متفورمین Er 750 میلی گرم

هیچ رژیم دوز ثابتی برای مدیریت هیپرگلیسمی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با قرص متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش، USP یا هر عامل دارویی دیگر وجود ندارد. دوز قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش، USP باید بر اساس اثربخشی و تحمل به طور جداگانه تعیین شود، در حالی که از حداکثر دوز توصیه شده روزانه تجاوز نمی کند. حداکثر دوز توصیه شده روزانه قرص متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش USP در بزرگسالان 2000 میلی گرم است. قرص متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش، USP به طور کلی باید یک بار در روز همراه با وعده غذایی عصر داده شود. قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش، USP باید با دوز کم و با افزایش تدریجی دوز شروع شود، هم برای کاهش عوارض گوارشی و هم برای امکان شناسایی حداقل دوز مورد نیاز برای کنترل قند خون کافی در بیمار. در طول شروع درمان و تیتراسیون دوز (به برنامه دوز توصیه شده مراجعه کنید)، باید از گلوکز پلاسما ناشتا برای تعیین پاسخ درمانی به قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید، USP و تعیین حداقل دوز موثر برای بیمار استفاده شود. پس از آن، هموگلوبین گلیکوزیله باید در فواصل تقریباً 3 ماهه اندازه گیری شود. هدف درمانی باید کاهش هر دو سطح گلوکز پلاسما ناشتا و هموگلوبین گلیکوزیله به نرمال یا نزدیک به نرمال با استفاده از کمترین دوز موثر قرص متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش، USP در صورت استفاده به صورت تک درمانی یا در ترکیب با سولفونیل اوره یا انسولین باشد. نظارت بر گلوکز خون و هموگلوبین گلیکوزیله همچنین امکان تشخیص نارسایی اولیه، یعنی کاهش ناکافی گلوکز خون در حداکثر دوز توصیه شده دارو، و نارسایی ثانویه، یعنی از دست دادن پاسخ پایین آورنده گلوکز خون پس از یک دوره اولیه اثربخشی را فراهم می کند. تجویز کوتاه مدت متفورمین هیدروکلراید قرص های طولانی رهش، USP ممکن است در طول دوره های از دست دادن گذرا کنترل در بیمارانی که معمولاً فقط با رژیم غذایی به خوبی کنترل می شوند، کافی باشد. قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش، USP باید به طور کامل بلعیده شوند و هرگز خرد یا جویده نشوند. گاهی اوقات، ترکیبات غیرفعال قرص متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش، USP به عنوان یک توده نرم و هیدراته از مدفوع دفع می شود. (به اطلاعات بیمار چاپ شده در زیر مراجعه کنید.) برنامه دوز توصیه شده بزرگسالان به طور کلی، پاسخ های بالینی قابل توجهی در دوزهای کمتر از 1500 میلی گرم در روز دیده نمی شود. با این حال، دوز اولیه توصیه شده کمتر و افزایش تدریجی دوز برای به حداقل رساندن علائم گوارشی توصیه می شود. دوز شروع معمول قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش USP 500 میلی گرم یک بار در روز همراه با وعده غذایی عصر است. افزایش دوز باید با افزایش 500 میلی گرم در هفته، تا حداکثر 2000 میلی گرم یک بار در روز همراه با وعده غذایی عصر انجام شود. اگر کنترل قند خون در قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش حاصل نشد، USP 2000 میلی گرم یک بار در روز، آزمایشی از قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید، USP 1000 میلی گرم دو بار در روز باید در نظر گرفته شود. (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید: مطالعات بالینی.) در یک کارآزمایی تصادفی، بیمارانی که در حال حاضر با قرص‌های متفورمین هیدروکلراید درمان می‌شوند، به قرص‌های طولانی‌رهش متفورمین هیدروکلراید تغییر داده شدند. نتایج این کارآزمایی نشان می‌دهد که بیمارانی که تحت درمان با قرص‌های متفورمین هیدروکلراید قرار می‌گیرند، می‌توانند با خیال راحت به قرص‌های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش یک‌بار در روز با همان دوز کل روزانه، حداکثر تا 2000 میلی‌گرم یک‌بار در روز، جایگزین شوند. پس از تغییر از قرص متفورمین هیدروکلراید به قرص متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش، کنترل قند خون باید به دقت کنترل شود و بر این اساس دوز تنظیم شود (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید: مطالعات بالینی). اطفال ایمنی و اثربخشی قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش، USP در بیماران اطفال ثابت نشده است. توصیه هایی برای استفاده در نارسایی کلیوی عملکرد کلیه را قبل از شروع قرص های رهش طولانی مدت متفورمین هیدروکلراید و پس از آن به صورت دوره ای ارزیابی کنید. قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیمارانی که نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع دارند، منع مصرف دارد. شروع قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید در بیماران با eGFR بین 30 تا 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع توصیه نمی شود. در بیمارانی که قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش مصرف می کنند و eGFR آنها بعداً به زیر 45 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع می رسد، خطر سودمندی ادامه درمان را ارزیابی کنید. اگر eGFR بیمار بعداً به زیر 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع رسید، قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را قطع کنید (به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید). قطع روش های تصویربرداری کنتراست یددار در بیماران مبتلا به eGFR بین 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع، قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را در زمان یا قبل از انجام روش تصویربرداری کنتراست یددار قطع کنید. در بیماران با سابقه بیماری کبدی، اعتیاد به الکل یا نارسایی قلبی؛ یا در بیمارانی که کنتراست یددار داخل شریانی تجویز خواهند شد. eGFR را 48 ساعت پس از تصویربرداری مجدد ارزیابی کنید. در صورت پایدار بودن عملکرد کلیه، قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را مجدداً شروع کنید. مصرف همزمان قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید، USP و درمان خوراکی سولفونیل اوره در بیماران بزرگسال اگر بیماران به مدت 4 هفته از حداکثر دوز قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید به صورت تک درمانی پاسخ نداده اند، باید به افزودن تدریجی یک هیدروکلراید خوراکی در حین مصرف سولفوننیل اوره توجه شود. قرص های با انتشار گسترده، USP در حداکثر دوز، حتی اگر شکست اولیه یا ثانویه قبلی سولفونیل اوره رخ داده باشد. اطلاعات بالینی و فارماکوکینتیکی تداخل دارو و دارو در حال حاضر فقط برای متفورمین به علاوه گلیبورید (گلی بن کلامید) در دسترس است. با مصرف همزمان قرص‌های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید و درمان سولفونیل اوره، می‌توان با تنظیم دوز هر دارو، کنترل مطلوب گلوکز خون را به دست آورد. در یک کارآزمایی بالینی بر روی بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و شکست قبلی گلایبوراید، بیماران شروع به مصرف قرص متفورمین هیدروکلراید 500 میلی گرمی کردند و گلیبوراید 20 میلی گرم به 1000/20 میلی گرم، 1500/20 میلی گرم، 2000/20 میلی گرم یا 2500/20 میلی گرم از قرص های هیدروکلراید، با توجه به هدف رسیدن به قرص هیدروکلراید 2500/20 میلی گرم و متفورم به هدف رسیدند. کنترل قند خون که توسط FPG، HbA1c و پاسخ گلوکز پلاسما اندازه گیری می شود (به بالینی مراجعه کنید فارماکولوژی: مطالعات بالینی). با این حال، باید تلاش کرد تا حداقل دوز موثر هر دارو برای دستیابی به این هدف شناسایی شود. با مصرف همزمان قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید، USP و درمان سولفونیل اوره، خطر هیپوگلیسمی مرتبط با درمان سولفونیل اوره ادامه دارد و ممکن است افزایش یابد. اقدامات احتیاطی مناسب باید انجام شود. (به درج بسته سولفونیل اوره مربوطه مراجعه کنید.) اگر بیماران به 1 تا 3 ماه درمان همزمان با حداکثر دوز متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت و حداکثر دوز سولفونیل اوره خوراکی به طور رضایت بخشی پاسخ ندادند، جایگزین های درمانی شامل هیدروکلورآز یا سوئیچ کردن به سولفورم را افزایش دهید. قرص ها مصرف همزمان قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید و انسولین درمانی در بیماران بزرگسال دوز فعلی انسولین باید پس از شروع درمان با قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید ادامه یابد. در بیماران تحت درمان با انسولین، درمان با قرص‌های رهش طولانی‌مدت با متفورمین هیدروکلراید باید با 500 میلی‌گرم یک بار در روز آغاز شود. برای بیمارانی که به اندازه کافی پاسخ نمی دهند، دوز قرص متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش باید بعد از تقریباً 1 هفته 500 میلی گرم و پس از آن هر هفته 500 میلی گرم افزایش یابد تا زمانی که کنترل قند خون کافی به دست آید. حداکثر دوز توصیه شده روزانه 2000 میلی گرم برای قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش است. توصیه می شود در بیمارانی که همزمان انسولین و قرص های رهش طولانی مدت متفورمین هیدروکلراید، USP، غلظت گلوکز ناشتا به کمتر از 120 میلی گرم در دسی لیتر کاهش یابد، دوز انسولین 10 تا 25 درصد کاهش یابد. تنظیم بیشتر باید بر اساس پاسخ کاهش گلوکز فردی باشد. جمعیت بیماران خاص قرص متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت برای استفاده در بارداری توصیه نمی شود. قرص متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش، USP در بیماران اطفال (زیر 17 سال) توصیه نمی شود. دوز اولیه و نگهدارنده قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش باید در بیماران با سن بالا محافظه کارانه باشد، زیرا احتمال کاهش عملکرد کلیه در این جمعیت وجود دارد. هر گونه تنظیم دوز باید بر اساس ارزیابی دقیق عملکرد کلیه باشد. به طور کلی، بیماران مسن، ناتوان و دچار سوءتغذیه نباید به حداکثر دوز قرص های رهش طولانی مدت متفورمین هیدروکلراید تیتر شوند. نظارت بر عملکرد کلیه برای کمک به پیشگیری از اسیدوز لاکتیک به ویژه در افراد مسن ضروری است. (به هشدارها مراجعه کنید.)

اقدامات احتیاطی عمومی

• اسیدوز لاکتیک - موارد پس از بازاریابی اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، از جمله موارد کشنده، وجود داشته است. این موارد شروع ظریفی داشتند و با علائم غیراختصاصی مانند کسالت، میالژی، درد شکمی، دیسترس تنفسی یا افزایش خواب‌آلودگی همراه بودند. با این حال، افت فشار خون و برادی آریتمی های مقاوم با اسیدوز شدید رخ داده است. اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش غلظت لاکتات خون (> 5 میلی مول در لیتر)، اسیدوز گپ آنیونی (بدون شواهدی از کتونوری یا کتونمی)، و افزایش نسبت لاکتات: پیروات مشخص شد. سطوح پلاسمایی متفورمین به طور کلی > 5 میکروگرم در میلی لیتر بود. متفورمین جذب کبد لاکتات را کاهش می دهد و سطح لاکتات خون را افزایش می دهد که ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک را به ویژه در بیماران در معرض خطر افزایش دهد. در صورت مشکوک شدن به اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، اقدامات حمایتی عمومی باید بلافاصله در بیمارستان انجام شود، همراه با قطع فوری قرص‌های رهش طولانی مدت متفورمین یا هیدروکلراید هیدروکلراید. در بیمارانی که با تشخیص یا مشکوک شدید به اسیدوز لاکتیک تحت درمان با قرص‌های متفورمین هیدروکلراید هستند، همودیالیز سریع برای اصلاح اسیدوز و حذف متفورمین انباشته شده توصیه می‌شود (متفورمین هیدروکلراید با کلیرانس تا 170 میلی لیتر در دقیقه تحت شرایط همودینامیک خوب قابل دیالیز است). همودیالیز اغلب منجر به برگشت علائم و بهبودی می شود. به بیماران و خانواده آنها در مورد علائم اسیدوز لاکتیک آموزش دهید و در صورت بروز این علائم، به آنها دستور دهید تا قرص های متفورمین هیدروکلراید را قطع کنند و این علائم را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش دهند. برای هر یک از عوامل خطر شناخته شده و احتمالی اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، توصیه هایی برای کاهش خطر و مدیریت اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین در زیر ارائه شده است:
• نارسایی کلیوی - موارد اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از بازاریابی در درجه اول در بیماران با نارسایی کلیوی قابل توجه رخ داده است. خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با شدت نارسایی کلیوی افزایش می یابد زیرا متفورمین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود. توصیه‌های بالینی بر اساس عملکرد کلیوی بیمار عبارتند از (دوز و تجویز، فارماکولوژی بالینی را ببینید): o قبل از شروع قرص‌های رهش طولانی مدت متفورمین هیدروکلراید، نرخ تخمینی فیلتراسیون گلومرولی (eGFR) را بدست آورید. o متفورمین هیدروکلراید هیدروکلراید کمتر از قرص‌های رهش طولانی مدت EG0 است. mL/min/1.73 m2 (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). o شروع قرص های رهش طولانی مدت متفورمین هیدروکلراید در بیماران مبتلا به eGFR بین 30-45 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع توصیه نمی شود. o حداقل سالیانه یک eGFR را در تمام بیمارانی که قرص های رهش طولانی مدت متفورمین هیدروکلراید مصرف می کنند، دریافت کنید. در بیمارانی که در معرض خطر ابتلا به نارسایی کلیوی هستند (به عنوان مثال، افراد مسن)، عملکرد کلیه باید بیشتر ارزیابی شود. o در بیمارانی که از قرص های متفورمین هیدروکلراید استفاده می کنند که eGFR آنها کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع است، مزایا و خطر ادامه درمان را ارزیابی کنید.
• تداخلات دارویی – مصرف همزمان قرص‌های متفورمین هیدروکلراید با داروهای خاص ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین را افزایش دهد: داروهایی که عملکرد کلیوی را مختل می‌کنند، منجر به تغییرات همودینامیک قابل‌توجهی می‌شوند، تعادل اسید-باز را مختل می‌کنند یا تجمع متفورمین را افزایش می‌دهند. نظارت مکرر بیماران را در نظر بگیرید.
• سن 65 سال یا بیشتر: خطر ابتلا به اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش سن بیمار افزایش می‌یابد، زیرا احتمال ابتلا به نارسایی کبدی، کلیوی یا قلبی در بیماران مسن بیشتر از بیماران جوان‌تر است. ارزیابی عملکرد کلیه بیشتر در بیماران مسن.
• مطالعات رادیولوژیک با کنتراست - تجویز مواد حاجب یددار داخل عروقی در بیماران تحت درمان با متفورمین منجر به کاهش حاد عملکرد کلیه و بروز اسیدوز لاکتیک شده است. قرص‌های متفورمین هیدروکلراید رهش طولانی‌مدت را در زمان یا قبل از یک روش تصویربرداری کنتراست یددار در بیماران با eGFR بین 30 تا 60 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع متوقف کنید. در بیماران با سابقه نارسایی کبدی، اعتیاد به الکل یا نارسایی قلبی؛ یا در بیمارانی که کنتراست یددار داخل شریانی تجویز خواهند شد. 48 ساعت پس از انجام تصویربرداری، eGFR را مجدداً ارزیابی کنید و اگر عملکرد کلیوی پایدار است، قرص‌های متفورمین هیدروکلراید را مجدداً شروع کنید.
• جراحی و سایر روش‌ها - عدم مصرف غذا و مایعات در طول جراحی یا سایر روش‌ها ممکن است خطر کاهش حجم، افت فشار خون و نارسایی کلیوی را افزایش دهد. قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش باید به طور موقت قطع شود، در حالی که بیماران مصرف غذا و مایعات را محدود کرده اند.
• حالات هیپوکسیک - چندین مورد از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از بازاریابی در شرایط نارسایی احتقانی حاد قلب (به ویژه زمانی که با هیپوپرفیوژن و هیپوکسمی همراه باشد) رخ داده است. فروپاشی قلبی عروقی (شوک)، انفارکتوس حاد میوکارد، سپسیس، و سایر شرایط مرتبط با هیپوکسمی با اسیدوز لاکتیک همراه بوده و ممکن است باعث آزوتمی پیش کلیوی شود. هنگامی که چنین اتفاقی رخ می دهد، قرص متفورمین هیدروکلراید رهش طولانی مدت را قطع کنید.
• مصرف بیش از حد الکل - الکل به عنوان تقویت کننده اثر متفورمین بر متابولیسم لاکتات شناخته شده است. بنابراین، هنگام دریافت قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید، باید نسبت به مصرف بیش از حد الکل، حاد یا مزمن، هشدار داده شود.
• نارسایی کبدی - بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مواردی از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین ایجاد کرده اند. این ممکن است به دلیل اختلال در ترخیص کالا از گمرک لاکتات و در نتیجه سطوح بالاتر لاکتات خون باشد. بنابراین از مصرف قرص متفورمین هیدروکلراید طولانی مدت در بیمارانی که شواهد بالینی یا آزمایشگاهی بیماری کبدی دارند خودداری کنید. سطوح ویتامین B12 - در آزمایش‌های بالینی کنترل‌شده متفورمین به مدت 29 هفته، کاهش به سطوح غیرطبیعی سطح ویتامین B12 سرم که قبلاً نرمال بود، بدون تظاهرات بالینی، تقریباً در 7٪ از بیماران مشاهده شد. چنین کاهشی، احتمالاً به دلیل تداخل با جذب B12 از مجموعه فاکتور ذاتی B12، به ندرت با کم خونی همراه است و به نظر می رسد با قطع مکمل متفورمین یا ویتامین B12 به سرعت قابل برگشت باشد. اندازه گیری پارامترهای هماتولوژیک به صورت سالانه در بیمارانی که قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش مصرف می کنند توصیه می شود و هر گونه ناهنجاری ظاهری باید به طور مناسب بررسی و مدیریت شود (رجوع کنید به P R احتیاط ها: تست های آزمایشگاهی). به نظر می رسد افراد خاصی (آنهایی که ویتامین B12 یا جذب یا جذب کلسیم ناکافی دارند) مستعد ابتلا به سطوح غیر طبیعی ویتامین B12 هستند. در این بیماران، اندازه گیری روتین ویتامین B12 سرم در فواصل 2 تا 3 ساله ممکن است مفید باشد. تغییر وضعیت بالینی بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که قبلاً کنترل شده بود - بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 که قبلاً به خوبی از قرص های متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت کنترل شده بود و به ناهنجاری های آزمایشگاهی یا بیماری بالینی (مخصوصاً بیماری مبهم و با تعریف ضعیف) مبتلا می شود، باید فوراً برای شواهد کتواسیدوز یا اسید لاکتیک مورد ارزیابی قرار گیرد. ارزیابی باید شامل الکترولیت‌ها و کتون‌های سرم، گلوکز خون و در صورت لزوم، سطح pH خون، لاکتات، پیرووات و متفورمین باشد. در صورت بروز اسیدوز در هر دو شکل، قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش باید فورا قطع شود و اقدامات اصلاحی مناسب دیگر آغاز شود (همچنین به هشدارها مراجعه کنید). کم خونی هیپوگلیسمی - هیپوگلیسمی در بیمارانی که تحت شرایط معمول استفاده از قرص های طولانی مدت متفورمین هیدروکلراید به تنهایی دریافت می کنند رخ نمی دهد، اما ممکن است زمانی رخ دهد که دریافت کالری کمبود داشته باشد، زمانی که ورزش شدید با مکمل های کالری جبران نمی شود، یا در حین استفاده همزمان با سایر داروهای کاهش دهنده گلوکز و سولفونینول ها مانند سولفونینول ها یا سولفونینول ها (سولفونینول ها) آن ها. بیماران مسن، ناتوان یا دچار سوءتغذیه و کسانی که دچار نارسایی غده فوق کلیوی یا هیپوفیز یا مسمومیت با الکل هستند، به ویژه در معرض اثرات هیپوگلیسمی هستند. تشخیص هیپوگلیسمی در افراد مسن و در افرادی که از داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک استفاده می کنند دشوار است. پیامدهای ماکروواسکولار - هیچ مطالعه بالینی وجود ندارد که شواهد قطعی از کاهش خطر ماکرو عروقی با قرص‌های طولانی‌رهش متفورمین هیدروکلراید یا هر داروی ضد دیابت دیگری ایجاد کند. اطلاعات برای بیماران بیماران باید از خطرات و مزایای بالقوه قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش و روش های درمانی جایگزین مطلع شوند. آنها همچنین باید در مورد اهمیت رعایت دستورات غذایی، یک برنامه ورزشی منظم، و آزمایش منظم قند خون، هموگلوبین گلیکوزیله، عملکرد کلیه و پارامترهای هماتولوژیک مطلع شوند. خطرات اسیدوز لاکتیک، علائم آن و شرایطی که مستعد ایجاد آن هستند، همانطور که در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی ذکر شده است، باید برای بیماران توضیح داده شود. به بیماران توصیه می شود که مصرف قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را فوراً قطع کنند و در صورت بروز هیپرونتیلاسیشن غیرقابل توضیح، میالژی، کسالت، خواب آلودگی غیرمعمول یا سایر علائم غیر اختصاصی، فوراً به پزشک خود اطلاع دهند. هنگامی که بیمار در هر سطح دوزی از قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید تثبیت شود، علائم گوارشی که در شروع درمان متفورمین رایج است، بعید است که مرتبط با دارو باشد. بروز بعدی علائم گوارشی می تواند به دلیل اسیدوز لاکتیک یا سایر بیماری های جدی باشد. بیماران باید در مورد مصرف بیش از حد الکل، اعم از حاد یا مزمن، در حین دریافت قرص متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش مشاوره شوند. قرص طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید به تنهایی معمولاً باعث هیپوگلیسمی نمی شود، اگرچه ممکن است زمانی رخ دهد که قرص متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش همراه با سولفونیل اوره خوراکی و انسولین استفاده شود. هنگام شروع درمان ترکیبی، خطرات هیپوگلیسمی، علائم و درمان آن، و شرایطی که مستعد ایجاد آن هستند باید برای بیماران و اعضای مسئول خانواده توضیح داده شود. (به اطلاعات بیمار چاپ شده در زیر مراجعه کنید.) به بیماران باید اطلاع داده شود که قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش باید به طور کامل بلعیده شوند و خرد یا جویده نشوند و ممکن است گهگاهی مواد غیرفعال به صورت توده نرمی که ممکن است شبیه قرص اصلی باشد در مدفوع دفع شوند. تست‌های آزمایشگاهی پاسخ به تمام درمان‌های دیابت باید با اندازه‌گیری دوره‌ای قند خون ناشتا و سطوح هموگلوبین گلیکوزیله، با هدف کاهش این سطوح به سمت محدوده طبیعی کنترل شود. در طول تیتراسیون دوز اولیه، می توان از گلوکز ناشتا برای تعیین پاسخ درمانی استفاده کرد. پس از آن، گلوکز و هموگلوبین گلیکوزیله باید کنترل شوند. اندازه گیری هموگلوبین گلیکوزیله ممکن است به ویژه برای ارزیابی کنترل طولانی مدت مفید باشد (همچنین به دوز و تجویز مراجعه کنید). پایش اولیه و دوره‌ای پارامترهای خونی (مانند هموگلوبین/هماتوکریت و شاخص‌های گلبول قرمز) و عملکرد کلیوی (کراتینین سرم) باید حداقل به صورت سالانه انجام شود. در حالی که کم خونی مگالوبلاستیک به ندرت با متفورمین دیده می‌شود، در صورت عدم مشکوک بودن ویتامین B، باید از درمان با ویتامین B استفاده کرد. به بیماران دستور دهید تا قبل از هر عمل جراحی یا رادیولوژیکی، به پزشک خود اطلاع دهند که از قرص‌های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید استفاده می‌کنند، زیرا ممکن است قطع موقت قرص‌های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید تا زمانی که عملکرد کلیوی طبیعی تأیید شود لازم باشد (احتیاط‌ها را ببینید). تداخلات دارویی (ارزیابی بالینی تداخلات دارویی انجام شده با متفورمین هیدروکلراید) گلایبوراید - در یک مطالعه تداخل تک دوز در بیماران دیابتی نوع 2، مصرف همزمان متفورمین و گلیبورید هیچ تغییری در فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک متفورمین ایجاد نکرد. کاهش در AUC و Cmax گلایبورید مشاهده شد، اما بسیار متغیر بود. ماهیت تک دوز این مطالعه و عدم ارتباط بین سطوح گلیبورید خون و اثرات فارماکودینامیک، اهمیت بالینی این تداخل را نامشخص می‌سازد (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید: قرص‌های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید و درمان خوراکی سولفونیل اوره در بیماران بزرگسال). فوروزماید - یک مطالعه تداخل دارویی متفورمین- فوروزماید تک دوز در افراد سالم نشان داد که پارامترهای فارماکوکینتیک هر دو ترکیب تحت تأثیر تجویز همزمان قرار می‌گیرد. فوروزماید متفورمین پلاسما و Cmax خون را 22 درصد و AUC خون را 15 درصد افزایش داد، بدون اینکه تغییر قابل توجهی در کلیرانس کلیوی متفورمین داشته باشد. هنگامی که با متفورمین تجویز می شد، Cmax و AUC فوروزماید به ترتیب 31% و 12% کمتر از زمانی بود که به تنهایی تجویز می شد و نیمه عمر نهایی تا 32% کاهش یافت بدون اینکه تغییر قابل توجهی در کلیرانس کلیه فوروزماید ایجاد شود. هیچ اطلاعاتی در مورد تداخل متفورمین و فوروزماید در صورت تجویز مزمن در دسترس نیست. نیفدیپین - یک مطالعه تداخل دارویی متفورمین-نیفدیپین تک دوز در داوطلبان سالم سالم نشان داد که مصرف همزمان نیفدیپین باعث افزایش متفورمین Cmax و AUC پلاسما به ترتیب 20% و 9% شد و مقدار دفع شده از طریق ادرار را افزایش داد. T max و نیمه عمر بی تاثیر بودند. به نظر می رسد نیفدیپین جذب متفورمین را افزایش می دهد. متفورمین تأثیر کمتری بر نیفدیپین داشت. داروهایی که ترخیص کالا از گمرک متفورمین را کاهش می‌دهند - استفاده همزمان از داروهایی که با سیستم‌های حمل و نقل لوله‌ای کلیوی مشترک درگیر در حذف متفورمین از طریق کلیوی تداخل می‌کنند (به عنوان مثال، ناقل کاتیونی آلی-2 [OCT2] / مهارکننده‌های اکستروژن چند دارویی و سمی [MATE] مانند رانولازین، سیستم واندتائیدین، سیستم وان‌تیدین، می‌تواند افزایش دهد). قرار گرفتن در معرض متفورمین و ممکن است خطر را افزایش دهد برای اسیدوز لاکتیک مزایا و خطرات مصرف همزمان را در نظر بگیرید. چنین تداخلی بین متفورمین و سایمتیدین خوراکی در داوطلبان سالم سالم در هر دو مطالعه تداخل دارویی متفورمین-سایمتیدین با دوز تک دوز و چند دوز، با افزایش 60 درصدی در اوج غلظت متفورمین پلاسما و کل خون و افزایش 40 درصدی در پلاسما و AUC متفورمین کل خون مشاهده شده است. هیچ تغییری در نیمه عمر حذف در مطالعه تک دوز مشاهده نشد. متفورمین هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک سایمتیدین نداشت. اگرچه چنین تداخلاتی نظری باقی می ماند (به جز سایمتیدین)، نظارت دقیق بیمار و تنظیم دوز قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش و/یا داروی مزاحم در بیمارانی که از داروهای کاتیونی که از طریق سیستم ترشحی لوله های کلیوی پروگزیمال دفع می شوند، توصیه می شود. سایر داروها: برخی داروها تمایل به ایجاد هیپرگلیسمی دارند و ممکن است منجر به از دست دادن کنترل قند خون شوند. این داروها شامل تیازیدها و سایر دیورتیک ها، کورتیکواستروئیدها، فنوتیازین ها، محصولات تیروئیدی، استروژن ها، داروهای ضد بارداری خوراکی، فنی توئین، اسید نیکوتینیک، سمپاتومیمتیک ها، داروهای مسدودکننده کانال کلسیم و ایزونیازید هستند. هنگامی که چنین داروهایی برای بیمار دریافت کننده قرص طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید تجویز می شود، بیمار باید از نظر از دست دادن کنترل گلوکز خون به دقت تحت نظر باشد. هنگامی که چنین داروهایی از بیمار دریافت کننده قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید قطع می شود، بیمار باید از نظر هیپوگلیسمی از نزدیک تحت نظر باشد. مهارکننده های کربنیک انیدراز - توپیرامات یا سایر مهارکننده های کربنیک انیدراز (مانند زونیسامید، استازولامید یا دی کلرفنامید) اغلب باعث کاهش بی کربنات سرم و ایجاد شکاف غیر آنیونی، اسیدوز متابولیک هیپرکلرمیک می شوند. مصرف همزمان این داروها با قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش ممکن است خطر ابتلا به اسیدوز لاکتیک را افزایش دهد. نظارت بیشتر بر این بیماران را در نظر بگیرید. الکل - الکل به عنوان تقویت کننده اثر متفورمین بر متابولیسم لاکتات شناخته شده است. در هنگام دریافت قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید به بیماران نسبت به مصرف بیش از حد الکل هشدار دهید. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات سرطان زایی طولانی مدت در موش ها (مدت دوز 104 هفته) و موش ها (مدت دوز 91 هفته) به ترتیب با دوزهای حداکثر 900 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و 1500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز انجام شده است. این دوزها هر دو تقریباً 4 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه انسان 2000 میلی گرم بر اساس مقایسه سطح بدن هستند. هیچ مدرکی دال بر سرطان زایی متفورمین در موش های نر یا ماده یافت نشد. به طور مشابه، هیچ پتانسیل تومورزایی با متفورمین در موش های صحرایی نر مشاهده نشد. با این حال، افزایش بروز پولیپ‌های استرومایی رحمی در موش‌های ماده تحت درمان با mg/kg/day 900 افزایش یافت. هیچ مدرکی دال بر پتانسیل جهش زایی متفورمین در آزمایشات آزمایشگاهی زیر وجود نداشت: تست ایمز (S. تیفی موریوم)، آزمایش جهش ژنی (سلول های لنفوم موش)، یا آزمایش ناهنجاری های کروموزومی (لنفوسیت های انسانی). نتایج در تست میکرونوکلئوس موش in vivo نیز منفی بود. باروری موش‌های صحرایی نر یا ماده تحت تأثیر متفورمین در دوزهای بالای 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز قرار نگرفت که تقریباً 3 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه انسان بر اساس مقایسه‌های سطح بدن است. اثرات تراتوژنیک بارداری: حاملگی دسته B اطلاعات اخیر قویاً نشان می دهد که سطح غیر طبیعی گلوکز خون در دوران بارداری با بروز بیشتر ناهنجاری های مادرزادی مرتبط است. اکثر متخصصان توصیه می کنند که در دوران بارداری از انسولین برای حفظ سطح گلوکز خون تا حد ممکن نزدیک به نرمال استفاده شود. از آنجایی که مطالعات تولیدمثل حیوانی همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند، قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش نباید در دوران بارداری استفاده شود مگر اینکه به وضوح مورد نیاز باشد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار با قرص طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید وجود ندارد. متفورمین در دوزهای تا 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش ها و خرگوش ها تراتوژن نبود. این نشان دهنده قرار گرفتن در معرض حدود 2 و 6 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه انسان 2000 میلی گرم بر اساس مقایسه سطح بدن برای موش ها و خرگوش ها است. تعیین غلظت جنین یک سد جفتی جزئی را برای متفورمین نشان داد. مادران شیرده مطالعات روی موش‌های شیرده نشان می‌دهد که متفورمین در شیر ترشح می‌شود و به سطوحی قابل مقایسه با پلاسما می‌رسد. مطالعات مشابهی بر روی مادران شیرده انجام نشده است. از آنجایی که ممکن است احتمال هیپوگلیسمی در نوزادان شیرده وجود داشته باشد، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود. در صورت قطع مصرف قرص های طولانی مدت متفورمین هیدروکلراید و اگر رژیم غذایی به تنهایی برای کنترل گلوکز خون ناکافی باشد، باید انسولین درمانی در نظر گرفته شود. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران اطفال ثابت نشده است. استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی کنترل شده قرص های متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی، تعداد کافی بیماران مسن را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر، در بر نمی گیرد، اگرچه سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و بیماران جوان شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی و خطر بالاتر اسیدوز لاکتیک است. ارزیابی عملکرد کلیوی بیشتر در بیماران مسن (به هشدارها، اقدامات احتیاطی و دوز و مصرف مراجعه کنید)

• اسیدوز لاکتیک - موارد پس از بازاریابی اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، از جمله موارد کشنده، وجود داشته است. این موارد شروع ظریفی داشتند و با علائم غیراختصاصی مانند کسالت، میالژی، درد شکمی، دیسترس تنفسی یا افزایش خواب‌آلودگی همراه بودند. با این حال، افت فشار خون و برادی آریتمی های مقاوم با اسیدوز شدید رخ داده است. اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش غلظت لاکتات خون (> 5 میلی مول در لیتر)، اسیدوز گپ آنیونی (بدون شواهدی از کتونوری یا کتونمی)، و افزایش نسبت لاکتات: پیروات مشخص شد. سطوح پلاسمایی متفورمین به طور کلی > 5 میکروگرم در میلی لیتر بود. متفورمین جذب کبد لاکتات را کاهش می دهد و سطح لاکتات خون را افزایش می دهد که ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک را به ویژه در بیماران در معرض خطر افزایش دهد. در صورت مشکوک شدن به اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، اقدامات حمایتی عمومی باید بلافاصله در بیمارستان انجام شود، همراه با قطع فوری قرص‌های رهش طولانی مدت متفورمین یا هیدروکلراید هیدروکلراید. در بیمارانی که با تشخیص یا مشکوک شدید به اسیدوز لاکتیک تحت درمان با قرص‌های متفورمین هیدروکلراید هستند، همودیالیز سریع برای اصلاح اسیدوز و حذف متفورمین انباشته شده توصیه می‌شود (متفورمین هیدروکلراید با کلیرانس تا 170 میلی لیتر در دقیقه تحت شرایط همودینامیک خوب قابل دیالیز است). همودیالیز اغلب منجر به برگشت علائم و بهبودی می شود. به بیماران و خانواده آنها در مورد علائم اسیدوز لاکتیک آموزش دهید و در صورت بروز این علائم، به آنها دستور دهید تا قرص های متفورمین هیدروکلراید را قطع کنند و این علائم را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش دهند. برای هر یک از عوامل خطر شناخته شده و احتمالی اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، توصیه هایی برای کاهش خطر و مدیریت اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین در زیر ارائه شده است:
• نارسایی کلیوی - موارد اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از بازاریابی در درجه اول در بیماران با نارسایی کلیوی قابل توجه رخ داده است. خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با شدت نارسایی کلیوی افزایش می یابد زیرا متفورمین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود. توصیه‌های بالینی بر اساس عملکرد کلیوی بیمار عبارتند از (دوز و تجویز، فارماکولوژی بالینی را ببینید): o قبل از شروع قرص‌های رهش طولانی مدت متفورمین هیدروکلراید، نرخ تخمینی فیلتراسیون گلومرولی (eGFR) را بدست آورید. o متفورمین هیدروکلراید هیدروکلراید کمتر از قرص‌های رهش طولانی مدت EG0 است. mL/min/1.73 m2 (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). o شروع قرص های رهش طولانی مدت متفورمین هیدروکلراید در بیماران مبتلا به eGFR بین 30-45 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع توصیه نمی شود. o حداقل سالیانه یک eGFR را در تمام بیمارانی که قرص های رهش طولانی مدت متفورمین هیدروکلراید مصرف می کنند، دریافت کنید. در بیمارانی که در معرض خطر ابتلا به نارسایی کلیوی هستند (به عنوان مثال، افراد مسن)، عملکرد کلیه باید بیشتر ارزیابی شود. o در بیمارانی که از قرص های متفورمین هیدروکلراید استفاده می کنند که eGFR آنها کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع است، مزایا و خطر ادامه درمان را ارزیابی کنید.
• تداخلات دارویی – مصرف همزمان قرص‌های متفورمین هیدروکلراید با داروهای خاص ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین را افزایش دهد: داروهایی که عملکرد کلیوی را مختل می‌کنند، منجر به تغییرات همودینامیک قابل‌توجهی می‌شوند، تعادل اسید-باز را مختل می‌کنند یا تجمع متفورمین را افزایش می‌دهند. نظارت مکرر بیماران را در نظر بگیرید.
• سن 65 سال یا بیشتر: خطر ابتلا به اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش سن بیمار افزایش می‌یابد، زیرا احتمال ابتلا به نارسایی کبدی، کلیوی یا قلبی در بیماران مسن بیشتر از بیماران جوان‌تر است. ارزیابی عملکرد کلیه بیشتر در بیماران مسن.
• مطالعات رادیولوژیک با کنتراست - تجویز مواد حاجب یددار داخل عروقی در بیماران تحت درمان با متفورمین منجر به کاهش حاد عملکرد کلیه و بروز اسیدوز لاکتیک شده است. قرص‌های متفورمین هیدروکلراید رهش طولانی‌مدت را در زمان یا قبل از یک روش تصویربرداری کنتراست یددار در بیماران با eGFR بین 30 تا 60 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع متوقف کنید. در بیماران با سابقه نارسایی کبدی، اعتیاد به الکل یا نارسایی قلبی؛ یا در بیمارانی که کنتراست یددار داخل شریانی تجویز خواهند شد. 48 ساعت پس از انجام تصویربرداری، eGFR را مجدداً ارزیابی کنید و اگر عملکرد کلیوی پایدار است، قرص‌های متفورمین هیدروکلراید را مجدداً شروع کنید.
• جراحی و سایر روش‌ها - عدم مصرف غذا و مایعات در طول جراحی یا سایر روش‌ها ممکن است خطر کاهش حجم، افت فشار خون و نارسایی کلیوی را افزایش دهد. قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش باید به طور موقت قطع شود، در حالی که بیماران مصرف غذا و مایعات را محدود کرده اند.
• حالات هیپوکسیک - چندین مورد از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از بازاریابی در شرایط نارسایی احتقانی حاد قلب (به ویژه زمانی که با هیپوپرفیوژن و هیپوکسمی همراه باشد) رخ داده است. فروپاشی قلبی عروقی (شوک)، انفارکتوس حاد میوکارد، سپسیس، و سایر شرایط مرتبط با هیپوکسمی با اسیدوز لاکتیک همراه بوده و ممکن است باعث آزوتمی پیش کلیوی شود. هنگامی که چنین اتفاقی رخ می دهد، قرص متفورمین هیدروکلراید رهش طولانی مدت را قطع کنید.
• مصرف بیش از حد الکل - الکل به عنوان تقویت کننده اثر متفورمین بر متابولیسم لاکتات شناخته شده است. بنابراین، هنگام دریافت قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید، باید نسبت به مصرف بیش از حد الکل، حاد یا مزمن، هشدار داده شود.
• نارسایی کبدی - بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مواردی از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین ایجاد کرده اند. این ممکن است به دلیل اختلال در ترخیص کالا از گمرک لاکتات و در نتیجه سطوح بالاتر لاکتات خون باشد. بنابراین از مصرف قرص متفورمین هیدروکلراید طولانی مدت در بیمارانی که شواهد بالینی یا آزمایشگاهی بیماری کبدی دارند خودداری کنید. سطوح ویتامین B12 - در آزمایش‌های بالینی کنترل‌شده متفورمین به مدت 29 هفته، کاهش به سطوح غیرطبیعی سطح ویتامین B12 سرم که قبلاً نرمال بود، بدون تظاهرات بالینی، تقریباً در 7٪ از بیماران مشاهده شد. چنین کاهشی، احتمالاً به دلیل تداخل با جذب B12 از مجموعه فاکتور ذاتی B12، به ندرت با کم خونی همراه است و به نظر می رسد با قطع مکمل متفورمین یا ویتامین B12 به سرعت قابل برگشت باشد. اندازه گیری پارامترهای هماتولوژیک به صورت سالانه در بیمارانی که قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش مصرف می کنند توصیه می شود و هر گونه ناهنجاری ظاهری باید به طور مناسب بررسی و مدیریت شود (رجوع کنید به P R احتیاط ها: تست های آزمایشگاهی). به نظر می رسد افراد خاصی (آنهایی که ویتامین B12 یا جذب یا جذب کلسیم ناکافی دارند) مستعد ابتلا به سطوح غیر طبیعی ویتامین B12 هستند. در این بیماران، اندازه گیری روتین ویتامین B12 سرم در فواصل 2 تا 3 ساله ممکن است مفید باشد. تغییر وضعیت بالینی بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که قبلاً کنترل شده بود - بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 که قبلاً به خوبی از قرص های متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت کنترل شده بود و به ناهنجاری های آزمایشگاهی یا بیماری بالینی (مخصوصاً بیماری مبهم و با تعریف ضعیف) مبتلا می شود، باید فوراً برای شواهد کتواسیدوز یا اسید لاکتیک مورد ارزیابی قرار گیرد. ارزیابی باید شامل الکترولیت‌ها و کتون‌های سرم، گلوکز خون و در صورت لزوم، سطح pH خون، لاکتات، پیرووات و متفورمین باشد. در صورت بروز اسیدوز در هر دو شکل، قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش باید فورا قطع شود و اقدامات اصلاحی مناسب دیگر آغاز شود (همچنین به هشدارها مراجعه کنید). کم خونی هیپوگلیسمی - هیپوگلیسمی در بیمارانی که تحت شرایط معمول استفاده از قرص های طولانی مدت متفورمین هیدروکلراید به تنهایی دریافت می کنند رخ نمی دهد، اما ممکن است زمانی رخ دهد که دریافت کالری کمبود داشته باشد، زمانی که ورزش شدید با مکمل های کالری جبران نمی شود، یا در حین استفاده همزمان با سایر داروهای کاهش دهنده گلوکز و سولفونینول ها مانند سولفونینول ها یا سولفونینول ها (سولفونینول ها) آن ها. بیماران مسن، ناتوان یا دچار سوءتغذیه و کسانی که دچار نارسایی غده فوق کلیوی یا هیپوفیز یا مسمومیت با الکل هستند، به ویژه در معرض اثرات هیپوگلیسمی هستند. تشخیص هیپوگلیسمی در افراد مسن و در افرادی که از داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک استفاده می کنند دشوار است. پیامدهای ماکروواسکولار - هیچ مطالعه بالینی وجود ندارد که شواهد قطعی از کاهش خطر ماکرو عروقی با قرص‌های طولانی‌رهش متفورمین هیدروکلراید یا هر داروی ضد دیابت دیگری ایجاد کند.

مکانیسم اثر متفورمین یک عامل ضد هیپرگلیسمی است که تحمل گلوکز را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 بهبود می‌بخشد و گلوکز پلاسمایی پایه و بعد از غذا را کاهش می‌دهد. مکانیسم اثر فارماکولوژیک آن با سایر گروه های داروهای ضد هیپرگلیسمی خوراکی متفاوت است. متفورمین تولید گلوکز کبدی را کاهش می دهد، جذب روده ای گلوکز را کاهش می دهد و با افزایش جذب و استفاده محیطی گلوکز، حساسیت به انسولین را بهبود می بخشد. بر خلاف سولفونیل اوره ها، متفورمین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 یا افراد عادی هیپوگلیسمی ایجاد نمی کند (به جز در شرایط خاص، موارد احتیاط را ببینید) و باعث هیپرانسولینمی نمی شود. با متفورمین درمانی، ترشح انسولین بدون تغییر باقی می‌ماند در حالی که سطح انسولین ناشتا و پاسخ انسولین پلاسما در طول روز ممکن است در واقع کاهش یابد. فارماکوکینتیک جذب و فراهمی زیستی پس از یک دوز خوراکی قرص‌های طولانی‌رهش متفورمین هیدروکلراید، C max با مقدار متوسط 7 ساعت و محدوده 4 تا 8 ساعت به دست می‌آید. اوج سطوح پلاسما تقریباً 20 درصد کمتر از دوز مشابه متفورم هیدروکلراید است. توسط AUC) مشابه متفورمین است قرص هیدروکلراید در حالت پایدار، AUC و Cmax برای قرص‌های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در محدوده 500 تا 2000 میلی‌گرم که یک بار در روز تجویز می‌شوند کمتر از دوز متناسب هستند. حداکثر سطوح پلاسما تقریباً 0.6، 1.1، 1.4 و 1.8 میکروگرم در میلی لیتر برای دوزهای 500، 1000، 1500 و 2000 میلی گرم یک بار در روز است. میزان جذب متفورمین (که توسط AUC اندازه‌گیری می‌شود) از قرص‌های متفورمین هیدروکلراید با دوز 2000 میلی‌گرم یک بار در روز مشابه همان دوز کل روزانه است که به عنوان قرص‌های متفورمین هیدروکلراید 1000 میلی‌گرم دو بار در روز تجویز می‌شود. پس از تجویز مکرر قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید، متفورمین در پلاسما تجمع پیدا نکرد. تنوع درون آزمودنی در Cmax و AUC متفورمین از قرص‌های متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی با قرص‌های متفورمین هیدروکلراید قابل مقایسه است. اگرچه میزان جذب متفورمین (همانطور که با AUC اندازه‌گیری می‌شود) از قرص‌های متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت تقریباً 50٪ افزایش می‌یابد، اما غذا تأثیری بر Cmax و Tmax متفورمین نداشت. هر دو وعده غذایی پرچرب و کم چرب تاثیر یکسانی بر فارماکوکینتیک قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش داشتند. توزیع حجم ظاهری توزیع (V/F) متفورمین پس از دوزهای خوراکی متفورمین هیدروکلراید 850 میلی گرم به طور متوسط ​​358 ± 654 لیتر است. متفورمین به احتمال زیاد بر اساس زمان به گلبول های قرمز تقسیم می شود. در دوزهای بالینی معمول و برنامه های دوز قرص متفورمین هیدروکلراید، غلظت پلاسمایی متفورمین در عرض 24 تا 48 ساعت به حالت پایدار می رسد و معمولاً کمتر از 1 میکروگرم در میلی لیتر است. در طول کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده قرص‌های متفورمین هیدروکلراید، حداکثر سطوح پلاسمایی متفورمین حتی در دوزهای حداکثر از 5 میکروگرم در میلی‌لیتر تجاوز نکرد. متابولیسم و ​​دفع مطالعات تک دوز داخل وریدی در افراد عادی نشان می دهد که متفورمین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و متابولیسم کبدی (هیچ متابولیتی در انسان شناسایی نشده است) و دفع صفراوی نمی شود. کلیرانس کلیوی (به جدول 1 مراجعه کنید) تقریباً 3.5 برابر بیشتر از کلیرانس کراتینین است که نشان می دهد ترشح لوله ای راه اصلی دفع متفورمین است. پس از مصرف خوراکی، تقریباً 90 درصد از دارو جذب شده از طریق کلیه در 24 ساعت اول دفع می شود و نیمه عمر حذف پلاسمایی آن تقریباً 6.2 ساعت است. در خون، نیمه عمر حذف تقریباً 17.6 ساعت است که نشان می دهد توده گلبول قرمز ممکن است بخش توزیع باشد. جمعیت خاص بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 در حضور عملکرد کلیوی طبیعی، هیچ تفاوتی بین فارماکوکینتیک تک یا چند دوز متفورمین بین بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و افراد عادی وجود ندارد (جدول 1 را ببینید) و همچنین هیچ گونه تجمعی متفورمین در هر دو گروه در دوزهای بالینی معمول وجود ندارد. فارماکوکینتیک قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با افراد بالغ سالم و سالم قابل مقایسه است. نارسایی کلیوی در بیماران با کاهش عملکرد کلیه (براساس کلیرانس اندازه گیری شده کراتینین)، نیمه عمر پلاسما و خون متفورمین طولانی شده و کلیرانس کلیه به نسبت کاهش کلیرانس کراتینین کاهش می یابد (به جدول 1 مراجعه کنید: همچنین به موارد منع مصرف، هشدارها و هشدارها مراجعه کنید. مدیریت). نارسایی کبدی هیچ مطالعه پارماکوکینتیک متفورمین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است (به موارد احتیاطی مراجعه کنید). سالمندان داده‌های محدود از مطالعات فارماکوکینتیک کنترل‌شده قرص‌های متفورمین هیدروکلراید در افراد مسن سالم نشان می‌دهد که کلیرانس پلاسمایی متفورمین در مقایسه با افراد جوان سالم کاهش می‌یابد، نیمه عمر طولانی‌تر می‌شود و Cmax افزایش می‌یابد. از این داده‌ها، به نظر می‌رسد که تغییر در فارماکوکینتیک متفورمین با افزایش سن، عمدتاً به دلیل تغییر در عملکرد کلیه است (جدول 1 را ببینید؛ هشدارها، احتیاط‌ها، و دوز و مصرف را نیز ببینید). درمان با قرص های طولانی مدت رهش متفورمین هیدروکلراید نباید در بیماران بالای 80 سال شروع شود مگر اینکه اندازه گیری کلیرانس کراتینین نشان دهد که عملکرد کلیه کاهش نمی یابد (به هشدارها و دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). جدول 1: میانگین (± S.D.) پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین را به دنبال دوزهای خوراکی منفرد یا چندگانه قرص متفورمین هیدروکلراید انتخاب کنید. 500 میلی گرم تک دوز (24) 1.03 (0.33 ±) 2.75 (0.81 ±) 600 (132 ±) 850 میلی گرم تک دوز (74) روز 1.60 (0.38 ±) 2.64 (±0.82) 552 (139±) سه بار در روز 85 بار (139±) 85 بار (0.42±) 1.79 (0.94±) 642 (173±) بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2: 850 میلی گرم تک دوز (23) 1.48 (0.5 ±) 3.32 (1.08 ±) 491 (138 ±) 850 میلی گرم سه بار در روز برای 19 دوز (9) 1.90 (0.62 ±) 2.01 (±1.22) 550 میلی گرم (1.22 ±) 550 میلی گرم (160 ± بزرگسالان غیر دیابتی) دوز (12) 2.45 (±0.70) 2.71 (±1.05) 412 (98±) بزرگسالان مبتلا به اختلال کلیوی: 850 میلی گرم تک دوز خفیف (CL cr g 61-90 میلی لیتر در دقیقه) (5) 1.86 (0.52±) 3.20 (±0.45) 384 (±122) متوسط (CL cr 31-60 میلی لیتر در دقیقه) (4) 4.12 (3±1.83) (0.83±3.8) شدید (CL cr 10-30 میلی لیتر در دقیقه) (6) 3.93 (0.92±) 4.01 (1.10±) 130 (90±) a همه دوزهای داده شده ناشتا به جز 18 دوز اول مطالعات با دوز چندگانه b حداکثر غلظت پلاسما c زمان تا حداکثر غلظت پلاسما (بیشتر از نتایج ترکیبی) میانگین) از پنج مطالعه: میانگین سنی 32 سال (محدوده 59-23 سال) e مطالعه جنبشی انجام شده پس از دوز 19، با توجه به ناشتا f افراد مسن، میانگین سنی 71 سال (محدوده 65-81 سال) گرم CLcr = کلیرانس کراتینین نرمال شده به سطح بدن 1.73 متر مربع بین بیماران نوع متفورمین با فارماکوکین طبیعی تفاوت معنی داری نداشت. دیابت با توجه به جنسیت (مرد = 19، زن = 16). نژاد هیچ مطالعه ای در مورد پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین بر اساس نژاد انجام نشده است. مطالعات بالینی قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید یک مطالعه 24 هفته ای، دوسوکور و کنترل شده با دارونما در مورد قرص های طولانی مدت متفورمین هیدروکلراید، که یک بار در روز همراه با وعده غذایی عصرانه مصرف می شد، در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که نتوانسته بودند به کنترل قند خون 7% F21 با رژیم غذایی و ورزش دست یابند انجام شد. 270 میلی گرم در دسی لیتر). بیمارانی که وارد مطالعه شدند میانگین HbA1c پایه 8 درصد و میانگین FPG پایه 176 میلی گرم در دسی لیتر داشتند. پس از 12 هفته درمان، میانگین HbA 1c نسبت به سطح پایه 0.1٪ افزایش یافته بود و میانگین FPG در گروه دارونما به میزان 2 میلی گرم در دسی لیتر، در مقایسه با کاهش میانگین HbA 1c 0.6٪ و کاهش میانگین FPG 23 میلی گرم در دسی لیتر در بیمارانی که تحت درمان با متفورمین قرص اکستند شده روزانه متفورمین 1 هیدروکلراید یک بار در روز بود، کاهش یافت. پس از آن، اگر HbA 1c ≥7٪ اما کمتر از 8٪ بود، دوز درمان به 1500 میلی گرم یک بار در روز افزایش یافت (بیماران با HbA 1c ≥8٪ از مطالعه منصرف شدند). در ویزیت نهایی (24 هفته)، میانگین HbA 1c در بیماران دارونما 0.2 درصد از سطح پایه افزایش یافته بود و با قرص‌های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید 0.6 درصد کاهش یافت. یک مطالعه 16 هفته ای، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، با دوز-پاسخ قرص متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت، یک بار در روز همراه با وعده غذایی عصر یا دو بار در روز همراه با وعده های غذایی، در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که نتوانسته بودند به کنترل قند خون با رژیم غذایی و ورزش دست یابند (HbA 1c1%, 7 تا 8 F) انجام شد. تغییرات در کنترل قند خون و وزن بدن در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2: مجموع میانگین کل میزان پایه* در Hb A1c، گلوکز پلاسما ناشتا، و وزن بدن در ویزیت نهایی (مطالعه 16 هفته ای) قرص های طولانی مدت رهش متفورمین هیدروکلراید دارونما 500 میلی گرم یک بار در روز 1000 میلی گرم یک بار در روز 1000 میلی گرم 1000 میلی گرم دو بار در روز H e m og l o bi n A1c (%) تغییر خط پایه در FINAL VISIT p-value a (n= 115) 8.2 -0.4 <0.001 (n= 115) 8.4 -0.6 <0.001 (n= 111) 8.3 -0.9 <0.001 (n= 125) 8.4 -0.8 <0.001 (n= 112) 8.4 -1.1 <0.001 (n= 111) 8.4 0.1 0.1 F-Line FP ISL (FP) p-value a (n= 126) 182.7 -15.2 <0.001 (n= 118) 183.7 -19.3 <0.001 (n= 120) 178.9 -28.5 <0.001 (n= 132) (n= 132) 190 -190 181.6 -33.6 <0.001 (n= 113) 179.6 7.6 - وزن Body (پوند) تغییر خط پایه در FINAL VISIT p-value a (n= 125) 192.9 -1.3 NS** (n= 119) 191.8 -1.3 NS** (n= 117) 188.3 -0.7 NS** (n= 131) 195.4 -1.5 NS** (n= 119) 192.5 - NS1 * 3.2 = 1.2 -1.8 - *همه بیماران تحت رژیم درمانی در پایه a همه مقایسه‌ها با دارونما **از نظر آماری معنی‌دار نیست در مقایسه با دارونما، بهبود در کنترل قند خون در تمام سطوح دوز قرص‌های طولانی‌رهش متفورمین هیدروکلراید مشاهده شد و درمان مشاهده شد. با هیچ تغییر قابل توجهی در وزن (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید) برای توصیه های دوز برای قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید مرتبط نیست. یک مطالعه تصادفی 24 هفته ای، دوسوکور، بر روی قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش، یک بار در روز همراه با وعده غذایی عصر، و قرص متفورمین هیدروکلراید، که دو بار در روز (همراه با صبحانه و عصرانه) مصرف می شد، در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که حداقل 8 میلی گرم در روز برای مطالعه حداقل 8 میلی گرم، دو بار در روز برای مطالعه حداقل 5 تا 0 دریافت کرده بودند، انجام شد. دوز متفورمین هیدروکلراید لزوماً برای دستیابی به سطح خاصی از کنترل قند خون قبل از ورود به مطالعه تیتر نشده بود. بیماران واجد شرایط برای مطالعه اگر HbA 1c ≤8.5٪ و FPG ≤200 میلی گرم در دسی لیتر بود. تغییرات در کنترل قند خون و وزن بدن در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 3: خلاصه میانگین تغییرات HbA1c، گلوکز پلاسمای ناشتا، و وزن بدن از سطح پایه* هموگلوبین A1c (%) (n=67) (n=72) (n=66) خط پایه 7.06 6.99 7.02 تغییر در 12 هفته 0.14 0.23 0.04 (95% CI) (0.03-، 0.31) (0.10، 0.36) (0.08-، 0.15) تغییر در FINAL VISIT 0.14 a 0.27 0.13 (95% فاصله اطمینان (CI) (0.04-، 0.31) (0.11، 0.43) (0.02-، 0.28 = ng) (m28/dL) (m28/dL) (n=70) پایه 127.2 131.4 127.2 تغییر در 12 هفته 12.9 9.5 3.7 (95% CI) (6.5، 19.4) (4.4، 14.6) (-0.4، 7.8) تغییر در FINAL 4CI1، 5.5% 21) (4.4، 18.6) (1.0، 14.2) وزن بدن (پوند) (n=71) (n=74) (n=71) 210.3 202.8 192.7 تغییر در 12 هفته 0.4 0.9 0.7 (95% فاصله اطمینان (CI) (-0.4، 1.5) (0.0، 2) (0.4-، 1.8) تغییر در FINAL VISIT 0.9 1.1 0.9 (95% فاصله اطمینان (CI) (-0.4، 2.4، 2.2 *) (-0.4، 2.2 *) بیمارانی که قرص‌های متفورمین هیدروکلراید 500 میلی‌گرم دو بار در روز در پایه 68 a n= مصرف می‌کنند، پس از 12 هفته درمان، میانگین HbA 1c در همه گروه‌ها افزایش یافت. در گروه قرص 1000 میلی گرمی متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش، افزایش 0.23 درصدی نسبت به سطح پایه از نظر آماری معنی دار بود (به دوز و تجویز مراجعه کنید). تغییرات در پارامترهای لیپیدی در مطالعه قبلی با دوز-پاسخ کنترل شده با دارونما در قرص های رهش طولانی متفورمین هیدروکلراید در جدول 4 نشان داده شده است. جدول 4: خلاصه میانگین درصد تغییرات نسبت به سطح پایه* در متغیرهای اصلی لیپید در ویزیت نهایی (مطالعه 16 هفته ای) قرص متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت دارونما 500 میلی گرم یک بار در روز 1000 میلی گرم یک بار در روز 1500 میلی گرم یک بار در روز 1500 میلی گرم T یک بار در روز 20000 T (mg/dL) میانگین درصد تغییر پایه پایه در بازدید نهایی ( 120 = 126) 204.4 -1.6% (n= 117) 208.2 -2.6% (n= 110) 208.6 -2.6% تری گلیسید کل کل تری گلیسید (میلی گرم در دسی لیتر) میانگین % تغییر در آخرین بازدید (202/1 = 120/2) 211.9 % 9.4 ( n = 110 ) 198 15.1 % ( n = 126 ) 194.2 14.9 % ( n = 117 ) 179 9. 4 % ( n = 110 ) 211. 7 10. 9 % ( LDL كلسترول كلسترول / كلسترول كلسترول ) % بازدید (n= 119) 131 -1.4% (n= 113) 134.9 -1.6% (n= 109) 135.8 -3.5% (n= 126) 125.8 -3.3٪ (n= 117) 131.4 -5.5٪ (n= 107) 131.9 -3.2٪ کلسترول HDL (mg/dL) میانگین درصد تغییر در ویزیت نهایی (n= 120) 40.8 6.2٪ (8.6% (8.6% (n=4) 108) 40.6 5.5% (n= 125) 40.2 6.1% (n= 117) 42.4 7.1% (n= 108) 39.4 5.8% *همه بیماران تحت رژیم درمانی در پایه تغییرات در پارامترهای لیپیدی در فرم قرص من شرح داده شده اند. هیدروکلراید قرص های با رهش طولانی در جدول 5 نشان داده شده است. جدول 5: خلاصه میانگین درصد تغییرات از پایه* در متغیرهای اصلی لیپید در ویزیت نهایی (مطالعه 24 هفته ای) قرص متفورمین هیدروکلراید 500 میلی گرم دو بار در روز قرص طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید 1000 میلی گرم یک بار در روز 1500 میلی گرم در روز (یک بار در روز 1500 میلی گرم Chobleng/dL) (n=70) (n=66) پایه 199 201.9 201.6 میانگین درصد تغییر در بازدید نهایی 0.1% 1.3% 0.1% کل تری گلیسیرید (mg/dL) (n=68) (n=70) (n=66) خط پایه 178 169.2 206.8 میانگین % تغییر در ویزیت نهایی 6.3% 25.3% 33.4% LDL-کلسترول (mg/dL) (n=68) (n=70) (n=66) خط پایه 126.7 INAL 1.1 %125 VISIT -1.3% -3.3% -3.7% HDL-کلسترول (mg/dL) (n=68) (n=70) (n=65) خط پایه 41.9 41.7 44.6 میانگین % تغییر در FINALVISIT 4.8% 1% -2.1% mg/mg پایه در 0 قرص هیدرولور 0% در روز در 5 قرص در روز