متادون

توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن) را بر اساس عوامل خطر بیمار برای مصرف بیش از حد دارو در نظر بگیرید (2.3، 5.1، 5.2، 5.3). قرص‌های متادون هیدروکلراید باید فقط توسط متخصصان مراقبت‌های بهداشتی تجویز شود که در مورد استفاده از مواد افیونی با رهش طولانی/مدت اثر و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاه هستند. (2.1) از کمترین دوز مؤثر برای کوتاه ترین مدت زمان مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید. برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آنها مؤثر نیست و مزایای مورد انتظار استفاده از دوز بالاتر مواد افیونی در آنها به وضوح بر خطرات قابل توجه آن بیشتر است، تیتراسیون را به دوزهای بالاتر قرص متادون هیدروکلراید رزرو کنید. (2.1، 5) رژیم دوز را برای هر بیمار به طور جداگانه شروع کنید، با در نظر گرفتن علت زمینه‌ای بیمار و شدت درد، درمان و پاسخ ضددرد قبلی، و عوامل خطر برای اعتیاد، سوء استفاده و استفاده نادرست (5.1) دپرسیون تنفسی می‌تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی رخ دهد، به‌ویژه زمانی که شروع و پس از مصرف دوزهای هیدروکلراید افزایش می‌یابد. قرص ها این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید (2.1، 5.2). برای تبدیل به قرص متادون هیدروکلراید از مواد افیونی دیگر، از فاکتورهای تبدیل موجود برای به دست آوردن دوز تخمینی استفاده کنید. (2.4) با افزایش دوز به آرامی تیتر کنید، نه بیشتر از هر 3 تا 5 روز. (2.5) به‌طور دوره‌ای بیمارانی که قرص‌های متادون هیدروکلراید دریافت می‌کنند برای ارزیابی نیاز مداوم به مسکن‌های مخدر برای حفظ کنترل درد، علائم یا نشانه‌های واکنش‌های نامطلوب، و برای ایجاد اعتیاد، سوء استفاده یا استفاده نادرست، ارزیابی مجدد کنید. (2.5) قرص های متادون هیدروکلراید را به سرعت کاهش ندهید یا به طور ناگهانی آن را در یک بیمار وابسته جسمی قطع نکنید زیرا کاهش سریع یا قطع ناگهانی مسکن های مخدر منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل نشده و خودکشی شده است. (2.6، 5.16) شروع سم زدایی و درمان نگهدارنده یک دوز واحد 20 تا 30 میلی گرم ممکن است برای سرکوب سندرم ترک کافی باشد. (2.7)

2.1 شرایط توزیع و استفاده از محصولات متادون برای درمان اعتیاد به مواد افیونی کد مقررات فدرال، عنوان 42، بخش 8: فرآورده‌های متادون زمانی که برای درمان اعتیاد به مواد افیونی در برنامه‌های سم‌زدایی یا نگهداری استفاده می‌شوند، باید فقط توسط برنامه‌های درمان مواد افیونی (و آژانس‌ها، پزشکان یا مؤسسات با توافق رسمی با حامی برنامه) که توسط اداره سوء مصرف مواد و خدمات بهداشت روانی تأیید شده و توسط مقام دولتی تعیین‌شده تأیید شده است، توزیع شود. برنامه های درمانی تایید شده باید متادون را فقط به صورت خوراکی و بر اساس الزامات درمانی مقرر در استانداردهای درمان با مواد افیونی فدرال (42 CFR 8.12) توزیع و استفاده کنند. در زیر برای استثناهای مهم نظارتی در مورد الزام عمومی برای صدور گواهی برای ارائه درمان آگونیست مواد افیونی به زیر مراجعه کنید. عدم رعایت الزامات مندرج در این مقررات ممکن است منجر به تعقیب کیفری، توقیف مواد مخدر، لغو تایید برنامه و دستور منع اجرای برنامه شود. استثنائات نظارتی برای الزامات عمومی برای صدور گواهی برای ارائه درمان آگونیست مواد افیونی: در طول مراقبت بستری، زمانی که بیمار برای هر شرایطی غیر از اعتیاد همزمان به مواد افیونی بستری شد (طبق 21 CFR 1306.07(c))، برای تسهیل درمان تشخیص اولیه پذیرش). در طول یک دوره اضطراری بیش از 3 روز در حالی که مراقبت های قطعی برای اعتیاد در یک مرکز دارای مجوز مناسب جستجو می شود (طبق 21 CFR 1306.07(b)).

2.2 اطلاعات عمومی مهم حداکثر اثر تضعیف کننده تنفسی متادون دیرتر رخ می دهد و بیشتر از حداکثر اثر درمانی آن باقی می ماند. درجه بالایی از تحمل به مواد افیونی، احتمال مصرف بیش از حد متادون، ایتروژنیک یا موارد دیگر را از بین نمی برد. مرگ و میر در حین تبدیل به متادون از درمان مزمن و با دوز بالا با سایر آگونیست های مواد افیونی و در طول شروع درمان اعتیاد با متادون در افرادی که قبلاً از دوزهای بالای سایر آگونیست ها سوء استفاده می کردند، گزارش شده است. با دوز مکرر، متادون در کبد باقی می‌ماند و سپس به آرامی آزاد می‌شود و مدت سمیت احتمالی را طولانی می‌کند. متادون دارای شاخص درمانی باریکی است، به ویژه هنگامی که با سایر داروها ترکیب شود.

2.3 دسترسی بیمار به داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی، بیماران و مراقبان را در مورد عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن) آگاه کنید و در مورد اهمیت دسترسی به یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی صحبت کنید. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. برای بیمارانی که تحت درمان برای درد هستند، اهمیت دسترسی به یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را مورد بحث قرار دهید، به ویژه اگر بیمار دارای عوامل خطر برای مصرف بیش از حد (مثلاً استفاده همزمان از داروهای مضعف CNS، سابقه اختلال مصرف مواد مخدر، یا مصرف بیش از حد مواد مخدر) باشد یا اگر اعضای خانواده (از جمله کودکان در معرض خطر ابتلا به اپیوئیدها) یا سایر افراد در معرض خطر ابتلا به مواد مخدر در تماس نزدیک باشند. مصرف بیش از حد وجود عوامل خطر برای مصرف بیش از حد نباید از مدیریت درد در هیچ بیمار جلوگیری کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.3) مراجعه کنید]. برای بیمارانی که به دلیل اعتیاد به مواد افیونی تحت درمان قرار می‌گیرند، از آنجایی که بیماران تحت درمان برای اختلال مصرف مواد افیونی، پتانسیل عود دارند، و آنها را در معرض خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی قرار می‌دهند، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده بیش از حد را برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی، چه هنگام شروع و چه در تجدید درمان با قرص متادون هیدروکلور، قویاً در نظر بگیرید. به بیماران و مراقبان توصیه کنید که یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی مانند نالوکسان یا نالمفن نیز ممکن است برای مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک با خود قرص متادون هیدروکلراید تجویز شود [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. برای بیمارانی که تحت درمان با متادون هستند (بدون توجه به نشانه)، همچنین در صورتی که بیمار اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر بلع تصادفی یا مصرف بیش از حد باشد، چنین دارویی را تجویز یا توصیه کنید. در مورد گزینه های بدست آوردن یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نسخه، بدون نسخه، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) بحث کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تفاوت های مهمی بین عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی وجود دارد، مانند مسیر تجویز، قدرت محصول، محدوده سنی تایید شده بیمار و فارماکوکینتیک. قبل از توصیه یا تجویز چنین عاملی، همانطور که در برچسب تایید شده برای آن محصولات ذکر شده است، با این تفاوت ها آشنا باشید.

2.4 قرص‌های متادون هیدروکلراید برای مدیریت درد اطلاعات مهم دوز و نحوه تجویز قرص‌های متادون هیدروکلراید باید فقط توسط متخصصان مراقبت‌های بهداشتی که در مورد استفاده از مواد افیونی با رهش طولانی‌مدت و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاه هستند، تجویز شود. عوامل مهم زیر را در نظر بگیرید که متادون را از سایر مسکن‌های اپیوئیدی متمایز می‌کند: تنوع بین بیماران در جذب، متابولیسم و ​​قدرت نسبی ضد درد متادون وجود دارد. نسبت های تبدیل همدردی مبتنی بر جمعیت بین متادون و سایر مواد افیونی زمانی که برای افراد اعمال می شود دقیق نیستند. مدت اثر ضد درد متادون 4 تا 8 ساعت است (بر اساس مطالعات تک دوز) اما نیمه عمر حذف پلاسما 8 تا 59 ساعت است. با دوز مکرر، قدرت متادون به دلیل تجمع سیستمیک افزایش می یابد. غلظت پلاسمایی حالت پایدار و اثرات ضددردی کامل حداقل تا 3 تا 5 روز با یک دوز حاصل نمی شود و ممکن است در برخی بیماران بیشتر طول بکشد. از کمترین دوز مؤثر برای کوتاه ترین مدت زمان مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. از آنجایی که خطر مصرف بیش از حد با افزایش دوز مواد افیونی افزایش می‌یابد، تیتراسیون به دوزهای بالاتر قرص متادون هیدروکلراید برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آنها به اندازه کافی مؤثر نیستند و مزایای مورد انتظار استفاده از دوز بالاتر مواد افیونی در آنها به وضوح بیشتر از خطرات قابل توجه است، رزرو کنید. رژیم دوز را برای هر بیمار جداگانه شروع کنید، با در نظر گرفتن علت زمینه‌ای بیمار و شدت درد، درمان و پاسخ مسکن قبلی، و عوامل خطر برای اعتیاد، سوء استفاده و استفاده نادرست [به هشدارها و احتیاط‌ها (5.1) مراجعه کنید] تضعیف تنفسی می‌تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی و به‌ویژه زمانی که با مصرف مواد افیونی افزایش می‌یابد، رخ دهد. قرص متادون هیدروکلراید این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. تبدیل سایر مواد افیونی خوراکی به قرص متادون هیدروکلراید: هنگامی که درمان با قرص متادون هیدروکلراید شروع می شود، در صورت لزوم، تمام مسکن های مخدر دیگر غیر از آنهایی که بر اساس نیاز برای درد ناگهانی استفاده می شوند، قطع کنید. مرگ و میر در بیماران متحمل به مواد افیونی در طی تبدیل به متادون رخ داده است. قدرت متادون نسبت به سایر مسکن های اپیوئیدی غیرخطی است و با افزایش دوز افزایش می یابد. جدول 1 یک فاکتور تبدیل تخمینی را برای استفاده در هنگام تبدیل بیماران از مواد افیونی دیگر به متادون ارائه می دهد. به دلیل تنوع بالای بین بیماران در جذب، متابولیسم و ​​قدرت نسبی، اجتناب از تخمین بیش از حد دوز متادون که می تواند منجر به افسردگی کشنده تنفسی شود، ضروری است. دست کم گرفتن دوز 24 ساعته متادون بیمار و ارائه داروی نجات (به عنوان مثال، مواد افیونی با رهش فوری) نسبت به تخمین بیش از حد دوز 24 ساعته متادون و مدیریت واکنش نامطلوب ناشی از مصرف بیش از حد، ایمن تر است. هنگام استفاده از اطلاعات جدول 1 موارد زیر را در نظر بگیرید: این جدول دوزهای همدردی نیست. فاکتورهای تبدیل در این جدول فقط برای تبدیل از یک ضددرد مخدر خوراکی دیگر به قرص متادون هیدروکلراید است. نمی توان از جدول برای تبدیل قرص متادون هیدروکلراید به مواد افیونی دیگر استفاده کرد. انجام این کار منجر به تخمین بیش از حد دوز مخدر جدید و ممکن است منجر به مصرف بیش از حد کشنده شود. جدول 1: فاکتورهای تبدیل به قرص‌های متادون هیدروکلراید مجموع کل روزانه پایه روزانه دوز معادل مورفین خوراکی مورد نیاز روزانه متادون خوراکی به عنوان درصد کل دوز روزانه معادل مورفین < 100 میلی گرم 20% تا 30% 100 تا 300 میلی گرم 100 تا 300 میلی گرم 10% 10 تا 20% 600 میلی گرم تا 1000 میلی گرم 5٪ تا 10٪ > 1000 میلی گرم < 5٪ برای محاسبه دوز تخمینی قرص متادون هیدروکلراید با استفاده از جدول 1: برای بیمارانی که از یک اپیوئید استفاده می کنند، مجموع دوز روزانه کل مواد افیونی را جمع آوری کنید، آن را با توجه به ضریب تبدیل خاص آن شبه افیونی به دوز معادل مورفین تبدیل کنید، سپس دوز معادل مرفین را در درصد مربوطه در جدول بالا ضرب کنید تا دوز تقریبی متادون خوراکی روزانه محاسبه شود. کل دوز روزانه متادون حاصل از جدول بالا را برای منعکس کردن برنامه دوز مورد نظر تقسیم کنید (یعنی برای تجویز هر 8 ساعت، کل دوز روزانه متادون را بر 3 تقسیم کنید). برای بیمارانی که از رژیم بیش از یک تریاک استفاده می کنند، دوز تقریبی متادون خوراکی را برای هر تریاک محاسبه کنید و مجموع آن ها را جمع کنید تا دوز کلی متادون روزانه به دست آورید. کل دوز روزانه متادون حاصل از جدول بالا را برای منعکس کردن برنامه دوز مورد نظر تقسیم کنید (یعنی برای تجویز هر 8 ساعت، کل دوز روزانه متادون را بر 3 تقسیم کنید). برای بیمارانی که رژیمی از محصولات ضددرد با نسبت ثابت اوپیوئیدی/غیرافیونی دارند، در تبدیل فقط از جزء اپیوئیدی این محصولات استفاده کنید. در صورت لزوم، همیشه دوز را به مقدار مناسب قرص متادون هیدروکلراید در دسترس کاهش دهید. تبدیل نمونه ای از یک اپیوئید منفرد به قرص متادون هیدروکلراید: مرحله 1: مجموع کل دوز روزانه مواد افیونی (در این مورد، قرص مورفین با رهش طولانی مدت 50 میلی گرم دو بار در روز) 50 میلی گرم قرص مورفین با رهش طولانی مدت 2 بار در روز = 100 میلی گرم کل دوز روزانه مرفین مرحله 2: محاسبه دوز تقریبی معادل تقریبی قرص متادین T بر اساس دوز کل متادون متادون. 1. 100 میلی گرم مجموع دوز روزانه مورفین x 15% (10% تا 20% در جدول 1) = قرص 15 میلی گرم متادون هیدروکلراید روزانه مرحله 3: دوز شروع تقریبی قرص متادون هیدروکلراید را که باید هر 12 ساعت داده شود محاسبه کنید. در صورت لزوم، به مقدار مناسب قرص متادون هیدروکلراید موجود گرد کنید. 15 میلی گرم در روز / 2 = 7.5 میلی گرم قرص متادون هیدروکلراید هر 12 ساعت، سپس 7.5 میلی گرم به قرص متادون هیدروکلراید 5 میلی گرم هر 12 ساعت یکبار گرد می شود، مشاهدات دقیق و تیتراسیون مکرر تا زمانی که مدیریت درد روی اپیوئید جدید پایدار شود، تضمین می شود. پس از تبدیل بیماران به قرص متادون هیدروکلراید، بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی یا نشانه‌های آرام‌بخشی/سمیت بیش از حد کنترل کنید. تبدیل از متادون تزریقی به قرص متادون هیدروکلراید: از نسبت تبدیل 1:2 میلی گرم برای متادون تزریقی به خوراکی استفاده کنید (مثلاً 5 میلی گرم متادون تزریقی به 10 میلی گرم متادون خوراکی).

2.5 تیتراسیون و حفظ درمان برای درد قرص های متادون هیدروکلراید را به صورت جداگانه تیتر کنید تا دوزی که بی دردی کافی ایجاد کند و واکنش های نامطلوب را به حداقل برساند. بیمارانی را که قرص‌های متادون هیدروکلراید دریافت می‌کنند، برای ارزیابی حفظ کنترل درد، علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی، و سایر واکنش‌های نامطلوب، و همچنین برای ارزیابی مجدد برای ایجاد اعتیاد، سوء استفاده یا سوء استفاده مجدد، ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.16) مراجعه کنید. ارتباط مکرر بین تجویز کننده، سایر اعضای تیم مراقبت های بهداشتی، بیمار، و مراقب/خانواده در طول دوره های تغییر نیازهای مسکن، از جمله تیتراسیون اولیه، مهم است. در طول استفاده طولانی مدت از درمان با مواد افیونی، به طور دوره ای نیاز مداوم به استفاده از مسکن های مخدر را مورد ارزیابی مجدد قرار دهید. بیمارانی که درد ناگهانی را تجربه می کنند ممکن است به افزایش دوز قرص متادون هیدروکلراید نیاز داشته باشند یا ممکن است به داروی نجات با دوز مناسب مسکن با رهش فوری نیاز داشته باشند. اگر سطح درد پس از تثبیت دوز افزایش یافت، قبل از افزایش دوز قرص متادون هیدروکلراید، سعی کنید منبع افزایش درد را شناسایی کنید. به دلیل تنوع فردی در مشخصات فارماکوکینتیک (یعنی نیمه عمر نهایی (T 1/2) از 8 تا 59 ساعت در مطالعات مختلف [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، قرص‌های متادون هیدروکلراید را به آرامی با افزایش دوز هر 3 تا 5 روز بیشتر کنید. با این حال، به دلیل این تنوع بالا، برخی از بیماران ممکن است به دوره های قابل توجهی طولانی تری بین افزایش دوز (تا 12 روز) نیاز داشته باشند. بیماران را از نظر بروز عوارض جانبی بالقوه تهدید کننده زندگی (مانند CNS و افسردگی تنفسی) از نزدیک تحت نظر بگیرید. اگر پس از افزایش دوز، عوارض جانبی غیرقابل قبول مرتبط با مواد افیونی مشاهده شد (از جمله افزایش درد پس از افزایش دوز)، دوز را کاهش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. دوز را برای به دست آوردن تعادل مناسب بین مدیریت درد و عوارض جانبی مرتبط با مواد افیونی تنظیم کنید.

2.6 کاهش ایمن یا قطع قرص های متادون هیدروکلراید برای درد قرص متادون هیدروکلراید را در بیمارانی که ممکن است از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته باشند، به سرعت کاهش ندهید یا به طور ناگهانی قطع نکنید. کاهش سریع یا قطع ناگهانی مسکن های مخدر در بیمارانی که از نظر جسمی به مواد افیونی وابسته هستند منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل نشده و خودکشی شده است. کاهش سریع یا قطع ناگهانی مصرف نیز با تلاش‌هایی برای یافتن منابع دیگر مسکن‌های افیونی مرتبط است که ممکن است با جستجوی مواد مخدر برای سوء مصرف اشتباه گرفته شود. بیماران همچنین ممکن است سعی کنند درد یا علائم ترک خود را با مواد افیونی غیرقانونی مانند هروئین و سایر مواد درمان کنند. هنگامی که تصمیمی برای کاهش دوز یا قطع درمان در یک بیمار وابسته به مواد افیونی که قرص‌های متادون هیدروکلراید مصرف می‌کند، گرفته می‌شود، عوامل مختلفی باید در نظر گرفته شود، از جمله کل دوز روزانه مواد افیونی (شامل قرص‌های متادون هیدروکلراید) که بیمار مصرف کرده است، مدت زمان درمان، نوع درد فیزیکی و درد تحت درمان، و نوع درد تحت درمان ویژگی های روانی بیمار حصول اطمینان از مراقبت مداوم از بیمار و توافق بر سر برنامه و برنامه پیگیری مناسب به طوری که اهداف و انتظارات بیمار و ارائه دهنده روشن و واقع بینانه باشد، مهم است. هنگامی که داروهای ضد درد اپیوئیدی به دلیل مشکوک به اختلال مصرف مواد قطع می شوند، بیمار را ارزیابی و درمان کنید یا برای ارزیابی و درمان اختلال مصرف مواد مراجعه کنید. درمان باید شامل رویکردهای مبتنی بر شواهد باشد، مانند درمان با کمک دارو برای اختلال مصرف مواد افیونی. بیماران پیچیده با درد همراه و اختلالات مصرف مواد ممکن است از ارجاع به متخصص سود ببرند. هیچ برنامه استانداردی برای کاهش مواد افیونی وجود ندارد که برای همه بیماران مناسب باشد. عملکرد بالینی خوب یک برنامه خاص بیمار را برای کاهش تدریجی دوز مواد افیونی دیکته می کند. برای بیمارانی که از قرص‌های متادون هیدروکلراید استفاده می‌کنند و از نظر فیزیکی وابسته به مواد افیونی هستند، کاهش را با یک افزایش کوچک به اندازه کافی (مثلاً بیش از 10٪ تا 25٪ از کل دوز روزانه) برای جلوگیری از علائم ترک شروع کنید و با فاصله هر 2 تا 4 هفته یکبار کاهش دوز را ادامه دهید. بیمارانی که برای دوره های کوتاه تری از مواد افیونی استفاده کرده اند ممکن است کاهش سریع تری را تحمل کنند. ممکن است لازم باشد که دوزهای قوت کمتری به بیمار داده شود تا یک کاهش موفقیت آمیز انجام شود. برای مدیریت درد و علائم ترک، در صورت بروز، بیمار را مرتباً ارزیابی کنید. علائم رایج ترک شامل بی قراری، اشک ریزش، رینوره، خمیازه کشیدن، تعریق، لرز، میالژی و میدریازیس است. علائم و نشانه های دیگری نیز ممکن است ایجاد شود، از جمله تحریک پذیری، اضطراب، کمردرد، درد مفاصل، ضعف، گرفتگی شکم، بی خوابی، حالت تهوع، بی اشتهایی، استفراغ، اسهال، یا افزایش فشار خون، تعداد تنفس یا ضربان قلب. در صورت بروز علائم ترک، ممکن است لازم باشد که تاپر را برای مدتی مکث کنید یا دوز ضددرد اپیوئیدی را به دوز قبلی افزایش دهید و سپس با کاهش آهسته‌تری ادامه دهید. علاوه بر این، بیماران را از نظر هرگونه تغییر در خلق و خو، ظهور افکار خودکشی یا استفاده از مواد دیگر ارزیابی کنید. هنگام مدیریت بیمارانی که مسکن های مخدر مصرف می کنند، به ویژه آنهایی که برای مدت طولانی تحت درمان قرار گرفته اند، و/یا با دوزهای بالا برای درد مزمن، اطمینان حاصل کنید که یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد، از جمله حمایت از سلامت روان (در صورت نیاز)، قبل از شروع یک کاهش درد ضددرد اپیوئیدی وجود دارد. یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد ممکن است درمان درد مزمن را بهینه کند و همچنین به کاهش موفقیت آمیز مسکن مخدر کمک کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16)، سوء مصرف دارو و وابستگی (9.3) مراجعه کنید].

2.7 القاء/ دوز اولیه برای سم‌زدایی و درمان نگهداری اعتیاد به مواد افیونی برای سم‌زدایی و حفظ وابستگی به مواد افیونی، متادون باید مطابق با استانداردهای درمانی ذکر شده در بخش 8.12 CFR 42، از جمله محدودیت‌های تجویز بدون نظارت، تجویز شود. دوز اولیه متادون را تحت نظارت، زمانی که هیچ نشانه ای از آرام بخش یا مسمومیت وجود ندارد و بیمار علائم ترک را نشان می دهد، تجویز کنید. یک دوز اولیه 20 تا 30 میلی گرمی قرص متادون هیدروکلراید اغلب برای سرکوب علائم ترک کافی است. دوز اولیه نباید بیش از 30 میلی گرم باشد. برای انجام تنظیمات دوز در همان روز، از بیمار بخواهید 2 تا 4 ساعت برای ارزیابی بیشتر صبر کند، زمانی که سطوح به اوج رسید. اگر علائم ترک سرکوب نشدند یا اگر علائم دوباره ظاهر شدند، 5 تا 10 میلی گرم دیگر قرص متادون هیدروکلراید بدهید. مجموع دوز روزانه قرص متادون هیدروکلراید در روز اول درمان معمولاً نباید از 40 میلی گرم تجاوز کند. دوز را در هفته اول درمان بر اساس کنترل علائم ترک در زمان اوج فعالیت مورد انتظار (مثلاً 2 تا 4 ساعت پس از مصرف) تنظیم کنید. هنگام تنظیم دوز، به خاطر داشته باشید که سطوح متادون در چند روز اول دوز انباشته می شود. مرگ و میر در درمان اولیه به دلیل اثرات تجمعی رخ داده است. به بیماران آموزش دهید که با انباشته شدن ذخایر بافتی متادون، دوز برای مدت زمان طولانی تری «نگهداری» خواهد داشت. از دوزهای اولیه کمتر برای بیمارانی استفاده کنید که انتظار می رود تحمل آنها در شروع درمان کم باشد. هر بیماری که بیش از 5 روز مواد افیونی مصرف نکرده باشد، ممکن است دیگر تحمل نداشته باشد. دوزهای اولیه را بر اساس دوره های درمانی قبلی یا دلارهایی که در روز برای مصرف مواد مخدر خرج می شود، تعیین نکنید. در طول مرحله القایی درمان نگهدارنده متادون، بیماران از مواد افیونی کنار می‌روند و ممکن است علائم ترک مواد مخدر را داشته باشند. بیماران را از نظر علائم و نشانه های ترک مواد افیونی از جمله: اشک ریزش، رینوره، عطسه، خمیازه کشیدن، تعریق بیش از حد، گوشت غاز، تب، لرز متناوب با گرگرفتگی، بی قراری، تحریک پذیری، ضعف، اضطراب، افسردگی، گشاد شدن مردمک چشم، لرزش، تاکی کاردی، کرامپ های شکمی و دردهای شدید بدن، درد شدید بدن تهوع، استفراغ، اسهال، اسپاسم روده و کاهش وزن و تنظیم دوز را در نظر بگیرید همانطور که نشان داده شد. سم زدایی کوتاه مدت برای یک دوره کوتاه تثبیت و پس از یک دوره ترک تحت نظارت پزشکی، بیمار را به دوز کلی روزانه حدود 40 میلی گرم در دوزهای منقسم تیتر کنید تا به سطح تثبیت کننده کافی دست یابید. پس از 2 تا 3 روز از تثبیت، به تدریج دوز قرص متادون هیدروکلراید را کاهش دهید. دوز قرص متادون هیدروکلراید را به صورت روزانه یا در فواصل 2 روزه کاهش دهید و مقدار قرص متادون هیدروکلراید را برای حفظ علائم ترک در سطح قابل تحمل کافی نگه دارید. بیماران بستری ممکن است کاهش روزانه 20 درصد از کل دوز روزانه را تحمل کنند. بیماران سرپایی ممکن است به برنامه آهسته تری نیاز داشته باشند.

2.8 تیتراسیون و درمان نگهدارنده وابستگی به مواد افیونی بیماران را در درمان نگهدارنده به میزانی تیتر کنید که از علائم ترک مواد مخدر به مدت 24 ساعت جلوگیری کند، گرسنگی یا ولع مصرف مواد مخدر را کاهش دهد، و اثرات سرخوشی داروهای خود تجویزی را مسدود یا کاهش دهد، و اطمینان حاصل شود که بیمار نسبت به عوارض جانبی تحمل دارد. معمولاً پایداری بالینی در دوزهای بین 80 تا 120 میلی گرم در روز به دست می آید. در طول مصرف طولانی مدت متادون، بیماران را از نظر یبوست مداوم تحت نظر بگیرید و بر اساس آن مدیریت کنید.

2.9 ترک تحت نظارت پزشکی پس از یک دوره درمان نگهدارنده برای اعتیاد به مواد افیونی، تنوع قابل توجهی در میزان مناسب کاهش متادون در بیمارانی که ترک تحت نظارت پزشکی از درمان با متادون را انتخاب می‌کنند، وجود دارد. کاهش دوز معمولاً باید کمتر از 10 درصد دوز تحمل یا نگهدارنده تعیین شده باشد و فاصله بین کاهش دوز باید 10 تا 14 روز باشد. بیماران را از خطر بالای بازگشت به مصرف مواد مخدر غیرقانونی مرتبط با قطع درمان نگهدارنده متادون آگاه کنید.

2.10 خطر عود در بیماران تحت درمان نگهدارنده متادون درمان اعتیاد به مواد افیونی قطع ناگهانی مواد افیونی می تواند منجر به بروز علائم ترک مواد افیونی شود [به سوء مصرف مواد مخدر و وابستگی (9.3) مراجعه کنید. علائم ترک مواد افیونی با افزایش خطر عود مصرف مواد مخدر غیرقانونی در بیماران مستعد مرتبط است.

2.11 ملاحظات برای مدیریت درد حاد در طول درمان نگهدارنده متادون از بیماران تحت درمان نگهدارنده متادون برای وابستگی به مواد افیونی که ضربه فیزیکی، درد پس از عمل یا سایر دردهای حاد را تجربه می‌کنند، نمی‌توان انتظار داشت که از دوز موجود متادون، بی‌دردی دریافت کنند. به چنین بیمارانی باید مسکن‌ها، از جمله اپیوئیدها، در دوزهایی تجویز شود که در غیر این صورت برای بیمارانی که تحت درمان با متادون قرار نمی‌گیرند با شرایط دردناک مشابهی تجویز می‌شوند. هنگامی که برای مدیریت درد حاد در بیماران نگهدارنده متادون به مواد افیونی نیاز است، به دلیل تحمل به مواد افیونی ناشی از متادون، معمولاً به دوزهای نسبتاً بالاتر و/یا مکرر بیشتری نسبت به بیماران غیر تحمل نیاز است.

2.12 تنظیم دوز در دوران بارداری ترخیص کالا از گمرک متادون ممکن است در دوران بارداری افزایش یابد. در دوران بارداری، ممکن است نیاز باشد دوز متادون زنان افزایش یا فاصله دوز کاهش یابد. [استفاده در جمعیت های خاص (8.1) را ببینید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی پردردی و آلودینیا ناشی از مواد افیونی: پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک ضددرد اپیوئیدی به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. در صورت مشکوک بودن به OIH، کاهش مناسب دوز ضددرد یا چرخش اوپیوئیدی فعلی را به دقت در نظر بگیرید. (5.8) سندرم سروتونین: شرایط بالقوه تهدید کننده زندگی می تواند ناشی از تجویز همزمان داروی سروتونرژیک باشد. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، مصرف قرص متادون هیدروکلراید را قطع کنید. (5.9) خطر افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی در بیماران مبتلا به بیماری مزمن موناری یا در بیماران مسن، کاکتیک یا ناتوان: به طور منظم، به ویژه در طول شروع و تیتراسیون، از نزدیک ارزیابی کنید. (5.10) نارسایی درمانی: در صورت تشخیص، با جایگزینی فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید و بیمار را از مواد افیونی جدا کنید. (5.11) کاهش فشار خون: به طور منظم در طول شروع و تیتراسیون دوز ارزیابی شود. از مصرف در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید. (5.12) استفاده در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب به سر، یا اختلال هوشیاری: به طور منظم از نظر آرامبخشی و افسردگی تنفسی ارزیابی کنید. از مصرف قرص متادون هیدروکلراید در بیماران مبتلا به اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید. (5.13)

5.1 اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرص های متادون هیدروکلراید حاوی متادون، یک ماده کنترل شده در جدول II است. قرص های متادون هیدروکلراید به عنوان یک ماده افیونی، کاربران را در معرض خطر اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد. از آنجایی که مواد افیونی طولانی اثر مانند قرص متادون هیدروکلراید اثرات دارویی در مدت زمان طولانی دارند، خطر مصرف بیش از حد و مرگ بیشتر است [به سوء مصرف مواد مخدر مراجعه کنید (و 9 DEPENDEN) اگرچه خطر اعتیاد در هر فردی ناشناخته است، اما می تواند در بیمارانی که به طور مناسب قرص متادون هیدروکلراید تجویز می کنند، رخ دهد. اعتیاد می تواند در دوزهای توصیه شده و در صورت سوء استفاده یا سوء استفاده از دارو رخ دهد. خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد با دوزهای بالاتر مواد افیونی افزایش می یابد و این خطر در طول دوره درمان ادامه می یابد. در مطالعات پس از بازاریابی، اعتیاد، سوء استفاده، استفاده نادرست و مصرف بیش از حد مواد مخدر کشنده و غیرکشنده در بیماران با مصرف طولانی مدت مواد افیونی مشاهده شد [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. قبل از تجویز قرص متادون هیدروکلراید، خطر اعتیاد، سوء مصرف یا سوء مصرف هر بیمار را برای اعتیاد، سوء مصرف یا سوء استفاده از مواد افیونی ارزیابی کنید و همه بیمارانی که قرص‌های متادون هیدروکلراید دریافت می‌کنند را برای ایجاد این رفتارها و شرایط مورد ارزیابی مجدد قرار دهید. خطرات در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی سوء مصرف مواد (از جمله سوء مصرف مواد مخدر یا الکل یا اعتیاد) یا بیماری روانی (مانند افسردگی اساسی) افزایش می یابد. با این حال، پتانسیل این خطرات نباید از مدیریت صحیح درد در هر بیمار ممانعت کند. ممکن است برای بیمارانی که در معرض خطر هستند، مواد افیونی مانند قرص متادون هیدروکلراید تجویز شود، اما استفاده در چنین بیمارانی نیاز به مشاوره شدید در مورد خطرات و استفاده صحیح از قرص‌های متادون هیدروکلراید همراه با ارزیابی مجدد مکرر علائم اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده دارد. توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به دوز و تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. سوء استفاده یا استفاده نادرست از قرص های متادون هیدروکلراید با خرد کردن، جویدن، خرخر کردن یا تزریق محصول محلول منجر به تحویل کنترل نشده متادون می شود و می تواند منجر به مصرف بیش از حد و مرگ شود [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. مواد افیونی برای استفاده غیرپزشکی جستجو می شوند و در معرض انحراف از استفاده قانونی تجویز شده هستند. این خطرات را هنگام تجویز یا توزیع قرص متادون هیدروکلراید در نظر بگیرید. راهبردهای کاهش این خطرات شامل تجویز دارو در کمترین مقدار مناسب و توصیه به بیمار در نگهداری دقیق دارو در طول دوره درمان و دفع صحیح داروی مصرف نشده است. برای اطلاع از نحوه جلوگیری و تشخیص سوء استفاده یا انحراف از این محصول، با هیئت صدور مجوز حرفه ای ایالتی یا مرجع مواد تحت کنترل دولتی تماس بگیرید.

5.2 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات، حتي در صورت استفاده از متادون، افسردگي تنفسي شديد، تهديد كننده يا كشنده گزارش شده است. اوج اثر تضعیف کننده تنفسی متادون دیرتر رخ می دهد و بیشتر از حداکثر اثر ضد درد باقی می ماند. افسردگی تنفسی ناشی از مصرف مواد افیونی، اگر فورا تشخیص داده نشود و درمان نشود، ممکن است منجر به ایست تنفسی و مرگ شود. مدیریت افسردگی تنفسی بسته به وضعیت بالینی بیمار ممکن است شامل مشاهده دقیق، اقدامات حمایتی و استفاده از داروهای معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی باشد. احتباس دی اکسید کربن (CO 2) ناشی از دپرسیون تنفسی ناشی از مواد افیونی می تواند اثرات آرام بخش مواد افیونی را تشدید کند. در حالی که دپرسیون تنفسی جدی، تهدید کننده زندگی یا کشنده می تواند در هر زمانی در طول مصرف قرص متادون هیدروکلراید رخ دهد، این خطر در طول شروع درمان یا پس از افزایش دوز بیشتر است. اوج اثر مضعف تنفسی متادون دیرتر اتفاق می‌افتد و بیشتر از حداکثر اثر ضد درد باقی می‌ماند، به‌ویژه در دوره اولیه دوز. هنگام شروع درمان با قرص متادون هیدروکلراید و پس از افزایش دوز، بیماران را به طور منظم از نظر افسردگی تنفسی ارزیابی کنید. برای کاهش خطر افسردگی تنفسی، دوز مناسب و تیتراسیون قرص متادون هیدروکلراید ضروری است [به دوز و مصرف (2.4، 2.5) مراجعه کنید]. تخمین بیش از حد دوز قرص متادون هیدروکلراید هنگام تبدیل بیماران از یک فرآورده مخدر دیگر می تواند منجر به مصرف بیش از حد دوز کشنده در اولین دوز شود. مصرف تصادفی حتی یک دوز قرص متادون هیدروکلراید، به ویژه توسط کودکان، می تواند منجر به افسردگی تنفسی و مرگ ناشی از مصرف بیش از حد متادون شود. به بیماران و مراقبان در مورد چگونگی تشخیص افسردگی تنفسی آموزش دهید و بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت فوری کمک پزشکی در صورت مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک تاکید کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. مواد افیونی می توانند باعث اختلالات تنفسی مرتبط با خواب از جمله آپنه مرکزی خواب (CSA) و هیپوکسمی مرتبط با خواب شوند. مصرف مواد افیونی خطر ابتلا به CSA را به صورت وابسته به دوز افزایش می دهد. در بیمارانی که با CSA مراجعه می‌کنند، کاهش دوز مواد افیونی را با استفاده از بهترین روش‌ها برای کاهش اپیوئیدها در نظر بگیرید [به دوز و تجویز (2.5) مراجعه کنید. دسترسی بیمار به یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی: بیماران و مراقبان را در مورد عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن) آگاه کنید و در مورد اهمیت دسترسی به یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی صحبت کنید. برای بیمارانی که تحت درمان برای درد هستند، اهمیت دسترسی به یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را مورد بحث قرار دهید، به خصوص اگر بیمار دارای عوامل خطر برای اوردوز باشد، مانند استفاده همزمان از داروهای مضعف CNS، سابقه اختلال مصرف مواد افیونی، یا مصرف بیش از حد مواد افیونی) یا اگر اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر افراد در معرض خطر ابتلا به تریاک هستند. مصرف بیش از حد وجود عوامل خطر برای مصرف بیش از حد نباید مانع از مدیریت صحیح درد در هر بیمار خاص شود. [دوز و تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3)، مصرف بیش از حد (10)] را ببینید. برای بیمارانی که به دلیل اعتیاد به مواد افیونی تحت درمان قرار می گیرند از آنجایی که بیماران تحت درمان برای اختلال مصرف مواد افیونی پتانسیل عود دارند و آنها را در معرض خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی قرار می دهد، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی، چه هنگام شروع و چه در تجدید درمان با قرص هیدرولوراید، قویاً در نظر بگیرید. به بیماران و مراقبان توصیه کنید که یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی، مانند نالوکسان یا نالمفن، نیز ممکن است برای مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک با خود قرص متادون هیدروکلراید تجویز شود [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. برای بیمارانی که تحت درمان با متادون هستند (بدون توجه به نشانه)، همچنین در صورتی که بیمار اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر بلع تصادفی یا مصرف بیش از حد باشد، چنین دارویی را تجویز یا توصیه کنید. در مورد گزینه های بدست آوردن یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (به عنوان مثال، نسخه، بدون نسخه، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) بحث کنید. تفاوت های مهمی بین عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی وجود دارد، مانند مسیر تجویز، قدرت محصول، محدوده سنی تایید شده بیمار و فارماکوکینتیک. قبل از توصیه یا تجویز چنین عاملی، همانطور که در برچسب تایید شده برای آن محصولات ذکر شده است، با این تفاوت ها آشنا باشید. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی و نحوه استفاده از یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی آموزش دهید. بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت کمک پزشکی اورژانسی تاکید کنید، حتی اگر یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی تجویز شود.

5.3 خطرات ناشی از مصرف همزمان با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS آرامبخشی عمیق، افسردگی تنفسی، کما و مرگ ممکن است ناشی از مصرف همزمان قرص های متادون هیدروکلراید با بنزودیازپین ها و/یا سایر داروهای مضعف CNS (مانند الکل، داروهای غیر بنزودیوزیتیو، داروهای غیر بنزودیازاتیو) باشد. آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، داروهای بیهوشی عمومی، داروهای ضد روان پریشی، گاباپنتینوئیدها [گاباپنتین یا پره گابالین] و سایر مواد افیونی). برای بیماران تحت درمان برای درد به دلیل این خطرات، تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. مطالعات مشاهده‌ای نشان داده‌اند که مصرف همزمان مسکن‌های اپیوئیدی و بنزودیازپین‌ها خطر مرگ و میر ناشی از مصرف دارو را در مقایسه با استفاده از مسکن‌های مخدر به تنهایی افزایش می‌دهد. به دلیل خواص دارویی مشابه، منطقی است که خطر مشابهی را با استفاده همزمان از سایر داروهای مضعف CNS با داروهای ضد درد اپیوئیدی انتظار داشته باشیم [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. اگر تصمیم به تجویز بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS به همراه مسکن مخدر گرفته شده است، کمترین دوز موثر و حداقل مدت زمان مصرف همزمان را تجویز کنید. در بیمارانی که قبلاً مسکن اپیوئیدی دریافت می‌کنند، دوز اولیه بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS را کمتر از آنچه در غیاب یک اپیوئید نشان داده شده است تجویز کنید و بر اساس پاسخ بالینی آن را تیتر کنید. اگر در بيماري كه قبلاً بنزوديازپين يا ساير داروهاي مضعف CNS مصرف مي‌كند، داروي ضددرد شبه افيوني شروع شود، دوز اوليه كمتري از مسكن اپيوييدي را تجويز كنيد و بر اساس پاسخ باليني آن را تيتر كنيد. بیماران و مراقبان را از این تعامل بالقوه آگاه کنید، آنها را در مورد علائم و نشانه های افسردگی تنفسی (از جمله آرام بخش) آموزش دهید. اگر مصرف همزمان ضروری است، توصیه به تجویز داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به دوز و مصرف (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. به بیماران و مراقبان خود در مورد خطرات افسردگی تنفسی و آرام بخشی هنگام استفاده از قرص های متادون هیدروکلراید همراه با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS (از جمله الکل و داروهای غیرقانونی) توصیه کنید. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که اثرات مصرف همزمان بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS مشخص نشده است، از رانندگی یا کار با ماشین آلات سنگین خودداری کنند. بیماران را از نظر خطر اختلالات مصرف مواد، از جمله سوء مصرف و سوء مصرف مواد افیونی، غربالگری کنید و به آنها در مورد خطر مصرف بیش از حد و مرگ مرتبط با استفاده از داروهای مضعف CNS اضافی از جمله الکل و داروهای غیرقانونی هشدار دهید [به تداخلات دارویی (7) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید. برای بیماران تحت درمان اعتیاد به مواد افیونی مصرف همزمان متادون و بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS خطر عوارض جانبی از جمله مصرف بیش از حد و مرگ را افزایش می دهد. درمان اختلال مصرف مواد افیونی به کمک دارو، با این حال، نباید به طور قاطعانه از بیمارانی که این داروها را مصرف می کنند، رد کرد. منع یا ایجاد موانع برای درمان می‌تواند به تنهایی به دلیل اختلال مصرف مواد افیونی، خطر ناخوشی و مرگ و میر بیشتری را به همراه داشته باشد. به عنوان بخشی از جهت گیری معمول برای درمان با متادون، به بیماران در مورد خطرات استفاده همزمان از بنزودیازپین ها، آرام بخش ها، مسکن های مخدر یا الکل آموزش دهید. استراتژی هایی برای مدیریت استفاده از بنزودیازپین های تجویز شده یا غیرقانونی یا سایر داروهای مضعف CNS در هنگام پذیرش در درمان با متادون یا اگر در طول درمان به عنوان یک نگرانی ظاهر شود، توسعه دهید. ممکن است نیاز به تنظیم رویه های القاء و نظارت اضافی باشد. هیچ مدرکی برای حمایت از محدودیت های دوز یا درپوش های خودسرانه متادون به عنوان یک استراتژی برای مقابله با استفاده از بنزودیازپین در بیماران تحت درمان با متادون وجود ندارد. با این حال، اگر بیمار در زمان مصرف متادون آرام‌بخش است، اطمینان حاصل کنید که یک ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی آموزش دیده پزشکی علت آرام‌بخشی را ارزیابی می‌کند و در صورت لزوم دوز متادون را به تأخیر می‌اندازد یا حذف می‌کند. در اغلب موارد مصرف همزمان، قطع بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS ترجیح داده می شود. در برخی موارد، نظارت در سطح بالاتر مراقبت از مخروط ممکن است مناسب باشد. در برخی دیگر، کاهش تدریجی بیمار از بنزودیازپین تجویز شده یا سایر داروهای مضعف CNS یا کاهش به کمترین دوز مؤثر ممکن است مناسب باشد. برای بیماران تحت درمان با متادون، بنزودیازپین ها درمان انتخابی برای اضطراب یا بی خوابی نیستند. قبل از تجویز همزمان بنزودیازپین ها، اطمینان حاصل کنید که بیماران به درستی تشخیص داده شده اند و داروهای جایگزین و درمان های غیر دارویی را برای رفع اضطراب یا بی خوابی در نظر بگیرید. اطمینان حاصل کنید که سایر ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی که بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS را تجویز می کنند از درمان با متادون بیمار آگاه هستند و مراقبت ها را برای به حداقل رساندن خطرات مرتبط با مصرف همزمان هماهنگ می کنند. اگر مصرف همزمان ضروری است، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده بیش از حد مواد افیونی را به شدت در نظر بگیرید، همانطور که برای همه بیمارانی که در درمان با متادون برای اختلال مصرف مواد افیونی توصیه می شود [به دوز و تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. علاوه بر این، اقداماتی را برای تأیید اینکه بیماران داروهای تجویز شده را مصرف می‌کنند و داروهای غیرقانونی را منحرف نمی‌کنند یا مکمل مصرف می‌کنند، انجام دهید. غربالگری سم شناسی باید برای بنزودیازپین های تجویز شده و غیرقانونی آزمایش شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.4 طولانی شدن QT تهدید کننده زندگی مواردی از طولانی شدن فاصله QT و آریتمی جدی (torsades de pointes) در طول درمان با متادون مشاهده شده است. به نظر می رسد که این موارد بیشتر با درمان با دوز بالاتر (بیش از 200 میلی گرم در روز) همراه هستند، اما محدود به آن نمی شوند. بیشتر موارد شامل بیمارانی است که برای درد با دوزهای زیاد و چندگانه روزانه متادون درمان می شوند، اگرچه مواردی در بیمارانی که دوزهایی را که معمولاً برای درمان نگهدارنده اعتیاد به مواد افیونی استفاده می شود، گزارش شده است. در اکثر بیمارانی که دوزهای پایین‌تری مصرف می‌کنند که معمولاً برای نگهداری استفاده می‌شوند، داروهای همزمان و/یا شرایط بالینی مانند هیپوکالمی به‌عنوان عوامل مؤثر ذکر شده‌اند. با این حال، شواهد قویاً نشان می دهد که متادون دارای پتانسیل اثرات نامطلوب هدایت قلبی در برخی از بیماران است. اثرات متادون بر فاصله QT در مطالعات آزمایشگاهی in vivo تایید شده است، و متادون نشان داده است که کانال های پتاسیم قلبی را در مطالعات آزمایشگاهی مهار می کند. بیماران دارای فاکتورهای خطر برای ایجاد فاصله QT طولانی مدت (مانند هیپرتروفی قلبی، مصرف همزمان دیورتیک ها، هیپوکالمی، هیپومنیزیمی)، سابقه اختلالات هدایت قلبی، و کسانی که از داروهایی که بر هدایت قلبی اثر می گذارند را از نزدیک تحت نظر بگیرید. همچنین طولانی شدن QT در بیماران بدون سابقه قلبی قبلی که دوزهای بالایی از متادون دریافت کرده اند گزارش شده است. بیمارانی را که در حین درمان با متادون دچار طولانی شدن QT می‌شوند، از نظر وجود عوامل خطر قابل تعدیل، مانند داروهای همزمان با اثرات قلبی، داروهایی که ممکن است باعث ناهنجاری‌های الکترولیتی شوند، و داروهایی که ممکن است به عنوان مهارکننده‌های متابولیسم متادون عمل کنند، ارزیابی کنید. درمان با قرص متادون هیدروکلراید را فقط در بیمارانی شروع کنید که مزایای مورد انتظار برای آنها بیشتر از خطر طولانی شدن QT و ایجاد اختلالات ریتمی است که با دوزهای بالای متادون گزارش شده است. استفاده از متادون در بیمارانی که قبلاً دارای فاصله QT طولانی مدت هستند به طور سیستماتیک مطالعه نشده است.

5.5 سندرم ترک مواد افیونی نوزادان سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان (NOWS) یک پیامد مورد انتظار و قابل درمان استفاده از مواد افیونی برای مدت طولانی در دوران بارداری است. تعادل بین خطرات NOWS و مزایای استفاده از قرص متادون هیدروکلراید مادر ممکن است بر اساس خطرات مرتبط با بیماری زمینه‌ای، درد یا اعتیاد مادر و خطرات درمان‌های جایگزین متفاوت باشد. برای مدیریت درد، تجویزکنندگان باید همه گزینه‌های درمانی موجود را با زنان دارای پتانسیل باروری، از جمله گزینه‌های غیرافیونی و غیردارویی، در میان بگذارند. اعتیاد درمان نشده به مواد افیونی اغلب منجر به ادامه یا عود مصرف غیرقانونی مواد افیونی می شود و با پیامدهای بد بارداری همراه است. NOWS می تواند ناشی از قرار گرفتن در رحم با مواد افیونی بدون توجه به منبع باشد. بنابراین، تجویز کنندگان باید در مورد اهمیت و مزایای مدیریت اعتیاد به مواد افیونی در طول بارداری صحبت کنند.

5.6 استراتژی ارزیابی و کاهش خطر ضددردهای مواد افیونی (REMS) برای اطمینان از اینکه مزایای مسکن های مخدر بر خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده بیشتر است، سازمان غذا و دارو (FDA) به یک استراتژی ارزیابی و کاهش خطر (REMS) برای این محصولات نیاز دارد. بر اساس الزامات REMS، شرکت‌های دارویی دارای محصولات ضددرد اپیوئیدی تایید شده باید برنامه‌های آموزشی مطابق با REMS را در اختیار ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی قرار دهند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی به شدت تشویق می شوند تا همه موارد زیر را انجام دهند: یک برنامه آموزشی مطابق با REMS ارائه شده توسط یک ارائه دهنده معتبر آموزش مداوم (CE) یا برنامه آموزشی دیگری که شامل تمام عناصر طرح آموزشی FDA برای ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی درگیر در مدیریت یا حمایت از بیماران مبتلا به درد است را تکمیل کنید. در مورد استفاده ایمن، خطرات جدی، و نگهداری و دفع مناسب مسکن های مخدر با بیماران و/یا مراقبان آنها هر بار که این داروها تجویز می شوند، بحث کنید. راهنمای مشاوره بیمار (PCG) را می توان در این پیوند دریافت کرد: www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSPCG. به بیماران و مراقبان آنها بر اهمیت خواندن راهنمای دارویی که هر بار که یک مسکن مخدر برای آنها تجویز می شود از داروساز خود دریافت می کنند، تأکید کنید. استفاده از ابزارهای دیگر را برای بهبود ایمنی بیمار، خانواده و جامعه در نظر بگیرید، مانند توافق نامه های بیمار و تجویز کننده که مسئولیت های بیمار و تجویز کننده را تقویت می کند. برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد ضددرد اپیوئیدی REMS و لیستی از REMS CME/CE معتبر، با شماره 1-800-503-0784 تماس بگیرید یا به www.opioidanalgesicrems.com وارد شوید. طرح FDA را می توان در www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSBlueprint یافت.

5.7 خطرات استفاده همزمان از مهارکننده‌های سیتوکروم P450 3A4، 2B6، 2C19، 2C9، یا 2D6 یا قطع داروی P450 3A4، 2B6، 2C19، یا 2C9 استفاده همزمان با قرص‌های CYPA4، هیدروکلراید مهارکننده‌های CYP2B6، CYP2C19، CYP2C9، یا CYP2D6 ممکن است غلظت متادون در پلاسما را افزایش داده، عوارض جانبی مواد مخدر را طولانی‌تر کنند و ممکن است باعث افسردگی تنفسی بالقوه کشنده شوند. به ویژه هنگامی که پس از دستیابی به دوز ثابت قرص متادون هیدروکلراید، یک مهارکننده اضافه شود. به طور مشابه، قطع همزمان القا کننده های CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، یا CYP2C9 در بیماران تحت درمان با قرص هیدروکلراید متادون ممکن است غلظت متادون پلاسما را افزایش دهد و منجر به افسردگی کشنده تنفسی شود. کاهش دوز قرص‌های متادون هیدروکلراید را هنگام استفاده همزمان از مهارکننده‌های CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، CYP2C9 یا CYP2D6 یا قطع مصرف CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، یا CYP2C19 در بیمارانی که تحت مراقبت‌های CYP2C قرار دارند، در نظر بگیرید. فواصل مکرر برای علائم و نشانه های افسردگی تنفسی و آرامبخشی [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. افزودن مهارکننده‌های CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، یا CYP2C9 یا قطع مصرف مهارکننده‌های CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، CYP2C9 یا CYP2D6 در بیماران تحت درمان با متادون هیدروکلراید، قرص‌های هیدروکلراید و قرص‌های پلاسمیک مجدد را کاهش می‌دهد. ممکن است منجر به علائم ترک مواد افیونی در بیماران وابسته به متادون شود. هنگام استفاده از قرص‌های متادون هیدروکلراید همراه با القاکننده‌های CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، یا CYP2C9 یا قطع مصرف CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، CYP2C9، یا CYP2D6، علایم اپی‌لورید را افزایش دهید و بیماران را از نظر علایم اپیلورید کنار بکشید. دوز قرص در صورت نیاز [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.8 پردردی ناشی از مواد افیونی و آلودینیا پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک مسکن مخدر به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. این شرایط با تحمل متفاوت است، که نیاز به افزایش دوز مواد افیونی برای حفظ یک اثر تعریف شده است [به وابستگی (9.3) مراجعه کنید]. علائم OIH عبارتند از (اما ممکن است محدود به آن نباشد) افزایش سطح درد با افزایش دوز مواد افیونی، کاهش سطح درد پس از کاهش دوز مواد افیونی، یا درد ناشی از محرک های معمولی غیر دردناک (آلوداینیا). این علائم تنها در صورتی ممکن است OIH را نشان دهند که هیچ مدرکی دال بر پیشرفت بیماری زمینه ای، تحمل به مواد افیونی، ترک مواد افیونی یا رفتار اعتیادآور وجود نداشته باشد. موارد OIH گزارش شده است، هم با استفاده کوتاه مدت و هم طولانی مدت از مسکن های مخدر. اگرچه مکانیسم OIH به طور کامل شناخته نشده است، مسیرهای بیوشیمیایی متعددی دخیل هستند. ادبیات پزشکی وجود یک معقول بیولوژیکی قوی بین مسکن های مخدر و OIH و آلوداینیا را نشان می دهد. اگر بیمار مشکوک به تجربه OIH است، کاهش مناسب دوز ضددرد اپیوئیدی فعلی یا چرخش مواد افیونی را به دقت در نظر بگیرید (به طور ایمن بیمار را به یک گروه دیگر از مواد افیونی تغییر دهید) [دوز و تجویز (2.4) را ببینید). هشدارها و اقدامات احتیاطی ( 5.15 )].

5.9 سندرم سروتونین با مصرف همزمان داروهای سروتونرژیک مواردی از سندرم سروتونین، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی، در طول مصرف همزمان قرص های متادون هیدروکلراید با داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. داروهای سروتونرژیک عبارتند از: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین (SNRIs)، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای (TCAs)، تریپتان‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT3، داروهایی که بر روی سروتونرژیک تأثیر می‌گذارند، سیستم انتقال‌دهنده عصبی سروتونرژیک، ترازوپینون خاص (e). شل کننده ها (به عنوان مثال، سیکلوبنزاپرین، متاکسالون) و داروهایی که باعث اختلال می شوند متابولیسم سروتونین (از جمله مهارکننده های MAO، هم آنهایی که برای درمان اختلالات روانپزشکی و هم سایرین، مانند لینزولید و متیلن بلو داخل وریدی) [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. این ممکن است در محدوده دوز توصیه شده رخ دهد. علائم سندرم سروتونین ممکن است شامل تغییرات وضعیت روانی (مانند بی قراری، توهم، کما)، بی ثباتی اتونومیک (مانند تاکی کاردی، فشار خون ناپایدار، هیپرترمی)، انحرافات عصبی عضلانی (مانند بازتاب، عدم هماهنگی، سفتی)، و/یا علائم (حالت تهوع، استفراغ، روده) باشد. اسهال). شروع علائم معمولاً طی چند ساعت تا چند روز پس از مصرف همزمان رخ می دهد، اما ممکن است دیرتر از آن نیز رخ دهد. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، مصرف قرص متادون هیدروکلراید را قطع کنید.

5.10 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران سالخورده، كاككتيك يا ناتوان استفاده از قرص متادون هيدروكلريد در بيماران مبتلا به آسم برونشيال حاد يا شديد در شرايط نظارت نشده يا در غياب تجهيزات ضد احياء است. بیماران مبتلا به بیماری مزمن ریوی بیماران تحت درمان با قرص متادون هیدروکلراید با بیماری مزمن انسدادی ریه یا کور ریوی و افرادی که دارای ذخیره تنفسی قابل ملاحظه ای کاهش یافته، هیپوکسی، هایپرکاپنی یا افسردگی تنفسی از قبل موجود هستند، در معرض افزایش خطر کاهش تمایلات تنفسی، حتی در موارد توصیه شده meadone هستند. قرص های هیدروکلراید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بیماران مسن، کشکتیک، یا ناتوان، احتمال بروز افسردگی تهدید کننده حیات در بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان بیشتر است، زیرا ممکن است در مقایسه با بیماران جوانتر و سالم تر، فارماکوکینتیک یا کلیرانس آنها تغییر کرده باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. به طور منظم بیماران را ارزیابی کنید، به ویژه هنگام شروع و تیتر کردن قرص های متادون هیدروکلراید و زمانی که قرص های متادون هیدروکلراید همزمان با سایر داروهایی که تنفس را کاهش می دهند داده می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. روش دیگر، استفاده از مسکن های غیر مخدر در این بیماران را در نظر بگیرید.

5.11 نارسایی آدرنال مواردی از نارسایی آدرنال با مصرف مواد افیونی گزارش شده است، که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. تظاهر نارسایی آدرنال ممکن است شامل علائم و نشانه های غیر اختصاصی از جمله تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین باشد. در صورت مشکوک بودن به نارسایی آدرنال، در اسرع وقت با آزمایش های تشخیصی، تشخیص را تایید کنید. اگر نارسایی آدرنال تشخیص داده شد، با دوزهای جایگزین فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید. بیمار را از مواد افیونی جدا کنید تا عملکرد آدرنال بهبود یابد و درمان کورتیکواستروئید را تا بهبود عملکرد آدرنال ادامه دهید. سایر مواد افیونی ممکن است آزمایش شوند زیرا برخی موارد استفاده از یک مخدر دیگر را بدون عود نارسایی آدرنال گزارش کرده اند. اطلاعات موجود هیچ گونه افیونی خاصی را که بیشتر با نارسایی آدرنال مرتبط است شناسایی نمی کند.

5.12 فشار خون شدید قرص متادون هیدروکلراید ممکن است باعث افت فشار خون شدید از جمله افت فشار خون ارتواستاتیک و سنکوپ در بیماران سرپایی شود. در بیمارانی که توانایی آنها برای حفظ فشار خون قبلاً به دلیل کاهش حجم خون یا تجویز همزمان برخی داروهای مضعف CNS (مانند فنوتیازین ها یا بیهوش کننده های عمومی) به خطر افتاده است، افزایش می یابد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. پس از شروع یا تیتر کردن دوز قرص متادون هیدروکلراید، این بیماران را به طور منظم از نظر علائم افت فشار خون ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به شوک گردش خون، قرص متادون هیدروکلراید ممکن است باعث اتساع عروق شود که می تواند برون ده قلبی و فشار خون را بیشتر کاهش دهد. از مصرف قرص متادون هیدروکلراید در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید.

5.13 خطرات استفاده در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب سر، یا اختلال هوشیاری در بیمارانی که ممکن است مستعد اثرات داخل جمجمه ای احتباس CO2 باشند (به عنوان مثال، کسانی که شواهدی از افزایش فشار داخل جمجمه ای دارند، ممکن است باعث کاهش مجدد تومورهای مغزی یا قرص هیدروکلوروپیرانت شود) 2 حفظ می تواند بیشتر افزایش یابد فشار داخل جمجمه ای این بیماران را از نظر علائم آرامبخشی و افسردگی تنفسی، به ویژه هنگام شروع درمان با قرص متادون هیدروکلراید، تحت نظر بگیرید. مواد افیونی همچنین ممکن است سیر بالینی را در بیمار مبتلا به آسیب سر پنهان کند. از مصرف قرص متادون هیدروکلراید در بیماران مبتلا به اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید.

5.14 خطرات عوارض گوارشی قرص متادون هیدروکلراید در بیماران مبتلا به انسداد شناخته شده یا مشکوک دستگاه گوارش، از جمله ایلئوس فلج، منع مصرف دارد. متادون موجود در قرص های متادون هیدروکلراید ممکن است باعث اسپاسم اسفنکتر اودی شود. مواد افیونی ممکن است باعث افزایش آمیلاز سرم شوند. بیماران مبتلا به بیماری مجاری صفراوی، از جمله پانکراتیت حاد، را برای تشدید علائم به طور منظم ارزیابی کنید. مواردی از اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED) در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است. خطر OIED ممکن است با افزایش دوز و/یا مدت مواد افیونی افزایش یابد. به طور منظم بیماران را از نظر علائم و نشانه های OIED (مانند دیسفاژی، نارسایی، درد قفسه سینه غیرقلبی) ارزیابی کنید و در صورت لزوم، درمان با مواد مخدر را مطابق بالینی مناسب تنظیم کنید [به داروسازی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

5.15 افزایش خطر تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج متادون موجود در قرص های متادون هیدروکلراید ممکن است دفعات تشنج را در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج افزایش دهد و ممکن است خطر تشنج را در سایر محیط های بالینی مرتبط با تشنج افزایش دهد. در طول درمان با قرص متادون هیدروکلراید، بیماران با سابقه اختلالات تشنج را به طور منظم برای کنترل تشنج ارزیابی کنید.

5.16 قطع مصرف قرص متادون هیدروکلراید را در بیمارانی که از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته هستند به سرعت کاهش یا قطع نکنید. هنگام قطع مصرف قرص متادون هیدروکلراید در بیماران وابسته به جسم، به تدریج دوز را کاهش دهید. کاهش سریع متادون در بیمار وابسته به مواد افیونی ممکن است به سندرم ترک و بازگشت درد منجر شود [به دوز و تجویز (2.6)، سوء مصرف و وابستگی به دارو (9.3) مراجعه کنید. علاوه بر این، از مصرف آگونیست/آنتاگونیست مختلط (مانند پنتازوسین، نالبوفین و بوتورفانول) یا آگونیست های جزئی (مانند بوپرنورفین) در بیمارانی که آگونیست کامل اوپیوئیدی، از جمله قرص متادون هیدروکلراید دریافت می کنند، خودداری کنید. در این بیماران، آگونیست‌ها/آنتاگونیست‌های مختلط و آگونیست‌های جزئی ممکن است اثر ضددردی را کاهش دهند و/یا علائم ترک را تسریع کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.17 خطرات ناشی از رانندگی و کار با ماشین‌آلات قرص‌های متادون هیدروکلراید ممکن است توانایی‌های ذهنی یا فیزیکی مورد نیاز برای انجام فعالیت‌های بالقوه خطرناک مانند رانندگی ماشین یا کار با ماشین‌آلات را مختل کند. به بیماران هشدار دهید که از رانندگی یا کار با ماشین آلات خطرناک خودداری کنند، مگر اینکه نسبت به اثرات قرص متادون هیدروکلراید تحمل کنند و بدانند که چگونه به دارو واکنش نشان خواهند داد.

مهارکننده‌های CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، CYP2C9، یا CYP2D6 تأثیر بالینی: متادون تحت N-دمتیلاسیون کبدی توسط چندین ایزوفرم سیتوکروم P450 (CYP) از جمله CYP3A4، CYP3A6، CYPY9، CYPY9، CYPY2P2C و CYP3A4، P450 قرار می‌گیرد. CYP2D6. استفاده همزمان از قرص‌های متادون هیدروکلراید و مهارکننده‌های CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، CYP2C9، یا CYP2D6 می‌تواند غلظت متادون را در پلاسما افزایش دهد و در نتیجه اثرات مخدر افزایش یا طولانی‌مدت داشته باشد، و ممکن است در صورت اضافه شدن بیش از حد دارو، منجر به افزایش دوز کشنده شود. قرص هیدروکلراید به دست می آید. این اثرات ممکن است با مصرف همزمان داروهایی که بیش از یکی از آنزیم‌های CYP ذکر شده در بالا را مهار می‌کنند، آشکارتر باشد. پس از توقف مهارکننده‌های CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، CYP2C9، یا CYP2D6، با کاهش اثرات مهارکننده، غلظت متادون در پلاسما کاهش می‌یابد [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3) ] و منجر به کاهش علائم فیزیکی وابسته به اپیوئید در بیماران می‌شود. متادون مداخله: در صورت لزوم مصرف همزمان، کاهش دوز قرص متادون هیدروکلراید را تا رسیدن به اثرات پایدار دارو در نظر بگیرید. بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر افسردگی و آرامبخشی تنفسی ارزیابی کنید. اگر مهارکننده‌های CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، CYP2C9، یا CYP2D6 قطع شد، دوز قرص‌های متادون هیدروکلراید را تا رسیدن به اثرات پایدار دارو افزایش دهید. علائم ترک مواد افیونی را ارزیابی کنید. مثال‌ها: آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید (مانند اریترومایسین)، عوامل ضد قارچی آزول (مانند کتوکونازول)، مهارکننده‌های پروتئاز (مانند ریتوناویر)، فلوکونازول، فلووکسامین، برخی از مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین، مهارکننده‌های سروتونین (SSGRIs) تأثیر بالینی CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19 یا CYP2C9: استفاده همزمان از قرص‌های متادون هیدروکلراید و القاکننده‌های CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، یا CYP2C9 می‌تواند غلظت پلاسمایی متادون را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، و در نتیجه منجر به کاهش علائم وابسته به جسمی در بیماران مبتلا به سندرم انحراف می‌شود. این اثرات می‌تواند با مصرف همزمان داروهایی که می‌توانند آنزیم‌های متعدد CYP را القا کنند، آشکارتر شود. پس از قطع یک CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، یا CYP2C9، با کاهش اثرات القاکننده، غلظت متادون در پلاسما می تواند افزایش یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که می تواند باعث افزایش یا طولانی شدن عوارض جانبی و عوارض جانبی مجدد و درمان افسردگی شود. آرام بخش یا مرگ مداخله: در صورت لزوم مصرف همزمان، افزایش دوز قرص متادون هیدروکلراید را تا رسیدن به اثرات پایدار دارو در نظر بگیرید. علائم ترک مواد افیونی را ارزیابی کنید. اگر القا کننده CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، یا CYP2C9 قطع شد، کاهش دوز قرص متادون هیدروکلراید را در نظر بگیرید و بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر علائم دپرسیون تنفسی و آرامبخشی ارزیابی کنید. به عنوان مثال: ریفامپین، کاربامازپین، فنی توئین، خارمریم، بنزودیازپین‌های فنوباربیتال و سایر مضعف‌کننده‌های سیستم عصبی مرکزی (CNS) تأثیر بالینی: به دلیل اثر افزودنی دارویی، مصرف همزمان بنزودیازپین‌ها یا سایر داروهای مضعف CNS می‌تواند خطر افسردگی مجدد CNS را افزایش دهد. آرام بخش، کما و مرگ. مداخله: برای بیماران تحت درمان برای درد: تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. دوزها و مدت زمان را به حداقل مورد نیاز محدود کنید. بیماران و مراقبان را از این تعامل بالقوه آگاه کنید، آنها را در مورد علائم و نشانه های افسردگی تنفسی (از جمله آرام بخش) آموزش دهید. اگر مصرف همزمان ضروری است، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید. برای بیماران تحت درمان اعتیاد به مواد افیونی: در اغلب موارد مصرف همزمان، قطع بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS ترجیح داده می شود. در برخی موارد، نظارت در سطح بالاتر مراقبت از مخروط ممکن است مناسب باشد. در برخی دیگر، قطع تدریجی بیمار از بنزودیازپین تجویز شده یا سایر داروهای مضعف CNS یا کاهش به کمترین دوز موثر ممکن است مناسب باشد. قبل از تجویز همزمان بنزودیازپین ها برای اضطراب یا بی خوابی، اطمینان حاصل کنید که بیماران به درستی تشخیص داده شده اند و داروهای جایگزین و درمان های غیر دارویی را در نظر بگیرید. اگر مصرف همزمان ضمانت دارد، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را به شدت در نظر بگیرید، همانطور که برای همه بیمارانی که در درمان اختلال مصرف مواد افیونی توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.3) مراجعه کنید]. مثال ها: بنزودیازپین ها و سایر آرام بخش ها/ خواب آورها، ضد اضطراب ها، آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، داروهای بیهوشی عمومی، داروهای ضد روان پریشی، گاباپنتینوئیدها (گاباپنتین یا پره گابالین)، سایر مواد افیونی، الکل. تأثیر بالینی عوامل بالقوه آریتموژنیک: تداخلات فارماکودینامیکی ممکن است با مصرف همزمان متادون و عوامل بالقوه آریتموژنیک یا داروهایی که قادر به ایجاد اختلالات الکترولیتی هستند (هیپومنیزیمی، هیپوکالمی) رخ دهد. مداخله: بیماران را از نظر تغییرات هدایت قلبی از نزدیک ارزیابی کنید. مثال‌ها: داروهایی که پتانسیل طولانی‌کردن فاصله QT را دارند: داروهای ضد آریتمی کلاس I و III، برخی از داروهای اعصاب و ضد افسردگی های سه حلقه ای و مسدود کننده های کانال کلسیم. داروهایی که قادر به ایجاد اختلالات الکترولیتی هستند: دیورتیک ها، ملین ها و در موارد نادر هورمون های معدنی کورتوکوئید. اثرات بالینی داروهای سروتونرژیک: استفاده همزمان از مواد افیونی با سایر داروهایی که بر سیستم انتقال دهنده عصبی سروتونرژیک تأثیر می گذارند منجر به سندرم سروتونین شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. مداخله: اگر مصرف همزمان ضروری است، بیمار را به طور مکرر بررسی کنید، به ویژه در زمان شروع درمان و تنظیم دوز. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، مصرف قرص متادون هیدروکلراید را قطع کنید. مثال ها: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی‌نفرین (SNRIs)، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای (TCAs)، تریپتان‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT3، داروهایی که بر سیستم انتقال‌دهنده عصبی سروتونین اثر می‌گذارند (به عنوان مثال، ترامادولادین عضلانی خاص، ترامادولادازپین، عضلانی خاص، میرتازاپین، میرتازاپین). سیکلوبنزاپرین، متاکسالون)، مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAO) (آنهایی که برای درمان در نظر گرفته شده اند) اختلالات روانپزشکی و همچنین سایر موارد، مانند لینزولید و متیلن بلو داخل وریدی). مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) تأثیر بالینی: تداخلات MAOI با مواد افیونی ممکن است به صورت سندرم سروتونین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] یا مسمومیت با مواد افیونی (به عنوان مثال، افسردگی تنفسی، احتیاط احتیاطی، کما) تظاهر کند. ] . مداخله: استفاده از قرص‌های متادون هیدروکلراید برای بیمارانی که MAOI مصرف می‌کنند یا ظرف 14 روز پس از قطع این درمان توصیه نمی‌شود. اثرات بالینی ضددردهای افیونی آگونیست مختلط/آنتاگونیست و آگونیست جزئی: ممکن است اثر ضددردی قرص متادون هیدروکلراید را کاهش دهد و/یا علائم ترک را تسریع کند. مداخله: از مصرف همزمان خودداری شود. مثال ها: اثرات بالینی شل کننده های عضلانی بوتورفانول، نالبوفین، پنتازوسین، بوپرنورفین: متادون ممکن است عملکرد انسداد عصبی-عضلانی شل کننده های عضله اسکلتی را افزایش داده و باعث افزایش درجه ای از افسردگی تنفسی شود. مداخله: از آنجایی که افسردگی تنفسی ممکن است بیشتر از حد انتظار باشد، در صورت لزوم دوز قرص متادون هیدروکلراید و/یا شل کننده عضلانی را کاهش دهید. با توجه به خطر ابتلا به افسردگی تنفسی با مصرف همزمان شل کننده های عضلانی اسکلتی و مواد افیونی، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید. مثال: سیکلوبنزاپرین، متاکسالون. اثر بالینی دیورتیک ها: مواد افیونی می توانند اثربخشی دیورتیک ها را با تحریک ترشح هورمون ضد ادرار کاهش دهند. مداخله: بیماران را از نظر علائم کاهش ادرار و/یا اثرات بر فشار خون ارزیابی کنید و در صورت نیاز دوز دیورتیک را افزایش دهید. اثرات بالینی داروهای آنتی کولینرژیک: مصرف همزمان داروهای آنتی کولینرژیک ممکن است خطر احتباس ادرار و/یا یبوست شدید را افزایش دهد که ممکن است منجر به ایلئوس فلج شود. مداخله: هنگام استفاده همزمان از قرص متادون هیدروکلراید با داروهای آنتی کولینرژیک، بیماران را از نظر علائم احتباس ادرار یا کاهش تحرک معده ارزیابی کنید. اثرات متناقض داروهای ضد رتروویروسی بر قرص‌های متادون هیدروکلراید استفاده همزمان از برخی از داروهای ضد رتروویروسی خاص با فعالیت مهاری CYP3A4 به تنهایی و به صورت ترکیبی، مانند آباکاویر، آمپرناویر، داروونویر+ریتوناویر، افاویرنز، نلفیناویر، نویراپیرونا ویراپین، ساکویناویر+ریتوناویر و تیپراناویر+ریتوناویر باعث افزایش شده است پاکسازی یا کاهش سطح پلاسمایی متادون. این ممکن است منجر به کاهش اثربخشی قرص‌های متادون هیدروکلراید شود و می‌تواند سندرم ترک را تسریع کند. بیماران تحت درمان با متادون را که هر یک از این درمان‌های ضدرتروویروسی را دریافت می‌کنند از نزدیک برای شواهدی از اثرات ترک ارزیابی کنید و دوز متادون را بر این اساس تنظیم کنید. اثرات قرص‌های متادون هیدروکلراید بر عوامل ضد رتروویروسی دیدانوزین و استاوودین: شواهد تجربی نشان داد که متادون سطح زیر منحنی غلظت-زمان (AUC) و سطوح اوج برای دیدانوزین و استاوودین را کاهش داد، با کاهش قابل‌توجهی برای دیدانوزین. وضعیت متادون به طور قابل توجهی تغییر نکرد. زیدوودین: شواهد تجربی نشان داد که متادون AUC زیدوودین را افزایش می‌دهد که می‌تواند منجر به اثرات سمی شود. اثرات قرص متادون هیدروکلراید بر داروهای ضد افسردگی دزیپرامین: سطوح خونی دزیپرامین با تجویز همزمان متادون افزایش یافته است. عوامل ضد رتروویروسی: ممکن است باعث کاهش اثربخشی یا در موارد خاص افزایش سمیت شود. (7) عوامل بالقوه آریتموژنیک: ممکن است فعل و انفعالات فارماکودینامیکی رخ دهد. به طور منظم بیماران را از نظر تغییرات هدایت قلبی از نزدیک ارزیابی کنید. (7) ضددردهای افیونی آگونیست/آنتاگونیست مختلط و آگونیست جزئی: از مصرف با قرص‌های متادون هیدروکلراید خودداری کنید زیرا ممکن است اثر ضددردی قرص‌های متادون هیدروکلراید را کاهش دهند یا علائم ترک را تسریع کنند. (5.16، 7) مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs): می توانند اثرات متادون را تقویت کنند. از مصرف همزمان در بیمارانی که MAOI دریافت می کنند یا در عرض 14 روز پس از قطع درمان با MAOI خودداری کنید. (7)

عوارض جانبی جدی زیر در بخش‌های دیگر شرح داده شده یا با جزئیات بیشتر توضیح داده شده است: اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] ] طولانی شدن QT [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) ] تداخلات با بنزودیازپین ها و سایر داروهای مضعف CNS [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] ناشی از مواد افیونی پردردی و آلوداینیا [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] سندرم سروتونین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] نارسایی آدرنال [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] هشدارها و اقدامات احتیاطی اقدامات احتیاطی (5.12)] عوارض جانبی گوارشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید] تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید] قطع مصرف [به هشدارها مراجعه کنید. و اقدامات احتیاطی (5.16) ] عوارض جانبی زیر مرتبط با استفاده از متادون در مطالعات بالینی یا گزارش های پس از بازاریابی شناسایی شد. از آنجایی که برخی از این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش شده‌اند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. خطرات عمده متادون افسردگی تنفسی و تا حدی افت فشار خون سیستمیک است. ایست تنفسی، شوک، ایست قلبی و مرگ اتفاق افتاده است. بیشترین عوارض جانبی مشاهده شده شامل سبکی سر، سرگیجه، آرامبخشی، تهوع، استفراغ و تعریق است. به نظر می رسد که این اثرات در بیماران سرپایی و در افرادی که درد شدیدی ندارند، بارزتر است. در چنین افرادی دوزهای کمتر توصیه می شود. سایر عوارض جانبی شامل موارد زیر است: بدن به طور کلی: استنی (ضعف)، ادم، سردرد قلبی عروقی: آریتمی، ریتم دوقسمتی، برادی کاردی، کاردیومیوپاتی، ناهنجاری های ECG، اکستراسیستول، گرگرفتگی، نارسایی قلبی، افت فشار خون، تپش قلب، فلبیت، طولانی شدن فاصله QT، سنکوپ، وارونگی موج T، تاکی کاردی، تاکی کاردی، تاکی کاردی، تاکی کاردی، تورسادوس فلش، افت فشار خون، تپش قلب سیستم عصبی: آشفتگی، گیجی، بی‌خوابی، ناخوشی، سرخوشی، بی‌خوابی، توهم، تشنج، اختلالات بینایی، اختلالات مادرزادی چشمی (نیستاگموس، استرابیسم) غدد درون ریز: هیپوگنادیسم، کاهش تستوسترون، دستگاه گوارش: انقباض شکمی، درد دوگانه شکمی دهان، گلوسیت هماتولوژیک: ترومبوسیتوپنی برگشت پذیر در معتادان به مواد افیونی مبتلا به هپاتیت مزمن شرح داده شده است. آمنوره، کاهش میل جنسی و/یا قدرت، کاهش حجم انزال، کاهش ترشح کیسه منی و پروستات، کاهش تحرک اسپرم، ناهنجاری در مورفولوژی اسپرم تنفسی: ادم ریوی، دپرسیون تنفسی پوست و بافت زیر جلدی: خارش و خارش پوست، خارش و خارش پوست کهیر حساسیت مفرط: آنافیلاکسی با مواد موجود در قرص های متادون هیدروکلراید گزارش شده است. سندرم سروتونین: مواردی از سندرم سروتونین، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی، در طول مصرف همزمان مواد افیونی با داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. نارسایی آدرنال: مواردی از نارسایی آدرنال با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. کمبود آندروژن: موارد کمبود آندروژن با استفاده از مواد افیونی برای مدت طولانی رخ داده است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. هایپرآلژزی و آلوداینیا: مواردی از پردردی و آلوداینیا با درمان با مواد افیونی با هر مدت زمانی گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. هیپوگلیسمی: مواردی از هیپوگلیسمی در بیمارانی که متادون مصرف می کنند گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.18) مراجعه کنید]. اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (O IED): موارد OIED در بیمارانی که مواد افیونی مصرف می‌کنند گزارش شده است، و ممکن است در بیمارانی که دوزهای بالاتری از مواد افیونی مصرف می‌کنند و/یا در بیمارانی که طولانی‌مدت تریاک مصرف می‌کنند، بیشتر رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]. واکنش‌های نامطلوب ناشی از مطالعات مشاهده‌ای یک مطالعه کوهورت مشاهده‌ای آینده‌نگر خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده را در بیمارانی که شروع به استفاده طولانی‌مدت از مسکن‌های افیونی Schedule II بین سال‌های 2017 تا 2021 کرده‌اند، برآورد کرد. شرکت کنندگان در مطالعه که در یک یا چند تجزیه و تحلیل گنجانده شده بودند حداقل به مدت یک سال در برنامه های بیمه یا سیستم های بهداشتی انتخاب شده ثبت نام کرده بودند، حداقل یک پیامد را در ابتدا نداشتند، حداقل تعداد ارزیابی های بعدی را تکمیل کردند، و یا: 1) نسخه های ضددرد اپیوئیدی طولانی مدت/طولانی اثر را طی یک دوره 90 روزه پر کردند (978=n). یا 2) هر گونه نسخه ضددرد مواد افیونی جدول II را که حداقل 70 روز از 90 روز را پوشش می دهد (1244=n) پر کرده است. آنهایی که شامل می شوند نیز در 6 ماه گذشته هیچ گونه مواد افیونی واجد شرایط را توزیع نکرده بودند. بیش از 12 ماه:

• تقریباً 1٪ تا 6٪ از شرکت کنندگان در دو گروه به تازگی معیارهای اعتیاد را برآورده کردند، همانطور که با دو معیار مبتنی بر مصاحبه معتبر اختلال مصرف مواد افیونی متوسط ​​تا شدید بر اساس معیارهای راهنمای تشخیصی و آماری اختلالات روانی، نسخه پنجم (DSM-5) و معیارهای ارزیابی شد.
• تقریباً 9٪ و 22٪ از شرکت کنندگان در دو گروه به تازگی معیارهای سوء مصرف و سوء استفاده از مواد افیونی را داشتند [تعریف شده در سوء مصرف مواد مخدر و وابستگی (9.2)]، همانطور که با یک ابزار معتبر گزارش شده توسط خود اندازه گیری شد. یک مطالعه همگروهی مشاهده ای گذشته نگر، خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد افیونی را در بیماران با استفاده طولانی مدت جدید از مسکن های اپیوئیدی Schedule II از سال 2006 تا 2016 تخمین زد (n=220,249). بیماران شامل حداقل 9 ماه در یکی از دو برنامه بیمه تجاری، یک برنامه مراقبت مدیریت شده، یا یک برنامه Medicaid ثبت نام کرده بودند. استفاده طولانی‌مدت جدید به‌عنوان داشتن نسخه‌های ضددرد مواد افیونی برنامه دوم که حداقل 70 روز را در 3 ماه قبل از ورود به مطالعه پوشش می‌دهد و هیچ‌یک در طول 6 ماه قبل تعریف نشده است. بیماران در صورت مصرف بیش از حد مواد افیونی در 9 ماه قبل از ورود به مطالعه از مطالعه حذف شدند. اوردوز با استفاده از یک الگوریتم معتبر مبتنی بر کد پزشکی با پیوند به پایگاه داده شاخص ملی مرگ اندازه گیری شد. برآوردهای وقوع تجمعی 5 ساله برای مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد افیونی از حدود 1.5٪ تا 4٪ در سراسر سایت های مورد مطالعه متغیر بود، که تنها اولین رویداد در طول پیگیری است. تقریباً 17 درصد از اولین مصرف بیش از حد مواد افیونی مشاهده شده در کل دوره مطالعه (11-5 سال، بسته به محل مطالعه) کشنده بود. دوز پایه بالاتر مواد افیونی قوی‌ترین و ثابت‌ترین پیش‌بینی‌کننده مصرف بیش از حد ناشی از مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد مخدر بود. معیارهای خروج از مطالعه ممکن است بیمارانی را انتخاب کرده باشد که در معرض خطر کمتر اوردوز قرار دارند و از دست دادن قابل توجه پیگیری (تقریباً 80٪) نیز ممکن است تخمین های جانبدارانه داشته باشد. تخمین خطر از مطالعاتی که در بالا توضیح داده شد ممکن است برای همه بیمارانی که داروهای ضددرد اپیوئیدی دریافت می کنند، قابل تعمیم نباشد، مانند بیمارانی که قرار گرفتن در معرض آنها کمتر یا بیشتر از مدت زمان ارزیابی شده در مطالعات است. شایع ترین عوارض جانبی عبارتند از: سبکی سر، سرگیجه، آرام بخشی، حالت تهوع، استفراغ و تعریق. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با VistaPharm، LLC به شماره 1-888-655-1505 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

9.1 ماده کنترل شده قرص متادون هیدروکلراید حاوی متادون است که یک ماده کنترل شده در جدول II است.

9.2 سوء مصرف قرص متادون هیدروکلراید حاوی متادون است، ماده ای با پتانسیل بالا برای سوء استفاده و سوء استفاده، که می تواند منجر به ایجاد اختلال مصرف مواد، از جمله اعتیاد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. استفاده نادرست عبارت است از استفاده عمدی، برای اهداف درمانی، از یک دارو توسط یک فرد به روشی غیر از تجویز یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا افرادی که برای آنها تجویز نشده است. سوء استفاده عبارت است از استفاده عمدی و غیر درمانی از یک دارو، حتی یک بار، برای اثرات روانی یا فیزیولوژیکی مطلوب آن. اعتیاد به مواد مخدر مجموعه ای از پدیده های رفتاری، شناختی و فیزیولوژیکی است که ممکن است شامل میل شدید به مصرف دارو، مشکلات در کنترل مصرف مواد مخدر (مثلاً ادامه مصرف مواد مخدر با وجود پیامدهای مضر، اولویت دادن به مصرف مواد مخدر نسبت به سایر فعالیت ها و تعهدات) و تحمل یا وابستگی فیزیکی احتمالی باشد. استفاده نادرست و سوء استفاده از قرص متادون هیدروکلراید خطر مصرف بیش از حد را افزایش می دهد که ممکن است منجر به افسردگی سیستم عصبی مرکزی و تنفسی، افت فشار خون، تشنج و مرگ شود. این خطر با مصرف همزمان قرص متادون هیدروکلراید با الکل و سایر داروهای مضعف CNS افزایش می یابد. سوء مصرف و اعتیاد به مواد افیونی در برخی افراد ممکن است با تحمل همزمان و علائم وابستگی فیزیکی همراه نباشد. علاوه بر این، سوء مصرف مواد افیونی می تواند در غیاب اعتیاد رخ دهد. همه بیماران تحت درمان با مواد افیونی نیاز به ارزیابی مجدد دقیق و مکرر از نظر علائم سوء استفاده، سوء مصرف و اعتیاد دارند، زیرا استفاده از محصولات ضددرد اپیوئیدی حتی در صورت استفاده پزشکی مناسب خطر اعتیاد را به همراه دارد. بیمارانی که در معرض خطر بالای سوءمصرف قرص متادون هیدروکلراید هستند، شامل کسانی هستند که سابقه استفاده طولانی مدت از هر گونه مواد افیونی، از جمله محصولات حاوی متادون، کسانی که سابقه سوء مصرف مواد مخدر یا الکل دارند، یا کسانی که از قرص متادون هیدروکلراید در ترکیب با سایر داروهای سوء مصرف شده استفاده می کنند. رفتار «مصرف مواد» در افراد مبتلا به اختلالات مصرف مواد بسیار رایج است. تاکتیک‌های جستجوی مواد مخدر شامل تماس‌های اضطراری یا ملاقات‌ها در نزدیکی پایان ساعات اداری، امتناع از انجام معاینه، آزمایش یا ارجاع مناسب، «از دست دادن» مکرر نسخه‌ها، دستکاری در نسخه‌ها، و عدم تمایل به ارائه سوابق پزشکی قبلی یا اطلاعات تماس برای سایر ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی درمانی است. "خرید دکتر" (بازدید از چندین نسخه برای دریافت نسخه های اضافی) در بین افرادی که مواد مخدر مصرف می کنند و افراد مبتلا به اختلال مصرف مواد رایج است. اشتغال ذهنی برای دستیابی به تسکین درد کافی می تواند رفتار مناسبی در بیمار با کنترل ناکافی درد باشد. قرص‌های متادون هیدروکلراید، مانند سایر مواد افیونی، می‌توانند برای استفاده غیرپزشکی به کانال‌های توزیع غیرقانونی هدایت شوند. اکیداً توصیه می‌شود که ثبت دقیق اطلاعات تجویز، از جمله مقدار، دفعات، و درخواست‌های تمدید، همانطور که در قوانین ایالتی و فدرال الزامی است. ارزیابی مناسب بیمار، شیوه های مناسب تجویز، ارزیابی مجدد دوره ای درمان، و توزیع و نگهداری مناسب اقدامات مناسبی هستند که به محدود کردن سوء مصرف داروهای مخدر کمک می کنند. خطرات خاص برای سوء استفاده از قرص های متادون هیدروکلراید سوء استفاده از قرص های متادون هیدروکلراید خطر مصرف بیش از حد و مرگ را به همراه دارد. این خطر با مصرف همزمان قرص متادون هیدروکلراید با الکل و/یا سایر داروهای مضعف CNS افزایش می یابد. قرص متادون هیدروکلراید فقط برای مصرف خوراکی تایید شده است. مصرف نامناسب داخل وریدی، عضلانی یا زیر جلدی قرص متادون هیدروکلراید می تواند منجر به مرگ، نکروز بافت موضعی، عفونت، گرانولوم ریوی، افزایش خطر اندوکاردیت و آسیب دریچه ای قلب و آمبولی شود. سوء مصرف تزریقی مواد مخدر معمولاً با انتقال بیماری های عفونی مانند هپاتیت و HIV مرتبط است.

9.3 وابستگی هم تحمل و هم وابستگی فیزیکی می توانند در طول درمان مزمن با مواد افیونی ایجاد شوند. تحمل یک حالت فیزیولوژیکی است که با کاهش پاسخ به یک دارو پس از تجویز مکرر مشخص می شود (یعنی دوز بالاتری از یک دارو برای ایجاد همان اثری که زمانی با دوز پایین تر به دست می آمد مورد نیاز است). وابستگی فیزیکی حالتی است که در نتیجه سازگاری فیزیولوژیکی در پاسخ به مصرف مکرر دارو ایجاد می شود و با علائم و نشانه های ترک پس از قطع ناگهانی یا کاهش قابل توجه دوز دارو نمایان می شود. ترک همچنین از طریق تجویز داروهایی با فعالیت آنتاگونیست مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن)، ضددردهای آگونیست/آنتاگونیست مختلط (مانند پنتازوسین، بوتورفانول، نالبوفین) یا آگونیست های جزئی (مانند بوپرنورفین) تسریع می شود. وابستگی فیزیکی ممکن است تا پس از چند روز تا چند هفته ادامه مصرف به میزان قابل توجهی از نظر بالینی رخ ندهد. در بیمارانی که از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته هستند، قرص متادون هیدروکلراید را به سرعت کاهش ندهید یا به طور ناگهانی قطع نکنید. کاهش سریع قرص متادون هیدروکلراید در بیمارانی که از نظر فیزیکی وابسته به مواد افیونی هستند ممکن است منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل نشده و خودکشی شود. قطع سریع دارو همچنین با تلاش برای یافتن منابع دیگر مسکن های مخدر همراه است که ممکن است با جستجوی مواد مخدر برای سوء مصرف اشتباه گرفته شود. هنگام قطع مصرف قرص متادون هیدروکلراید، به تدریج دوز را با استفاده از یک برنامه خاص بیمار که موارد زیر را در نظر می گیرد کاهش دهید: دوز قرص متادون هیدروکلراید که بیمار مصرف کرده است، مدت زمان درمان و ویژگی های فیزیکی و روانی بیمار. برای بهبود احتمال کاهش موفقیت آمیز و به حداقل رساندن علائم ترک، مهم است که برنامه کاهش مواد افیونی توسط بیمار توافق شود. در بیمارانی که برای مدت طولانی از مواد افیونی با دوزهای بالا استفاده می کنند، اطمینان حاصل کنید که یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد، از جمله حمایت از سلامت روان (در صورت نیاز)، قبل از شروع یک داروی ضددرد اپیوئیدی وجود دارد [به دوز و تجویز (2.6)، و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید. نوزادانی که از مادرانی که از نظر فیزیکی وابسته به مواد افیونی هستند به دنیا می آیند از نظر جسمی نیز وابسته خواهند بود و ممکن است مشکلات تنفسی و علائم ترک را نشان دهند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

شیردهی: نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند را از نظر افزایش خواب آلودگی و مشکلات تنفسی تحت نظر بگیرید. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری اکثر داده های موجود از کارآزمایی های بالینی، مطالعات مشاهده ای، سری های موردی، و گزارش های موردی در مورد مصرف متادون در بارداری، افزایش خطر ناهنجاری های عمده را به طور خاص به دلیل متادون نشان نمی دهد. گزارش شده است که زنان باردار درگیر در برنامه های نگهداری متادون در مقایسه با زنانی که از داروهای غیرقانونی استفاده می کنند، مراقبت های دوران بارداری را بهبود بخشیده اند که منجر به کاهش بروز عوارض مامایی و جنینی و عوارض و مرگ و میر نوزادان می شود. عوامل متعددی از جمله استفاده مادر از مواد غیرقانونی، تغذیه، عفونت و شرایط روانی-اجتماعی، تفسیر بررسی فرزندان زنانی که در دوران بارداری متادون مصرف می‌کنند را پیچیده می‌کند. اطلاعات در مورد دوز و مدت استفاده از متادون در دوران بارداری محدود است، و به نظر می رسد که بیشتر مواجهه مادر در این مطالعات پس از سه ماهه اول بارداری رخ می دهد (به داده ها مراجعه کنید). سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان (NOWS) یک نتیجه مورد انتظار و قابل درمان استفاده از مواد افیونی برای مدت طولانی در دوران بارداری است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید. در مطالعات منتشر شده تولید مثل حیوانی، متادون تجویز شده به صورت زیر جلدی در اوایل دوره حاملگی باعث ایجاد نقایص لوله عصبی (به عنوان مثال، اگزانسفالی و کرانیوشیزیس) در همستر در دوزهای 2 برابر دوز خوراکی روزانه انسان 120 میلی گرم در روز بر اساس mg/m2 (HDD) و در موش برابر با HDD شد. تجویز متادون به حیوانات باردار در طول اندام زایی و در دوران شیردهی منجر به کاهش اندازه بستر، افزایش مرگ و میر نوزادان، کاهش وزن بدن نوزادان، تأخیر در رشد و تغییرات عصبی شیمیایی طولانی مدت در مغز فرزندان شد که با واکنش‌های رفتاری تغییر یافته مرتبط است که تا بزرگسالی در مواجهه‌های مشابه و کمتر از HDD ادامه می‌یابد. تجویز متادون به جوندگان نر قبل از جفت‌گیری با ماده‌های درمان‌نشده منجر به افزایش مرگ‌ومیر نوزادان و تفاوت‌های قابل‌توجهی در آزمایش‌های رفتاری در فرزندان در مواجهه‌های مشابه و کمتر از HDD شد [به داده‌ها مراجعه کنید]. بر اساس داده های حیوانی، زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و جنین و جنین مرتبط با بیماری: اعتیاد درمان نشده به مواد افیونی در بارداری با پیامدهای نامطلوب مامایی مانند وزن کم هنگام تولد، زایمان زودرس و مرگ جنین همراه است. علاوه بر این، اعتیاد درمان نشده به مواد افیونی اغلب منجر به ادامه یا عود مصرف غیرقانونی مواد افیونی می شود. تنظیم دوز در دوران بارداری: در زنان باردار تحت درمان با قرص متادون هیدروکلراید ممکن است تنظیم دوز با استفاده از دوزهای بالاتر یا تجویز دوز روزانه در دوزهای منقسم ضروری باشد. به نظر می رسد زنان باردار غلظت متادون پلاسما به میزان قابل توجهی کمتر، افزایش کلیرانس متادون پلاسما و نیمه عمر متادون کوتاه تر از پس از زایمان دارند [دوز و تجویز (2.9) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید. علائم و نشانه های قطع مصرف باید به دقت تحت نظر باشد و دوز در صورت لزوم تنظیم شود. عوارض جانبی جنین/نوزاد: سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادی ممکن است در نوزادان مادرانی که تحت درمان با قرص متادون هیدروکلراید هستند، رخ دهد. سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان به صورت تحریک پذیری، بیش فعالی و الگوی خواب غیرطبیعی، گریه بلند، لرزش، استفراغ، اسهال، و/یا عدم افزایش وزن ظاهر می شود. علائم ترک نوزادی معمولا در روزهای اول پس از تولد رخ می دهد. مدت و شدت سندرم ترک مواد افیونی نوزادان ممکن است متفاوت باشد. نوزادان را از نظر علائم سندرم ترک مواد افیونی نوزادی مشاهده کنید و بر اساس آن درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. زایمان یا زایمان: زنان وابسته به مواد افیونی تحت درمان نگهدارنده با متادون ممکن است به بی دردی اضافی در طول زایمان نیاز داشته باشند. نوزادانی را که در هنگام زایمان در معرض داروهای ضددرد اپیوئیدی قرار گرفته اند از نظر علائم آرامبخشی بیش از حد و افسردگی تنفسی تحت نظر بگیرید. داده‌های انسانی: اکثر داده‌های موجود از کارآزمایی‌های بالینی، مطالعات مشاهده‌ای، سری‌های موردی، و گزارش‌های موردی در مورد مصرف متادون در بارداری، نشان‌دهنده افزایش خطر ناهنجاری‌های عمده به‌ویژه به دلیل متادون نیست. یافته‌های مربوط به ناهنجاری‌های اصلی خاص، کاهش رشد جنین، زایمان زودرس و سندرم مرگ ناگهانی نوزاد ناسازگار بوده است. گزارش شده است که کودکانی که قبل از تولد در معرض متادون قرار گرفته‌اند، نقص‌های خفیف اما پایدار در عملکرد تست‌های روان‌سنجی و رفتاری و ناهنجاری‌های بینایی را نشان می‌دهند. در یک کارآزمایی چند مرکزی، دوسوکور، تصادفی و کنترل‌شده [درمان مواد افیونی مادر: تحقیقات تجربی انسانی (MOTHER)] که اساساً برای ارزیابی اثرات ترک مواد افیونی در نوزادان طراحی شده بود، زنان باردار وابسته به مواد مخدر به‌طور تصادفی به بوپرنورفین (n=86) یا متادون (n=89) در 1 هفته‌ی شروع درمان با میانگین سنی 18 هفته، تقسیم شدند. گروه ها در مجموع 28 نفر از 86 زن در گروه بوپرنورفین (33%) و 16 نفر از 89 زن در گروه متادون (18%) درمان را قبل از پایان بارداری قطع کردند. در میان زنانی که تا زمان زایمان تحت درمان بودند، تفاوتی بین گروه‌های تحت درمان با متادون و تحت درمان با بوپرنورفین در تعداد نوزادانی که نیاز به درمان NOWS داشتند یا در اوج شدت NOWS وجود نداشت. نوزادانی که در معرض بوپرنورفین قرار گرفتند به مورفین کمتری (میانگین دوز کل، 1.1 میلی‌گرم در مقابل 10.4 میلی‌گرم)، بستری کوتاه‌تر در بیمارستان (10.0 روز در مقابل 17.5 روز) و مدت درمان کوتاه‌تر برای NOWS (4.1 روز در مقابل 9.9 روز) در مقایسه با گروه در معرض متادون نیاز داشتند. هیچ تفاوتی بین گروه ها در سایر پیامدهای اولیه (دور سر نوزاد) یا پیامدهای ثانویه (وزن و قد هنگام تولد، زایمان زودرس، سن حاملگی در هنگام زایمان و امتیاز آپگار 1 دقیقه و 5 دقیقه) یا در میزان عوارض جانبی مادر یا نوزاد وجود نداشت. نتایج در میان مادرانی که درمان را قبل از زایمان قطع کرده و ممکن است به مصرف غیرقانونی مواد افیونی بازگشته باشند، شناخته شده نیست. به دلیل عدم تعادل در نرخ های قطع بین گروه های متادون و بوپرنورفین، تفسیر یافته های مطالعه دشوار است. داده های حیوانی: مطالعات رسمی سم شناسی تولید مثل و رشد برای متادون انجام نشده است. حاشیه های مواجهه برای گزارش های مطالعه منتشر شده زیر بر اساس دوز روزانه 120 میلی گرم متادون در انسان (HDD) با استفاده از مقایسه سطح بدن است. در یک مطالعه منتشر شده بر روی همسترهای باردار، یک دوز زیر جلدی متادون از 31 میلی‌گرم بر کیلوگرم (2 برابر HDD) تا 185 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز هشتم حاملگی منجر به کاهش تعداد جنین‌ها در هر بستر و افزایش درصد جنین‌هایی شد که دارای ضایعات لوله عصبی، انقباضات لوله عصبی و سایر اختلالات برون‌ریزی هستند. اکثر دوزهای آزمایش شده نیز منجر به مرگ مادر شد. در مطالعه‌ای بر روی موش‌های باردار JBT/Jd، یک دوز زیر جلدی 22 تا 24 میلی‌گرم بر کیلوگرم متادون (تقریباً معادل HDD) که در روز 9 بارداری تجویز شد در 11 درصد جنین‌ها اگزانسفالی ایجاد کرد. در مطالعه دیگری بر روی موش‌های باردار، دوزهای زیر جلدی تا 28 میلی‌گرم/کیلوگرم متادون (معادل HDD) که از روز 6 تا 15 حاملگی تجویز شد، هیچ ناهنجاری نداشت، اما کاهش پس از لانه‌گزینی افزایش یافت و جنین‌های زنده با دوز 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز کاهش یافت و 4 برابر بیشتر از HDD وزن بدن کاهش یافت (0). mg/kg/day 20 یا بیشتر (0.8 برابر HDD). در مطالعه دوم روی موش‌های باردار که دوزهای زیر جلدی تا 28 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز متادون را از روز 6 تا 15 حاملگی دریافت کردند، کاهش زنده‌مانی توله‌سگ، تأخیر در شروع فتوتاکسی منفی و باز شدن چشم، افزایش رفلکس‌های راست در 5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز یا بیشتر (0.2 برابر افزایش وزن در هنگام تولد و کاهش افزایش وزن در نوزادان HDD) مشاهده شد. mg/kg/day 20 یا بزرگتر (0.8 برابر HDD). در مطالعه‌ای بر روی موش‌های باردار و خرگوش‌ها در دوزهای خوراکی تا 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم (به ترتیب 3 و 6 برابر HDD) که به ترتیب از روزهای 6 تا 15 و 6 تا 18 حاملگی تجویز شد، هیچ اثری گزارش نشد. هنگامی که موش‌های باردار با دوزهای داخل صفاقی 2.5، 5، یا 7.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم متادون از یک هفته قبل از جفت‌گیری، از دوران بارداری تا پایان دوره شیردهی تحت درمان قرار گرفتند، 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم یا بیشتر (0.4 برابر HDD) متادون منجر به کاهش اندازه بستر و 7.0 میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن و 7.0 میلی‌گرم بر کیلوگرم نتیجه تولد نوزاد زنده شد. در کاهش وزن هنگام تولد علاوه بر این، کاهش زنده ماندن و افزایش وزن بدن توله سگ در 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم یا بیشتر (0.2 برابر HDD) در طول دوره قبل از شیر گرفتن مشاهده شد. داده‌های حیوانی اضافی شواهدی را برای تغییرات عصبی شیمیایی در مغز فرزندان موش‌های باردار تحت درمان با متادون نشان می‌دهد، از جمله تغییرات در سیستم‌های کولینرژیک، دوپامینرژیک، نورآدرنرژیک و سروتونرژیک در دوزهای کمتر از HDD. سایر مطالعات حیوانی گزارش کرده اند که قرار گرفتن در معرض مواد افیونی از جمله متادون قبل از تولد و/یا پس از تولد باعث تغییر رشد و رفتار عصبی در فرزندان می شود، از جمله تغییر در توانایی یادگیری، فعالیت حرکتی، تنظیم حرارتی، پاسخ های درد و حساسیت به داروها در دوزهای کمتر از HDD. درمان موش های باردار به صورت زیر جلدی با 5 میلی گرم بر کیلوگرم متادون از روز 14 تا 19 بارداری (0.4 برابر HDD) باعث کاهش تستوسترون و آندروستندیون خون جنین در نر شد. داده های حیوانی منتشر شده افزایش مرگ و میر نوزادان را در فرزندان جوندگان نر گزارش کرده است که با دوزهای مشابه و کمتر از HDD برای 1 تا 12 روز قبل و/یا در طول جفت گیری با متادون درمان شده اند (با اثرات بارزتر در 4 روز اول). در این مطالعات، جوندگان ماده با متادون درمان نشدند، که نشان‌دهنده مسمومیت رشدی با واسطه پدر است. به طور خاص، متادون تجویز شده به موش‌های صحرایی نر قبل از جفت‌گیری با ماده‌های فاقد متادون منجر به کاهش وزن بعد از شیر گرفتن در نتاج شد. نتاج نر کاهش وزن تیموس را نشان دادند، در حالی که فرزندان ماده افزایش وزن آدرنال را نشان دادند. آزمایش‌های رفتاری این نتاج نر و ماده تفاوت‌های قابل‌توجهی را در آزمایش‌های رفتاری در مقایسه با حیوانات کنترل نشان داد، که نشان می‌دهد قرار گرفتن پدر در معرض متادون می‌تواند تغییرات فیزیولوژیکی و رفتاری در نتاج در این مدل ایجاد کند. بررسی محتویات رحمی موش‌های ماده بدون متادون که به موش‌های نر تحت درمان با متادون (یک بار در روز به مدت سه روز متوالی) پرورش داده شدند، نشان داد که درمان با متادون باعث افزایش نرخ مرگ و میر قبل از لانه‌گزینی در تمام حالت‌های پس از میوز به میزان 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر از HDD0 شد. تجزیه و تحلیل کروموزومی افزایش وابسته به دوز در فراوانی ناهنجاری های کروموزومی را در mg/kg/day 1 یا بیشتر نشان داد. مطالعات نشان داد که درمان با متادون موش های صحرایی نر به مدت 21 تا 32 روز قبل از جفت گیری با ماده های فاقد متادون هیچ عارضه نامطلوبی ایجاد نکرد، و این نشان می دهد که درمان طولانی مدت با متادون موش های صحرایی نر منجر به تحمل سمیت های رشدی ذکر شده در نتاج شد. مطالعات مکانیکی در این مدل موش نشان می دهد که اثرات رشدی متادون "پدری" بر فرزندان به نظر می رسد به دلیل کاهش تولید تستوسترون باشد. این داده‌های حیوانی منعکس‌کننده یافته‌های بالینی گزارش‌شده در مورد کاهش سطح تستوسترون در مردان مرد تحت درمان نگهدارنده متادون برای اعتیاد به مواد افیونی و در مردان دریافت کننده مواد افیونی داخل نخاعی مزمن است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی بر اساس دو مطالعه بالینی کوچک، متادون در سطوح پایین در شیر انسان وجود داشت، اما نوزادانی که در این مطالعات در معرض تماس بودند، واکنش‌های جانبی نشان ندادند. بر اساس میانگین مصرف شیر 150 میلی‌لیتر/کیلوگرم در روز، شیرخوار تقریباً 4/17 میکروگرم بر کیلوگرم در روز شیر مصرف می‌کند که تقریباً 2 تا 3 درصد دوز خوراکی مادر است. گزارش‌های نادری از آرام‌بخشی و افسردگی تنفسی در نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض متادون قرار گرفته‌اند، گزارش شده است (به داده‌ها مراجعه کنید). نوزادانی را که از طریق شیر مادر در معرض قرص‌های متادون هیدروکلراید قرار می‌گیرند از نظر آرام‌بخشی بیش از حد و تضعیف تنفسی کنترل کنید. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به متادون و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده ناشی از دارو یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده‌ها در مطالعه‌ای روی ده زن شیرده که دوزهای متادون خوراکی 10 تا 80 میلی‌گرم در روز مصرف می‌کردند، غلظت متادون از 50 تا 570 میکروگرم در لیتر در شیر گزارش شد که در اکثر نمونه‌ها، کمتر از غلظت سرمی داروی مادر در حالت پایدار بود. حداکثر سطوح متادون در شیر تقریباً 4 تا 5 ساعت پس از دوز خوراکی رخ می دهد. در مطالعه‌ای روی دوازده زن شیرده که دوزهای خوراکی متادون 20 تا 80 میلی‌گرم در روز مصرف می‌کردند، غلظت متادون از 39 تا 232 میکروگرم در لیتر در شیر گزارش شد. بر اساس میانگین مصرف شیر 150 میلی‌لیتر/کیلوگرم در روز، شیرخوار تقریباً 4/17 میکروگرم بر کیلوگرم در روز شیر مصرف می‌کند که تقریباً 2 تا 3 درصد دوز خوراکی مادر است. متادون در غلظت‌های بسیار پایین پلاسمایی در برخی از نوزادانی که مادرانشان متادون مصرف می‌کردند، شناسایی شده است.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری اثر قرص متادون هیدروکلراید بر باروری ناشناخته است. استفاده از مواد افیونی برای مدت طولانی ممکن است باعث کاهش باروری در زنان و مردان با پتانسیل باروری شود. مشخص نیست که آیا این اثرات بر باروری قابل برگشت هستند یا نه [به واکنش های نامطلوب (6)، داروسازی بالینی (12.2)، داروسازی غیر بالینی (11) مراجعه کنید. عملکرد تولید مثل در مردان انسان ممکن است با درمان با متادون کاهش یابد. کاهش حجم انزال و ترشحات وزیکول منی و پروستات در افراد تحت درمان با متادون گزارش شده است. علاوه بر این، کاهش سطح تستوسترون سرم و تحرک اسپرم و ناهنجاری در مورفولوژی اسپرم گزارش شده است. در مطالعات حیوانی منتشر شده، متادون رگرسیون قابل توجهی در اندام‌های جانبی جنسی و بیضه‌های موش‌ها و موش‌های نر ایجاد می‌کند و تجویز متادون به موش‌های باردار باعث کاهش تستوسترون و آندروستندیون خون جنین در فرزندان نر می‌شود [به سموم غیر بالینی (13) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی، اثربخشی و فارماکوکینتیک متادون در بیماران کودکان زیر 18 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی متادون شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها در مقایسه با افراد جوانتر پاسخ متفاوتی می دهند یا خیر را شامل نمی شد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده اند. بیماران مسن (65 سال یا بیشتر) ممکن است حساسیت بیشتری به متادون داشته باشند. به طور کلی، هنگام انتخاب دوز برای یک بیمار مسن احتیاط کنید، که معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. افسردگی تنفسی خطر اصلی برای بیماران مسن تحت درمان با مواد افیونی است و پس از تجویز دوزهای اولیه بالا در بیمارانی که به مواد افیونی متحمل نبودند یا زمانی که مواد افیونی با سایر داروهایی که تنفس را کاهش می دهند تجویز شد، رخ داده است. دوز قرص متادون هیدروکلراید را در بیماران سالمند به آرامی تیتر کنید و مرتباً بیمار را از نظر علائم سیستم عصبی مرکزی و افسردگی تنفسی مورد ارزیابی مجدد قرار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. شناخته شده است که متادون به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی این دارو ممکن است در بیماران با اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است ارزیابی منظم عملکرد کلیه مفید باشد.

8.6 نارسایی کبد فارماکوکینتیک متادون به طور گسترده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ارزیابی نشده است. متادون از طریق مسیرهای کبدی متابولیزه می شود. بنابراین، بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ممکن است در معرض خطر افزایش مواجهه سیستمیک با متادون پس از دوزهای متعدد باشند. این بیماران را با دوزهای پایین تر شروع کنید و به آهستگی تیتر کنید و در عین حال علائم افسردگی سیستم تنفسی و عصبی مرکزی را به دقت بررسی کنید.

8.7 نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک متادون به طور گسترده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ارزیابی نشده است. از آنجایی که متادون متابولیزه نشده و متابولیت های آن به میزان متغیری از طریق ادرار دفع می شوند، این بیماران را با دوزهای پایین تر و با فواصل دوز طولانی تر شروع کنید و به آهستگی تیتر کنید و در عین حال علائم افسردگی سیستم تنفسی و عصبی مرکزی را به دقت بررسی کنید.

خلاصه خطر اکثر داده‌های موجود از کارآزمایی‌های بالینی، مطالعات مشاهده‌ای، سری‌های موردی و گزارش‌های موردی در مورد مصرف متادون در بارداری، نشان‌دهنده افزایش خطر ناهنجاری‌های عمده به‌ویژه به دلیل متادون نیست. گزارش شده است که زنان باردار درگیر در برنامه های نگهداری متادون در مقایسه با زنانی که از داروهای غیرقانونی استفاده می کنند، مراقبت های دوران بارداری را بهبود بخشیده اند که منجر به کاهش بروز عوارض مامایی و جنینی و عوارض و مرگ و میر نوزادان می شود. عوامل متعددی از جمله استفاده مادر از مواد غیرقانونی، تغذیه، عفونت و شرایط روانی-اجتماعی، تفسیر بررسی فرزندان زنانی که در دوران بارداری متادون مصرف می‌کنند را پیچیده می‌کند. اطلاعات در مورد دوز و مدت استفاده از متادون در دوران بارداری محدود است، و به نظر می رسد که بیشتر مواجهه مادر در این مطالعات پس از سه ماهه اول بارداری رخ می دهد (به داده ها مراجعه کنید). سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان (NOWS) یک نتیجه مورد انتظار و قابل درمان استفاده از مواد افیونی برای مدت طولانی در دوران بارداری است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید. در مطالعات منتشر شده تولید مثل حیوانی، متادون تجویز شده به صورت زیر جلدی در اوایل دوره حاملگی باعث ایجاد نقایص لوله عصبی (به عنوان مثال، اگزانسفالی و کرانیوشیزیس) در همستر در دوزهای 2 برابر دوز خوراکی روزانه انسان 120 میلی گرم در روز بر اساس mg/m2 (HDD) و در موش برابر با HDD شد. تجویز متادون به حیوانات باردار در طول اندام زایی و در دوران شیردهی منجر به کاهش اندازه بستر، افزایش مرگ و میر نوزادان، کاهش وزن بدن نوزادان، تأخیر در رشد و تغییرات عصبی شیمیایی طولانی مدت در مغز فرزندان شد که با واکنش‌های رفتاری تغییر یافته مرتبط است که تا بزرگسالی در مواجهه‌های مشابه و کمتر از HDD ادامه می‌یابد. تجویز متادون به جوندگان نر قبل از جفت‌گیری با ماده‌های درمان‌نشده منجر به افزایش مرگ‌ومیر نوزادان و تفاوت‌های قابل‌توجهی در آزمایش‌های رفتاری در فرزندان در مواجهه‌های مشابه و کمتر از HDD شد [به داده‌ها مراجعه کنید]. بر اساس داده های حیوانی، زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و جنین و جنین مرتبط با بیماری: اعتیاد درمان نشده به مواد افیونی در بارداری با پیامدهای نامطلوب مامایی مانند وزن کم هنگام تولد، زایمان زودرس و مرگ جنین همراه است. علاوه بر این، اعتیاد درمان نشده به مواد افیونی اغلب منجر به ادامه یا عود مصرف غیرقانونی مواد افیونی می شود. تنظیم دوز در دوران بارداری: در زنان باردار تحت درمان با قرص متادون هیدروکلراید ممکن است تنظیم دوز با استفاده از دوزهای بالاتر یا تجویز دوز روزانه در دوزهای منقسم ضروری باشد. به نظر می رسد زنان باردار غلظت متادون پلاسما به میزان قابل توجهی کمتر، افزایش کلیرانس متادون پلاسما و نیمه عمر متادون کوتاه تر از پس از زایمان دارند [دوز و تجویز (2.9) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید. علائم و نشانه های قطع مصرف باید به دقت تحت نظر باشد و دوز در صورت لزوم تنظیم شود. عوارض جانبی جنین/نوزاد: سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادی ممکن است در نوزادان مادرانی که تحت درمان با قرص متادون هیدروکلراید هستند، رخ دهد. سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان به صورت تحریک پذیری، بیش فعالی و الگوی خواب غیرطبیعی، گریه بلند، لرزش، استفراغ، اسهال، و/یا عدم افزایش وزن ظاهر می شود. علائم ترک نوزادی معمولا در روزهای اول پس از تولد رخ می دهد. مدت و شدت سندرم ترک مواد افیونی نوزادان ممکن است متفاوت باشد. نوزادان را از نظر علائم سندرم ترک مواد افیونی نوزادی مشاهده کنید و بر اساس آن درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. زایمان یا زایمان: زنان وابسته به مواد افیونی تحت درمان نگهدارنده با متادون ممکن است به بی دردی اضافی در طول زایمان نیاز داشته باشند. نوزادانی را که در هنگام زایمان در معرض داروهای ضددرد اپیوئیدی قرار گرفته اند از نظر علائم آرامبخشی بیش از حد و افسردگی تنفسی تحت نظر بگیرید. داده‌های انسانی: اکثر داده‌های موجود از کارآزمایی‌های بالینی، مطالعات مشاهده‌ای، سری‌های موردی، و گزارش‌های موردی در مورد مصرف متادون در بارداری، نشان‌دهنده افزایش خطر ناهنجاری‌های عمده به‌ویژه به دلیل متادون نیست. یافته‌های مربوط به ناهنجاری‌های اصلی خاص، کاهش رشد جنین، زایمان زودرس و سندرم مرگ ناگهانی نوزاد ناسازگار بوده است. گزارش شده است که کودکانی که قبل از تولد در معرض متادون قرار گرفته‌اند، نقص‌های خفیف اما پایدار در عملکرد تست‌های روان‌سنجی و رفتاری و ناهنجاری‌های بینایی را نشان می‌دهند. در یک کارآزمایی چند مرکزی، دوسوکور، تصادفی و کنترل‌شده [درمان مواد افیونی مادر: تحقیقات تجربی انسانی (MOTHER)] که اساساً برای ارزیابی اثرات ترک مواد افیونی در نوزادان طراحی شده بود، زنان باردار وابسته به مواد مخدر به‌طور تصادفی به بوپرنورفین (n=86) یا متادون (n=89) در 1 هفته‌ی شروع درمان با میانگین سنی 18 هفته، تقسیم شدند. گروه ها در مجموع 28 نفر از 86 زن در گروه بوپرنورفین (33%) و 16 نفر از 89 زن در گروه متادون (18%) درمان را قبل از پایان بارداری قطع کردند. در میان زنانی که تا زمان زایمان تحت درمان بودند، تفاوتی بین گروه‌های تحت درمان با متادون و تحت درمان با بوپرنورفین در تعداد نوزادانی که نیاز به درمان NOWS داشتند یا در اوج شدت NOWS وجود نداشت. نوزادانی که در معرض بوپرنورفین قرار گرفتند به مورفین کمتری (میانگین دوز کل، 1.1 میلی‌گرم در مقابل 10.4 میلی‌گرم)، بستری کوتاه‌تر در بیمارستان (10.0 روز در مقابل 17.5 روز) و مدت درمان کوتاه‌تر برای NOWS (4.1 روز در مقابل 9.9 روز) در مقایسه با گروه در معرض متادون نیاز داشتند. هیچ تفاوتی بین گروه ها در سایر پیامدهای اولیه (دور سر نوزاد) یا پیامدهای ثانویه (وزن و قد هنگام تولد، زایمان زودرس، سن حاملگی در هنگام زایمان و امتیاز آپگار 1 دقیقه و 5 دقیقه) یا در میزان عوارض جانبی مادر یا نوزاد وجود نداشت. نتایج در میان مادرانی که درمان را قبل از زایمان قطع کرده و ممکن است به مصرف غیرقانونی مواد افیونی بازگشته باشند، شناخته شده نیست. به دلیل عدم تعادل در نرخ های قطع بین گروه های متادون و بوپرنورفین، تفسیر یافته های مطالعه دشوار است. داده های حیوانی: مطالعات رسمی سم شناسی تولید مثل و رشد برای متادون انجام نشده است. حاشیه های مواجهه برای گزارش های مطالعه منتشر شده زیر بر اساس دوز روزانه 120 میلی گرم متادون در انسان (HDD) با استفاده از مقایسه سطح بدن است. در یک مطالعه منتشر شده بر روی همسترهای باردار، یک دوز زیر جلدی متادون از 31 میلی‌گرم بر کیلوگرم (2 برابر HDD) تا 185 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز هشتم حاملگی منجر به کاهش تعداد جنین‌ها در هر بستر و افزایش درصد جنین‌هایی شد که دارای ضایعات لوله عصبی، انقباضات لوله عصبی و سایر اختلالات برون‌ریزی هستند. اکثر دوزهای آزمایش شده نیز منجر به مرگ مادر شد. در مطالعه‌ای بر روی موش‌های باردار JBT/Jd، یک دوز زیر جلدی 22 تا 24 میلی‌گرم بر کیلوگرم متادون (تقریباً معادل HDD) که در روز 9 بارداری تجویز شد در 11 درصد جنین‌ها اگزانسفالی ایجاد کرد. در مطالعه دیگری بر روی موش‌های باردار، دوزهای زیر جلدی تا 28 میلی‌گرم/کیلوگرم متادون (معادل HDD) که از روز 6 تا 15 حاملگی تجویز شد، هیچ ناهنجاری نداشت، اما کاهش پس از لانه‌گزینی افزایش یافت و جنین‌های زنده با دوز 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز کاهش یافت و 4 برابر بیشتر از HDD وزن بدن کاهش یافت (0). mg/kg/day 20 یا بیشتر (0.8 برابر HDD). در مطالعه دوم روی موش‌های باردار که دوزهای زیر جلدی تا 28 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز متادون را از روز 6 تا 15 حاملگی دریافت کردند، کاهش زنده‌مانی توله‌سگ، تأخیر در شروع فتوتاکسی منفی و باز شدن چشم، افزایش رفلکس‌های راست در 5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز یا بیشتر (0.2 برابر افزایش وزن در هنگام تولد و کاهش افزایش وزن در نوزادان HDD) مشاهده شد. mg/kg/day 20 یا بزرگتر (0.8 برابر HDD). در مطالعه‌ای بر روی موش‌های باردار و خرگوش‌ها در دوزهای خوراکی تا 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم (به ترتیب 3 و 6 برابر HDD) که به ترتیب از روزهای 6 تا 15 و 6 تا 18 حاملگی تجویز شد، هیچ اثری گزارش نشد. هنگامی که موش‌های باردار با دوزهای داخل صفاقی 2.5، 5، یا 7.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم متادون از یک هفته قبل از جفت‌گیری، از دوران بارداری تا پایان دوره شیردهی تحت درمان قرار گرفتند، 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم یا بیشتر (0.4 برابر HDD) متادون منجر به کاهش اندازه بستر و 7.0 میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن و 7.0 میلی‌گرم بر کیلوگرم نتیجه تولد نوزاد زنده شد. در کاهش وزن هنگام تولد علاوه بر این، کاهش زنده ماندن و افزایش وزن بدن توله سگ در 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم یا بیشتر (0.2 برابر HDD) در طول دوره قبل از شیر گرفتن مشاهده شد. داده‌های حیوانی اضافی شواهدی را برای تغییرات عصبی شیمیایی در مغز فرزندان موش‌های باردار تحت درمان با متادون نشان می‌دهد، از جمله تغییرات در سیستم‌های کولینرژیک، دوپامینرژیک، نورآدرنرژیک و سروتونرژیک در دوزهای کمتر از HDD. سایر مطالعات حیوانی گزارش کرده اند که قرار گرفتن در معرض مواد افیونی از جمله متادون قبل از تولد و/یا پس از تولد باعث تغییر رشد و رفتار عصبی در فرزندان می شود، از جمله تغییر در توانایی یادگیری، فعالیت حرکتی، تنظیم حرارتی، پاسخ های درد و حساسیت به داروها در دوزهای کمتر از HDD. درمان موش های باردار به صورت زیر جلدی با 5 میلی گرم بر کیلوگرم متادون از روز 14 تا 19 بارداری (0.4 برابر HDD) باعث کاهش تستوسترون و آندروستندیون خون جنین در نر شد. داده های حیوانی منتشر شده افزایش مرگ و میر نوزادان را در فرزندان جوندگان نر گزارش کرده است که با دوزهای مشابه و کمتر از HDD برای 1 تا 12 روز قبل و/یا در طول جفت گیری با متادون درمان شده اند (با اثرات بارزتر در 4 روز اول). در این مطالعات، جوندگان ماده با متادون درمان نشدند، که نشان‌دهنده مسمومیت رشدی با واسطه پدر است. به طور خاص، متادون تجویز شده به موش‌های صحرایی نر قبل از جفت‌گیری با ماده‌های فاقد متادون منجر به کاهش وزن بعد از شیر گرفتن در نتاج شد. نتاج نر کاهش وزن تیموس را نشان دادند، در حالی که فرزندان ماده افزایش وزن آدرنال را نشان دادند. آزمایش‌های رفتاری این نتاج نر و ماده تفاوت‌های قابل‌توجهی را در آزمایش‌های رفتاری در مقایسه با حیوانات کنترل نشان داد، که نشان می‌دهد قرار گرفتن پدر در معرض متادون می‌تواند تغییرات فیزیولوژیکی و رفتاری در نتاج در این مدل ایجاد کند. بررسی محتویات رحمی موش‌های ماده بدون متادون که به موش‌های نر تحت درمان با متادون (یک بار در روز به مدت سه روز متوالی) پرورش داده شدند، نشان داد که درمان با متادون باعث افزایش نرخ مرگ و میر قبل از لانه‌گزینی در تمام حالت‌های پس از میوز به میزان 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر از HDD0 شد. تجزیه و تحلیل کروموزومی افزایش وابسته به دوز در فراوانی ناهنجاری های کروموزومی را در mg/kg/day 1 یا بیشتر نشان داد. مطالعات نشان داد که درمان با متادون موش های صحرایی نر به مدت 21 تا 32 روز قبل از جفت گیری با ماده های فاقد متادون هیچ عارضه نامطلوبی ایجاد نکرد، و این نشان می دهد که درمان طولانی مدت با متادون موش های صحرایی نر منجر به تحمل سمیت های رشدی ذکر شده در نتاج شد. مطالعات مکانیکی در این مدل موش نشان می دهد که اثرات رشدی متادون "پدری" بر فرزندان به نظر می رسد به دلیل کاهش تولید تستوسترون باشد. این داده‌های حیوانی منعکس‌کننده یافته‌های بالینی گزارش‌شده در مورد کاهش سطح تستوسترون در مردان مرد تحت درمان نگهدارنده متادون برای اعتیاد به مواد افیونی و در مردان دریافت کننده مواد افیونی داخل نخاعی مزمن است.

12.1 مکانیسم اثر متادون هیدروکلراید یک مو آگونیست است. یک شبه افیونی مصنوعی با اعمال چندگانه از نظر کیفی شبیه به مورفین، که بارزترین آنها شامل سیستم عصبی مرکزی و اندام هایی است که از ماهیچه صاف تشکیل شده است. کاربردهای درمانی اصلی متادون برای بی دردی و سم زدایی یا نگهداری در اعتیاد به مواد افیونی است. سندرم ترک متادون، اگرچه از نظر کیفی شبیه به مرفین است، اما از این جهت متفاوت است که شروع آن کندتر است، دوره طولانی‌تر است و علائم شدت کمتری دارند. برخی از داده ها همچنین نشان می دهد که متادون به عنوان یک آنتاگونیست در گیرنده N-methyl-D-aspartate (NMDA) عمل می کند. نقش آنتاگونیسم گیرنده NMDA در اثربخشی متادون ناشناخته است.

12.2 اثرات فارماکودینامیک بر روی سیستم عصبی مرکزی متادون با اثر مستقیم بر مراکز تنفسی ساقه مغز باعث ایجاد افسردگی تنفسی می شود. افسردگی تنفسی شامل کاهش پاسخگویی مراکز تنفسی ساقه مغز به افزایش تنش دی اکسید کربن و تحریک الکتریکی است. متادون حتی در تاریکی مطلق باعث میوز می شود. مردمک های نقطه ای نشانه مصرف بیش از حد مواد افیونی هستند اما پاتوژنومیک نیستند (به عنوان مثال، ضایعات پونتین با منشاء هموراژیک یا ایسکمیک ممکن است یافته های مشابهی ایجاد کنند). میدریاز مشخص به جای میوز ممکن است به دلیل هیپوکسی در شرایط مصرف بیش از حد دیده شود. برخی از آنتاگونیست های گیرنده NMDA اثرات نوروتوکسیک را در حیوانات ایجاد می کنند. اثرات روی دستگاه گوارش و سایر عضلات صاف متادون باعث کاهش تحرک همراه با افزایش تون عضلات صاف در آنتروم معده و اثنی عشر می شود. هضم غذا در روده کوچک به تأخیر می افتد و انقباضات پیشرانه کاهش می یابد. امواج پریستالتیک پیشران در روده بزرگ کاهش می یابد، در حالی که تون تا نقطه اسپاسم افزایش می یابد و در نتیجه یبوست ایجاد می شود. سایر اثرات ناشی از مواد افیونی ممکن است شامل کاهش ترشحات صفراوی و پانکراس، اسپاسم اسفنکتر Oddi، افزایش گذرا در آمیلاز سرم، و اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED) باشد. اثرات بر سیستم قلبی عروقی متادون باعث اتساع عروق محیطی می شود که ممکن است منجر به افت فشار خون یا سنکوپ شود. تظاهرات آزادسازی هیستامین و/یا اتساع عروق محیطی ممکن است شامل خارش، گرگرفتگی، قرمزی چشم، تعریق و/یا افت فشار خون ارتواستاتیک باشد. اثرات بر سیستم غدد درون ریز مواد افیونی ترشح هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH)، کورتیزول و هورمون لوتئینیزه کننده (LH) را در انسان مهار می کنند [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید. آنها همچنین پرولاکتین، ترشح هورمون رشد (GH) و ترشح پانکراس انسولین و گلوکاگون را تحریک می کنند. استفاده از مواد افیونی برای مدت طولانی ممکن است بر محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-گناد تأثیر بگذارد و منجر به کمبود آندروژن شود که ممکن است به صورت کاهش میل جنسی، ناتوانی جنسی، اختلال نعوظ، آمنوره یا ناباروری ظاهر شود. نقش علّی مواد افیونی در سندرم بالینی هیپوگنادیسم ناشناخته است زیرا استرس‌های مختلف پزشکی، فیزیکی، سبک زندگی و روان‌شناختی که ممکن است بر سطوح هورمون غدد جنسی تأثیر بگذارند، در مطالعات انجام‌شده تا به امروز به اندازه کافی کنترل نشده‌اند [به واکنش‌های نامطلوب (6) مراجعه کنید. اثرات بر روی سیستم ایمنی نشان داده شده است که اپیوئیدها اثرات مختلفی بر اجزای سیستم ایمنی در مدل های آزمایشگاهی و حیوانی دارند. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. به طور کلی، به نظر می رسد که اثرات مواد افیونی نسبتاً سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد. روابط غلظت-اثربخشی حداقل غلظت مسکن مؤثر در بین بیماران، به ویژه در میان بیمارانی که قبلاً با آگونیست های اپیوئیدی درمان شده اند، بسیار متفاوت است. حداقل غلظت موثر ضد درد متادون برای هر بیمار منفرد ممکن است در طول زمان به دلیل افزایش درد، ایجاد سندرم درد جدید و/یا ایجاد تحمل ضد درد افزایش یابد [به دوز و تجویز (2.2، 2.5) مراجعه کنید. روابط غلظت – واکنش نامطلوب حداقل غلظت مسکن موثر در بین بیماران، به ویژه در میان بیمارانی که قبلاً با مواد افیونی آگونیست با رهش طولانی درمان شده اند، بسیار متفاوت است. در بیماران متحمل به مواد افیونی، وضعیت ممکن است با ایجاد تحمل نسبت به عوارض جانبی مرتبط با مواد افیونی تغییر کند [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.4، 2.5) مراجعه کنید.

12.3 فارماکوکینتیک جذب پس از تجویز خوراکی، فراهمی زیستی متادون بین 36 تا 100 درصد است و حداکثر غلظت پلاسمایی آن بین 1 تا 7.5 ساعت به دست می آید. تناسب دوز فارماکوکینتیک متادون مشخص نیست. با این حال، پس از تجویز دوزهای خوراکی روزانه بین 10 تا 225 میلی گرم، غلظت پلاسمایی حالت پایدار بین 65 تا 630 نانوگرم بر میلی لیتر و حداکثر غلظت بین 124 تا 1255 نانوگرم در میلی لیتر بود. تأثیر غذا بر فراهمی زیستی متادون ارزیابی نشده است. توزیع متادون یک داروی چربی دوست است و حجم توزیع حالت پایدار بین 1.0 تا 8.0 L/kg است. در پلاسما، متادون عمدتاً به گلیکوپروتئین آلفا1 (85 تا 90 درصد) متصل می شود. متادون در بزاق، شیر مادر، مایع آمنیوتیک و پلاسمای بند ناف ترشح می شود. دفع متابولیسم: متادون عمدتاً توسط N-demethylation به یک متابولیت غیرفعال، 2-ethylidene-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrrolidene (EDDP) متابولیزه می شود. آنزیم‌های سیتوکروم P450، عمدتاً CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، CYP2C9 و CYP2D6، مسئول تبدیل متادون به EDDP و سایر متابولیت‌های غیرفعال هستند که عمدتاً از طریق ادرار دفع می‌شوند. به نظر می رسد متادون یک سوبسترا برای P-گلیکوپروتئین باشد، اما به نظر نمی رسد فارماکوکینتیک آن به طور قابل توجهی در صورت پلی مورفیسم یا مهار P-گلیکوپروتئین تغییر کند. دفع: حذف متادون با تبدیل زیستی گسترده و به دنبال آن دفع کلیوی و مدفوع انجام می شود. گزارش های منتشر شده نشان می دهد که پس از تجویز دوزهای متعدد، کلیرانس پلاسمایی متادون بین 1.4 تا 126 L/h بود و نیمه عمر نهایی (T 1/2) بسیار متغیر بود و در مطالعات مختلف بین 8 تا 59 ساعت متغیر بود. متادون یک ترکیب پایه (pKa=9.2) است و pH دستگاه ادراری می تواند موقعیت آن را در پلاسما تغییر دهد. همچنین، از آنجایی که متادون چربی دوست است، شناخته شده است که در کبد و سایر بافت ها باقی می ماند. انتشار آهسته از کبد و سایر بافت ها ممکن است با وجود غلظت کم پلاسما، مدت اثر متادون را طولانی کند. مطالعات تداخل دارویی تداخلات سیتوکروم P450: متادون توسط ایزوفرم های سیتوکروم P450 (CYP) به ویژه CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، CYP2C19، CYP2C9 و CYP2D6 تحت N-demethylation کبدی قرار می گیرد. مصرف همزمان متادون با القاکننده‌های CYP ممکن است منجر به متابولیسم سریع‌تر و پتانسیل کاهش اثرات متادون شود، در حالی که مصرف همزمان با مهارکننده‌های CYP ممکن است متابولیسم را کاهش داده و اثرات متادون را تقویت کند. اگرچه داروهای ضد رتروویروسی مانند efavirenz، nelfinavir، nevirapine، ritonavir، lopinavir+ritonavir ترکیبی برای مهار برخی از CYP ها شناخته شده اند، اما نشان داده شده است که آنها سطوح پلاسمایی متادون را کاهش می دهند، احتمالاً به دلیل فعالیت القای CYP [به تداخلات دارویی مراجعه کنید] (7). القاء کننده سیتوکروم P450: تداخلات دارویی زیر به دنبال مصرف همزمان متادون با القاء کننده های شناخته شده آنزیم های سیتوکروم P450 گزارش شد: ریفامپین: در بیمارانی که به خوبی با متادون تثبیت شده بودند، مصرف همزمان ریفامپین منجر به کاهش قابل توجه سطح متادون سرم و بروز همزمان علائم ترک شد. فنی توئین: در یک مطالعه فارماکوکینتیک با بیماران تحت درمان نگهدارنده متادون، تجویز فنی توئین (250 میلی گرم دو بار در روز ابتدا به مدت 1 روز و سپس 300 میلی گرم در روز به مدت 3 تا 4 روز) منجر به کاهش تقریباً 50 درصدی مواجهه با متادون و علائم ترک به طور همزمان شد. با قطع فنی توئین، بروز علائم ترک کاهش یافت و مواجهه با متادون به سطحی قابل مقایسه با قبل از تجویز فنی توئین افزایش یافت. مخمر سنت جان، فنوباربیتال، کاربامازپین: تجویز متادون با سایر القا کننده های CYP3A4 ممکن است منجر به علائم ترک شود. مهارکننده های سیتوکروم P450: وریکونازول: وریکونازول می تواند فعالیت CYP3A4، CYP2C9 و CYP2C19 را مهار کند. تجویز مکرر وریکونازول خوراکی با دوز (400 میلی گرم هر 12 ساعت به مدت 1 روز، سپس 200 میلی گرم هر 12 ساعت به مدت 4 روز) حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) و AUC (R) - متادون را به ترتیب 31% و 47% در افراد دریافت کننده متادون (30 میلی گرم تا 0 دوز نگهدارنده روزانه) افزایش داد. Cmax و AUC (S) - متادون به ترتیب 65% و 103% افزایش یافت. افزایش غلظت متادون پلاسما با سمیت از جمله طولانی شدن QT همراه است. در طول مصرف همزمان، نظارت مکرر برای عوارض جانبی و سمیت مربوط به متادون توصیه می شود. کاهش دوز متادون ممکن است مورد نیاز باشد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. داروهای ضد رتروویروسی: اگرچه داروهای ضد رتروویروسی مانند efavirenz، nelfinavir، nevirapine، ritonavir، telaprevir، lopinavir+ritonavir ترکیبی برای مهار برخی از CYP ها شناخته شده اند، اما نشان داده شده است که آنها سطوح پلاسمایی متادون را کاهش می دهند، احتمالاً به دلیل فعالیت القای CYP. آباکاویر، آمپرناویر، داروناویر+ریتوناویر، افاویرنز، نلفیناویر، نویراپین، ریتوناویر، تلاپرویر، لوپیناویر+ریتونویر، ساکویناویر+ریتوناویر، ترکیب تیپراناویر+ریتوناویر: مصرف همزمان این داروهای ضد رتروویروس منجر به افزایش سطح کلیرانس پلاسموناز DRU یا کاهش آنزیم DRU می‌شود. تعاملات ( 7 ) ]. ديدانوزين و استاوودين: متادون سطح AUC و پیک را برای دیدانوزین و استاوودین کاهش داد و برای دیدانوزین کاهش معنی‌داری داشت. وضعیت متادون به طور قابل توجهی تغییر نکرده است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. زیدوودین: متادون AUC زیدوودین را افزایش داد که می تواند منجر به اثرات سمی شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

جذب پس از مصرف خوراکی، فراهمی زیستی متادون بین 36 تا 100 درصد است و حداکثر غلظت پلاسمایی آن بین 1 تا 7.5 ساعت به دست می آید. تناسب دوز فارماکوکینتیک متادون مشخص نیست. با این حال، پس از تجویز دوزهای خوراکی روزانه بین 10 تا 225 میلی گرم، غلظت پلاسمایی حالت پایدار بین 65 تا 630 نانوگرم بر میلی لیتر و حداکثر غلظت بین 124 تا 1255 نانوگرم در میلی لیتر بود. تأثیر غذا بر فراهمی زیستی متادون ارزیابی نشده است. توزیع متادون یک داروی چربی دوست است و حجم توزیع در حالت پایدار بین 1.0 تا 8.0 L/kg است. در پلاسما، متادون عمدتاً به گلیکوپروتئین آلفا1 (85 تا 90 درصد) متصل می شود. متادون در بزاق، شیر مادر، مایع آمنیوتیک و پلاسمای بند ناف ترشح می شود. دفع متابولیسم: متادون عمدتاً توسط N-demethylation به یک متابولیت غیرفعال، 2-ethylidene-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrrolidene (EDDP) متابولیزه می شود. آنزیم‌های سیتوکروم P450، عمدتاً CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، CYP2C9 و CYP2D6، مسئول تبدیل متادون به EDDP و سایر متابولیت‌های غیرفعال هستند که عمدتاً از طریق ادرار دفع می‌شوند. به نظر می رسد متادون یک سوبسترا برای P-گلیکوپروتئین باشد، اما به نظر نمی رسد فارماکوکینتیک آن به طور قابل توجهی در صورت پلی مورفیسم یا مهار P-گلیکوپروتئین تغییر کند. دفع: حذف متادون با تبدیل زیستی گسترده و به دنبال آن دفع کلیوی و مدفوعی انجام می شود. گزارش های منتشر شده نشان می دهد که پس از تجویز دوزهای متعدد، کلیرانس پلاسمایی متادون بین 1.4 تا 126 L/h بود و نیمه عمر نهایی (T 1/2) بسیار متغیر بود و در مطالعات مختلف بین 8 تا 59 ساعت متغیر بود. متادون یک ترکیب پایه (pKa=9.2) است و pH دستگاه ادراری می تواند موقعیت آن را در پلاسما تغییر دهد. همچنین، از آنجایی که متادون چربی دوست است، شناخته شده است که در کبد و سایر بافت ها باقی می ماند. انتشار آهسته از کبد و سایر بافت ها ممکن است با وجود غلظت کم در پلاسما، مدت اثر متادون را طولانی کند. مطالعات تداخل دارویی تداخلات سیتوکروم P450: متادون توسط ایزوفرم های سیتوکروم P450 (CYP) به ویژه CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، CYP2C19، CYP2C9 و CYP2D6 تحت N-demethylation کبدی قرار می گیرد. مصرف همزمان متادون با القاکننده‌های CYP ممکن است منجر به متابولیسم سریع‌تر و پتانسیل کاهش اثرات متادون شود، در حالی که مصرف همزمان با مهارکننده‌های CYP ممکن است متابولیسم را کاهش داده و اثرات متادون را تقویت کند. اگرچه داروهای ضد رتروویروسی مانند efavirenz، nelfinavir، nevirapine، ritonavir، lopinavir+ritonavir ترکیبی برای مهار برخی از CYP ها شناخته شده اند، اما نشان داده شده است که آنها سطوح پلاسمایی متادون را کاهش می دهند، احتمالاً به دلیل فعالیت القای CYP [به تداخلات دارویی مراجعه کنید] (7). القاء کننده سیتوکروم P450: تداخلات دارویی زیر به دنبال مصرف همزمان متادون با القاء کننده های شناخته شده آنزیم های سیتوکروم P450 گزارش شد: ریفامپین: در بیمارانی که به خوبی با متادون تثبیت شده بودند، مصرف همزمان ریفامپین منجر به کاهش قابل توجه سطح متادون سرم و بروز همزمان علائم ترک شد. فنی توئین: در یک مطالعه فارماکوکینتیک با بیماران تحت درمان نگهدارنده متادون، تجویز فنی توئین (250 میلی گرم دو بار در روز ابتدا به مدت 1 روز و سپس 300 میلی گرم در روز به مدت 3 تا 4 روز) منجر به کاهش تقریباً 50 درصدی مواجهه با متادون و علائم ترک به طور همزمان شد. با قطع فنی توئین، بروز علائم ترک کاهش یافت و مواجهه با متادون به سطحی قابل مقایسه با قبل از تجویز فنی توئین افزایش یافت. مخمر سنت جان، فنوباربیتال، کاربامازپین: تجویز متادون با سایر القا کننده های CYP3A4 ممکن است منجر به علائم ترک شود. مهارکننده های سیتوکروم P450: وریکونازول: وریکونازول می تواند فعالیت CYP3A4، CYP2C9 و CYP2C19 را مهار کند. تجویز مکرر وریکونازول خوراکی با دوز (400 میلی گرم هر 12 ساعت به مدت 1 روز، سپس 200 میلی گرم هر 12 ساعت به مدت 4 روز) حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) و AUC (R) - متادون را به ترتیب 31% و 47% در افراد دریافت کننده متادون (30 میلی گرم تا 0 دوز نگهدارنده روزانه) افزایش داد. Cmax و AUC (S) - متادون به ترتیب 65% و 103% افزایش یافت. افزایش غلظت متادون پلاسما با سمیت از جمله طولانی شدن QT همراه است. در طول مصرف همزمان، نظارت مکرر برای عوارض جانبی و سمیت مربوط به متادون توصیه می شود. کاهش دوز متادون ممکن است مورد نیاز باشد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. داروهای ضد رتروویروسی: اگرچه داروهای ضد رتروویروسی مانند efavirenz، nelfinavir، nevirapine، ritonavir، telaprevir، lopinavir+ritonavir ترکیبی برای مهار برخی از CYP ها شناخته شده اند، اما نشان داده شده است که آنها سطوح پلاسمایی متادون را کاهش می دهند، احتمالاً به دلیل فعالیت القای CYP. آباکاویر، آمپرناویر، داروناویر+ریتوناویر، افاویرنز، نلفیناویر، نویراپین، ریتوناویر، تلاپرویر، لوپیناویر+ریتونویر، ساکویناویر+ریتوناویر، ترکیب تیپراناویر+ریتوناویر: مصرف همزمان این داروهای ضد رتروویروس منجر به افزایش سطح کلیرانس پلاسموناز DRU یا کاهش آنزیم DRU می‌شود. تعاملات ( 7 ) ]. ديدانوزين و استاوودين: متادون سطح AUC و پیک را برای دیدانوزین و استاوودین کاهش داد و برای دیدانوزین کاهش معنی‌داری داشت. وضعیت متادون به طور قابل توجهی تغییر نکرده است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. زیدوودین: متادون AUC زیدوودین را افزایش داد که می تواند منجر به اثرات سمی شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide) Storage and Disposal Because of the risks associated with accidental ingestion, misuse, and abuse, advise patients to store methadone hydrochloride tablets securely, out of sight and reach of children, and in a location not accessible by others, including visitors to the home. Inform patients that leaving methadone hydrochloride tablets unsecured can pose a deadly risk to others in the home [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.1 , 5.2 ) , DRUG ABUSE AND DEPENDENCE ( 9.2 ) ]. Advise patients and caregivers that when medicines are no longer needed, they should be disposed of promptly. Expired, unwanted, or unused methadone hydrochloride tablets should be disposed of by flushing the unused medication down the toilet if a drug take-back option is not readily available. Inform patients that they can visit www.fda.gov/drugdisposal for a complete list of medicines recommended for disposal by flushing, as well as additional information on disposal of unused medicines. Addiction, Abuse, and Misuse Inform patients that the use of methadone hydrochloride tablets, even when taken as recommended, can result in addiction, abuse, and misuse, which can lead to overdose or death [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.1 ) ]. Instruct patients not to share methadone hydrochloride tablets with others and to take steps to protect methadone hydrochloride tablets from theft or misuse. Life-Threatening Respiratory Depression Inform patients of the risk of life-threatening respiratory depression, including information that the risk is greatest when starting methadone hydrochloride tablets or when the dosage is increased, and that it can occur even at recommended dosages. Educate patients and caregivers on how to recognize respiratory depression and emphasize the importance of calling 911 or getting emergency medical help right away in the event of a known or suspected overdose [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.2 ) ]. Accidental Ingestion Inform patients that accidental ingestion, especially by children, may result in respiratory depression or death [ see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.2 )]. Symptoms of Arrhythmia Instruct patients to seek medical attention immediately if they experience symptoms suggestive of an arrhythmia (such as palpitations, near syncope, or syncope) when taking methadone [ see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.4 ) ] . Interactions with Benzodiazepines and Other CNS Depressants Inform patients and caregivers that potentially fatal additive effects may occur if methadone hydrochloride tablets are used with benzodiazepines or other CNS depressants (e.g., alcohol, non-benzodiazepine sedative/hypnotics, anxiolytics, tranquilizers, muscle relaxants, general anesthetics, antipsychotics, gabapentinoids [gabapentin or pregabalin], and other opioids), and not to use these concomitantly unless supervised by a health care provider [ see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.3 ) , DRUG INTERACTIONS ( 7 ) ] . Patient Access to an Opioid Overdose Reversal Agent for the Emergency Treatment of Opioid Overdose Inform patients and caregivers about opioid overdose reversal agents (e.g., naloxone, nalmefene) and discuss the importance of having access to an opioid reversal agent, both when initiating and renewing treatment with methadone hydrochloride tablets. Because patients being treated for opioid use disorder are at risk for relapse, discuss the importance of having access to an opioid overdose reversal agent. Also discuss the importance of having access to an opioid overdose reversal agent if the patient has household members (including children) or other close contacts at risk for accidental ingestion or opioid overdose. Discuss with the patient the options for obtaining an opioid overdose reversal agent (e.g., prescription, over-the-counter (some products), or as part of a community-based program) [see DOSAGE AND ADMINISTRATION ( 2.3 ), WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.2 )]. There are important differences among the opioid overdose reversal agents. Be familiar with these differences, as outlined in the approved labeling for those products, prior to recommending or prescribing such an agent. Educate patients and caregivers on how to recognize the signs and symptoms of an opioid overdose. Explain to patients and caregivers that effects of opioid reversal agents like naloxone and nalmefene are temporary, and that they must call 911 or get emergency medical help right away in all cases of known or suspected opioid overdose, even if an opioid reversal agent is administered [see Overdosage ( 10 )]. Advise patients and caregivers: how to treat with an opioid overdose reversal agent in the event of an opioid overdose to tell family and friends about their opioid overdose reversal agent, and to keep it in a place where family and friends can access it in an emergency to read the Patient Information (or other educational material) that will come with their opioid overdose reversal agent. Emphasize the importance of doing this before an opioid emergency happens, so the patient and caregiver will know what to do. Hyperalgesia and Allodynia Inform patients and caregivers not to increase opioid dosage without first consulting a clinician. Advise patients to seek medical attention if they experience symptoms of hyperalgesia, including worsening pain, increased sensitivity to pain, or new pain [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.8 ); ADVERSE REACTIONS ( 6 ) ] . Serotonin Syndrome Inform patients that opioids could cause a rare but potentially life-threatening condition resulting from concomitant administration of serotonergic drugs. Warn patients of the symptoms of serotonin syndrome and to seek medical attention right away if symptoms develop. Instruct patients to inform their physicians if they are taking, or plan to take serotonergic medications [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.9 ) , DRUG INTERACTIONS ( 7 ) ] . M AOI Interaction Inform patients to avoid taking methadone hydrochloride tablets while using any drugs that inhibit monoamine oxidase. Patients should not start MAOIs while taking methadone hydrochloride tablets [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.9 ) , DRUG INTERACTIONS ( 7 ) ] . Important Administration Instructions Instruct patients how to properly take methadone hydrochloride tablets, including the following: Use methadone hydrochloride tablets exactly as prescribed to reduce the risk of life-threatening adverse reactions (e.g., respiratory depression) [see DOSAGE AND ADMINISTRATION ( 2 ), WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.2 )]. Important Discontinuation Instructions In order to avoid developing withdrawal symptoms, instruct patients not to discontinue methadone hydrochloride tablets without first discussing a tapering plan with the prescriber [see DOSAGE AND ADMINISTRATION ( 2.6 )]. D riving or Operating Heavy Machinery Inform patients that methadone hydrochloride tablets may impair the ability to perform potentially hazardous activities such as driving a car or operating heavy machinery. Advise patients not to perform such tasks until they know how they will react to the medication [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.17 ) ] . C onstipation Advise patients of the potential for severe constipation, including management instructions and when to seek medical attention [ see ADVERSE REACTIONS ( 6 ) , CLINICAL PHARMACOLOGY ( 12.2 ) . Adrenal Insufficiency Inform patients that opioids could cause adrenal insufficiency, a potentially life-threatening condition. Adrenal insufficiency may present with non-specific symptoms and signs such as nausea, vomiting, anorexia, fatigue, weakness, dizziness, and low blood pressure. Advise patients to seek medical attention if they experience a constellation of these symptoms [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.11 ) ] . Hypotension Inform patients that methadone hydrochloride tablets may cause orthostatic hypotension and syncope. Instruct patients how to recognize symptoms of low blood pressure and how to reduce the risk of serious consequences should hypotension occur (e.g., sit or lie down, carefully rise from a sitting or lying position) [ see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.12 )]. Anaphylaxis Inform patients that anaphylaxis has been reported with ingredients contained in methadone hydrochloride tablets. Advise patients how to recognize such a reaction and when to seek medical attention [see CONTRAINDICATIONS ( 4 ), ADVERSE REACTIONS ( 6 )]. Pregnancy N eonatal Opioid Withdrawal Syndrome: Inform female patients of reproductive potential that use of methadone hydrochloride tablets for an extended period of time during pregnancy can result in neonatal opioid withdrawal syndrome, which may be life-threatening if not recognized and treated [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.5 ) , SPECIFIC POPULATIONS ( 8.1 ) ] . Embryo-Fetal Toxicity: Inform female patients of reproductive potential that methadone hydrochloride tablets can cause fetal harm and to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see USE IN SPECIFIC POPULATIONS ( 8.1 ) ] . Lactation Advise women who are breastfeeding to carefully observe the infant for increased sleepiness (more than usual), difficulty breathing or limpness. Instruct nursing mothers using methadone hydrochloride tablets to watch for signs of methadone toxicity in their infants, which include increased sleepiness (more than usual), difficulty breastfeeding, breathing difficulties, or limpness. Instruct nursing mothers to talk to the baby’s healthcare provider immediately if they notice these signs. If they cannot reach the healthcare provider right away, instruct them to take the baby to the emergency room or call 911 (or local emergency services) [ see USE IN SPECIFIC POPULATIONS ( 8.2 ) ] . I nfertility Inform patients that use of opioids for an extended period of time may cause reduced fertility. It is not known whether these effects on fertility are reversible [see USE IN SPECIFIC POPULATIONS ( 8.3 ) ] . Hypoglycemia Inform patients that methadone may cause hypoglycemia. Instruct patients how to recognize the symptoms of low blood glucose and to contact their health care provider if these symptoms occur [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.18 ) ]. Distributed by: VistaPharm, LLC Parsippany, NJ 07054, USA VP2002R5 12/2025