قرص متفورمین هیدروکلراید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• اسیدوز لاکتیک: هشدار جعبه را ببینید. (5.1)
• کمبود ویتامین B12: متفورمین ممکن است سطح ویتامین B12 را کاهش دهد. پارامترهای هماتولوژیک سالانه و ویتامین B 12 را در فواصل 2 تا 3 ساله اندازه گیری کنید و هرگونه ناهنجاری را مدیریت کنید. (5.2)
• هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین: در صورت استفاده همراه با انسولین و/یا ترشح کننده انسولین، خطر هیپوگلیسمی افزایش می یابد. ممکن است به دوز کمتر انسولین یا ترشح کننده انسولین نیاز باشد. (5.3)

5.1 اسیدوز لاکتیک مواردی از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین از جمله موارد کشنده پس از بازاریابی وجود داشته است. این موارد شروع ظریفی داشتند و با علائم غیراختصاصی مانند کسالت، میالژی، درد شکمی، دیسترس تنفسی یا افزایش خواب‌آلودگی همراه بودند. با این حال، افت فشار خون و برادی آریتمی های مقاوم با اسیدوز شدید رخ داده است. اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش غلظت لاکتات خون (> 5 میلی مول در لیتر)، اسیدوز گپ آنیونی (بدون شواهدی از کتونوری یا کتونمی)، و افزایش نسبت لاکتات: پیروات مشخص شد. سطوح پلاسمایی متفورمین به طور کلی > 5 میکروگرم در میلی لیتر بود. متفورمین جذب کبد لاکتات را کاهش می دهد و سطح لاکتات خون را افزایش می دهد که ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک را به ویژه در بیماران در معرض خطر افزایش دهد. در صورت مشکوک شدن به اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، اقدامات حمایتی عمومی باید به سرعت در یک محیط بیمارستانی همراه با قطع فوری قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش انجام شود. در قرص‌های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید تحت درمان بیمارانی که تشخیص یا مشکوک به اسیدوز لاکتیک هستند، همودیالیز سریع برای اصلاح اسیدوز و حذف متفورمین انباشته شده توصیه می‌شود (متفورمین HCl با کلیرانس تا 170 میلی‌لیتر در دقیقه تحت شرایط همودینامیک خوب قابل دیالیز است). همودیالیز اغلب منجر به برگشت علائم و بهبودی می شود. به بیماران و خانواده‌هایشان در مورد علائم اسیدوز لاکتیک آموزش دهید و در صورت بروز این علائم، به آنها دستور دهید تا قرص‌های رهش طولانی مدت متفورمین هیدروکلراید را قطع کنند و این علائم را به ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی خود گزارش دهند. برای هر یک از عوامل خطر شناخته شده و احتمالی اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، توصیه هایی برای کاهش خطر و مدیریت اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین در زیر ارائه شده است:

• نارسایی کلیوی - موارد اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از بازاریابی در درجه اول در بیماران با نارسایی کلیوی قابل توجه رخ داده است. خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با شدت نارسایی کلیوی افزایش می یابد زیرا متفورمین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود. توصیه های بالینی بر اساس عملکرد کلیوی بیمار شامل [نگاه کنید به دوز و تجویز (2.2)، فارماکولوژی بالینی (12.3)]:
• قبل از شروع قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش، نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) را بدست آورید.
• قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران با eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].
• شروع قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران مبتلا به eGFR بین 30 تا 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع توصیه نمی شود.
• حداقل سالیانه یک eGFR را در تمام بیمارانی که قرص‌های رهش طولانی‌مدت متفورمین هیدروکلراید مصرف می‌کنند، دریافت کنید. در بیمارانی که در معرض خطر ابتلا به نارسایی کلیوی هستند (به عنوان مثال، افراد مسن)، عملکرد کلیه باید بیشتر ارزیابی شود.
• در بیمارانی که قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش مصرف می کنند و eGFR آنها کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع است، مزایا و خطر ادامه درمان را ارزیابی کنید.
• تداخلات دارویی – مصرف همزمان قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش با داروهای خاص ممکن است خطر ابتلا به اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین را افزایش دهد: داروهایی که عملکرد کلیوی را مختل می کنند، منجر به تغییرات همودینامیک قابل توجه، تداخل در تعادل اسید و باز، یا افزایش تجمع متفورمین می شود [به تداخل دارویی مراجعه کنید]. نظارت مکرر بیماران را در نظر بگیرید.
• سن 65 سال یا بیشتر - خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش سن بیمار افزایش می‌یابد زیرا بیماران مسن نسبت به بیماران جوان‌تر احتمال بیشتری برای ابتلا به نارسایی کبدی، کلیوی یا قلبی دارند. ارزیابی عملکرد کلیه بیشتر در بیماران مسن.
• مطالعات رادیولوژیک با کنتراست - تجویز مواد حاجب یددار داخل عروقی در بیماران تحت درمان با متفورمین منجر به کاهش حاد عملکرد کلیه و بروز اسیدوز لاکتیک شده است. قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را در زمان یا قبل از یک روش تصویربرداری کنتراست یددار در بیماران با eGFR بین 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع متوقف کنید. در بیماران با سابقه نارسایی کبدی، اعتیاد به الکل یا نارسایی قلبی؛ یا در بیمارانی که کنتراست یددار داخل شریانی تجویز خواهند شد. 48 ساعت پس از تصویربرداری مجدداً eGFR را ارزیابی کنید و اگر عملکرد کلیوی پایدار است قرص‌های متفورمین هیدروکلراید را مجدداً شروع کنید.
• جراحی و سایر روش‌ها - عدم مصرف غذا و مایعات در طول جراحی یا سایر روش‌ها ممکن است خطر کاهش حجم، افت فشار خون و نارسایی کلیوی را افزایش دهد. قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش باید به طور موقت قطع شود تا زمانی که بیماران مصرف غذا و مایعات را محدود کرده باشند.
• حالات هیپوکسیک - چندین مورد از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از فروش در شرایط نارسایی احتقانی حاد قلب (به ویژه هنگامی که با هیپوپرفیوژن و هیپوکسمی همراه باشد) رخ داده است. فروپاشی قلبی عروقی (شوک)، انفارکتوس حاد میوکارد، سپسیس، و سایر شرایط مرتبط با هیپوکسمی با اسیدوز لاکتیک همراه بوده و ممکن است باعث آزوتمی پیش کلیوی شود. هنگامی که چنین اتفاقی رخ می دهد، مصرف قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را قطع کنید.
• مصرف بیش از حد الکل - الکل اثر متفورمین را بر متابولیسم لاکتات تقویت می کند. هنگام دریافت قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید باید به بیماران نسبت به مصرف بیش از حد الکل هشدار داد.
• نارسایی کبدی - بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مواردی از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین ایجاد کرده اند. این ممکن است به دلیل اختلال در ترخیص کالا از گمرک لاکتات و در نتیجه سطوح بالاتر لاکتات خون باشد. بنابراین، در بیمارانی که شواهد بالینی یا آزمایشگاهی بیماری کبدی دارند، از مصرف قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش خودداری کنید.

5.2 کمبود ویتامین B 12 در کارآزمایی‌های بالینی 29 هفته‌ای با قرص‌های متفورمین HCl، کاهش به سطوح غیرطبیعی سطح ویتامین B 12 سرم که قبلاً نرمال بود، تقریباً در 7٪ از بیماران مشاهده شد. چنین کاهشی، احتمالاً به دلیل تداخل با جذب B12 از کمپلکس فاکتور ذاتی B12، ممکن است با کم خونی همراه باشد، اما به نظر می رسد با قطع مکمل متفورمین یا ویتامین B12 به سرعت قابل برگشت باشد. به نظر می رسد برخی افراد (آنهایی که ویتامین B 12 کافی ندارند یا کلسیم دریافت نمی کنند یا جذب می کنند) مستعد ابتلا به سطوح غیر طبیعی ویتامین B 12 هستند. پارامترهای خونی را به صورت سالانه اندازه گیری کنید و ویتامین B 12 را در فواصل 2 تا 3 ساله در بیمارانی که قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید مصرف می کنند، اندازه گیری کنید و هرگونه ناهنجاری را مدیریت کنید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید.

5.3 هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین شناخته شده است که انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین (مانند سولفونیل اوره) باعث هیپوگلیسمی می شوند. قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش ممکن است خطر هیپوگلیسمی را در صورت ترکیب با انسولین و/یا ترشح کننده انسولین افزایش دهند. بنابراین، ممکن است به دوز کمتری از انسولین یا ترشح کننده انسولین برای به حداقل رساندن خطر هیپوگلیسمی در هنگام استفاده همراه با قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید نیاز باشد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.4 پیامدهای ماکروواسکولار هیچ مطالعه بالینی وجود ندارد که شواهد قطعی در مورد کاهش خطر ماکرو عروقی با قرص‌های طولانی‌رهش متفورمین هیدروکلراید ایجاد کند.

• زنان و مردان با پتانسیل باروری: به زنان قبل از یائسگی در مورد احتمال بارداری ناخواسته توصیه کنید. (8.3)
• استفاده در سالمندان: عملکرد کلیه را بیشتر ارزیابی کنید. (8.5)
• نارسایی کبد: از مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خودداری شود. (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های محدود با قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در زنان باردار برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. مطالعات منتشر شده در مورد مصرف متفورمین در دوران بارداری ارتباط واضحی با متفورمین و نقص مادرزادی یا خطر سقط جنین گزارش نکرده است [به داده ها مراجعه کنید]. خطراتی برای مادر و جنین وجود دارد که با دیابت قندی کنترل نشده در بارداری مرتبط است [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. هنگامی که متفورمین به موش‌های باردار و خرگوش‌های اسپراگ داولی در طول دوره اندام‌زایی در دوزهای تا 2 و 5 برابر، به ترتیب، دوز بالینی 2550 میلی‌گرم، بر اساس سطح بدن تجویز شد، هیچ اثر نامطلوبی روی رشد مشاهده نشد [به اطلاعات مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت پیش از بارداری با HbA1c بالاتر از 7 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA1c > 10 به 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری در مادر و/یا جنین/جنین دیابت شیرین کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس، مرده زایی و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت قندی با کنترل ضعیف، خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، مرده زایی و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده های انسانی داده های منتشر شده از مطالعات پس از بازاریابی، ارتباط واضحی با متفورمین و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین در هنگام استفاده از متفورمین در دوران بارداری گزارش نکرده اند. با این حال، این مطالعات به‌دلیل محدودیت‌های روش‌شناختی، از جمله حجم نمونه کوچک و گروه‌های مقایسه ناسازگار، نمی‌توانند به طور قطع عدم وجود خطر مرتبط با متفورمین را ثابت کنند. داده‌های حیوانی متفورمین HCl تأثیر نامطلوبی بر پیامدهای رشد در موش‌های باردار و خرگوش‌ها در دوزهای تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز نداشت. این نشان دهنده قرار گرفتن در معرض حدود 2 و 5 برابر دوز بالینی 2550 میلی گرم بر اساس مقایسه سطح بدن برای موش ها و خرگوش ها است. تعیین غلظت جنین یک سد جفتی جزئی را برای متفورمین نشان داد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مطالعات محدود منتشر شده گزارش می دهند که متفورمین در شیر انسان وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. با این حال، اطلاعات کافی برای تعیین اثرات متفورمین بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود وجود ندارد و هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات متفورمین بر تولید شیر وجود ندارد. بنابراین، فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص‌های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از قرص‌های رهش طولانی مدت متفورمین هیدروکلراید یا بیماری زمینه‌ای مادر در نظر گرفته شود. داده های منتشر شده در مطالعات شیردهی بالینی گزارش می دهد که متفورمین در شیر انسان وجود دارد که منجر به دوزهای شیرخوار تقریباً 0.11٪ تا 1٪ از دوز تنظیم شده با وزن مادر و نسبت شیر ​​به پلاسما بین 0.13 و 1 می شود. با این حال، به دلیل حجم نمونه کوچک و داده‌های محدود عوارض جانبی جمع‌آوری‌شده در نوزادان، مطالعات به‌گونه‌ای طراحی نشده بودند که به طور قطعی خطر استفاده از متفورمین در دوران شیردهی را مشخص کنند.

8.3 زنان و مردان دارای پتانسیل باروری در مورد پتانسیل بارداری ناخواسته با زنان یائسه بحث کنید زیرا درمان با قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش ممکن است منجر به تخمک گذاری در برخی از زنان بدون تخمک گذاری شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی کنترل شده قرص های متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی تعداد بیماران مسن کافی را شامل نمی شود تا مشخص شود که آیا آنها متفاوت از بیماران جوان پاسخ می دهند یا خیر. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی و خطر بالاتر اسیدوز لاکتیک است. عملکرد کلیه را بیشتر در بیماران مسن ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی متفورمین بطور قابل ملاحظه ای از طریق کلیه دفع می شود و خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک با درجه نارسایی کلیوی افزایش می یابد. قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در نارسایی شدید کلیوی، بیمارانی که میزان فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع دارند، منع مصرف دارند [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، موارد منع مصرف (4)، هشدارهای دارویی، و 1.5 مراجعه کنید. (12.3) ].

8.7 نارسایی کبدی استفاده از متفورمین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با برخی از موارد اسیدوز لاکتیک همراه است. قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر متفورمین یک عامل ضد هیپرگلیسمی است که تحمل گلوکز را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 بهبود می بخشد و گلوکز پلاسما پایه و بعد از غذا را کاهش می دهد. متفورمین تولید گلوکز کبدی را کاهش می دهد، جذب روده ای گلوکز را کاهش می دهد و با افزایش جذب و استفاده محیطی گلوکز، حساسیت به انسولین را بهبود می بخشد. در درمان با متفورمین، ترشح انسولین بدون تغییر باقی می‌ماند در حالی که ممکن است سطح انسولین ناشتا و پاسخ انسولین پلاسما در طول روز کاهش یابد.

12.3 جذب فارماکوکینتیک در یک مطالعه متقاطع چند دوز، به 23 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2، قرص متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت 2000 میلی گرم یک بار در روز (بعد از شام) یا قرص متفورمین HCl 1000 میلی گرم دو بار در روز صبحانه و بعد از شام تجویز شد. پس از 4 هفته درمان، پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار، سطح زیر منحنی غلظت-زمان (AUC)، زمان تا حداکثر غلظت پلاسما (T max)، و حداکثر غلظت (Cmax) مورد ارزیابی قرار گرفت. ظهور متفورمین در پلاسما از قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در مقایسه با قرص های متفورمین HCl کندتر و طولانی تر است. نتایج در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3 قرص متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی در مقابل قرص متفورمین HCl پارامترهای فارماکوکینتیک حالت ثابت در 4 هفته پارامترهای فارماکوکینتیک (میانگین ± SD) متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت) قرص 0 mg. قرص متفورمین HCl* 2000 میلی گرم (1000 میلی گرم روزانه) AUC 0-24 ساعت (ng)

• hr/mL) 26,811 ± 7055 27,371 ± 5,781 T max (hr) 6 (3-10) 3 (1-8) C max (ng/mL) 2849 ± 797 1820 ± 370 * Immediate-release metformin HCl tablets In four single-dose studies and one multiple-dose study, the bioavailability of metformin hydrochloride extended-release tablets 2,000 mg given once daily, in the evening, under fed conditions [as measured by AUC] was similar to the same total daily dose administered as metformin HCl tablets 1,000 mg given twice daily. The geometric mean ratios (metformin hydrochloride extended-release tablets / metformin HCL tablets) of AUC0 -24hr , AUC 0-72hr , and AUC 0-inf for these five studies ranged from 0.96 to 1.08. In a single-dose, four-period replicate crossover design study, comparing two 500 mg metformin hydrochloride extended-release tablets to one 1,000 mg metformin hydrochloride extended-release tablet administered in the evening with food to 29 healthy male subjects, two 500 mg metformin hydrochloride extended-release tablets were found to be equivalent to one 1,000 mg metformin hydrochloride extended-release tablet. In a study carried out with metformin hydrochloride extended-release tablets, there was a dose-associated increase in metformin exposure over 24 hours following oral administration of 1,000, 1,500, 2,000, and 2,500 mg. In three studies with metformin hydrochloride extended-release tablets using different treatment regimens (2,000 mg after dinner; 1,000 mg after breakfast and after dinner; and 2,500 mg after dinner), the pharmacokinetics of metformin as measured by AUC appeared linear following multiple-dose administration. Effect of food: The extent of metformin absorption (as measured by AUC) from metformin hydrochloride extended-release tablets increased by approximately 60% when given with food. When metformin hydrochloride extended-release tablets were administered with food, C max was increased by approximately 30% and T max was more prolonged compared with the fasting state (6.1 versus 4.0 hours). Distribution The apparent volume of distribution (V/F) of metformin following single oral doses of metformin HCl tablets 850 mg averaged 654 ± 358 L. Metformin is negligibly bound to plasma proteins. Metformin partitions into erythrocytes, most likely as a function of time. Metabolism Intravenous single-dose studies in normal subjects demonstrate that metformin is excreted unchanged in the urine and does not undergo hepatic metabolism (no metabolites have been identified in humans) nor biliary excretion. Elimination Renal clearance (see Table 4) is approximately 3.5 times greater than creatinine clearance, which indicates that tubular secretion is the major route of metformin elimination. Following oral administration, approximately 90% of the absorbed drug is eliminated via the renal route within the first 24 hours, with a plasma elimination half-life of approximately 6.2 hours. In blood, the elimination half-life is approximately 17.6 hours, suggesting that the erythrocyte mass may be a compartment of distribution. Specific Populations Renal Impairment In patients with decreased renal function the plasma and blood half-life of metformin is prolonged and the renal clearance is decreased (see Table 4) [see Dosage and Administration (2.2) , Contraindications (4) , and Warnings and Precautions (5.1) and Use in Specific Populations (8.6) ]. Hepatic Impairment No pharmacokinetic studies of metformin have been conducted in patients with hepatic impairment [see Warnings and Precautions (5.1) and Use in Specific Populations (8.7) ]. Geriatrics Limited data from controlled pharmacokinetic studies of metformin HCl tablets in healthy elderly subjects suggest that total plasma clearance of metformin is decreased, the half-life is prolonged, and C max is increased, compared to healthy young subjects. It appears that the change in metformin pharmacokinetics with aging is primarily accounted for by a change in renal function (see Table 4) [see Warnings and Precautions (5.1) and Use in Specific Populations (8.5) ]. Table 4: Select Mean (±S.D.) Metformin Pharmacokinetic Parameters Following Single or Multiple Oral Doses of Metformin HCl Tablets Subject Groups: Metformin HCl dose a (number of subjects) C max b (mcg/mL) T max c (hrs) Renal Clearance (mL/min) Healthy, nondiabetic adults: 500 mg single dose (24) 850 mg single dose (74) d 850 mg three times daily for 19 doses e (9) 1.03 (±0.33) 1.60 (±0.38) 2.01 (±0.42) 2.75 (±0.81) 2.64 (±0.82) 1.79 (±0.94) 600 (±132) 552 (±139) 642 (±173) Adults with type 2 diabetes mellitus: 850 mg single dose (23) 850 mg three times daily for 19 doses e (9) 1.48 (±0.5) 1.90 (±0.62) 3.32 (±1.08) 2.01 (±1.22) 491 (±138) 550 (±160) Elderly f , healthy nondiabetic adults: 850 mg single dose (12) 2.45 (±0.70) 2.71 (±1.05) 412 (±98) Renal-impaired adults: 850 mg single dose Mild (CLcrg 61 to 90 mL/min) (5) Moderate (CLcr 31 to 60 mL/min) (4) Severe (CLcr 10 to 30 mL/min) (6) 1.86 (±0.52) 4.12 (±1.83) 3.93 (±0.92) 3.20 (±0.45) 3.75 (±0.50) 4.01 (±1.10) 384 (±122) 108 (±57) 130 (±90) a All doses given fasting except the first 18 doses of the multiple dose studies b Peak plasma concentration c Time to peak plasma concentration d Combined results (average means) of five studies: mean age 32 years (range 23 to 59 years) e Kinetic study done following dose 19, given fasting f Elderly subjects, mean age 71 years (range 65 to 81 years) g CLcr = creatinine clearance normalized to body surface area of 1.73 m 2 Pediatrics There are no available pharmacokinetic data with metformin hydrochloride extended-release tablets in pediatric patients. Gender Metformin pharmacokinetic parameters did not differ significantly between normal subjects and patients with type 2 diabetes mellitus when analyzed according to gender (males=19, females=16). Race No studies of metformin pharmacokinetic parameters according to race have been performed. Drug Interactions In Vivo Assessment of Drug Interactions Table 5: Effect of Coadministered Drug on Plasma Metformin Systemic Exposure Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug * Dose of Metformin HCl * Geometric Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No Effect = 1.00 AUC † C max No dosing adjustments required for the following: Glyburide 5 mg 850 mg metformin 0.91 ‡ 0.93 ‡ Furosemide 40 mg 850 mg metformin 1.09 ‡ 1.22 ‡ Nifedipine 10 mg 850 mg metformin 1.16 1.21 Propranolol 40 mg 850 mg metformin 0.90 0.94 Ibuprofen 400 mg 850 mg metformin 1.05 ‡ 1.07 ‡ Cationic drugs eliminated by renal tubular secretion may reduce metformin elimination [see Warnings and Precautions (5.1) and Drug Interactions (7) .] Cimetidine 400 mg 850 mg metformin 1.40 1.61 Carbonic anhydrase inhibitors may cause metabolic acidosis [see Warnings and Precautions (5.1) and Drug Interactions (7) .] Topiramate 100 mg § 500 mg § metformin 1.25 § 1.17 * All metformin HCl and coadministered drugs were given as single doses † AUC = AUC inf ‡ Ratio of arithmetic means § At steady state with topiramate 100 mg every 12 hours and metformin 500 mg every 12 hours; AUC = AUC 0-12h Table 6: Effect of Metformin on Coadministered Drug Systemic Exposure Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug * Dose of Metformin HCl * Geometric Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No Effect = 1.00 AUC † C max No dosing adjustments required for the following: Glyburide 5 mg 850 mg Glyburide 0.78 ‡ 0.63 ‡ Furosemide 40 mg 850 mg Furosemide 0.87 ‡ 0.69 ‡ Nifedipine 10 mg 850 mg Nifedipine 1.10 § 1.08 Propranolol 40 mg 850 mg Propranolol 1.01 § 1.02 Ibuprofen 400 mg 850 mg Ibuprofen 0.97 ¶ 1.01 ¶ Cimetidine 400 mg 850 mg Cimetidine 0.95 § 1.01 * All metformin HCl and coadministered drugs were given as single doses † AUC = AUC inf unless otherwise noted ‡ Ratio of arithmetic means, p-value of difference <0.05 § AUC 0-24 hr reported ¶ Ratio of arithmetic means

Absorption In a multiple-dose crossover study, 23 patients with type 2 diabetes mellitus were administered either metformin hydrochloride extended-release tablets 2,000 mg once a day (after dinner) or metformin HCl tablets 1,000 mg twice a day (after breakfast and after dinner). After 4 weeks of treatment, steady-state pharmacokinetic parameters, area under the concentration-time curve (AUC), time to peak plasma concentration (T max ), and maximum concentration (C max ) were evaluated. The appearance of metformin in plasma from metformin hydrochloride extended-release tablets is slower and more prolonged compared to metformin HCl tablets. Results are presented in Table 3 . Table 3 Metformin Hydrochloride Extended-Release Tablets vs. Metformin HCl Tablets Steady-State Pharmacokinetic Parameters at 4 Weeks Pharmacokinetic Parameters (mean ± SD) Metformin Hydrochloride Extended- Release Tablets 2,000 mg (administered q.d. after dinner) Metformin HCl tablets* 2,000 mg (1,000 mg b.i.d.) AUC 0-24hr (ng

• hr/mL) 26,811 ± 7055 27,371 ± 5,781 T max (hr) 6 (3-10) 3 (1-8) C max (ng/mL) 2849 ± 797 1820 ± 370 * Immediate-release metformin HCl tablets In four single-dose studies and one multiple-dose study, the bioavailability of metformin hydrochloride extended-release tablets 2,000 mg given once daily, in the evening, under fed conditions [as measured by AUC] was similar to the same total daily dose administered as metformin HCl tablets 1,000 mg given twice daily. The geometric mean ratios (metformin hydrochloride extended-release tablets / metformin HCL tablets) of AUC0 -24hr , AUC 0-72hr , and AUC 0-inf for these five studies ranged from 0.96 to 1.08. In a single-dose, four-period replicate crossover design study, comparing two 500 mg metformin hydrochloride extended-release tablets to one 1,000 mg metformin hydrochloride extended-release tablet administered in the evening with food to 29 healthy male subjects, two 500 mg metformin hydrochloride extended-release tablets were found to be equivalent to one 1,000 mg metformin hydrochloride extended-release tablet. In a study carried out with metformin hydrochloride extended-release tablets, there was a dose-associated increase in metformin exposure over 24 hours following oral administration of 1,000, 1,500, 2,000, and 2,500 mg. In three studies with metformin hydrochloride extended-release tablets using different treatment regimens (2,000 mg after dinner; 1,000 mg after breakfast and after dinner; and 2,500 mg after dinner), the pharmacokinetics of metformin as measured by AUC appeared linear following multiple-dose administration. Effect of food: The extent of metformin absorption (as measured by AUC) from metformin hydrochloride extended-release tablets increased by approximately 60% when given with food. When metformin hydrochloride extended-release tablets were administered with food, C max was increased by approximately 30% and T max was more prolonged compared with the fasting state (6.1 versus 4.0 hours). Distribution The apparent volume of distribution (V/F) of metformin following single oral doses of metformin HCl tablets 850 mg averaged 654 ± 358 L. Metformin is negligibly bound to plasma proteins. Metformin partitions into erythrocytes, most likely as a function of time. Metabolism Intravenous single-dose studies in normal subjects demonstrate that metformin is excreted unchanged in the urine and does not undergo hepatic metabolism (no metabolites have been identified in humans) nor biliary excretion. Elimination Renal clearance (see Table 4) is approximately 3.5 times greater than creatinine clearance, which indicates that tubular secretion is the major route of metformin elimination. Following oral administration, approximately 90% of the absorbed drug is eliminated via the renal route within the first 24 hours, with a plasma elimination half-life of approximately 6.2 hours. In blood, the elimination half-life is approximately 17.6 hours, suggesting that the erythrocyte mass may be a compartment of distribution. Specific Populations Renal Impairment In patients with decreased renal function the plasma and blood half-life of metformin is prolonged and the renal clearance is decreased (see Table 4) [see Dosage and Administration (2.2) , Contraindications (4) , and Warnings and Precautions (5.1) and Use in Specific Populations (8.6) ]. Hepatic Impairment No pharmacokinetic studies of metformin have been conducted in patients with hepatic impairment [see Warnings and Precautions (5.1) and Use in Specific Populations (8.7) ]. Geriatrics Limited data from controlled pharmacokinetic studies of metformin HCl tablets in healthy elderly subjects suggest that total plasma clearance of metformin is decreased, the half-life is prolonged, and C max is increased, compared to healthy young subjects. It appears that the change in metformin pharmacokinetics with aging is primarily accounted for by a change in renal function (see Table 4) [see Warnings and Precautions (5.1) and Use in Specific Populations (8.5) ]. Table 4: Select Mean (±S.D.) Metformin Pharmacokinetic Parameters Following Single or Multiple Oral Doses of Metformin HCl Tablets Subject Groups: Metformin HCl dose a (number of subjects) C max b (mcg/mL) T max c (hrs) Renal Clearance (mL/min) Healthy, nondiabetic adults: 500 mg single dose (24) 850 mg single dose (74) d 850 mg three times daily for 19 doses e (9) 1.03 (±0.33) 1.60 (±0.38) 2.01 (±0.42) 2.75 (±0.81) 2.64 (±0.82) 1.79 (±0.94) 600 (±132) 552 (±139) 642 (±173) Adults with type 2 diabetes mellitus: 850 mg single dose (23) 850 mg three times daily for 19 doses e (9) 1.48 (±0.5) 1.90 (±0.62) 3.32 (±1.08) 2.01 (±1.22) 491 (±138) 550 (±160) Elderly f , healthy nondiabetic adults: 850 mg single dose (12) 2.45 (±0.70) 2.71 (±1.05) 412 (±98) Renal-impaired adults: 850 mg single dose Mild (CLcrg 61 to 90 mL/min) (5) Moderate (CLcr 31 to 60 mL/min) (4) Severe (CLcr 10 to 30 mL/min) (6) 1.86 (±0.52) 4.12 (±1.83) 3.93 (±0.92) 3.20 (±0.45) 3.75 (±0.50) 4.01 (±1.10) 384 (±122) 108 (±57) 130 (±90) a All doses given fasting except the first 18 doses of the multiple dose studies b Peak plasma concentration c Time to peak plasma concentration d Combined results (average means) of five studies: mean age 32 years (range 23 to 59 years) e Kinetic study done following dose 19, given fasting f Elderly subjects, mean age 71 years (range 65 to 81 years) g CLcr = creatinine clearance normalized to body surface area of 1.73 m 2 Pediatrics There are no available pharmacokinetic data with metformin hydrochloride extended-release tablets in pediatric patients. Gender Metformin pharmacokinetic parameters did not differ significantly between normal subjects and patients with type 2 diabetes mellitus when analyzed according to gender (males=19, females=16). Race No studies of metformin pharmacokinetic parameters according to race have been performed. Drug Interactions In Vivo Assessment of Drug Interactions Table 5: Effect of Coadministered Drug on Plasma Metformin Systemic Exposure Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug * Dose of Metformin HCl * Geometric Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No Effect = 1.00 AUC † C max No dosing adjustments required for the following: Glyburide 5 mg 850 mg metformin 0.91 ‡ 0.93 ‡ Furosemide 40 mg 850 mg metformin 1.09 ‡ 1.22 ‡ Nifedipine 10 mg 850 mg metformin 1.16 1.21 Propranolol 40 mg 850 mg metformin 0.90 0.94 Ibuprofen 400 mg 850 mg metformin 1.05 ‡ 1.07 ‡ Cationic drugs eliminated by renal tubular secretion may reduce metformin elimination [see Warnings and Precautions (5.1) and Drug Interactions (7) .] Cimetidine 400 mg 850 mg metformin 1.40 1.61 Carbonic anhydrase inhibitors may cause metabolic acidosis [see Warnings and Precautions (5.1) and Drug Interactions (7) .] Topiramate 100 mg § 500 mg § metformin 1.25 § 1.17 * All metformin HCl and coadministered drugs were given as single doses † AUC = AUC inf ‡ Ratio of arithmetic means § At steady state with topiramate 100 mg every 12 hours and metformin 500 mg every 12 hours; AUC = AUC 0-12h Table 6: Effect of Metformin on Coadministered Drug Systemic Exposure Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug * Dose of Metformin HCl * Geometric Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No Effect = 1.00 AUC † C max No dosing adjustments required for the following: Glyburide 5 mg 850 mg Glyburide 0.78 ‡ 0.63 ‡ Furosemide 40 mg 850 mg Furosemide 0.87 ‡ 0.69 ‡ Nifedipine 10 mg 850 mg Nifedipine 1.10 § 1.08 Propranolol 40 mg 850 mg Propranolol 1.01 § 1.02 Ibuprofen 400 mg 850 mg Ibuprofen 0.97 ¶ 1.01 ¶ Cimetidine 400 mg 850 mg Cimetidine 0.95 § 1.01 * All metformin HCl and coadministered drugs were given as single doses † AUC = AUC inf unless otherwise noted ‡ Ratio of arithmetic means, p-value of difference <0.05 § AUC 0-24 hr reported ¶ Ratio of arithmetic means