دادند که در دوران بارداری و شیردهی نسل دوم ادامه یافت. فرزندان نسل دوم هیچ اثر مرتبط با مروپنم را نشان ندادند. مقدار NOAEL 1000 mg/kg/day در نظر گرفته شد (تقریباً 1.6 برابر MRHD بر اساس مقایسه سطح بدن). وابورباکتام در یک مطالعه سم شناسی جنین و جنین موش صحرایی، تجویز داخل وریدی وابورباکتام در روزهای 6 تا 17 بارداری هیچ شواهدی از سمیت مادر یا جنینی در دوزهای تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم نشان نداد که بر اساس مقایسه سطح بدن معادل تقریباً 1.6 برابر MRHD است. در خرگوش، تجویز داخل وریدی وابورباکتام در روزهای 7 تا 19 بارداری با دوزهای حداکثر 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 5 برابر MRHD بر اساس مقایسه قرار گرفتن در معرض AUC) با سمیت مادر یا کاهش وزن جنین ارتباط نداشت. شیوع کم ناهنجاری‌ها در گروه 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (دو جنین از جنین‌های مختلف با نقایص سپتوم بین بطنی، یک جنین با لوب ریه راست و یک جنین با لوب ریه اضافی) و در گروه 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم (گروه 1000 میلی‌گرم/کیلوگرم از جنین‌های فوق‌العاده با وزن زیاد در روز) مشاهده شد. لوب ها). NOAEL 100 mg/kg/day در نظر گرفته شد که معادل 0.3 برابر MRHD بر اساس مقایسه قرار گرفتن در معرض AUC پلاسما و 6 برابر MRHD بر اساس مقایسه حداکثر غلظت پلاسما (Cmax) است. ارتباط بالینی ناهنجاری ها نامشخص است. مقادیر Cmax وابورباکتام ممکن است بر ناهنجاری‌ها در مطالعه خرگوش تأثیر بگذارد و زمان انفوزیون 3 ساعته توصیه‌شده برای تجویز بالینی وابورباکتام با مقادیر Cmax پلاسما کمتر از انفوزیون‌های 30 دقیقه‌ای در خرگوش همراه است. در یک مطالعه پس از تولد بر روی موش‌ها، وابورباکتام که از روز ششم بارداری تا روز بیستم شیردهی به صورت داخل وریدی در مادران باردار تجویز شده بود، هیچ اثر نامطلوبی بر روی موش‌ها یا فرزندان نسل اول و دوم نداشت. NOAEL 1000 mg/kg/day در نظر گرفته شد (معادل تقریباً 1.6 برابر MRHD بر اساس مقایسه سطح بدن).

8.2 شیردهی مروپنم در شیر انسان گزارش شده است. مشخص نیست که آیا وابورباکتام در شیر انسان ترشح می شود یا خیر. اطلاعاتی در مورد اثرات مروپنم و وابورباکتام بر روی کودک شیرده یا تولید شیر در دسترس نیست. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به VABOMERE و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از VABOMERE یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری استفاده از VABOMERE ممکن است اثربخشی داروهای ضد بارداری هورمونی را کاهش دهد. به بیمارانی که از داروهای ضد بارداری هورمونی استفاده می کنند توصیه کنید که در طول درمان با VABOMERE از یک روش پیشگیری غیر هورمونی جایگزین موثر یا روش پیشگیری از بارداری اضافی (به عنوان مثال، روش مانع پیشگیری از بارداری) استفاده کنند [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی VABOMERE در بیماران اطفال (کمتر از 18 سال) ثابت نشده است. مطالعات VABOMERE در بیماران کمتر از 18 سال انجام نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 272 بیمار تحت درمان با VABOMERE در فاز 3 cUTI کارآزمایی، 48 بیمار (18%) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 39 (14%) بیمار 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. مروپنم، یکی از اجزای VABOMERE، شناخته شده است که به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت (PK) هیچ تغییر بالینی مرتبطی در پارامترهای فارماکوکینتیک در بیماران مسن پیدا نکرد. هیچ تنظیم دوز بر اساس سن مورد نیاز نیست. تنظیم دوز برای بیماران مسن باید بر اساس عملکرد کلیه باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیه مطالعات فارماکوکینتیک انجام شده با مروپنم و وابورباکتام در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی نشان داده است که قرار گرفتن در معرض پلاسمایی مروپنم و وابورباکتام با کاهش عملکرد کلیه افزایش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. تنظیم دوز برای VABOMERE در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (eGFR کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. برای بیماران با تغییر عملکرد کلیه، غلظت کراتینین سرم و eGFR را حداقل روزانه کنترل کنید و دوز VABOMERE را متناسب با آن تنظیم کنید. مروپنم و وابورباکتام با همودیالیز حذف می شوند. پس از یک دوز واحد از VABOMERE، قرار گرفتن در معرض وابورباکتام به طور قابل توجهی بیشتر از قبل از همودیالیز بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر ناهنجاری های جنینی در خرگوش های تحت درمان با وابورباکتام مشاهده شد، بنابراین به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه می شود. داده های انسانی کافی برای تعیین اینکه آیا خطر نقص های مادرزادی یا سقط جنین مرتبط با دارو همراه با VABOMERE، meropenem یا vaborbactam در زنان باردار وجود دارد یا خیر وجود ندارد. ناهنجاری‌ها (لوب‌های ریه فوق‌العاده، نقص دیواره بین بطنی) در فرزندان خرگوش‌های باردار مشاهده شد که وابورباکتام داخل وریدی در طول دوره اندام‌زایی در دوزهای تقریباً معادل یا بالاتر از حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) بر اساس مقایسه AUC پلاسما تجویز شده‌اند. ارتباط بالینی ناهنجاری ها نامشخص است. هیچ ناهنجاری یا سمیت جنینی مشابهی در فرزندان موش‌های باردار مشاهده نشد که وابورباکتام داخل وریدی در طول اندام‌زایی یا اواخر بارداری و در دوران شیردهی با دوزی معادل تقریباً 1.6 برابر MRHD بر اساس مقایسه سطح بدن تجویز شده بود [به داده‌ها مراجعه کنید]. هیچ سمیت یا ناهنجاری جنینی در موش‌های باردار و میمون‌های سینومولگوس که مروپنم داخل وریدی در طول اندام‌زایی در دوزهای 1.6 و 1.2 برابر MRHD بر اساس مقایسه سطح بدن تجویز کردند، مشاهده نشد. در موش‌هایی که مروپنم داخل وریدی در اواخر بارداری و در طول دوره شیردهی تجویز شد، بر اساس مقایسه سطح بدن، هیچ اثر نامطلوبی روی فرزندان در دوزهای معادل تقریباً 1.6 برابر MRHD مشاهده نشد [به داده‌ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌ها داده‌های حیوانی مطالعات تولید مثلی با مروپنم در موش‌های صحرایی با دوزهای تا 1000 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز و در میمون‌های سینومولگوس با دوزهای تا 360 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (بر اساس مقایسه‌های سطح بدن، تقریباً 1.6 برابر و 1.2 برابر بیشتر از MRHD، به ترتیب 1.6 برابر و 1.2 برابر بیشتر از MRHD) انجام شده است. این مطالعات هیچ شواهدی مبنی بر آسیب به جنین ناشی از مروپنم نشان ندادند، اگرچه تغییرات جزئی در وزن بدن جنین در دوزهای mg/kg/day 250 (معادل تقریباً 0.4 برابر MRHD 2 گرم در هر 8 ساعت بر اساس مقایسه سطح بدن) و بالاتر در موش‌ها مشاهده شد. در یک مطالعه منتشر شده 1، مروپنم که از روز ششم بارداری تا روز 17 بارداری به موش‌های صحرایی باردار داده شد، با کاهش وزن خفیف مادر در تمام دوزها همراه بود، اما ناهنجاری یا سمیت جنینی ایجاد نکرد. سطح عوارض جانبی بدون مشاهده (NOAEL) برای سمیت جنینی در این مطالعه دوز بالای 750 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (معادل تقریباً 2/1 برابر MRHD بر اساس مقایسه سطح بدن) در نظر گرفته شد. در یک مطالعه پس از زایمان بر روی موش‌ها که در مقالات منتشر شده 1 توضیح داده شده است، مروپنم داخل وریدی از روز 17 بارداری تا روز 21 پس از زایمان به دام‌ها تزریق شد. هیچ اثر نامطلوبی در سدها و هیچ اثر نامطلوبی در فرزندان نسل اول (شامل ارزیابی‌های رشدی، رفتاری، عملکردی و پارامترهای تولید مثلی) وجود نداشت، به جز اینکه فرزندان ماده وزن بدن کاهش‌تری را نشان دادند که در دوران بارداری و شیردهی نسل دوم ادامه یافت. فرزندان نسل دوم هیچ اثر مرتبط با مروپنم را نشان ندادند. مقدار NOAEL 1000 mg/kg/day در نظر گرفته شد (تقریباً 1.6 برابر MRHD بر اساس مقایسه سطح بدن). وابورباکتام در یک مطالعه سم شناسی جنین و جنین موش صحرایی، تجویز داخل وریدی وابورباکتام در روزهای 6 تا 17 بارداری هیچ شواهدی از سمیت مادر یا جنینی در دوزهای تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم نشان نداد که بر اساس مقایسه سطح بدن معادل تقریباً 1.6 برابر MRHD است. در خرگوش، تجویز داخل وریدی وابورباکتام در روزهای 7 تا 19 بارداری با دوزهای حداکثر 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 5 برابر MRHD بر اساس مقایسه قرار گرفتن در معرض AUC) با سمیت مادر یا کاهش وزن جنین ارتباط نداشت. شیوع کم ناهنجاری‌ها در گروه 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (دو جنین از جنین‌های مختلف با نقایص سپتوم بین بطنی، یک جنین با لوب ریه راست و یک جنین با لوب ریه اضافی) و در گروه 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم (گروه 1000 میلی‌گرم/کیلوگرم از جنین‌های فوق‌العاده با وزن زیاد در روز) مشاهده شد. لوب ها). NOAEL 100 mg/kg/day در نظر گرفته شد که معادل 0.3 برابر MRHD بر اساس مقایسه قرار گرفتن در معرض AUC پلاسما و 6 برابر MRHD بر اساس مقایسه حداکثر غلظت پلاسما (Cmax) است. ارتباط بالینی ناهنجاری ها نامشخص است. مقادیر Cmax وابورباکتام ممکن است بر ناهنجاری‌ها در مطالعه خرگوش تأثیر بگذارد و زمان انفوزیون 3 ساعته توصیه‌شده برای تجویز بالینی وابورباکتام با مقادیر Cmax پلاسما کمتر از انفوزیون‌های 30 دقیقه‌ای در خرگوش همراه است. در یک مطالعه پس از تولد بر روی موش‌ها، وابورباکتام که از روز ششم بارداری تا روز بیستم شیردهی به صورت داخل وریدی در مادران باردار تجویز شده بود، هیچ اثر نامطلوبی بر روی موش‌ها یا فرزندان نسل اول و دوم نداشت. NOAEL 1000 mg/kg/day در نظر گرفته شد (معادل تقریباً 1.6 برابر MRHD بر اساس مقایسه سطح بدن).

12.1 مکانیسم اثر VABOMERE یک داروی ضد باکتری است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک مشابه سایر داروهای ضد باکتری بتالاکتام، نشان داده شده است که درصد زمانی فاصله دوزی که غلظت پلاسمایی مروپنم محدود نشده از حداقل غلظت مهاری مروپنم-وابورباکتام (MIC) در برابر ارگانیسم عفونی فراتر می رود، در مدل حیوانی و اثربخشی عفونت به بهترین وجه همبستگی دارد. نسبت AUC وابورباکتام پلاسمایی 24 ساعته غیر متصل به مروپنم-وابورباکتام MIC شاخصی است که به بهترین وجه اثربخشی وابورباکتام را در ترکیب با مروپنم در مدل های حیوانی و آزمایشگاهی عفونت پیش بینی می کند. الکتروفیزیولوژی قلب با دوز 1 و 3 برابر حداکثر دوز توصیه شده، وابومر (مروپنم و وابورباکتام) فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک پارامترهای فارماکوکینتیک (PK) میانگین پارامترهای PK مروپنم و وابورباکتام در بزرگسالان سالم با عملکرد طبیعی کلیه پس از انفوزیون 3 ساعته و 3 ساعته VABOMERE 4 گرم (مروپنم 2 گرم و وابورباکتام 2 گرم T مینی هر 8 ساعت جمع می شود). پارامترهای PK مروپنم و وابورباکتام برای تجویز تک دوز و چند دوز VABOMERE مشابه بود. جدول 4: پارامترهای فارماکوکینتیک (میانگین [SD]) مروپنم و وابورباکتام پس از تجویز VABOMERE 4 گرم (مروپنم 2 گرم و وابورباکتام 2 گرم) با انفوزیون 3 ساعته در افراد بالغ سالم پارامتر Meropenem Vaborbactam Single Vaborbactam VABOME 4 VABOME 2 گرم به صورت انفوزیون 3 ساعته (N=8) دوزهای چندگانه VABOMERE 4 گرمی هر 8 بار تجویز می شود ساعت برای 7 روز (N=8) تک دوز VABOMERE 4 گرم (N=8) دوزهای چندگانه VABOMERE 4 گرم هر 8 ساعت به مدت 7 روز (N=8) C max = حداکثر غلظت مشاهده شده. CL = ترخیص کالا از گمرک پلاسما. AUC = سطح زیر منحنی زمان غلظت. T ½ = نیمه عمر. حداکثر C (mg/L) 46.0 (5.7) 43.4 (8.8) 50.7 (8.4) 55.6 (11.0) CL (L/h) 14.6 (2.7) 15.1 (2.8) 12.3 (2.2) 10.9 ∈AUC (1.8) 0-inf برای تجویز تک دوز گزارش شده است. AUC 0-8 برای تجویز چند دوز گزارش شده است. AUC 0 - 24 برای مروپنم 414 میلی گرم در ساعت در لیتر و برای وابورباکتام 588 میلی گرم در ساعت در لیتر است. 142.0 (28.0) 138.0 (27.7) 168.0 (32.2) 196.0 (36.7) T 1/2 (h) 1.50 (1.0) 1.22 (0.3) 1.99 (0.8) 1.68 (0.4) غلظت دارو در پلاسما حداکثر (0.4) غلظت دارو در پلاسما منحنی زمان (AUC) مروپنم و وابورباکتام به طور متناسب با دوز در محدوده دوز مورد مطالعه (1 گرم تا 2 گرم برای مروپنم و 0.25 گرم تا 2 گرم برای وابورباکتام) در هنگام تجویز افزایش یافت. به صورت یک انفوزیون داخل وریدی 3 ساعته. به دنبال انفوزیون های داخل وریدی متعدد که هر 8 ساعت به مدت 7 روز در افراد با عملکرد کلیوی طبیعی تجویز می شود، هیچ تجمعی از مروپنم یا وابورباکتام وجود ندارد. میانگین پارامترهای PK جمعیت مروپنم و وابورباکتام در 295 بیمار (شامل 35 بیمار با عملکرد کلیوی کاهش یافته) پس از انفوزیون 3 ساعته VABOMERE 4 گرم (مروپنم 2 گرم و وابورباکتام 2 گرم) که هر 8 ساعت یکبار تجویز می شود (یا T قابل تنظیم بر اساس دوز قابل تنظیم) هر 8 ساعت تجویز می شود. 5: پارامترهای فارماکوکینتیک جمعیتی (میانگین [SD]) مروپنم و وابورباکتام پس از تجویز VABOMERE 4 گرم (مروپنم 2 گرم و وابورباکتام 2 گرم) با انفوزیون 3 ساعته در بیماران مروپنم 2 گرم و وابورباکتام 2 گرم به صورت انفوزیون 3 ساعته. پارامتر Meropenem Vaborbactam C max (mg/L) 57.3 (23.0) 71.3 (28.6) AUC 0-24 , روز 1 (mg∙h/L) 637 (295) 821 (369) AUC 0-24-L 0-0g, 5.0g (364) 835 (508) CL (L/h) 10.5 (6.4) 7.95 (4.3) T 1/2 (h) 2.30 (2.5) 2.25 (2.1) توزیع اتصال به پروتئین پلاسما مروپنم تقریباً 2 درصد است. اتصال وابورباکتام به پروتئین پلاسما تقریباً 33 درصد است. حجم توزیع حالت پایدار مروپنم و وابورباکتام در بیماران به ترتیب 2/20 و 6/18 لیتر بود. حذف کلیرانس مروپنم در افراد سالم به دنبال دوزهای متعدد 15.1 لیتر در ساعت و برای وابورباکتام 10.9 لیتر در ساعت است. t 1/2 برای مروپنم و وابورباکتام به ترتیب 1.22 ساعت و 1.68 ساعت است. متابولیسم یک مسیر جزئی حذف مروپنم هیدرولیز حلقه بتالاکتام (لاکتام باز مروپنم) است که 22 درصد از دوز دفع شده از طریق ادرار را تشکیل می دهد. وابورباکتام متابولیسم نمی شود. دفع مروپنم و وابورباکتام در درجه اول از طریق کلیه ها دفع می شوند. تقریباً 40 تا 60 درصد از دوز مروپنم بدون تغییر در عرض 24 تا 48 ساعت دفع می شود و 22 درصد دیگر به عنوان محصول هیدرولیز غیرفعال میکروبیولوژیکی دفع می شود. میانگین کلیرانس کلیوی مروپنم 7.8 L/h بود. میانگین کلیرانس غیرکلیوی مروپنم 7.3 L/h بود که هم شامل دفع مدفوع (~2٪ از دوز) و هم تخریب ناشی از هیدرولیز می شود. برای وابورباکتام، 75 تا 95 درصد دوز بدون تغییر از طریق ادرار طی یک دوره 24 تا 48 ساعته دفع می‌شود. میانگین کلیرانس کلیوی وابورباکتام 8.9 L/h بود. میانگین کلیرانس غیرکلیوی وابورباکتام 0/2 لیتر در ساعت بود که نشان دهنده حذف تقریباً کامل وابورباکتام از راه کلیوی است. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی پس از یک دوز VABOMERE، مطالعات فارماکوکینتیک با مروپنم و وابورباکتام در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی نشان داده است که نسبت AUC 0-inf مروپنم به افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی 1.28، 2.06 میلی گرم از 60 گرم، و 2.06 میلی گرم برای افراد است. 89 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع)، متوسط (eGFR 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع)، و شدید (eGFR <30 ml/min/1.73m2) به ترتیب نارسایی کلیوی. نسبت AUC 0-inf وابورباکتام به افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی برای افراد دارای نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب 1.18، 2.31 و 7.8 است [به دوز و تجویز (2.2) مراجعه کنید]. همودیالیز 38 درصد از دوز مروپنم و 53 درصد از دوز وابورباکتام را حذف کرد. قرار گرفتن در معرض وابورباکتام در افراد مبتلا به ESRD بالا بود (eGFR <15 ml/min/1.73 m2). قرار گرفتن در معرض وابورباکتام زمانی که VABOMERE بعد از همودیالیز تجویز شد (نسبت AUC 0-inf به افراد با عملکرد کلیوی طبیعی 37.5) بیشتر از زمانی بود که VABOMERE قبل از همودیالیز تجویز شد (نسبت AUC 0-inf به افراد دارای عملکرد کلیوی نرمال و مصرف 10.2). مدیریت (2.2) ] . بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یک مطالعه فارماکوکینتیک که با فرمولاسیون داخل وریدی مروپنم در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام شد، هیچ اثری از بیماری کبدی بر فارماکوکینتیک مروپنم نشان نداد. وابورباکتام تحت متابولیسم کبدی قرار نمی گیرد. بنابراین، انتظار نمی رود که کلیرانس سیستمیک مروپنم و وابورباکتام تحت تأثیر نارسایی کبدی قرار گیرد. بیماران سالمند در بیماران مسن مبتلا به نارسایی کلیوی، کلیرانس پلاسمایی مروپنم و وابورباکتام کاهش یافته است که با کاهش وابسته به سن در عملکرد کلیه مرتبط است [دوز و نحوه تجویز (2.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.5) را ببینید]. بیماران مرد و زن مروپنم و وابورباکتام C max و AUC با استفاده از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت بین زن و مرد مشابه بودند. گروه های نژادی یا قومی با استفاده از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، تفاوت معنی داری در میانگین کلیرانس مروپنم یا وابورباکتام در بین گروه های نژادی مشاهده نشد. مطالعات تداخل دارویی هیچ تداخل دارویی بین مروپنم و وابورباکتام در مطالعات بالینی با افراد سالم مشاهده نشد. هیچ مطالعه بالینی برای ارزیابی پتانسیل تأثیر VABOMERE بر سایر داروها انجام نشده است. مروپنم و وابورباکتام ایزوفرم های سیتوکروم P450 زیر را در غلظت های بالینی مرتبط در شرایط آزمایشگاهی مهار نمی کنند: CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP3A4 در میکروزوم های کبد انسان. داده‌های آزمایشگاهی پتانسیل القای ضعیف CYP1A2 (مروپنم)، CYP3A4 (مروپنم و وابورباکتام) و به‌طور بالقوه دیگر آنزیم‌ها و ناقل‌های تنظیم‌شده با گیرنده X پرگنان (PXR) را نشان می‌دهد [به تداخلات دارویی (7.3 و 7.4) مراجعه کنید. داده‌های آزمایشگاهی پتانسیل مروپنم و وابورباکتام را برای مهار OAT3 در غلظت‌های مرتبط بالینی نشان می‌دهند. مروپنم و وابورباکتام انتقال دهنده های کبدی و کلیوی زیر را در غلظت های مرتبط بالینی در شرایط آزمایشگاهی مهار نمی کنند: P-gp، BCRP، OAT1، OCT1، OCT2، OATP1B1، OATP1B3 یا BSEP. مروپنم و وابورباکتام سوبستراهای OAT1، OCT2، P-gp، BCRP، MATE1 و MATE2-K نبودند. مروپنم و وابورباکتام سوبستراهای OAT3 هستند و به این ترتیب، پروبنسید برای ترشح لوله‌ای فعال با مروپنم رقابت می‌کند و بنابراین دفع کلیوی مروپنم را مهار می‌کند و همین مکانیسم می‌تواند برای وابورباکتام نیز اعمال شود. پس از تجویز پروبنسید با مروپنم، میانگین مواجهه سیستمیک 56 درصد و میانگین نیمه عمر حذف 38 درصد افزایش یافت [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. مصرف همزمان مروپنم و والپروئیک اسید با کاهش غلظت والپروئیک اسید همراه با کاهش بعدی کنترل تشنج همراه بوده است [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

12.4 Microbiology Mechanism of Action The meropenem component of VABOMERE is a penem antibacterial drug. The bactericidal action of meropenem results from the inhibition of cell wall synthesis. Meropenem penetrates the cell wall of most gram-positive and gram-negative bacteria to bind penicillin-binding protein (PBP) targets. Meropenem is stable to hydrolysis by most beta-lactamases, including penicillinases and cephalosporinases produced by gram-negative and gram-positive bacteria, with the exception of carbapenem hydrolyzing beta-lactamases. The vaborbactam component of VABOMERE is a non-suicidal beta-lactamase inhibitor that protects meropenem from degradation by certain serine beta-lactamases such as Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC). Vaborbactam does not have any antibacterial activity. Vaborbactam does not decrease the activity of meropenem against meropenem-susceptible organisms. Resistance Mechanisms of beta-lactam resistance may include the production of beta-lactamases, modification of PBPs by gene acquisition or target alteration, up-regulation of efflux pumps, and loss of outer membrane porin. VABOMERE may not have activity against gram-negative bacteria that have porin mutations combined with overexpression of efflux pumps. Clinical isolates may produce multiple beta-lactamases, express varying levels of beta-lactamases, or have amino acid sequence variations, and other resistance mechanisms that have not been identified. Culture and susceptibility information and local epidemiology should be considered in selecting or modifying antibacterial therapy. VABOMERE demonstrated in vitro activity against Enterobacteriaceae in the presence of some beta-lactamases and extended-spectrum beta-lactamases (ESBLs) of the following groups: KPC, SME, TEM, SHV, CTX-M, CMY, and ACT. VABOMERE is not active against bacteria that produce metallo-beta lactamases or oxacillinases with carbapenemase activity. In the Phase 3 cUTI trial with VABOMERE, some isolates of E. coli , K. pneumoniae , E. cloacae , C. freundii , P. mirabilis , P. stuartii that produced beta-lactamases, were susceptible to VABOMERE (minimum inhibitory concentration ≤4 mcg /mL). These isolates produced one or more beta-lactamases of the following enzyme groups: OXA (non-carbapenemases), KPC, CTX-M, TEM, SHV, CMY, and ACT. Some beta-lactamases were also produced by an isolate of K. pneumoniae that was not susceptible to VABOMERE (minimum inhibitory concentration ≥32 mcg/mL). This isolate produced beta-lactamases of the following enzyme groups: CTX-M, TEM, SHV, and OXA. No cross-resistance with other classes of antimicrobials has been identified. Some isolates resistant to carbapenems (including meropenem) and to cephalosporins may be susceptible to VABOMERE. Interaction with Other Antimicrobials In vitro synergy studies have not demonstrated antagonism between VABOMERE and levofloxacin, tigecycline, polymyxin, amikacin, vancomycin, azithromycin, daptomycin, or linezolid. Activity against Meropenem Non-susceptible Bacteria in Animal Infection Models Vaborbactam restored activity of meropenem in animal models of infection (e.g., mouse thigh infection, urinary tract infection and pulmonary infection) caused by some meropenem non-susceptible KPC-producing Enterobacteriaceae. Antimicrobial Activity VABOMERE has been shown to be active against most isolates of the following bacteria, both in vitro and in clinical infections [see Indications and Usage (1.1) ] . Gram-negative bacteria: Enterobacter cloacae species complex Escherichia coli Klebsiella pneumoniae The following in vitro data are available, but their clinical significance is unknown. At least 90 percent of the following bacteria exhibit an in vitro MIC less than or equal to the susceptible breakpoint for VABOMERE against isolates of a similar genus or organism group. However, the efficacy of VABOMERE in treating clinical infections due to these bacteria has not been established in adequate and well-controlled clinical trials. Gram-negative bacteria: Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Klebsiella oxytoca Morganella morganii Proteus mirabilis Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Susceptibility Test Methods For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: https://www.fda.gov/STIC .

پارامترهای فارماکوکینتیک (PK) میانگین پارامترهای PK مروپنم و وابورباکتام در بزرگسالان سالم با عملکرد طبیعی کلیه پس از انفوزیون یک و چند ساعته 4 گرم VABOMERE (مروپنم 2 گرم و وابورباکتام 2 گرم) که هر 8 ساعت یکبار تجویز می شود، خلاصه می شود. پارامترهای PK مروپنم و وابورباکتام برای تجویز تک دوز و چند دوز VABOMERE مشابه بود. جدول 4: پارامترهای فارماکوکینتیک (میانگین [SD]) مروپنم و وابورباکتام پس از تجویز VABOMERE 4 گرم (مروپنم 2 گرم و وابورباکتام 2 گرم) با انفوزیون 3 ساعته در افراد بالغ سالم پارامتر Meropenem Vaborbactam Single Vaborbactam VABOME 4 VABOME 2 گرم به صورت انفوزیون 3 ساعته (N=8) دوزهای چندگانه VABOMERE 4 گرمی هر 8 بار تجویز می شود ساعت برای 7 روز (N=8) تک دوز VABOMERE 4 گرم (N=8) دوزهای چندگانه VABOMERE 4 گرم هر 8 ساعت به مدت 7 روز (N=8) C max = حداکثر غلظت مشاهده شده. CL = ترخیص کالا از گمرک پلاسما. AUC = سطح زیر منحنی زمان غلظت. T ½ = نیمه عمر. حداکثر C (mg/L) 46.0 (5.7) 43.4 (8.8) 50.7 (8.4) 55.6 (11.0) CL (L/h) 14.6 (2.7) 15.1 (2.8) 12.3 (2.2) 10.9 ∈AUC (1.8) 0-inf برای تجویز تک دوز گزارش شده است. AUC 0-8 برای تجویز چند دوز گزارش شده است. AUC 0 - 24 برای مروپنم 414 میلی گرم در ساعت در لیتر و برای وابورباکتام 588 میلی گرم در ساعت در لیتر است. 142.0 (28.0) 138.0 (27.7) 168.0 (32.2) 196.0 (36.7) T 1/2 (h) 1.50 (1.0) 1.22 (0.3) 1.99 (0.8) 1.68 (0.4) غلظت دارو در پلاسما حداکثر (0.4) غلظت دارو در پلاسما منحنی زمان (AUC) مروپنم و وابورباکتام به طور متناسب با دوز در محدوده دوز مورد مطالعه (1 گرم تا 2 گرم برای مروپنم و 0.25 گرم تا 2 گرم برای وابورباکتام) در هنگام تجویز افزایش یافت. به صورت یک انفوزیون داخل وریدی 3 ساعته. به دنبال انفوزیون های داخل وریدی متعدد که هر 8 ساعت به مدت 7 روز در افراد با عملکرد کلیوی طبیعی تجویز می شود، هیچ تجمعی از مروپنم یا وابورباکتام وجود ندارد. میانگین پارامترهای PK جمعیت مروپنم و وابورباکتام در 295 بیمار (شامل 35 بیمار با عملکرد کلیوی کاهش یافته) پس از انفوزیون 3 ساعته VABOMERE 4 گرم (مروپنم 2 گرم و وابورباکتام 2 گرم) که هر 8 ساعت یکبار تجویز می شود (یا T قابل تنظیم بر اساس دوز قابل تنظیم) هر 8 ساعت تجویز می شود. 5: پارامترهای فارماکوکینتیک جمعیتی (میانگین [SD]) مروپنم و وابورباکتام پس از تجویز VABOMERE 4 گرم (مروپنم 2 گرم و وابورباکتام 2 گرم) با انفوزیون 3 ساعته در بیماران مروپنم 2 گرم و وابورباکتام 2 گرم به صورت انفوزیون 3 ساعته. پارامتر Meropenem Vaborbactam C max (mg/L) 57.3 (23.0) 71.3 (28.6) AUC 0-24 , روز 1 (mg∙h/L) 637 (295) 821 (369) AUC 0-24-L 0-0g, 5.0g (364) 835 (508) CL (L/h) 10.5 (6.4) 7.95 (4.3) T 1/2 (h) 2.30 (2.5) 2.25 (2.1) توزیع اتصال به پروتئین پلاسما مروپنم تقریباً 2 درصد است. اتصال وابورباکتام به پروتئین پلاسما تقریباً 33 درصد است. حجم توزیع حالت پایدار مروپنم و وابورباکتام در بیماران به ترتیب 2/20 و 6/18 لیتر بود. حذف کلیرانس مروپنم در افراد سالم به دنبال دوزهای متعدد 15.1 لیتر در ساعت و برای وابورباکتام 10.9 لیتر در ساعت است. t 1/2 برای مروپنم و وابورباکتام به ترتیب 1.22 ساعت و 1.68 ساعت است. متابولیسم یک مسیر جزئی حذف مروپنم هیدرولیز حلقه بتالاکتام (لاکتام باز مروپنم) است که 22 درصد از دوز دفع شده از طریق ادرار را تشکیل می دهد. وابورباکتام متابولیسم نمی شود. دفع مروپنم و وابورباکتام در درجه اول از طریق کلیه ها دفع می شوند. تقریباً 40 تا 60 درصد از دوز مروپنم بدون تغییر در عرض 24 تا 48 ساعت دفع می شود و 22 درصد دیگر به عنوان محصول هیدرولیز غیرفعال میکروبیولوژیکی دفع می شود. میانگین کلیرانس کلیوی مروپنم 7.8 L/h بود. میانگین کلیرانس غیرکلیوی مروپنم 7.3 L/h بود که هم شامل دفع مدفوع (~2٪ از دوز) و هم تخریب ناشی از هیدرولیز می شود. برای وابورباکتام، 75 تا 95 درصد دوز بدون تغییر از طریق ادرار طی یک دوره 24 تا 48 ساعته دفع می‌شود. میانگین کلیرانس کلیوی وابورباکتام 8.9 L/h بود. میانگین کلیرانس غیرکلیوی وابورباکتام 0/2 لیتر در ساعت بود که نشان دهنده حذف تقریباً کامل وابورباکتام از راه کلیوی است. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی پس از یک دوز VABOMERE، مطالعات فارماکوکینتیک با مروپنم و وابورباکتام در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی نشان داده است که نسبت AUC 0-inf مروپنم به افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی 1.28، 2.06 میلی گرم از 60 گرم، و 2.06 میلی گرم برای افراد است. 89 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع)، متوسط (eGFR 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع)، و شدید (eGFR <30 ml/min/1.73m2) به ترتیب نارسایی کلیوی. نسبت AUC 0-inf وابورباکتام به افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی برای افراد دارای نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب 1.18، 2.31 و 7.8 است [به دوز و تجویز (2.2) مراجعه کنید]. همودیالیز 38 درصد از دوز مروپنم و 53 درصد از دوز وابورباکتام را حذف کرد. قرار گرفتن در معرض وابورباکتام در افراد مبتلا به ESRD بالا بود (eGFR <15 ml/min/1.73 m2). قرار گرفتن در معرض وابورباکتام زمانی که VABOMERE بعد از همودیالیز تجویز شد (نسبت AUC 0-inf به افراد با عملکرد کلیوی طبیعی 37.5) بیشتر از زمانی بود که VABOMERE قبل از همودیالیز تجویز شد (نسبت AUC 0-inf به افراد دارای عملکرد کلیوی نرمال و مصرف 10.2). مدیریت (2.2) ] . بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یک مطالعه فارماکوکینتیک که با فرمولاسیون داخل وریدی مروپنم در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام شد، هیچ اثری از بیماری کبدی بر فارماکوکینتیک مروپنم نشان نداد. وابورباکتام تحت متابولیسم کبدی قرار نمی گیرد. بنابراین، انتظار نمی رود که کلیرانس سیستمیک مروپنم و وابورباکتام تحت تأثیر نارسایی کبدی قرار گیرد. بیماران سالمند در بیماران مسن مبتلا به نارسایی کلیوی، کلیرانس پلاسمایی مروپنم و وابورباکتام کاهش یافته است که با کاهش وابسته به سن در عملکرد کلیه مرتبط است [دوز و نحوه تجویز (2.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.5) را ببینید]. بیماران مرد و زن مروپنم و وابورباکتام C max و AUC با استفاده از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت بین زن و مرد مشابه بودند. گروه های نژادی یا قومی با استفاده از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، تفاوت معنی داری در میانگین کلیرانس مروپنم یا وابورباکتام در بین گروه های نژادی مشاهده نشد. مطالعات تداخل دارویی هیچ تداخل دارویی بین مروپنم و وابورباکتام در مطالعات بالینی با افراد سالم مشاهده نشد. هیچ مطالعه بالینی برای ارزیابی پتانسیل تأثیر VABOMERE بر سایر داروها انجام نشده است. مروپنم و وابورباکتام ایزوفرم های سیتوکروم P450 زیر را در غلظت های بالینی مرتبط در شرایط آزمایشگاهی مهار نمی کنند: CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP3A4 در میکروزوم های کبد انسان. داده‌های آزمایشگاهی پتانسیل القای ضعیف CYP1A2 (مروپنم)، CYP3A4 (مروپنم و وابورباکتام) و به‌طور بالقوه دیگر آنزیم‌ها و ناقل‌های تنظیم‌شده با گیرنده X پرگنان (PXR) را نشان می‌دهد [به تداخلات دارویی (7.3 و 7.4) مراجعه کنید. داده‌های آزمایشگاهی پتانسیل مروپنم و وابورباکتام را برای مهار OAT3 در غلظت‌های مرتبط بالینی نشان می‌دهند. مروپنم و وابورباکتام انتقال دهنده های کبدی و کلیوی زیر را در غلظت های مرتبط بالینی در شرایط آزمایشگاهی مهار نمی کنند: P-gp، BCRP، OAT1، OCT1، OCT2، OATP1B1، OATP1B3 یا BSEP. مروپنم و وابورباکتام سوبستراهای OAT1، OCT2، P-gp، BCRP، MATE1 و MATE2-K نبودند. مروپنم و وابورباکتام سوبستراهای OAT3 هستند و به این ترتیب، پروبنسید برای ترشح لوله‌ای فعال با مروپنم رقابت می‌کند و بنابراین دفع کلیوی مروپنم را مهار می‌کند و همین مکانیسم می‌تواند برای وابورباکتام نیز اعمال شود. پس از تجویز پروبنسید با مروپنم، میانگین مواجهه سیستمیک 56 درصد و میانگین نیمه عمر حذف 38 درصد افزایش یافت [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. مصرف همزمان مروپنم و والپروئیک اسید با کاهش غلظت والپروئیک اسید همراه با کاهش بعدی کنترل تشنج همراه بوده است [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].