قرص متفورمین هیدروکلراید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی S/A

• اسیدوز لاکتیک: هشدار جعبه را ببینید. (5.1)
• کمبود ویتامین B12: متفورمین ممکن است سطح ویتامین B12 را کاهش دهد. پارامترهای هماتولوژیک سالانه و ویتامین B 12 را در فواصل 2 تا 3 ساله اندازه گیری کنید و هرگونه ناهنجاری را مدیریت کنید. (5.2)
• هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین: در صورت استفاده همراه با انسولین و/یا ترشح کننده انسولین، خطر هیپوگلیسمی افزایش می یابد. ممکن است به دوز کمتر انسولین یا ترشح کننده انسولین نیاز باشد (5.3).

5.1 اسیدوز لاکتیک مواردی از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین از جمله موارد کشنده پس از بازاریابی وجود داشته است. این موارد شروع ظریفی داشتند و با علائم غیراختصاصی مانند کسالت، میالژی، درد شکمی، دیسترس تنفسی یا افزایش خواب‌آلودگی همراه بودند. با این حال، افت فشار خون و برادی آریتمی های مقاوم با اسیدوز شدید رخ داده است. اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش غلظت لاکتات خون (> 5 میلی مول در لیتر)، اسیدوز گپ آنیونی (بدون شواهدی از کتونوری یا کتونمی)، و افزایش نسبت لاکتات: پیروات مشخص شد. سطوح پلاسمایی متفورمین به طور کلی > 5 میکروگرم در میلی لیتر بود. متفورمین جذب کبد لاکتات را کاهش می دهد و سطح لاکتات خون را افزایش می دهد که ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک را به ویژه در بیماران در معرض خطر افزایش دهد. در صورت مشکوک شدن به اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، اقدامات حمایتی عمومی باید به سرعت در یک محیط بیمارستانی همراه با قطع فوری قرص متفورمین هیدروکلراید انجام شود. در بیماران تحت درمان با قرص‌های متفورمین هیدروکلراید با تشخیص یا مشکوک قوی اسیدوز لاکتیک، همودیالیز سریع برای اصلاح اسیدوز و حذف متفورمین انباشته شده توصیه می‌شود (متفورمین هیدروکلراید با کلیرانس تا 170 میلی‌لیتر در دقیقه تحت شرایط همودینامیک خوب قابل دیالیز است). همودیالیز اغلب منجر به برگشت علائم و بهبودی می شود. به بیماران و خانواده آنها در مورد علائم اسیدوز لاکتیک آموزش دهید و در صورت بروز این علائم، به آنها دستور دهید که قرص متفورمین هیدروکلراید را قطع کنند و این علائم را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش دهند. برای هر یک از عوامل خطر شناخته شده و احتمالی اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، توصیه هایی برای کاهش خطر و مدیریت اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین در زیر ارائه شده است: نارسایی کلیوی - موارد اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از بازاریابی در درجه اول در بیماران با نارسایی کلیوی قابل توجه رخ داده است. خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با شدت نارسایی کلیوی افزایش می یابد زیرا متفورمین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود. توصیه های بالینی بر اساس عملکرد کلیوی بیمار شامل [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3)]: قبل از شروع قرص متفورمین هیدروکلراید، میزان فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) را بدست آورید. قرص متفورمین هیدروکلراید در بیماران با eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. شروع قرص متفورمین هیدروکلراید در بیماران مبتلا به eGFR بین 30 تا 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع توصیه نمی شود. حداقل سالیانه در تمام بیمارانی که قرص متفورمین هیدروکلراید مصرف می کنند eGFR دریافت کنید. در بیمارانی که در معرض خطر ابتلا به نارسایی کلیوی هستند (به عنوان مثال، افراد مسن)، عملکرد کلیه باید بیشتر ارزیابی شود. در بیمارانی که قرص‌های متفورمین هیدروکلراید مصرف می‌کنند و eGFR آن‌ها کمتر از 45 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع است، سود و خطر ادامه درمان را ارزیابی کنید. تداخلات دارویی - مصرف همزمان قرص‌های متفورمین هیدروکلراید با داروهای خاص ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین را افزایش دهد: داروهایی که عملکرد کلیوی را مختل می‌کنند، منجر به تغییرات همودینامیک قابل‌توجهی می‌شوند، با تعادل اسید و باز تداخل می‌کنند یا تجمع متفورمین را افزایش می‌دهند. نظارت مکرر بیماران را در نظر بگیرید. سن 65 سال یا بیشتر - خطر ابتلا به اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش سن بیمار افزایش می‌یابد زیرا بیماران مسن نسبت به بیماران جوان‌تر احتمال بیشتری برای ابتلا به نارسایی کبدی، کلیوی یا قلبی دارند. ارزیابی عملکرد کلیه بیشتر در بیماران مسن. مطالعات رادیولوژیک با کنتراست - تجویز مواد حاجب یددار داخل عروقی در بیماران تحت درمان با متفورمین منجر به کاهش حاد عملکرد کلیه و بروز اسیدوز لاکتیک شده است. قرص متفورمین هیدروکلراید را در زمان یا قبل از یک روش تصویربرداری حاجب یددار در بیماران مبتلا به eGFR بین 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع متوقف کنید. در بیماران با سابقه نارسایی کبدی، اعتیاد به الکل یا نارسایی قلبی؛ یا در بیمارانی که کنتراست یددار داخل شریانی تجویز خواهند شد. 48 ساعت پس از انجام تصویربرداری، eGFR را مجدداً ارزیابی کنید و اگر عملکرد کلیوی پایدار است، قرص‌های متفورمین هیدروکلراید را مجدداً شروع کنید. جراحی و سایر روش‌ها - خودداری از غذا و مایعات در طول جراحی یا سایر روش‌ها ممکن است خطر کاهش حجم، افت فشار خون و نارسایی کلیوی را افزایش دهد. مصرف قرص متفورمین هیدروکلراید باید به طور موقت در زمانی که بیماران مصرف غذا و مایعات را محدود کرده اند، قطع کرد. حالات هیپوکسیک - چندین مورد از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از فروش در شرایط نارسایی احتقانی حاد قلب (به ویژه هنگامی که با هیپوپرفیوژن و هیپوکسمی همراه باشد) رخ داده است. فروپاشی قلبی عروقی (شوک)، انفارکتوس حاد میوکارد، سپسیس، و سایر شرایط مرتبط با هیپوکسمی با اسیدوز لاکتیک همراه بوده و ممکن است باعث آزوتمی پیش کلیوی شود. هنگامی که چنین اتفاقی رخ می دهد، قرص متفورمین هیدروکلراید را قطع کنید. مصرف بیش از حد الکل - الکل اثر متفورمین را بر متابولیسم لاکتات تقویت می کند. هنگام دریافت قرص متفورمین هیدروکلراید باید به بیماران نسبت به مصرف بیش از حد الکل هشدار داد. نارسایی کبدی - بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مواردی از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین ایجاد کرده اند. این ممکن است به دلیل اختلال در ترخیص کالا از گمرک لاکتات و در نتیجه سطوح بالاتر لاکتات خون باشد. بنابراین از مصرف قرص متفورمین هیدروکلراید در بیمارانی که شواهد بالینی یا آزمایشگاهی بیماری کبدی دارند خودداری کنید. بیماری های میتوکندری - متفورمین ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک را در بیماران مبتلا به بیماری های میتوکندری مانند انسفالومیوپاتی میتوکندری با اسیدوز لاکتیک، و دوره های مشابه سکته مغزی (MELAS) و دیابت و ناشنوایی مادری (MIDD) افزایش دهد. قرص متفورمین هیدروکلراید در بیماران مبتلا به بیماری های میتوکندری توصیه نمی شود. اگر بیمار مصرف کننده قرص متفورمین هیدروکلراید سطح اسید لاکتیک را افزایش داد (با یا بدون علائم و نشانه های عصبی همراه)، قرص متفورمین هیدروکلراید را قطع کنید. بسته به زمینه بالینی، بیمار را از نظر MELAS، MIDD یا سایر بیماری های میتوکندری مانند سندرم MELAS و MIDD ارزیابی کنید.

5.2 کمبود ویتامین B 12 در کارآزمایی‌های بالینی قرص‌های متفورمین هیدروکلراید به مدت 29 هفته، کاهش به سطوح غیرطبیعی سطح ویتامین B 12 سرم که قبلاً نرمال بود، تقریباً در 7٪ از بیماران مشاهده شد. چنین کاهشی، احتمالاً به دلیل تداخل با جذب B12 از کمپلکس فاکتور ذاتی B12، ممکن است با کم خونی همراه باشد، اما به نظر می رسد با قطع قرص متفورمین هیدروکلراید یا مکمل ویتامین B12 به سرعت قابل برگشت باشد. به نظر می رسد برخی افراد (آنهایی که ویتامین B 12 کافی ندارند یا کلسیم دریافت نمی کنند یا جذب می کنند) مستعد ابتلا به سطوح غیر طبیعی ویتامین B 12 هستند. پارامترهای خونی را به صورت سالانه و ویتامین B 12 را در فواصل 2 تا 3 ساله در بیمارانی که قرص‌های متفورمین هیدروکلراید مصرف می‌کنند اندازه‌گیری کنید و هرگونه ناهنجاری را مدیریت کنید [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید.

5.3 هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین شناخته شده است که انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین (مانند سولفونیل اوره) باعث هیپوگلیسمی می شوند. قرص متفورمین هیدروکلراید ممکن است خطر هیپوگلیسمی را در صورت ترکیب با انسولین و/یا ترشح کننده انسولین افزایش دهد. بنابراین، ممکن است برای به حداقل رساندن خطر هیپوگلیسمی در ترکیب با قرص متفورمین هیدروکلراید، دوز کمتری از انسولین یا ترشح کننده انسولین مورد نیاز باشد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.4 پیامدهای ماکروواسکولار هیچ مطالعه بالینی وجود ندارد که شواهد قطعی از کاهش خطر ماکرو عروقی با قرص متفورمین هیدروکلراید ایجاد کند.

نه زنان و مردان دارای پتانسیل باروری: به زنان قبل از یائسگی در مورد احتمال بارداری ناخواسته توصیه کنید. (8.3) استفاده در سالمندان: عملکرد کلیه را بیشتر ارزیابی کنید. (8.5) نارسایی کبدی: از مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خودداری کنید. (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های محدود با قرص های متفورمین هیدروکلراید در زنان باردار برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. مطالعات منتشر شده در مورد مصرف متفورمین در دوران بارداری ارتباط واضحی با متفورمین و نقص مادرزادی یا خطر سقط جنین گزارش نکرده است [به داده ها مراجعه کنید]. خطراتی برای مادر و جنین وجود دارد که با دیابت قندی کنترل نشده در بارداری مرتبط است [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. هنگامی که متفورمین در طول دوره اندام زایی به ترتیب تا 2 و 5 برابر دوز بالینی 2550 میلی گرم بر اساس سطح بدن، متفورمین به موش ها و خرگوش های باردار Sprague Dawley تجویز شد، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص اصلی مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت پیش از بارداری با HbA1C > 7 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA1C > 10 تا 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری در مادر و/یا جنین/جنین دیابت شیرین کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس، مرده زایی و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت قندی با کنترل ضعیف، خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، مرده زایی و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده های انسانی داده های منتشر شده از مطالعات پس از بازاریابی، ارتباط واضحی با متفورمین و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین در هنگام استفاده از متفورمین در دوران بارداری گزارش نکرده اند. با این حال، این مطالعات به‌دلیل محدودیت‌های روش‌شناختی، از جمله حجم نمونه کوچک و گروه‌های مقایسه ناسازگار، نمی‌توانند به طور قطع عدم وجود خطر مرتبط با متفورمین را ثابت کنند. داده‌های حیوانی متفورمین هیدروکلراید در موش‌های باردار و خرگوش‌ها در دوزهای تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تأثیر منفی بر پیامدهای رشدی نداشت. این نشان دهنده قرار گرفتن در معرض حدود 2 و 5 برابر دوز بالینی 2550 میلی گرم بر اساس مقایسه سطح بدن برای موش ها و خرگوش ها است. تعیین غلظت جنین یک سد جفتی جزئی را برای متفورمین نشان داد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مطالعات محدود منتشر شده گزارش می دهند که متفورمین در شیر انسان وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. با این حال، اطلاعات کافی برای تعیین اثرات متفورمین بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود وجود ندارد و هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات متفورمین بر تولید شیر وجود ندارد. بنابراین، فواید رشدی و سلامتی شیردهی باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص‌های متفورمین هیدروکلراید و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از قرص‌های متفورمین هیدروکلراید یا بیماری زمینه‌ای مادر در نظر گرفته شود. داده های منتشر شده در مطالعات شیردهی بالینی گزارش می دهد که متفورمین در شیر انسان وجود دارد که منجر به دوزهای شیرخوار تقریباً 0.11٪ تا 1٪ از دوز تنظیم شده با وزن مادر و نسبت شیر ​​به پلاسما بین 0.13 و 1 می شود. با این حال، به دلیل حجم نمونه کوچک و داده‌های محدود عوارض جانبی جمع‌آوری‌شده در نوزادان، مطالعات به‌گونه‌ای طراحی نشده بودند که به طور قطعی خطر استفاده از متفورمین در دوران شیردهی را مشخص کنند.

8.3 زنان و مردان دارای پتانسیل باروری در مورد احتمال حاملگی ناخواسته با زنان یائسه بحث کنید زیرا درمان با قرص متفورمین هیدروکلراید ممکن است منجر به تخمک گذاری در برخی از زنان بدون تخمک گذاری شود.

8.4 استفاده در کودکان قرص متفورمین هیدروکلراید ایمنی و اثربخشی قرص متفورمین هیدروکلراید برای درمان دیابت نوع 2 در کودکان 10 تا 16 ساله ثابت شده است. ایمنی و اثربخشی قرص متفورمین هیدروکلراید در کودکان کمتر از 10 سال ثابت نشده است. استفاده از قرص‌های متفورمین هیدروکلراید در کودکان 10 تا 16 ساله برای درمان دیابت نوع 2 با شواهدی از مطالعات کافی و کنترل‌شده قرص‌های متفورمین هیدروکلراید در بزرگسالان با داده‌های اضافی از یک مطالعه بالینی کنترل‌شده در کودکان 10 تا 16 ساله که دیابت مشابه نوع 2 را نشان می‌دهند، تأیید شده است. پاسخ در کنترل قند خون به آنچه در بزرگسالان مشاهده می شود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. در این مطالعه، واکنش های نامطلوب مشابه آنهایی بود که در بزرگسالان توضیح داده شد. حداکثر دوز روزانه 2000 میلی گرم قرص متفورمین هیدروکلراید توصیه می شود. [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید. ] 8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی کنترل شده قرص متفورمین هیدروکلراید شامل تعداد کافی از بیماران مسن برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی و خطر بالاتر اسیدوز لاکتیک است. عملکرد کلیه را بیشتر در بیماران مسن ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی متفورمین بطور قابل ملاحظه ای از طریق کلیه دفع می شود و خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک با درجه نارسایی کلیوی افزایش می یابد. قرص‌های متفورمین هیدروکلراید در نارسایی شدید کلیوی، بیمارانی که میزان فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) کمتر از 30 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع دارند، منع مصرف دارند [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (11) دارویی (5) مراجعه کنید. ].

8.7 نارسایی کبدی استفاده از متفورمین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با برخی از موارد اسیدوز لاکتیک همراه است. قرص متفورمین هیدروکلراید در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی توصیه نمی شود. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

N/A 12.1 مکانیسم اثر متفورمین یک عامل ضد هیپرگلیسمی است که تحمل گلوکز را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 بهبود می‌بخشد و گلوکز پلاسمای پایه و پس از غذا را کاهش می‌دهد. متفورمین تولید گلوکز کبدی را کاهش می دهد، جذب روده ای گلوکز را کاهش می دهد و با افزایش جذب و استفاده محیطی گلوکز، حساسیت به انسولین را بهبود می بخشد. در درمان با متفورمین، ترشح انسولین بدون تغییر باقی می ماند در حالی که ممکن است سطح انسولین ناشتا و پاسخ انسولین پلاسما در طول روز کاهش یابد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب فراهمی زیستی مطلق قرص متفورمین هیدروکلراید 500 میلی گرمی که در شرایط ناشتا تجویز می شود تقریباً 50 تا 60 درصد است. مطالعات با استفاده از دوزهای خوراکی قرص متفورمین هیدروکلراید 500 تا 1500 میلی گرم و 850 تا 2550 میلی گرم نشان می دهد که عدم تناسب دوز با افزایش دوز وجود دارد که به دلیل کاهش جذب به جای تغییر در دفع است. در دوزهای بالینی معمول و برنامه‌های مصرف قرص‌های متفورمین هیدروکلراید، غلظت پلاسمایی متفورمین در عرض 24 تا 48 ساعت به دست می‌آید و معمولاً کمتر از 1 میکروگرم در میلی‌لیتر است. پس از یک دوز خوراکی قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید، C max با مقدار متوسط ​​7 ساعت و محدوده 4 تا 8 ساعت به دست می آید. اوج سطوح پلاسما در مقایسه با دوز مشابه قرص‌های متفورمین هیدروکلراید تقریباً 20٪ کمتر است، با این حال، میزان جذب (که توسط AUC اندازه‌گیری می‌شود) با قرص‌های متفورمین هیدروکلراید قابل مقایسه است. در حالت پایدار، AUC و Cmax برای قرص‌های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در محدوده 500 تا 2000 میلی‌گرم که یک بار در روز تجویز می‌شوند، کمتر از دوز متناسب هستند. حداکثر سطوح پلاسما تقریباً 0.6، 1.1، 1.4 و 1.8 میکروگرم در میلی لیتر برای دوزهای 500، 1000، 1500 و 2000 میلی گرم یک بار در روز است. میزان جذب متفورمین (که با AUC اندازه گیری می شود) از قرص های متفورمین هیدروکلراید با دوز 2000 میلی گرم یک بار در روز مشابه همان دوز کل روزانه است که به عنوان قرص متفورمین هیدروکلراید 1000 میلی گرم دو بار در روز تجویز می شود. پس از تجویز مکرر قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید، متفورمین در پلاسما تجمع پیدا نکرد. تاثیر غذا: غذا میزان جذب را کاهش می دهد و جذب متفورمین را اندکی به تأخیر می اندازد، همانطور که تقریباً 40٪ میانگین اوج غلظت پلاسمایی کمتر (C max)، 25٪ سطح پایین تر زیر منحنی غلظت پلاسما در مقابل زمان (AUC) و 35 دقیقه طولانی شدن زمان تا حداکثر غلظت پلاسما به دنبال تجویز 5 میلی گرم یک قرص (T max) نشان داده شده است. هیدروکلراید قرص با غذا، در مقایسه با همان قدرت قرص ناشتا تجویز می شود. توزیع حجم ظاهری توزیع (V/F) متفورمین به دنبال دوزهای خوراکی قرص متفورمین هیدروکلراید 850 میلی گرم به طور متوسط ​​358 ± 654 لیتر است. متفورمین به میزان ناچیزی به پروتئین های پلاسما متصل می شود. متفورمین به احتمال زیاد بر اساس زمان به گلبول های قرمز تقسیم می شود. متابولیسم مطالعات تک دوز داخل وریدی در افراد عادی نشان می دهد که متفورمین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و تحت متابولیسم کبدی (هیچ متابولیتی در انسان شناسایی نشده است) و دفع صفراوی نمی شود. حذف کلیرانس کلیوی (به جدول 4 مراجعه کنید) تقریباً 3.5 برابر بیشتر از کلیرانس کراتینین است، که نشان می دهد ترشح لوله ای راه اصلی دفع متفورمین است. پس از مصرف خوراکی، تقریباً 90 درصد از دارو جذب شده از طریق کلیه در 24 ساعت اول دفع می شود و نیمه عمر حذف پلاسمایی آن تقریباً 6.2 ساعت است. در خون، نیمه عمر حذف تقریباً 17.6 ساعت است که نشان می دهد توده گلبول قرمز ممکن است بخش توزیع باشد. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی در بیماران با کاهش عملکرد کلیوی، نیمه عمر پلاسما و خون متفورمین طولانی شده و کلیرانس کلیوی کاهش می یابد (جدول 3 را ببینید) [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و موارد مصرف در بخش اختصاصی مراجعه کنید] (8.6). نارسایی کبدی هیچ مطالعه فارماکوکینتیکی متفورمین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید. سالمندان داده‌های محدود از مطالعات فارماکوکینتیک کنترل‌شده قرص‌های متفورمین هیدروکلراید در افراد مسن سالم نشان می‌دهد که کلیرانس پلاسمایی متفورمین در مقایسه با افراد جوان سالم کاهش یافته، نیمه‌عمر طولانی‌تر شده و Cmax افزایش یافته است. به نظر می رسد که تغییر در فارماکوکینتیک متفورمین با افزایش سن در درجه اول به دلیل تغییر در عملکرد کلیه است (جدول 4 را ببینید). [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. جدول 4: میانگین (±S.D.) پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین را به دنبال دوزهای خوراکی منفرد یا چندگانه قرص متفورمین هیدروکلراید گروه های موضوعی انتخاب کنید: قرص متفورمین هیدروکلراید دوز a (تعداد افراد) C max b (mcg/mL) T max c (ساعت) کلیرینس کلیوی (mL/min) بزرگسالان سالم و غیر دیابتی: 500 میلی گرم تک دوز (24) 1.03 (±0.33) 2.715±1 (30±08 دوز) (74) d 1.6 (0.38±) 2.64 (±0.82) 552 (±139) 850 میلی گرم سه بار در روز برای 19 دوز e (9) 2.01 (0.42±) 1.79 (±0.94) 642 (173±) بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع: 850 میلی گرم تک دوز (23) 1.48 (0.5 ±) 3.32 (1.08 ±) 491 (138 ±) 850 میلی گرم سه بار در روز برای 19 دوز e (9) 1.9 (0.62 ±) 2.01 (1.22 ±) 550 میلی گرم (160 ± بزرگسالان غیردیایی f) دوز (12) 2.45 (±0.7) 2.71 (±1.05) 412 (98±) بزرگسالان مبتلا به اختلال کلیوی: 850 میلی گرم تک دوز خفیف (CLcr g 61 تا 90 میلی لیتر در دقیقه) (5) متوسط (CLcr 31 تا 60 میلی لیتر در دقیقه) (4) شدید (CLcr 10 تا 30 میلی لیتر در دقیقه) (6) 1.86 (±0.52) 3.2 (3.2 ± 0.45) (1.83±) 3.75 (0.5±) 108 (±57) 3.93 (±0.92) 4.01 (±1.1) 130 (±90) a همه دوزهای داده شده ناشتا به جز 18 دوز اول مطالعات با دوز چندگانه b حداکثر غلظت پلاسما c زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی نتایج کمبین (میانگین) پنج مطالعه: میانگین سنی 32 سال (محدوده 23 تا 59 سال) مطالعه سینتیکی انجام شده پس از دوز 19، با توجه به ناشتا. میانگین هندسی متفورمین C max و AUC کمتر از 5٪ بین آنها متفاوت بود بیماران دیابتی نوع 2 کودکان (12 تا 16 سال) و بزرگسالان سالم با جنسیت و وزن (20 تا 45 سال) که همگی عملکرد کلیوی طبیعی دارند. جنسيت پارامترهاي فارماکوکينتيک متفورمين در افراد سالم و بيماران مبتلا به ديابت نوع 2 بر اساس جنسيت (19 مرد، 16 زن = ) تفاوت معناداري نداشت. نژاد هیچ مطالعه ای در مورد پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین بر اساس نژاد انجام نشده است. تداخلات دارویی ارزیابی In vivo تداخلات دارویی جدول 5: اثر داروی همزمان بر مواجهه سیستمیک متفورمین پلاسما دوز داروی همزمان* دوز متفورمین* میانگین هندسی نسبت (نسبت با/بدون دارو) بدون اثر = 1 AUC † C max بدون نیاز به تنظیم دوز برای موارد زیر: گلیبورید 5 میلی گرم 850 میلی گرم متفورمین 0.91 ‡ 0.93 ‡ فوروزماید 40 میلی گرم 850 میلی گرم متفورمین 1.09 ‡ 1.22 ‡ نیفدیپین 10 میلی گرم 850 میلی گرم متفورمین 1.16 1.21 1.21 میلی گرم در 890 میلی گرم پروپرانولول 504 میلی گرم ایبوپروفن 400 میلی گرم 850 میلی گرم متفورمین 1.05 × 1.07 ‡ داروهای کاتیونی که با ترشح لوله های کلیوی حذف می شوند ممکن است دفع متفورمین را کاهش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) و تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید.] سایمتیدین 400 میلی گرم 850 میلی گرم متفورمین 1.4 1.61 مهارکننده های کربنیک آنهیدراز ممکن است باعث اسیدوز متابولیک شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید.] توپیرامات 100 میلی گرم § 500 میلی گرم متفورمین 1.25 § § متفورمین 1.25 § § § 1.17 دارو به عنوان یک داروی منفرد تجویز شد * † AUC = AUC (INF) ‡ نسبت میانگین های حسابی § در حالت پایدار با توپیرامات 100 میلی گرم هر 12 ساعت و متفورمین 500 میلی گرم هر 12 ساعت 12 ساعت؛ AUC = AUC 0-12h جدول 6: اثر متفورمین بر قرار گرفتن در معرض سیستمیک داروی همزمان دوز داروی تجویز شده همزمان* دوز متفورمین * نسبت میانگین هندسی (نسبت با/بدون متفورمین) بدون هیچ اثر= AUC 1 بدون نیاز به تنظیمات زیر: گلیبورید 5 میلی گرم 850 میلی گرم گلیبورید 0.78 ‡ 0.63 ‡ فوروزماید 40 میلی گرم 850 میلی گرم فوروزماید 0.87 ‡ 0.69 ‡ نیفدیپین 10 میلی گرم 850 میلی گرم نیفدیپین 1.1 § 1.08 mg 1.08 mg 0 پروپرانول 8 پروپرانول 0 1.02 ایبوپروفن 400 میلی گرم 850 میلی گرم ایبوپروفن 0.97 ¶ 1.01 ¶ سایمتیدین 400 میلی گرم 850 میلی گرم سایمتیدین 0.95 § 1.01 * همه متفورمین و داروهای تجویز شده همزمان به صورت دوز واحد داده شدند † بدون AUINC= نسبت میانگین های حسابی، p-مقدار اختلاف <0.05 § AUC (0-24 ساعت) گزارش شده ¶ نسبت میانگین های حسابی

جذب فراهمی زیستی مطلق قرص متفورمین هیدروکلراید 500 میلی گرمی که در شرایط ناشتا تجویز می شود تقریباً 50 تا 60 درصد است. مطالعات با استفاده از دوزهای خوراکی قرص متفورمین هیدروکلراید 500 تا 1500 میلی گرم و 850 تا 2550 میلی گرم نشان می دهد که عدم تناسب دوز با افزایش دوز وجود دارد که به دلیل کاهش جذب به جای تغییر در دفع است. در دوزهای بالینی معمول و برنامه‌های مصرف قرص‌های متفورمین هیدروکلراید، غلظت پلاسمایی متفورمین در عرض 24 تا 48 ساعت به دست می‌آید و معمولاً کمتر از 1 میکروگرم در میلی‌لیتر است. پس از یک دوز خوراکی قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید، C max با مقدار متوسط ​​7 ساعت و محدوده 4 تا 8 ساعت به دست می آید. اوج سطوح پلاسما در مقایسه با دوز مشابه قرص‌های متفورمین هیدروکلراید تقریباً 20٪ کمتر است، با این حال، میزان جذب (که توسط AUC اندازه‌گیری می‌شود) با قرص‌های متفورمین هیدروکلراید قابل مقایسه است. در حالت پایدار، AUC و Cmax برای قرص‌های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در محدوده 500 تا 2000 میلی‌گرم که یک بار در روز تجویز می‌شوند، کمتر از دوز متناسب هستند. حداکثر سطوح پلاسما تقریباً 0.6، 1.1، 1.4 و 1.8 میکروگرم در میلی لیتر برای دوزهای 500، 1000، 1500 و 2000 میلی گرم یک بار در روز است. میزان جذب متفورمین (که با AUC اندازه گیری می شود) از قرص های متفورمین هیدروکلراید با دوز 2000 میلی گرم یک بار در روز مشابه همان دوز کل روزانه است که به عنوان قرص متفورمین هیدروکلراید 1000 میلی گرم دو بار در روز تجویز می شود. پس از تجویز مکرر قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید، متفورمین در پلاسما تجمع پیدا نکرد. تاثیر غذا: غذا میزان جذب را کاهش می دهد و جذب متفورمین را اندکی به تأخیر می اندازد، همانطور که تقریباً 40٪ میانگین اوج غلظت پلاسمایی کمتر (C max)، 25٪ سطح پایین تر زیر منحنی غلظت پلاسما در مقابل زمان (AUC) و 35 دقیقه طولانی شدن زمان تا حداکثر غلظت پلاسما به دنبال تجویز 5 میلی گرم یک قرص (T max) نشان داده شده است. هیدروکلراید قرص با غذا، در مقایسه با همان قدرت قرص ناشتا تجویز می شود. توزیع حجم ظاهری توزیع (V/F) متفورمین به دنبال دوزهای خوراکی قرص متفورمین هیدروکلراید 850 میلی گرم به طور متوسط ​​358 ± 654 لیتر است. متفورمین به میزان ناچیزی به پروتئین های پلاسما متصل می شود. متفورمین به احتمال زیاد بر اساس زمان به گلبول های قرمز تقسیم می شود. متابولیسم مطالعات تک دوز داخل وریدی در افراد عادی نشان می دهد که متفورمین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و تحت متابولیسم کبدی (هیچ متابولیتی در انسان شناسایی نشده است) و دفع صفراوی نمی شود. حذف کلیرانس کلیوی (به جدول 4 مراجعه کنید) تقریباً 3.5 برابر بیشتر از کلیرانس کراتینین است، که نشان می دهد ترشح لوله ای راه اصلی دفع متفورمین است. پس از مصرف خوراکی، تقریباً 90 درصد از دارو جذب شده از طریق کلیه در 24 ساعت اول دفع می شود و نیمه عمر حذف پلاسمایی آن تقریباً 6.2 ساعت است. در خون، نیمه عمر حذف تقریباً 17.6 ساعت است که نشان می دهد توده گلبول قرمز ممکن است بخش توزیع باشد. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی در بیماران با کاهش عملکرد کلیوی، نیمه عمر پلاسما و خون متفورمین طولانی شده و کلیرانس کلیوی کاهش می یابد (جدول 3 را ببینید) [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و موارد مصرف در بخش اختصاصی مراجعه کنید] (8.6). نارسایی کبدی هیچ مطالعه فارماکوکینتیکی متفورمین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید. سالمندان داده‌های محدود از مطالعات فارماکوکینتیک کنترل‌شده قرص‌های متفورمین هیدروکلراید در افراد مسن سالم نشان می‌دهد که کلیرانس پلاسمایی متفورمین در مقایسه با افراد جوان سالم کاهش یافته، نیمه‌عمر طولانی‌تر شده و Cmax افزایش یافته است. به نظر می رسد که تغییر در فارماکوکینتیک متفورمین با افزایش سن در درجه اول به دلیل تغییر در عملکرد کلیه است (جدول 4 را ببینید). [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. جدول 4: میانگین (±S.D.) پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین را به دنبال دوزهای خوراکی منفرد یا چندگانه قرص متفورمین هیدروکلراید گروه های موضوعی انتخاب کنید: قرص متفورمین هیدروکلراید دوز a (تعداد افراد) C max b (mcg/mL) T max c (ساعت) کلیرینس کلیوی (mL/min) بزرگسالان سالم و غیر دیابتی: 500 میلی گرم تک دوز (24) 1.03 (±0.33) 2.715±1 (30±08 دوز) (74) d 1.6 (0.38±) 2.64 (±0.82) 552 (±139) 850 میلی گرم سه بار در روز برای 19 دوز e (9) 2.01 (0.42±) 1.79 (±0.94) 642 (173±) بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع: 850 میلی گرم تک دوز (23) 1.48 (0.5 ±) 3.32 (1.08 ±) 491 (138 ±) 850 میلی گرم سه بار در روز برای 19 دوز e (9) 1.9 (0.62 ±) 2.01 (1.22 ±) 550 میلی گرم (160 ± بزرگسالان غیردیایی f) دوز (12) 2.45 (±0.7) 2.71 (±1.05) 412 (98±) بزرگسالان مبتلا به اختلال کلیوی: 850 میلی گرم تک دوز خفیف (CLcr g 61 تا 90 میلی لیتر در دقیقه) (5) متوسط (CLcr 31 تا 60 میلی لیتر در دقیقه) (4) شدید (CLcr 10 تا 30 میلی لیتر در دقیقه) (6) 1.86 (±0.52) 3.2 (3.2 ± 0.45) (1.83±) 3.75 (0.5±) 108 (±57) 3.93 (±0.92) 4.01 (±1.1) 130 (±90) a همه دوزهای داده شده ناشتا به جز 18 دوز اول مطالعات با دوز چندگانه b حداکثر غلظت پلاسما c زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی نتایج کمبین (میانگین) پنج مطالعه: میانگین سنی 32 سال (محدوده 23 تا 59 سال) مطالعه سینتیکی انجام شده پس از دوز 19، با توجه به ناشتا. میانگین هندسی متفورمین C max و AUC کمتر از 5٪ بین آنها متفاوت بود بیماران دیابتی نوع 2 کودکان (12 تا 16 سال) و بزرگسالان سالم با جنسیت و وزن (20 تا 45 سال) که همگی عملکرد کلیوی طبیعی دارند. جنسيت پارامترهاي فارماکوکينتيک متفورمين در افراد سالم و بيماران مبتلا به ديابت نوع 2 بر اساس جنسيت (19 مرد، 16 زن = ) تفاوت معناداري نداشت. نژاد هیچ مطالعه ای در مورد پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین بر اساس نژاد انجام نشده است. تداخلات دارویی ارزیابی In vivo تداخلات دارویی جدول 5: اثر داروی همزمان بر مواجهه سیستمیک متفورمین پلاسما دوز داروی همزمان* دوز متفورمین* میانگین هندسی نسبت (نسبت با/بدون دارو) بدون اثر = 1 AUC † C max بدون نیاز به تنظیم دوز برای موارد زیر: گلیبورید 5 میلی گرم 850 میلی گرم متفورمین 0.91 ‡ 0.93 ‡ فوروزماید 40 میلی گرم 850 میلی گرم متفورمین 1.09 ‡ 1.22 ‡ نیفدیپین 10 میلی گرم 850 میلی گرم متفورمین 1.16 1.21 1.21 میلی گرم در 890 میلی گرم پروپرانولول 504 میلی گرم ایبوپروفن 400 میلی گرم 850 میلی گرم متفورمین 1.05 × 1.07 ‡ داروهای کاتیونی که با ترشح لوله های کلیوی حذف می شوند ممکن است دفع متفورمین را کاهش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) و تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید.] سایمتیدین 400 میلی گرم 850 میلی گرم متفورمین 1.4 1.61 مهارکننده های کربنیک آنهیدراز ممکن است باعث اسیدوز متابولیک شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید.] توپیرامات 100 میلی گرم § 500 میلی گرم متفورمین 1.25 § § متفورمین 1.25 § § § 1.17 دارو به عنوان یک داروی منفرد تجویز شد * † AUC = AUC (INF) ‡ نسبت میانگین های حسابی § در حالت پایدار با توپیرامات 100 میلی گرم هر 12 ساعت و متفورمین 500 میلی گرم هر 12 ساعت 12 ساعت؛ AUC = AUC 0-12h جدول 6: اثر متفورمین بر قرار گرفتن در معرض سیستمیک داروی همزمان دوز داروی تجویز شده همزمان* دوز متفورمین * نسبت میانگین هندسی (نسبت با/بدون متفورمین) بدون هیچ اثر= AUC 1 بدون نیاز به تنظیمات زیر: گلیبورید 5 میلی گرم 850 میلی گرم گلیبورید 0.78 ‡ 0.63 ‡ فوروزماید 40 میلی گرم 850 میلی گرم فوروزماید 0.87 ‡ 0.69 ‡ نیفدیپین 10 میلی گرم 850 میلی گرم نیفدیپین 1.1 § 1.08 mg 1.08 mg 0 پروپرانول 8 پروپرانول 0 1.02 ایبوپروفن 400 میلی گرم 850 میلی گرم ایبوپروفن 0.97 ¶ 1.01 ¶ سایمتیدین 400 میلی گرم 850 میلی گرم سایمتیدین 0.95 § 1.01 * همه متفورمین و داروهای تجویز شده همزمان به صورت دوز واحد داده شدند † بدون AUINC= نسبت میانگین های حسابی، p-مقدار اختلاف <0.05 § AUC (0-24 ساعت) گزارش شده ¶ نسبت میانگین های حسابی