متادون هیدروکلراید

توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن) را بر اساس عوامل خطر بیمار برای مصرف بیش از حد در نظر بگیرید. (2.3، 5.2، 5.4، 5.8) مدیریت درد: محلول خوراکی متادون هیدروکلراید باید فقط توسط متخصصان مراقبت های بهداشتی تجویز شود که در مورد استفاده از مواد افیونی طولانی رهش/طولانی اثر و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاهی دارند. (2.1) استفاده از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت زمان مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار. برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آنها مؤثر نیست و مزایای مورد انتظار استفاده از دوز بالاتر مواد افیونی در آنها به وضوح از خطرات قابل توجه آن بیشتر است، تیتراسیون را به دوزهای بالاتر محلول خوراکی متادون هیدروکلراید رزرو کنید. (2.1، 5) با در نظر گرفتن علت زمینه ای و شدت درد بیمار، درمان و پاسخ ضد درد قبلی و عوامل خطر اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده، رژیم دوز را برای هر بیمار به طور جداگانه آغاز کنید. (5.2) تضعیف تنفسی می تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی رخ دهد، به ویژه هنگامی که شروع و پس از افزایش دوز با محلول خوراکی متادون هیدروکلراید. این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید. (2.1، 5.3) به‌طور دوره‌ای بیماران دریافت‌کننده متادون را مجدداً ارزیابی کنید تا نیاز مستمر به مسکن‌های افیونی برای حفظ کنترل درد، علائم یا نشانه‌های واکنش‌های نامطلوب، و ایجاد اعتیاد، سوء استفاده یا سوء استفاده را ارزیابی کنید. (2.5) برای تبدیل به متادون هیدروکلراید از مواد افیونی دیگر، از فاکتورهای تبدیل موجود برای به دست آوردن دوز تخمینی استفاده کنید. (2.4) با افزایش دوز به آرامی تیتر کنید، نه بیشتر از هر 3 تا 5 روز. (2.5) متادون را در یک بیمار وابسته جسمی به سرعت کاهش یا قطع نکنید زیرا کاهش سریع یا قطع ناگهانی مسکن های مخدر منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل نشده و خودکشی شده است. (2.6، 5.16) شروع سم زدایی و درمان نگهداری: یک دوز 20 تا 30 میلی گرمی ممکن است برای سرکوب سندرم ترک کافی باشد. (2.7)

2.1 شرایط توزیع و استفاده از محصولات متادون برای درمان اعتیاد به مواد افیونی کد مقررات فدرال، عنوان 42، بخش 8: فرآورده‌های متادون زمانی که برای درمان اعتیاد به مواد افیونی در برنامه‌های سم‌زدایی یا نگهداری استفاده می‌شوند، باید فقط توسط برنامه‌های درمان مواد افیونی (و آژانس‌ها، پزشکان یا مؤسسات با توافق رسمی با حامی برنامه) که توسط اداره سوء مصرف مواد و خدمات بهداشت روانی تأیید شده و توسط مقام دولتی تعیین‌شده تأیید شده است، توزیع شود. برنامه های درمانی تایید شده باید متادون را فقط به صورت خوراکی و بر اساس الزامات درمانی مقرر در استانداردهای درمان با مواد افیونی فدرال (42 CFR 8.12) توزیع و استفاده کنند. در زیر برای استثناهای مهم نظارتی در مورد الزام عمومی برای صدور گواهی برای ارائه درمان آگونیست مواد افیونی به زیر مراجعه کنید. عدم رعایت الزامات مندرج در این مقررات ممکن است منجر به تعقیب کیفری، توقیف مواد مخدر، لغو تایید برنامه و دستور منع اجرای برنامه شود. استثنائات نظارتی برای الزامات عمومی برای صدور گواهی برای ارائه درمان آگونیست مواد افیونی: در طول مراقبت بستری، زمانی که بیمار برای هر شرایطی غیر از اعتیاد همزمان به مواد افیونی بستری شد (طبق 21CFR 1306.07(c))، برای تسهیل درمان تشخیص اولیه بستری. در طول یک دوره اضطراری بیش از 3 روز در حالی که مراقبت های قطعی برای اعتیاد در یک مرکز دارای مجوز مناسب جستجو می شود (طبق 21CFR 1306.07(b)).

2.2 اطلاعات عمومی مهم هنگام تجویز، توزیع و تجویز محلول خوراکی متادون هیدروکلراید برای جلوگیری از اشتباهات دوز به دلیل سردرگمی بین میلی گرم و میلی لیتر، و سایر محلول های خوراکی متادون هیدروکلراید با غلظت های مختلف، که می تواند منجر به مصرف بیش از حد تصادفی و مرگ شود، از دقت اطمینان حاصل کنید. اطمینان حاصل کنید که دوز مناسب اطلاع رسانی و تجویز شده است. هنگام نوشتن نسخه، هم دوز کل را بر حسب میلی گرم و هم دوز کل را به حجم درج کنید. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه اندازه گیری دقیق و مصرف یا تجویز دوز صحیح محلول خوراکی متادون هیدروکلراید آموزش دهید. اکیداً به بیماران و مراقبان توصیه کنید که برای اندازه گیری صحیح مقدار تجویز شده دارو، همیشه از یک سرنگ خوراکی مدرج یا فنجان اندازه گیری با واحدهای اندازه گیری متریک (مثلا میلی لیتر) استفاده کنند. به بیماران و مراقبان اطلاع دهید که دستگاه های دوز خوراکی را می توان از داروخانه آنها تهیه کرد و هرگز از قاشق چایخوری یا قاشق غذاخوری خانگی برای اندازه گیری محلول خوراکی متادون هیدروکلراید استفاده نکنید. اوج اثر تضعیف کننده تنفسی متادون دیرتر رخ می دهد و بیشتر از حداکثر اثر درمانی آن باقی می ماند. درجه بالایی از تحمل به مواد افیونی، احتمال مصرف بیش از حد متادون، ایتروژنیک یا موارد دیگر را از بین نمی برد. مرگ و میر در حین تبدیل به متادون از درمان مزمن و با دوز بالا با سایر آگونیست های مواد افیونی و در طول شروع درمان اعتیاد با متادون در افرادی که قبلاً از دوزهای بالای سایر آگونیست ها سوء استفاده می کردند، گزارش شده است. با دوز مکرر، متادون در کبد باقی می‌ماند و سپس به آرامی آزاد می‌شود و مدت سمیت احتمالی را طولانی می‌کند. متادون دارای شاخص درمانی باریکی است، به ویژه هنگامی که با سایر داروها ترکیب شود.

2.3 دسترسی بیمار به داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی، بیماران و مراقبان را در مورد عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن) آگاه کنید و در مورد اهمیت دسترسی به یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی صحبت کنید (5.7. 10)]. برای بیمارانی که تحت درمان برای درد هستند، اهمیت دسترسی به یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را مورد بحث قرار دهید، به ویژه اگر بیمار دارای عوامل خطر برای مصرف بیش از حد (مثلاً استفاده همزمان از داروهای مضعف CNS، سابقه اختلال مصرف مواد مخدر، یا مصرف بیش از حد مواد مخدر) باشد یا اگر اعضای خانواده (از جمله کودکان در معرض خطر ابتلا به اپیوئیدها) یا سایر افراد در معرض خطر ابتلا به مواد مخدر در تماس نزدیک باشند. مصرف بیش از حد وجود عوامل خطر برای مصرف بیش از حد نباید از مدیریت صحیح درد در هر بیمار ممانعت کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3، 5.4) مراجعه کنید]. برای بیماران تحت درمان اعتیاد به مواد افیونی از آنجایی که بیماران تحت درمان برای اختلال مصرف مواد افیونی پتانسیل عود دارند و آنها را در معرض خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی قرار می دهد، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده بیش از حد را برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی، چه هنگام شروع و چه در تجدید درمان با محلول متادون هیدروکلور، قویاً در نظر بگیرید. به بیماران و مراقبان توصیه کنید که یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی مانند نالوکسان یا نالمفن نیز ممکن است برای مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک با محلول خوراکی متادون هیدروکلراید تجویز شود [به مقدار بیش از حد (10) مراجعه کنید]. برای بیمارانی که تحت درمان با متادون هستند (بدون توجه به نشانه)، توصیه یا تجویز چنین دارویی را در صورتی که بیمار اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر بلع تصادفی یا مصرف بیش از حد است را در نظر بگیرید. در مورد گزینه های بدست آوردن یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نسخه، بدون نسخه، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) بحث کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. تفاوت های مهمی بین عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی وجود دارد، مانند مسیر تجویز، قدرت محصول، محدوده سنی تایید شده بیمار و فارماکوکینتیک. قبل از توصیه یا تجویز چنین عاملی، همانطور که در برچسب تایید شده برای آن محصولات ذکر شده است، با این تفاوت ها آشنا باشید.

2.4 محلول خوراکی متادون هیدروکلراید برای مدیریت درد اطلاعات مهم دوز و نحوه تجویز محلول خوراکی متادون هیدروکلراید باید فقط توسط متخصصان مراقبت های بهداشتی تجویز شود که در مورد استفاده از مواد افیونی با رهش طولانی مدت و نحوه کاهش خطرات مربوطه آگاهی دارند. عوامل مهم زیر را در نظر بگیرید که متادون را از سایر مسکن‌های اپیوئیدی متمایز می‌کند: تنوع بین بیماران در جذب، متابولیسم و ​​قدرت نسبی ضد درد متادون وجود دارد. نسبت‌های تبدیل هم‌دردی مبتنی بر جمعیت بین متادون و سایر مواد افیونی وقتی برای افراد اعمال می‌شود دقیق نیستند. مدت اثر ضد درد متادون 4 تا 8 ساعت است (بر اساس مطالعات تک دوز) اما نیمه عمر حذف پلاسما 8 تا 59 ساعت است. با دوز مکرر، قدرت متادون به دلیل تجمع سیستمیک افزایش می یابد. غلظت پلاسمایی حالت پایدار و اثرات ضد درد کامل، حداقل تا 3 تا 5 روز با یک دوز به دست نمی آید و ممکن است در برخی بیماران بیشتر طول بکشد. از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت زمان مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. از آنجایی که خطر مصرف بیش از حد با افزایش دوز مواد افیونی افزایش می‌یابد، تیتراسیون به دوزهای بالاتر محلول خوراکی متادون هیدروکلراید برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آنها به اندازه کافی مؤثر نیست و مزایای مورد انتظار استفاده از دوز بالاتر مواد افیونی در آنها به وضوح بیشتر از خطرات قابل توجه است، ذخیره می‌شود. رژیم دوز را برای هر بیمار به صورت جداگانه با در نظر گرفتن علت زمینه‌ای بیمار و شدت درد، درمان و پاسخ مسکن قبلی، و عوامل خطر برای اعتیاد، سوء استفاده و استفاده نادرست آغاز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. دپرسیون تنفسی می تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی رخ دهد، به ویژه هنگامی که شروع و پس از آن دوز با محلول خوراکی متادون هیدروکلراید افزایش می یابد. این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. تبدیل سایر مواد افیونی خوراکی به محلول خوراکی متادون هیدروکلراید هنگامی که درمان با محلول خوراکی متادون هیدروکلراید شروع می شود، سایر مسکن های مخدر غیر از آنهایی که بر حسب نیاز برای درد ناگهانی استفاده می شوند را قطع کنید. مرگ و میر در بیماران متحمل به مواد افیونی در طی تبدیل به متادون رخ داده است. قدرت متادون نسبت به سایر مسکن های مخدر غیرخطی است و با افزایش دوز افزایش می یابد. جدول 1 یک فاکتور تبدیل تخمینی را برای استفاده در هنگام تبدیل بیماران از مواد افیونی دیگر به متادون ارائه می دهد. به دلیل تنوع بالای بین بیماران در جذب، متابولیسم و ​​قدرت نسبی، اجتناب از تخمین بیش از حد دوز متادون که می تواند منجر به افسردگی کشنده تنفسی شود، ضروری است. دست کم گرفتن دوز 24 ساعته متادون بیمار و ارائه داروی نجات (به عنوان مثال، مواد افیونی با رهش فوری) نسبت به تخمین بیش از حد دوز 24 ساعته متادون و مدیریت واکنش نامطلوب ناشی از مصرف بیش از حد، ایمن تر است. هنگام استفاده از اطلاعات جدول 1 موارد زیر را در نظر بگیرید: این جدول دوزهای همدردی نیست. فاکتورهای تبدیل در این جدول فقط برای تبدیل از یک ضددرد مخدر خوراکی دیگر به محلول خوراکی متادون هیدروکلراید است. نمی توان از جدول برای تبدیل محلول خوراکی متادون هیدروکلراید به مواد افیونی دیگر استفاده کرد. انجام این کار منجر به تخمین بیش از حد دوز مخدر جدید و ممکن است منجر به مصرف بیش از حد کشنده شود. جدول 1: فاکتورهای تبدیل به محلول خوراکی متادون هیدروکلراید کل روزانه پایه روزانه دوز معادل مورفین خوراکی برآورد نیاز روزانه متادون خوراکی به عنوان درصد کل دوز روزانه معادل مرفین < 100 میلی گرم 20% تا 30% 100 تا 300 میلی گرم 100 تا 300 میلی گرم 8% 10 تا 30% 10 تا 30% 600 میلی گرم تا 1000 میلی گرم 5 تا 10 درصد > 1000 میلی گرم < 5 درصد برای محاسبه دوز تخمینی متادون با استفاده از جدول 1: برای بیمارانی که از یک اپیوئید استفاده می کنند، مجموع دوز روزانه کل مواد افیونی را جمع آوری کنید، آن را با توجه به ضریب تبدیل خاص آن شبه افیونی به دوز معادل مورفین تبدیل کنید، سپس دوز معادل مرفین را در درصد مربوطه در جدول بالا ضرب کنید تا دوز تقریبی متادون خوراکی روزانه محاسبه شود. کل دوز روزانه متادون حاصل از جدول بالا را برای منعکس کردن برنامه دوز مورد نظر تقسیم کنید (یعنی برای تجویز هر 8 ساعت، کل دوز روزانه متادون را بر 3 تقسیم کنید). برای بیمارانی که از رژیم بیش از یک تریاک استفاده می کنند، دوز تقریبی متادون خوراکی را برای هر تریاک محاسبه کنید و مجموع آن ها را جمع کنید تا دوز کلی متادون روزانه به دست آورید. کل دوز روزانه متادون حاصل از جدول بالا را برای منعکس کردن برنامه دوز مورد نظر تقسیم کنید (یعنی برای تجویز هر 8 ساعت، کل دوز روزانه متادون را بر 3 تقسیم کنید). برای بیمارانی که رژیمی از محصولات ضددرد با نسبت ثابت اوپیوئیدی/غیرافیونی دارند، در تبدیل فقط از جزء اپیوئیدی این محصولات استفاده کنید. در صورت لزوم، همیشه دوز را به مقدار مناسب محلول خوراکی متادون هیدروکلراید در دسترس کاهش دهید. تبدیل مثال از یک ماده مخدر منفرد به محلول خوراکی هیدروکلراید متادون مرحله 1: مجموع کل دوز روزانه تریاک (در این مورد، قرص مورفین با رهش طولانی مدت 50 میلی گرم دو بار در روز) قرص 50 میلی گرم مورفین با رهش طولانی مدت 2 بار در روز = 100 میلی گرم کل دوز روزانه مرفین مرحله 2: دوز معادل تقریبی مرفین را با استفاده از محلول دوز متادون کل هیدروکلراید روزانه محاسبه کنید. 100 میلی گرم کل دوز روزانه مورفین x 15% (10% تا 20% در جدول 1) = 15 میلی گرم محلول خوراکی متادون هیدروکلراید روزانه مرحله 3: دوز شروع تقریبی محلول خوراکی متادون هیدروکلراید را که هر 12 ساعت یکبار داده می شود، محاسبه کنید. در صورت لزوم، به مقدار مناسب محلول خوراکی متادون هیدروکلراید در دسترس گرد کنید. 15 میلی گرم در روز / 2 = 7.5 میلی گرم محلول خوراکی متادون هیدروکلراید هر 12 ساعت، سپس 7.5 میلی گرم به محلول خوراکی متادون هیدروکلراید 5 میلی گرم هر 12 ساعت یکبار گرد می شود، مشاهدات دقیق و تیتراسیون مکرر تا زمانی که مدیریت درد روی اپیوئید جدید پایدار شود، تضمین می شود. پس از تبدیل بیماران به محلول خوراکی متادون هیدروکلراید، بیماران را از نظر علائم و نشانه های ترک مواد افیونی یا نشانه های آرام بخشی/سمیت بیش از حد تحت نظر بگیرید. تبدیل از متادون تزریقی به محلول خوراکی متادون هیدروکلراید از نسبت تبدیل 1:2 میلی گرم برای متادون تزریقی به خوراکی استفاده کنید (مثلاً 5 میلی گرم متادون تزریقی به 10 میلی گرم متادون خوراکی).

2.5 تیتراسیون و حفظ درمان برای درد محلول خوراکی متادون هیدروکلراید را به صورت جداگانه تیتر کنید تا دوزی که بی دردی کافی ایجاد کند و عوارض جانبی را به حداقل برساند. بیمارانی را که محلول خوراکی متادون هیدروکلراید دریافت می کنند، برای ارزیابی حفظ کنترل درد، علائم و نشانه های ترک مواد افیونی و سایر واکنش های نامطلوب، و همچنین ارزیابی مجدد برای ایجاد اعتیاد، سوء استفاده، یا سوء استفاده مجدد مورد ارزیابی قرار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.17) مراجعه کنید]. ارتباط مکرر بین تجویز کننده، سایر اعضای تیم مراقبت های بهداشتی، بیمار، و مراقب/خانواده در طول دوره های تغییر نیازهای مسکن، از جمله تیتراسیون اولیه، مهم است. در طول درمان مزمن، به طور دوره ای نیاز مداوم به استفاده از مسکن های مخدر را ارزیابی مجدد کنید. بیمارانی که درد ناگهانی را تجربه می کنند ممکن است به افزایش دوز محلول خوراکی متادون هیدروکلراید نیاز داشته باشند یا ممکن است به داروی نجات با دوز مناسب از یک داروی فوری نیاز داشته باشند. اگر سطح درد پس از تثبیت دوز افزایش یافت، سعی کنید قبل از افزایش دوز محلول خوراکی متادون هیدروکلراید، منبع افزایش درد را شناسایی کنید. به دلیل تنوع فردی در مشخصات فارماکوکینتیک (یعنی نیمه عمر نهایی (T 1/2) از 8 تا 59 ساعت در مطالعات مختلف [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)])، محلول خوراکی متادون هیدروکلراید را به آرامی تیتر کنید، با افزایش دوز بیشتر از هر 3 تا 5 روز. با این حال، به دلیل این تنوع بالا، برخی از بیماران ممکن است به دوره های قابل توجهی طولانی تری بین افزایش دوز (تا 12 روز) نیاز داشته باشند. بیماران را از نظر بروز عوارض جانبی بالقوه تهدید کننده زندگی (مانند CNS و افسردگی تنفسی) از نزدیک تحت نظر بگیرید. اگر پس از افزایش دوز، واکنش‌های جانبی غیرقابل قبول مرتبط با مواد افیونی مشاهده شد (از جمله افزایش درد پس از افزایش دوز، کاهش دوز را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. دوز را تنظیم کنید تا تعادل مناسبی بین مدیریت درد و واکنش‌های جانبی مرتبط با مواد افیونی به دست آید.

2.6 کاهش ایمن یا قطع محلول خوراکی متادون هیدروکلراید برای درد در بیمارانی که ممکن است از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته باشند، محلول خوراکی متادون هیدروکلراید را به سرعت کاهش ندهید یا به طور ناگهانی قطع نکنید. قطع سریع مسکن‌های افیونی در بیمارانی که از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته هستند منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل‌نشده و خودکشی شده است. قطع سریع دارو همچنین با تلاش برای یافتن منابع دیگر مسکن های مخدر همراه است که ممکن است با جستجوی مواد مخدر برای سوء مصرف اشتباه گرفته شود. بیماران همچنین ممکن است سعی کنند درد یا علائم ترک خود را با مواد افیونی غیرقانونی مانند هروئین و سایر مواد درمان کنند. هنگامی که تصمیمی برای کاهش دوز یا قطع درمان در یک بیمار وابسته به مواد افیونی که محلول خوراکی متادون هیدروکلراید مصرف می‌کند، گرفته می‌شود، عوامل مختلفی باید در نظر گرفته شود، از جمله کل دوز روزانه مواد افیونی (شامل محلول خوراکی متادون هیدروکلراید) که بیمار مصرف کرده است، مدت زمان درمان، نوع درد تحت درمان، و ویژگی های جسمی و روانی بیمار. حصول اطمینان از مراقبت مداوم از بیمار و توافق بر سر برنامه و برنامه پیگیری مناسب به طوری که اهداف و انتظارات بیمار و ارائه دهنده روشن و واقع بینانه باشد، مهم است. هنگامی که داروهای ضد درد اپیوئیدی به دلیل مشکوک به اختلال مصرف مواد قطع می شوند، بیمار را ارزیابی و درمان کنید یا برای ارزیابی و درمان اختلال مصرف مواد مراجعه کنید. درمان باید شامل رویکردهای مبتنی بر شواهد باشد، مانند درمان با کمک دارو برای اختلال مصرف مواد افیونی. بیماران پیچیده با درد همراه و اختلالات مصرف مواد ممکن است از ارجاع به متخصص سود ببرند. هیچ برنامه استانداردی برای کاهش مواد افیونی وجود ندارد که برای همه بیماران مناسب باشد. عملکرد بالینی خوب یک برنامه خاص بیمار را برای کاهش تدریجی دوز مواد افیونی دیکته می کند. برای بیمارانی که از محلول خوراکی متادون هیدروکلراید استفاده می کنند و از نظر فیزیکی وابسته به مواد افیونی هستند، برای جلوگیری از علائم ترک، کاهش دوز را با یک افزایش کوچک به اندازه کافی (مثلاً بیش از 10 تا 25 درصد از کل دوز روزانه) شروع کنید و با فاصله هر 2 تا 4 هفته، دوز را کاهش دهید. بیمارانی که برای دوره های زمانی کوتاه تری از مواد افیونی استفاده کرده اند ممکن است کاهش سریع تری را تحمل کنند. ممکن است لازم باشد که دوزهای قوت کمتری به بیمار داده شود تا یک کاهش موفقیت آمیز انجام شود. برای مدیریت درد و علائم ترک، در صورت بروز، بیمار را مرتباً ارزیابی کنید. علائم رایج ترک شامل بی قراری، اشک ریزش، رینوره، خمیازه کشیدن، تعریق، لرز، میالژی و میدریازیس است. علائم و نشانه های دیگری نیز ممکن است ایجاد شود، از جمله تحریک پذیری، اضطراب، کمردرد، درد مفاصل، ضعف، گرفتگی شکم، بی خوابی، حالت تهوع، بی اشتهایی، استفراغ، اسهال، یا افزایش فشار خون، تعداد تنفس یا ضربان قلب. در صورت بروز علائم ترک، ممکن است لازم باشد که تاپر را برای مدتی مکث کنید یا دوز ضددرد اپیوئیدی را به دوز قبلی افزایش دهید و سپس با کاهش آهسته‌تری ادامه دهید. علاوه بر این، بیماران را از نظر هرگونه تغییر در خلق و خو، ظهور افکار خودکشی یا استفاده از مواد دیگر ارزیابی کنید. هنگام مدیریت بیمارانی که مسکن های مخدر مصرف می کنند، به ویژه آنهایی که برای مدت طولانی تحت درمان قرار گرفته اند، و/یا با دوزهای بالا برای درد مزمن، اطمینان حاصل کنید که یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد، از جمله حمایت از سلامت روان (در صورت نیاز)، قبل از شروع یک کاهش درد ضددرد اپیوئیدی وجود دارد. یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد ممکن است درمان درد مزمن را بهینه کند، و همچنین به کاهش موفقیت آمیز مسکن های مخدر کمک کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17)، سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.3) مراجعه کنید].

2.7 القاء/ دوز اولیه برای سم‌زدایی و درمان نگهداری اعتیاد به مواد افیونی برای سم‌زدایی و حفظ وابستگی به مواد افیونی، متادون باید مطابق با استانداردهای درمانی ذکر شده در بخش 8.12 CFR 42، از جمله محدودیت‌های تجویز بدون نظارت، تجویز شود. دوز اولیه متادون را تحت نظارت، زمانی که هیچ نشانه ای از آرام بخش یا مسمومیت وجود ندارد و بیمار علائم ترک را نشان می دهد، تجویز کنید. یک دوز اولیه 20 تا 30 میلی گرمی محلول خوراکی متادون هیدروکلراید اغلب برای سرکوب علائم ترک کافی است. دوز اولیه نباید بیش از 30 میلی گرم باشد. برای انجام تنظیمات دوز در همان روز، از بیمار بخواهید 2 تا 4 ساعت برای ارزیابی بیشتر صبر کند، زمانی که سطوح به اوج رسید. اگر علائم ترک سرکوب نشدند یا اگر علائم دوباره ظاهر شدند، 5 تا 10 میلی گرم محلول خوراکی متادون هیدروکلراید اضافی ارائه دهید. دوز کل روزانه محلول خوراکی متادون هیدروکلراید در روز اول درمان معمولاً نباید از 40 میلی گرم تجاوز کند. دوز را در هفته اول درمان بر اساس کنترل علائم ترک در زمان اوج فعالیت مورد انتظار (مثلاً 2 تا 4 ساعت پس از مصرف) تنظیم کنید. هنگام تنظیم دوز، به خاطر داشته باشید که سطوح متادون در چند روز اول دوز انباشته می شود. مرگ و میر در درمان اولیه به دلیل اثرات تجمعی رخ داده است. به بیماران آموزش دهید که با انباشته شدن ذخایر بافتی متادون، دوز برای مدت زمان طولانی تری «نگهداری» خواهد داشت. از دوزهای اولیه کمتر برای بیمارانی استفاده کنید که انتظار می رود تحمل آنها در شروع درمان کم باشد. هر بیماری که بیش از 5 روز مواد افیونی مصرف نکرده باشد ممکن است دیگر تحمل نداشته باشد. دوزهای اولیه را بر اساس دوره های درمانی قبلی یا دلارهایی که در روز برای مصرف مواد مخدر خرج می شود، تعیین نکنید. در طول مرحله القایی درمان نگهدارنده متادون، بیماران از مواد افیونی کنار می‌روند و ممکن است علائم ترک مواد مخدر را داشته باشند. بیماران را از نظر علائم و نشانه های ترک مواد افیونی از جمله: اشک ریزش، رینوره، عطسه، خمیازه کشیدن، تعریق بیش از حد، گوشت غاز، تب، لرز متناوب با گرگرفتگی، بی قراری، تحریک پذیری، ضعف، اضطراب، افسردگی، گشاد شدن مردمک چشم، لرزش، تاکی کاردی، کرامپ های شکمی و دردهای شدید بدن، درد شدید بدن تهوع، استفراغ، اسهال، اسپاسم روده و کاهش وزن و تنظیم دوز را در نظر بگیرید همانطور که نشان داده شد. سم زدایی کوتاه مدت برای یک دوره کوتاه تثبیت و به دنبال آن یک دوره ترک تحت نظارت پزشکی، بیمار را به دوز کلی روزانه حدود 40 میلی گرم در دوزهای منقسم تیتر کنید تا به سطح تثبیت کننده کافی دست یابید. پس از 2 تا 3 روز از تثبیت، به تدریج دوز محلول خوراکی متادون هیدروکلراید را کاهش دهید. دوز محلول خوراکی متادون هیدروکلراید را به صورت روزانه یا در فواصل 2 روزه کاهش دهید و مقدار محلول خوراکی متادون هیدروکلراید را برای حفظ علائم ترک در سطح قابل تحمل کافی نگه دارید. بیماران بستری ممکن است کاهش روزانه 20 درصد از کل دوز روزانه را تحمل کنند. بیماران سرپایی ممکن است به برنامه آهسته تری نیاز داشته باشند.

2.8 درمان نگهدارنده و تیتراسیون سم زدایی وابستگی به مواد افیونی بیماران را در درمان نگهدارنده به میزانی تیتر کنید که از علائم ترک مواد افیونی به مدت 24 ساعت جلوگیری کند، گرسنگی یا ولع مصرف مواد مخدر را کاهش دهد، و اثرات سرخوشی داروهای خود تجویزی را مسدود یا کاهش دهد، و اطمینان حاصل شود که بیمار در برابر من تحمل می کند. معمولاً پایداری بالینی در دوزهای بین 80 تا 120 میلی گرم در روز به دست می آید. در طول تجویز طولانی مدت متادون، بیماران را از نظر یبوست مداوم تحت نظر بگیرید و بر اساس آن مدیریت کنید.

2.9 ترک تحت نظارت پزشکی پس از یک دوره درمان نگهدارنده برای اعتیاد به مواد افیونی، تنوع قابل توجهی در میزان مناسب کاهش متادون در بیمارانی که ترک تحت نظارت پزشکی از درمان با متادون را انتخاب می‌کنند، وجود دارد. کاهش دوز معمولاً باید کمتر از 10% دوز تحمل یا نگهدارنده تعیین شده باشد و فاصله بین کاهش دوز باید 10 تا 14 روز باشد. بیماران را از خطر بالای بازگشت به مصرف مواد مخدر غیرقانونی مرتبط با قطع درمان نگهدارنده متادون آگاه کنید.

2.10 خطر عود در بیماران تحت درمان نگهدارنده متادون درمان اعتیاد به مواد افیونی قطع ناگهانی مصرف مواد افیونی می تواند منجر به بروز علائم ترک مواد افیونی شود [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.3) مراجعه کنید. علائم ترک مواد افیونی با افزایش خطر عود مصرف مواد مخدر غیرقانونی در بیماران مستعد مرتبط است.

2.11 ملاحظات برای مدیریت درد حاد در طول درمان نگهدارنده متادون از بیماران تحت درمان نگهدارنده متادون برای وابستگی به مواد افیونی که ضربه فیزیکی، درد پس از عمل یا سایر دردهای حاد را تجربه می‌کنند، نمی‌توان انتظار داشت که از دوز موجود متادون، بی‌دردی دریافت کنند. به چنین بیمارانی باید مسکن‌ها، از جمله اپیوئیدها، در دوزهایی تجویز شود که در غیر این صورت برای بیمارانی که تحت درمان با متادون قرار نمی‌گیرند با شرایط دردناک مشابهی تجویز می‌شوند. هنگامی که برای مدیریت درد حاد در بیماران نگهدارنده متادون به مواد افیونی نیاز است، به دلیل تحمل به مواد افیونی ناشی از متادون، معمولاً به دوزهای نسبتاً بالاتر و/یا مکرر بیشتری نسبت به بیماران غیر تحمل نیاز است.

2.12 تنظیم دوز در دوران بارداری کلیرانس متادون ممکن است در دوران بارداری افزایش یابد. در دوران بارداری، ممکن است نیاز باشد دوز متادون زنان افزایش یابد یا فاصله دوز کاهش یابد [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.1)].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) و آلودینیا: پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک مسکن مخدر به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. در صورت مشکوک بودن به OIH، کاهش مناسب دوز مسکن فعلی یا چرخش مواد افیونی را به دقت در نظر بگیرید. (5.9) سندرم سروتونین: شرایط بالقوه تهدید کننده زندگی می تواند ناشی از تجویز همزمان داروی سروتونرژیک باشد. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، محلول خوراکی متادون هیدروکلراید را قطع کنید. ( 5.10 ) خطر ابتلا به افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی در بیماران مبتلا به بیماری مزمن ریوی یا در بیماران مسن، کاکتیک و ناتوان: به طور منظم به دقت ارزیابی کنید، به ویژه در طول شروع و تیتراسیون. (5.11) نارسایی آدرنال: در صورت تشخیص، با جایگزینی فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید و بیمار را از مواد افیونی جدا کنید. (5.12) هیپوتانسیون شدید: به طور منظم در طول شروع دوز و تیتراسیون ارزیابی شود. از مصرف در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری شود. (5.13) خطرات استفاده در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب سر، یا اختلال هوشیاری: به طور منظم از نظر آرام‌بخشی و افسردگی تنفسی ارزیابی کنید. از مصرف متادون در بیماران با اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید. (5.14)

5.1 خطر مصرف بیش از حد تصادفی و مرگ ناشی از اشتباهات دارویی اشتباهات دوز می تواند منجر به مصرف بیش از حد تصادفی و مرگ شود. هنگام تجویز، توزیع و تجویز محلول خوراکی متادون هیدروکلراید از اشتباهات دوزی که ممکن است ناشی از سردرگمی بین میلی گرم و میلی لیتر و اشتباه با محلول های متادون با غلظت های مختلف باشد، خودداری کنید. اطمینان حاصل کنید که دوز به وضوح اعلام شده و به طور دقیق توزیع شده است. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه اندازه گیری و مصرف یا تجویز دوز صحیح محلول خوراکی متادون هیدروکلراید آموزش دهید و در هنگام اندازه گیری دوز احتیاط زیادی را به کار گیرند. اکیداً به بیماران توصیه کنید که دستگاه مدرجی تهیه کرده و همیشه از آن استفاده کنند که بتواند دوز تجویز شده را با دقت اندازه گیری و تحویل دهد و هرگز از قاشق چای خوری یا قاشق غذاخوری خانگی برای اندازه گیری دوز استفاده نکنند زیرا این دستگاه های اندازه گیری دقیق نیستند.

5.2 اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده محلول خوراکی متادون هیدروکلراید حاوی متادون، یک ماده کنترل شده در جدول II است. محلول خوراکی متادون هیدروکلراید به عنوان یک ماده مخدر، مصرف کنندگان را در معرض خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد. از آنجایی که مواد افیونی طولانی اثر مانند محلول خوراکی متادون هیدروکلراید اثرات دارویی در مدت زمان طولانی دارند، خطر مصرف بیش از حد و مرگ بیشتر است [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر مراجعه کنید (9)]. اگرچه خطر اعتیاد در هر فردی ناشناخته است، اما می تواند در بیمارانی که محلول خوراکی متادون هیدروکلراید به طور مناسب تجویز می شود و در افرادی که دارو را به طور غیرقانونی دریافت می کنند، رخ دهد. اعتیاد می تواند در دوزهای توصیه شده و در صورت سوء استفاده یا سوء استفاده از دارو رخ دهد. خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد با دوزهای بالاتر مواد افیونی افزایش می یابد و این خطر در طول دوره درمان ادامه می یابد. در مطالعات پس از بازاریابی، اعتیاد، سوء استفاده، استفاده نادرست، و مصرف بیش از حد مواد مخدر کشنده و غیرکشنده در بیماران با مصرف طولانی مدت مواد افیونی مشاهده شد [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. قبل از تجویز محلول خوراکی متادون هیدروکلراید، خطر اعتیاد، سوءمصرف یا سوء مصرف هر بیمار را ارزیابی کنید و همه بیمارانی که محلول خوراکی متادون هیدروکلراید دریافت می‌کنند را برای ایجاد این رفتارها یا شرایط ارزیابی کنید. خطرات در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی سوء مصرف مواد (از جمله اعتیاد به مواد مخدر یا الکل یا سوء مصرف) یا بیماری روانی (مانند افسردگی اساسی) افزایش می یابد. با این حال، پتانسیل این خطرات نباید مانع از تجویز محلول خوراکی متادون هیدروکلراید برای مدیریت مناسب درد در هر بیمار خاص شود. برای بیماران در معرض خطر ممکن است مواد افیونی مانند محلول خوراکی متادون هیدروکلراید تجویز شود، اما استفاده در چنین بیمارانی مستلزم مشاوره شدید در مورد خطرات و استفاده صحیح از محلول خوراکی متادون هیدروکلراید همراه با ارزیابی مجدد مکرر علائم اعتیاد، سوء مصرف و استفاده نادرست است. توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. مواد افیونی برای استفاده غیرپزشکی جستجو می شوند و در معرض انحراف از استفاده قانونی تجویز شده هستند. این خطرات را هنگام تجویز یا توزیع محلول خوراکی متادون هیدروکلراید در نظر بگیرید. راهبردهای کاهش این خطرات شامل تجویز دارو در کمترین مقدار مناسب و توصیه به بیمار برای نگهداری دقیق دارو در طول دوره درمان و دفع صحیح داروی مصرف نشده است. برای اطلاع از نحوه جلوگیری و تشخیص سوء استفاده یا انحراف از این محصول، با هیئت صدور مجوز حرفه ای ایالتی یا مرجع مواد تحت کنترل دولتی تماس بگیرید.

5.3 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات، دپرسيون تنفسي شديد، تهديد كننده يا كشنده با استفاده از متادون گزارش شده است، حتي در صورتي كه طبق توصيه مصرف شود. اوج اثر تضعیف کننده تنفسی متادون دیرتر رخ می دهد و بیشتر از حداکثر اثر ضد درد باقی می ماند. افسردگی تنفسی ناشی از مصرف مواد افیونی، اگر فورا تشخیص داده نشود و درمان نشود، ممکن است منجر به ایست تنفسی و مرگ شود. مدیریت افسردگی تنفسی بسته به وضعیت بالینی بیمار ممکن است شامل مشاهده دقیق، اقدامات حمایتی و استفاده از داروهای معکوس کننده بیش از حد مواد افیونی باشد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. احتباس دی اکسید کربن (CO 2) ناشی از دپرسیون تنفسی ناشی از مواد افیونی می تواند اثرات آرام بخشی مواد افیونی را تشدید کند. در حالی که دپرسیون تنفسی جدی، تهدید کننده زندگی یا کشنده می تواند در هر زمانی در طول استفاده از محلول خوراکی متادون هیدروکلراید رخ دهد، این خطر در طول شروع درمان یا پس از افزایش دوز بیشتر است. اوج اثر مضعف تنفسی متادون دیرتر اتفاق می‌افتد و بیشتر از حداکثر اثر ضد درد باقی می‌ماند، به‌ویژه در دوره اولیه دوز. هنگام شروع درمان با محلول خوراکی متادون هیدروکلراید و پس از افزایش دوز، بیماران را به طور منظم از نظر افسردگی تنفسی ارزیابی کنید. برای کاهش خطر افسردگی تنفسی، دوز مناسب و تیتراسیون محلول خوراکی متادون هیدروکلراید ضروری است [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.3، 2.4)]. تخمین بیش از حد دوز محلول خوراکی متادون هیدروکلراید هنگام تبدیل بیماران از یک فرآورده مخدر دیگر می تواند منجر به مصرف بیش از حد دوز کشنده در اولین دوز شود. مصرف تصادفی حتی یک دوز متادون، به ویژه توسط کودکان، می تواند منجر به افسردگی تنفسی و مرگ ناشی از مصرف بیش از حد متادون شود. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی آموزش دهید و بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت فوری کمک پزشکی در صورت مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک تاکید کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. مواد افیونی می توانند باعث اختلالات تنفسی مرتبط با خواب از جمله آپنه مرکزی خواب (CSA) و هیپوکسمی مرتبط با خواب شوند. مصرف مواد افیونی خطر ابتلا به CSA را به صورت وابسته به دوز افزایش می دهد. در بیمارانی که با CSA مراجعه می‌کنند، کاهش دوز مواد افیونی را با استفاده از بهترین روش‌ها برای کاهش اپیوئیدها در نظر بگیرید [دوز و تجویز (2.4) را ببینید]. دسترسی بیمار به داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی، بیماران و مراقبان را در مورد عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن) آگاه کنید و در مورد اهمیت دسترسی به داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی صحبت کنید. برای بیمارانی که تحت درمان برای درد هستند، اهمیت دسترسی به یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را مورد بحث قرار دهید، به ویژه اگر بیمار دارای عوامل خطر برای مصرف بیش از حد (مثلاً استفاده همزمان از داروهای مضعف CNS، سابقه اختلال مصرف مواد مخدر، یا مصرف بیش از حد مواد مخدر) باشد یا اگر اعضای خانواده (از جمله کودکان در معرض خطر ابتلا به اپیوئیدها) یا سایر افراد در معرض خطر ابتلا به مواد مخدر در تماس نزدیک باشند. مصرف بیش از حد وجود عوامل خطر برای مصرف بیش از حد نباید از مدیریت صحیح درد در هر بیمار ممانعت کند [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. برای بیمارانی که به دلیل اعتیاد به مواد افیونی تحت درمان قرار می گیرند از آنجایی که بیماران تحت درمان برای اختلال مصرف مواد افیونی پتانسیل عود دارند و آنها را در معرض خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی قرار می دهد، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی، چه هنگام شروع و چه در تجدید درمان با محلول هیدرولوراید با meth, قویاً در نظر بگیرید. به بیماران و مراقبان توصیه کنید که یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی، مانند نالوکسان یا نالمفن، همچنین ممکن است برای مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک با محلول خوراکی متادون هیدروکلراید تجویز شود [به مقدار بیش از حد (10) مراجعه کنید]. برای بیمارانی که تحت درمان با متادون هستند (بدون توجه به نشانه)، توصیه یا تجویز چنین دارویی را در صورتی که بیمار اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر بلع تصادفی یا مصرف بیش از حد است را در نظر بگیرید. در مورد گزینه های بدست آوردن یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (به عنوان مثال، نسخه، بدون نسخه، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) بحث کنید. تفاوت های مهمی بین عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی وجود دارد، مانند مسیر تجویز، قدرت محصول، محدوده سنی تایید شده بیمار و فارماکوکینتیک. قبل از توصیه یا تجویز چنین عاملی، همانطور که در برچسب تایید شده برای آن محصولات ذکر شده است، با این تفاوت ها آشنا باشید. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی و نحوه استفاده از یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی آموزش دهید. بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت کمک پزشکی اورژانسی تاکید کنید، حتی اگر یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی تجویز شود.

5.4 خطرات ناشی از مصرف همزمان با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS آرامبخشی عمیق، افسردگی تنفسی، کما و مرگ ممکن است ناشی از مصرف همزمان محلول خوراکی متادون هیدروکلراید با بنزودیازپین ها و/یا سایر داروهای مضعف CNS (مانند الکل، داروهای غیر بنزودیاتیو، داروهای ضد التهابی/غیر بنزودیاز) باشد. آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، بیهوش کننده های عمومی، داروهای ضد روان پریشی، گاباپنتینوئیدها [گاباپنتین یا پره گابالین] و سایر مواد افیونی). برای بیماران تحت درمان برای درد به دلیل این خطرات، تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. مطالعات مشاهده‌ای نشان داده‌اند که مصرف همزمان مسکن‌های اپیوئیدی و بنزودیازپین‌ها خطر مرگ و میر ناشی از مصرف دارو را در مقایسه با استفاده از مسکن‌های مخدر به تنهایی افزایش می‌دهد. به دلیل خواص دارویی مشابه، منطقی است که خطر مشابهی را با استفاده همزمان از سایر داروهای مضعف CNS با داروهای ضد درد اپیوئیدی انتظار داشته باشیم [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. اگر تصمیم به تجویز بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS به همراه مسکن مخدر گرفته شده است، کمترین دوز موثر و حداقل مدت زمان مصرف همزمان را تجویز کنید. در بیمارانی که قبلاً مسکن اپیوئیدی دریافت می‌کنند، دوز اولیه بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS را کمتر از آنچه در غیاب یک اپیوئید نشان داده شده است تجویز کنید و بر اساس پاسخ بالینی آن را تیتر کنید. اگر در بيماري كه قبلاً بنزوديازپين يا ساير داروهاي مضعف CNS مصرف مي‌كند، داروي ضددرد شبه افيوني شروع شود، دوز اوليه كمتري از مسكن اپيوييدي را تجويز كنيد و بر اساس پاسخ باليني آن را تيتر كنيد. بیماران و مراقبان را از این تعامل بالقوه آگاه کنید، آنها را در مورد علائم و نشانه های افسردگی تنفسی (از جمله آرام بخش) آموزش دهید. در صورت لزوم استفاده همزمان، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. هنگام استفاده از محلول خوراکی متادون هیدروکلراید همراه با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS (از جمله الکل و داروهای غیرقانونی) به بیماران و مراقبان خود در مورد خطرات افسردگی تنفسی و آرامبخشی توصیه کنید. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که اثرات مصرف همزمان بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS مشخص نشده است، از رانندگی یا کار با ماشین آلات سنگین خودداری کنند. بیماران را از نظر خطر اختلالات مصرف مواد، از جمله سوء مصرف و سوء مصرف مواد افیونی، غربالگری کنید و به آنها در مورد خطر مصرف بیش از حد و مرگ مرتبط با استفاده از داروهای مضعف CNS اضافی از جمله الکل و داروهای غیرقانونی هشدار دهید [به تداخلات دارویی (7)، اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید]. برای بیماران تحت درمان اعتیاد به مواد افیونی مصرف همزمان متادون و بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS خطر عوارض جانبی از جمله مصرف بیش از حد و مرگ را افزایش می دهد. درمان اختلال مصرف مواد افیونی به کمک دارو، با این حال، نباید به طور قاطعانه از بیمارانی که این داروها را مصرف می کنند انکار کرد. منع یا ایجاد موانع برای درمان می‌تواند به تنهایی به دلیل اختلال مصرف مواد افیونی، خطر ناخوشی و مرگ و میر بیشتری را به همراه داشته باشد. به عنوان بخشی از جهت گیری معمول برای درمان با متادون، به بیماران در مورد خطرات استفاده همزمان از بنزودیازپین ها، آرام بخش ها، مسکن های مخدر یا الکل آموزش دهید. استراتژی هایی برای مدیریت استفاده از بنزودیازپین های تجویز شده یا غیرقانونی یا سایر داروهای مضعف CNS در هنگام پذیرش در درمان با متادون یا اگر در طول درمان به عنوان یک نگرانی ظاهر شود، توسعه دهید. ممکن است نیاز به تنظیم رویه های القاء و نظارت اضافی باشد. هیچ مدرکی برای حمایت از محدودیت های دوز یا درپوش های خودسرانه متادون به عنوان یک استراتژی برای مقابله با استفاده از بنزودیازپین در بیماران تحت درمان با متادون وجود ندارد. با این حال، اگر بیمار در زمان مصرف متادون آرام‌بخش است، اطمینان حاصل کنید که یک ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی آموزش دیده پزشکی علت آرام‌بخشی را ارزیابی می‌کند و در صورت لزوم دوز متادون را به تأخیر می‌اندازد یا حذف می‌کند. در اغلب موارد مصرف همزمان، قطع بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS ترجیح داده می شود. در برخی موارد، نظارت در سطح بالاتر مراقبت از مخروط ممکن است مناسب باشد. در برخی دیگر، کاهش تدریجی بیمار از بنزودیازپین تجویز شده یا سایر داروهای مضعف CNS یا کاهش به کمترین دوز مؤثر ممکن است مناسب باشد. برای بیماران تحت درمان با متادون، بنزودیازپین ها درمان انتخابی برای اضطراب یا بی خوابی نیستند. قبل از تجویز همزمان بنزودیازپین ها، اطمینان حاصل کنید که بیماران به درستی تشخیص داده شده اند و داروهای جایگزین و درمان های غیر دارویی را برای رفع اضطراب یا بی خوابی در نظر بگیرید. اطمینان حاصل کنید که سایر ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی که بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS را تجویز می کنند از درمان با متادون بیمار آگاه هستند و مراقبت ها را برای به حداقل رساندن خطرات مرتبط با مصرف همزمان هماهنگ می کنند. اگر مصرف همزمان ضروری است، تجویز نالوکسان را برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی به شدت مد نظر قرار دهید، همانطور که برای همه بیمارانی که در درمان اختلال مصرف مواد افیونی تحت درمان با متادون هستند توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. علاوه بر این، اقداماتی را برای تأیید اینکه بیماران داروهای تجویز شده را مصرف می‌کنند و داروهای غیرقانونی را منحرف نمی‌کنند یا مکمل مصرف می‌کنند، انجام دهید. غربالگری سم شناسی باید برای بنزودیازپین های تجویز شده و غیرقانونی آزمایش شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.5 طولانی شدن QT تهدید کننده زندگی مواردی از طولانی شدن فاصله QT و آریتمی جدی (torsades de pointes) در طول درمان با متادون مشاهده شده است. به نظر می رسد که این موارد بیشتر با درمان با دوز بالاتر (بیش از 200 میلی گرم در روز) همراه هستند، اما محدود به آن نمی شوند. بیشتر موارد شامل بیمارانی است که برای درد با دوزهای زیاد و چندگانه روزانه متادون درمان می شوند، اگرچه مواردی در بیمارانی که دوزهایی را که معمولاً برای درمان نگهدارنده اعتیاد به مواد افیونی استفاده می شود، گزارش شده است. در اکثر بیمارانی که دوزهای پایین‌تری مصرف می‌کنند که معمولاً برای نگهداری استفاده می‌شوند، داروهای همزمان و/یا شرایط بالینی مانند هیپوکالمی به‌عنوان عوامل مؤثر ذکر شده‌اند. با این حال، شواهد قویاً نشان می دهد که متادون دارای پتانسیل اثرات نامطلوب هدایت قلبی در برخی از بیماران است. اثرات متادون بر فاصله QT در مطالعات آزمایشگاهی in vivo تایید شده است، و متادون نشان داده است که کانال های پتاسیم قلبی را در مطالعات آزمایشگاهی مهار می کند. بیماران دارای فاکتورهای خطر برای ایجاد فاصله QT طولانی مدت (مانند هیپرتروفی قلبی، مصرف همزمان دیورتیک ها، هیپوکالمی، هیپومنیزیمی)، سابقه اختلالات هدایت قلبی، و کسانی که از داروهایی که بر هدایت قلبی اثر می گذارند را از نزدیک تحت نظر بگیرید. همچنین طولانی شدن QT در بیماران بدون سابقه قلبی قبلی که دوزهای بالایی از متادون دریافت کرده اند گزارش شده است. بیمارانی را که در حین درمان با متادون دچار طولانی شدن QT می‌شوند، از نظر وجود عوامل خطر قابل تعدیل، مانند داروهای همزمان با اثرات قلبی، داروهایی که ممکن است باعث ناهنجاری‌های الکترولیتی شوند، و داروهایی که ممکن است به عنوان مهارکننده‌های متابولیسم متادون عمل کنند، ارزیابی کنید. درمان محلول خوراکی متادون هیدروکلراید را فقط در بیمارانی شروع کنید که فواید مورد انتظار برای آنها بیشتر از خطر طولانی شدن QT و ایجاد اختلالات ریتمی گزارش شده با دوزهای بالای متادون است. استفاده از متادون در بیمارانی که قبلاً دارای فاصله QT طولانی مدت هستند به طور سیستماتیک مطالعه نشده است.

5.6 سندرم ترک مواد افیونی نوزادان سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان (NOWS) یک پیامد مورد انتظار و قابل درمان استفاده از مواد افیونی برای مدت طولانی در دوران بارداری است. برخلاف سندرم محرومیت از مواد افیونی در بزرگسالان، NOWS در صورت عدم شناسایی و درمان در نوزاد ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. به بیمار در مورد خطر NOWS توصیه کنید تا برنامه ریزی مناسب برای مدیریت نوزاد انجام شود. متخصصان مراقبت های بهداشتی باید نوزادان را از نظر علائم NOWS مشاهده کنند و بر اساس آن مدیریت کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تعادل بین خطرات NOWS و مزایای استفاده از محلول خوراکی متادون هیدروکلراید مادر ممکن است بر اساس خطرات مرتبط با شرایط زمینه‌ای، درد یا اعتیاد مادر و خطرات درمان‌های جایگزین متفاوت باشد. برای مدیریت درد، تجویزکنندگان باید همه گزینه‌های درمانی موجود را با زنان دارای پتانسیل باروری، از جمله گزینه‌های غیرافیونی و غیردارویی، در میان بگذارند. اعتیاد درمان نشده به مواد افیونی اغلب منجر به ادامه یا عود مصرف غیرقانونی مواد افیونی می شود و با پیامدهای بد بارداری همراه است. NOWS می تواند ناشی از قرار گرفتن در رحم با مواد افیونی بدون توجه به منبع باشد. بنابراین، تجویز کنندگان باید در مورد اهمیت و مزایای مدیریت اعتیاد به مواد افیونی در طول بارداری صحبت کنند.

5.7 استراتژی ارزیابی و کاهش خطر ضددرد مواد افیونی (REMS) برای اطمینان از اینکه مزایای مسکن های مخدر بر خطرات اعتیاد، سوء مصرف و سوء استفاده بیشتر است، سازمان غذا و دارو (FDA) به یک استراتژی ارزیابی و کاهش خطر (REMS) برای این محصولات نیاز دارد. بر اساس الزامات REMS، شرکت‌های دارویی دارای محصولات ضددرد اپیوئیدی تایید شده باید برنامه‌های آموزشی مطابق با REMS را در اختیار ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی قرار دهند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی به شدت تشویق می شوند تا همه موارد زیر را انجام دهند: یک برنامه آموزشی مطابق با REMS ارائه شده توسط یک ارائه دهنده معتبر آموزش مداوم (CE) یا برنامه آموزشی دیگری که شامل تمام عناصر طرح آموزشی FDA برای ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی درگیر در مدیریت یا حمایت از بیماران مبتلا به درد است را تکمیل کنید. در مورد استفاده ایمن، خطرات جدی، و نگهداری و دفع مناسب مسکن های مخدر با بیماران و/یا مراقبان آنها هر بار که این داروها تجویز می شوند، بحث کنید. راهنمای مشاوره بیمار (PCG) را می توان در این پیوند دریافت کرد: www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSPCG. به بیماران و مراقبان آنها بر اهمیت خواندن راهنمای دارویی که هر بار که یک مسکن مخدر برای آنها تجویز می شود از داروساز خود دریافت می کنند، تأکید کنید. استفاده از ابزارهای دیگر را برای بهبود ایمنی بیمار، خانواده و جامعه در نظر بگیرید، مانند توافق نامه های بیمار و تجویز کننده که مسئولیت های بیمار و تجویز کننده را تقویت می کند. برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد ضددرد اپیوئیدی REMS و لیستی از REMS CME/CE معتبر، با شماره 800-503-0784 تماس بگیرید یا به www.opioidanalgesicrems.com وارد شوید. طرح FDA را می توان در www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSBlueprint یافت.

5.8 خطرات استفاده همزمان از سیتوکروم P450 3A4، 2B6، 2C19، 2C9، یا 2D6 بازدارنده یا قطع P450 3A4، 2B6، 2C19، یا 2C9 القاء کننده استفاده همزمان با محلول هیدروکلراید، CYPY3 مهارکننده‌های CYP2B6، CYP2C19، CYP2C9، یا CYP2D6 ممکن است غلظت متادون در پلاسما را افزایش داده، عوارض جانبی مواد افیونی را طولانی‌تر کنند، و ممکن است باعث تنفس بالقوه کشنده شوند. افسردگی، به ویژه زمانی که پس از دستیابی به دوز ثابت محلول خوراکی متادون هیدروکلراید، یک مهارکننده اضافه شود. به طور مشابه، قطع همزمان القا کننده های CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، یا CYP2C9 در بیماران تحت درمان با محلول خوراکی متادون هیدروکلراید ممکن است غلظت متادون پلاسما را افزایش دهد و منجر به افسردگی کشنده تنفسی شود. کاهش دوز محلول خوراکی متادون هیدروکلراید را در هنگام استفاده همزمان از مهارکننده‌های CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، CYP2C9 یا CYP2D6 یا قطع مصرف CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، CYP2C19، یا بیمارانی که با CYP2 نزدیک ارزیابی شده‌اند، در نظر بگیرید. در فواصل زمانی مکرر برای علائم و نشانه های افسردگی تنفسی و آرام بخشی [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. افزودن مهارکننده‌های CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، یا CYP2C9 یا قطع مصرف مهارکننده‌های CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، CYP2C9، یا CYP2D6 در بیماران تحت درمان با محلول متادون هیدروکلراید را کاهش می‌دهند. و ممکن است منجر به علائم ترک مواد افیونی در بیماران وابسته به متادون شود. هنگام استفاده از محلول خوراکی متادون هیدروکلراید همراه با القاء کننده های CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، یا CYP2C9 یا قطع مصرف CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، CYP2C9، یا CYP2C9، یا کاهش علایم بیماران را از نظر علایم اپوئیدی در نظر بگیرید. مقدار محلول خوراکی هیدروکلراید در صورت نیاز [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.9 پردردی ناشی از مواد افیونی و آلودینیا پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک مسکن مخدر به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. این شرایط با تحمل متفاوت است، که نیاز به افزایش دوز مواد افیونی برای حفظ یک اثر تعریف شده است [به وابستگی (9.3) مراجعه کنید]. علائم OIH عبارتند از (اما ممکن است محدود به آن نباشد) افزایش سطح درد با افزایش دوز مواد افیونی، کاهش سطح درد پس از کاهش دوز مواد افیونی، یا درد ناشی از محرک های معمولی غیر دردناک (آلوداینیا). این علائم تنها در صورتی ممکن است OIH را نشان دهند که هیچ مدرکی دال بر پیشرفت بیماری زمینه ای، تحمل به مواد افیونی، ترک مواد افیونی یا رفتار اعتیادآور وجود نداشته باشد. موارد OIH گزارش شده است، هم با استفاده کوتاه مدت و هم طولانی مدت از مسکن های مخدر. اگرچه مکانیسم OIH به طور کامل شناخته نشده است، مسیرهای بیوشیمیایی متعددی دخیل هستند. ادبیات پزشکی وجود یک معقول بیولوژیکی قوی بین مسکن های مخدر و OIH و آلوداینیا را نشان می دهد. اگر بیمار مشکوک به تجربه OIH است، به دقت کاهش دوز ضددرد اپیوئیدی فعلی یا چرخش اپیوئیدی را به دقت در نظر بگیرید (به طور ایمن بیمار را به یک گروه دیگر مواد افیونی تغییر دهید) [دوز و تجویز (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی را ببینید) (5.9).

5.10 سندرم سروتونین با مصرف همزمان داروهای سروتونرژیک مواردی از سندرم سروتونین، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی، در طول مصرف همزمان متادون با داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. داروهای سروتونرژیک عبارتند از: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین (SNRIs)، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای (TCAs)، تریپتان‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT3، داروهایی که بر روی سروتونرژیک تأثیر می‌گذارند، سیستم انتقال‌دهنده عصبی سروتونرژیک، ترازوپینون خاص (e). شل کننده ها (به عنوان مثال، سیکلوبنزاپرین، متاکسالون) و داروهایی که باعث اختلال می شوند متابولیسم سروتونین (از جمله مهارکننده‌های MAO، هم آنهایی که برای درمان اختلالات روانپزشکی در نظر گرفته شده‌اند و هم سایرین، مانند لینزولید و متیلن بلو داخل وریدی) [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. این ممکن است در محدوده دوز توصیه شده رخ دهد. علائم سندرم سروتونین ممکن است شامل تغییرات وضعیت روانی (مانند بی قراری، توهم، کما)، بی ثباتی اتونومیک (مانند تاکی کاردی، فشار خون ناپایدار، هیپرترمی)، انحرافات عصبی عضلانی (مانند بازتاب، عدم هماهنگی، سفتی)، و/یا علائم (حالت تهوع، استفراغ، روده) باشد. اسهال). شروع علائم معمولاً طی چند ساعت تا چند روز پس از مصرف همزمان رخ می دهد، اما ممکن است دیرتر از آن نیز رخ دهد. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، محلول خوراکی متادون هیدروکلراید را قطع کنید.

5.11 افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی در بیماران مبتلا به بیماری مزمن ریوی یا در بیماران مسن، کاکتیک و ناتوان استفاده از محلول خوراکی متادون هیدروکلراید در بیماران مبتلا به آسم حاد یا شدید برونش در شرایط نظارت نشده یا در صورت عدم وجود تجهیزات ضد تحریک مجدد است. بیماران مبتلا به بیماری مزمن ریوی، بیماران تحت درمان با محلول خوراکی متادون هیدروکلراید، مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه یا کور ریوی، و افرادی که دارای ذخیره تنفسی قابل ملاحظه ای کاهش یافته، هیپوکسی، هیپرکاپنیا، یا دپرسیون تنفسی از قبل موجود هستند، در معرض افزایش خطر کاهش فعالیت های تنفسی توصیه شده، حتی در اپیلاسیون هستند. محلول خوراکی متادون هیدروکلراید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. بیماران مسن، کشکتیک، یا ناتوان، افسردگی تنفسی تهدید کننده حیات بیشتر در بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان رخ می دهد، زیرا ممکن است در مقایسه با بیماران جوانتر و سالم تر، فارماکوکینتیک یا کلیرانس آنها تغییر کرده باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. به طور منظم بیماران را ارزیابی کنید، به ویژه هنگام شروع و تیتراسیون محلول خوراکی متادون هیدروکلراید و زمانی که محلول خوراکی متادون هیدروکلراید همزمان با سایر داروهایی که تنفس را کاهش می دهند، داده می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. روش دیگر، استفاده از مسکن های غیر مخدر در این بیماران را در نظر بگیرید.

5.12 نارسایی آدرنال مواردی از نارسایی غدد فوق کلیوی با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. تظاهر نارسایی آدرنال ممکن است شامل علائم و نشانه های غیر اختصاصی از جمله تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین باشد. در صورت مشکوک بودن به نارسایی آدرنال، در اسرع وقت با آزمایش های تشخیصی، تشخیص را تایید کنید. اگر نارسایی آدرنال تشخیص داده شد، با دوزهای جایگزین فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید. بیمار را از مواد افیونی جدا کنید تا عملکرد آدرنال بهبود یابد و درمان کورتیکواستروئید را تا بهبود عملکرد آدرنال ادامه دهید. سایر مواد افیونی ممکن است آزمایش شوند زیرا برخی موارد استفاده از یک مخدر دیگر را بدون عود نارسایی آدرنال گزارش کرده اند. اطلاعات موجود هیچ گونه افیونی خاصی را که بیشتر با نارسایی آدرنال مرتبط است شناسایی نمی کند.

5.13 افت فشار خون شدید محلول خوراکی متادون هیدروکلراید ممکن است باعث افت فشار خون شدید از جمله افت فشار خون ارتواستاتیک و سنکوپ در بیماران سرپایی شود. در بیمارانی که توانایی آنها در حفظ فشار خون قبلاً به دلیل کاهش حجم خون یا تجویز همزمان برخی داروهای مضعف CNS (مانند فنوتیازین ها یا بیهوش کننده های عمومی) به خطر افتاده است، وجود دارد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. پس از شروع یا تیتر کردن دوز محلول خوراکی متادون هیدروکلراید، این بیماران را به طور منظم از نظر علائم افت فشار خون ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به شوک گردش خون، محلول خوراکی متادون هیدروکلراید ممکن است باعث اتساع عروق شود که می تواند برون ده قلبی و فشار خون را بیشتر کاهش دهد. از مصرف محلول خوراکی متادون هیدروکلراید در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید.

5.14 خطرات استفاده در بیماران با فشار زیاد، تومورهای مغزی، آسیب سر، یا اختلال هوشیاری در بیمارانی که ممکن است مستعد اثرات داخل جمجمه ای احتباس CO 2 باشند (مانند کسانی که شواهدی از افزایش فشار داخل جمجمه یا تومورهای مغزی دارند) ممکن است باعث کاهش مجدد متادون هیدروکلراید شود و منجر به کاهش مجدد متادون هیدروکلراید شود می تواند بیشتر افزایش یابد فشار داخل جمجمه این بیماران را از نظر علائم آرامبخشی و افسردگی تنفسی، به ویژه هنگام شروع درمان با محلول خوراکی متادون هیدروکلراید، تحت نظر بگیرید. مواد افیونی همچنین ممکن است سیر بالینی را در بیمار مبتلا به آسیب سر پنهان کند. از مصرف محلول خوراکی متادون هیدروکلراید در بیماران مبتلا به اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید.

5.15 خطرات عوارض گوارشی محلول خوراکی متادون هیدروکلراید در بیماران مبتلا به انسداد شناخته شده یا مشکوک دستگاه گوارش، از جمله ایلئوس فلج، منع مصرف دارد. متادون موجود در محلول خوراکی متادون هیدروکلراید ممکن است باعث اسپاسم اسفنکتر اودی شود. مواد افیونی ممکن است باعث افزایش آمیلاز سرم شوند. بیماران مبتلا به بیماری مجاری صفراوی، از جمله پانکراتیت حاد، را برای تشدید علائم به طور منظم ارزیابی کنید. مواردی از اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED) در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است. خطر OIED ممکن است با افزایش دوز و/یا مدت مواد افیونی افزایش یابد. به طور منظم بیماران را از نظر علائم و نشانه های OIED (مانند دیسفاژی، نارسایی، درد قفسه سینه غیرقلبی) ارزیابی کنید و در صورت لزوم، درمان با مواد افیونی را مطابق بالینی مناسب تنظیم کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

5.16 افزایش خطر تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج متادون موجود در محلول خوراکی متادون هیدروکلراید ممکن است دفعات تشنج را در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج افزایش دهد و ممکن است خطر تشنج را در سایر محیط های بالینی مرتبط با تشنج افزایش دهد. در طول درمان با محلول خوراکی متادون هیدروکلراید، بیماران با سابقه اختلالات تشنج را به طور منظم برای کنترل تشنج ارزیابی کنید.

5.17 قطع مصرف متادون هیدروکلراید خوراکی را به سرعت کاهش ندهید یا به طور ناگهانی قطع نکنید…

مهارکننده‌های CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، CYP2C9، یا CYP2D6 تأثیر بالینی: متادون تحت N-دمتیلاسیون کبدی توسط چندین ایزوفرم سیتوکروم P450 (CYP) از جمله CYP3A4، CYP3A6، CYPY9، CYPY9، CYPY2P2C و CYP3A4، P450 قرار می‌گیرد. CYP2D6. استفاده همزمان از محلول خوراکی متادون هیدروکلراید و مهارکننده‌های CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، CYP2C9، یا CYP2D6 می‌تواند غلظت متادون را در پلاسما افزایش دهد، که منجر به افزایش یا طولانی‌مدت اثرات شبه‌افیونی می‌شود، و ممکن است در صورت اضافه شدن بیش از حد مثانه در اثر مصرف بیش از حد دارو، منجر به افزایش کشنده شود. محلول خوراکی هیدروکلراید به دست می آید. این اثرات ممکن است با مصرف همزمان داروهایی که بیش از یکی از آنزیم‌های CYP ذکر شده در بالا را مهار می‌کنند، آشکارتر باشد. پس از توقف مهارکننده‌های CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، CYP2C9، یا CYP2D6، با کاهش اثرات مهارکننده، غلظت متادون در پلاسما کاهش می‌یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] و در نتیجه منجر به کاهش علائم فیزیکی وابسته به داروهای مخدر در بیماران می‌شود. مداخله: در صورت لزوم مصرف همزمان، کاهش دوز محلول خوراکی متادون هیدروکلراید را تا حصول اثرات پایدار دارو در نظر بگیرید. بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر افسردگی و آرامبخشی تنفسی ارزیابی کنید. اگر مهارکننده های CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، CYP2C9، یا CYP2D6 قطع شد، دوز محلول خوراکی متادون هیدروکلراید را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود افزایش دهید. علائم ترک مواد افیونی را ارزیابی کنید. مثال ها: آنتی بیوتیک های ماکرولید (مانند اریترومایسین)، عوامل آزول-ضد قارچ (مانند کتوکونازول)، مهارکننده های پروتئاز (مانند ریتوناویر)، فلوکونازول، فلووکسامین، برخی از مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) تأثیر بالینی CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19 یا CYP2C9: استفاده همزمان از محلول خوراکی متادون هیدروکلراید و القاکننده‌های CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، یا CYP2C9 می‌تواند غلظت پلاسمایی متادون را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که منجر به کاهش اثربخشی فیزیکی وابسته به بیماری یا شروع علائم قطع بیماری در بیماران می‌شود. این اثرات می‌تواند با مصرف همزمان داروهایی که می‌توانند آنزیم‌های متعدد CYP را القا کنند، آشکارتر شود. پس از قطع یک القاکننده CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، یا CYP2C9، با کاهش اثرات القاکننده، غلظت متادون در پلاسما می‌تواند افزایش یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که می‌تواند باعث افزایش یا طولانی‌تر شدن اثرات درمانی، افسردگی شدید و عوارض جانبی مجدد شود. مداخله: در صورت لزوم مصرف همزمان، افزایش دوز محلول خوراکی متادون هیدروکلراید را تا رسیدن به اثرات پایدار دارو در نظر بگیرید. علائم ترک مواد افیونی را ارزیابی کنید. اگر القا کننده CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19 یا CYP2C9 قطع شد، کاهش دوز محلول خوراکی متادون هیدروکلراید را در نظر بگیرید و بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر علائم دپرسیون تنفسی و آرامبخشی ارزیابی کنید. مثال‌ها: ریفامپین، کاربامازپین، فنی توئین، خارمریم، بنزودیازپین‌های فنوباربیتال و سایر مضعف‌کننده‌های سیستم عصبی مرکزی (CNS) تأثیر بالینی: به دلیل اثر افزایشی فارماکولوژیک، مصرف همزمان بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS از جمله الکل، خطر افسردگی تنفسی، آرامبخشی عمیق، کما و مرگ را افزایش می دهد. مداخله: برای بیماران تحت درمان برای درد، تجویز همزمان این داروها برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها کافی نیست. دوزها و مدت زمان را به حداقل مورد نیاز محدود کنید. بیماران و مراقبان را از این تعامل بالقوه آگاه کنید، آنها را در مورد علائم و نشانه های افسردگی تنفسی (از جمله آرام بخش) آموزش دهید. در صورت لزوم استفاده همزمان، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3، 5.4) مراجعه کنید]. برای بیمارانی که به دلیل اعتیاد به مواد افیونی تحت درمان هستند، در اغلب موارد مصرف همزمان، قطع بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS ترجیح داده می شود. در برخی موارد، نظارت در سطح بالاتر مراقبت از مخروط ممکن است مناسب باشد. در برخی دیگر، قطع تدریجی بیمار از بنزودیازپین تجویز شده یا سایر داروهای مضعف CNS یا کاهش به کمترین دوز موثر ممکن است مناسب باشد. قبل از تجویز همزمان بنزودیازپین ها برای اضطراب یا بی خوابی، اطمینان حاصل کنید که بیماران به درستی تشخیص داده شده اند و داروهای جایگزین و درمان های غیر دارویی را در نظر بگیرید. اگر مصرف همزمان ضروری است، به شدت توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید، همانطور که برای همه بیمارانی که در درمان اختلال مصرف مواد افیونی هستند توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3، 5.4) مراجعه کنید]. مثال ها: بنزودیازپین ها و سایر آرام بخش ها/ خواب آورها، ضد اضطراب ها، آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، داروهای بیهوشی عمومی، داروهای ضد روان پریشی، گاباپنتینوئیدها (گاباپنتین یا پره گابالین)، سایر مواد افیونی، الکل عوامل بالقوه آریتموژنیک تأثیر بالینی: تداخلات فارماکودینامیکی ممکن است با مصرف همزمان متادون و عوامل بالقوه آریتموژنیک یا داروهایی که قادر به ایجاد اختلالات الکترولیتی هستند (هیپومنیزیمی، هیپوکالمی) رخ دهد. مداخله: بیماران را از نظر تغییرات هدایت قلبی ارزیابی کنید. مثال‌ها: داروهایی که پتانسیل طولانی‌کردن فاصله QT را دارند: داروهای ضد آریتمی کلاس I و III، برخی از داروهای اعصاب و ضد افسردگی های سه حلقه ای و مسدود کننده های کانال کلسیم. داروهایی که قادر به ایجاد اختلالات الکترولیتی هستند: دیورتیک ها، ملین ها و در موارد نادر هورمون های معدنی کورتوکوئید. اثرات بالینی داروهای سروتونرژیک: استفاده همزمان از مواد افیونی با سایر داروهایی که بر سیستم انتقال دهنده عصبی سروتونرژیک تأثیر می گذارند منجر به سندرم سروتونین شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. مداخله: اگر مصرف همزمان ضروری است، بیمار را به طور مکرر بررسی کنید، به ویژه در زمان شروع درمان و تنظیم دوز. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، محلول خوراکی متادون هیدروکلراید را قطع کنید. مثال ها: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی‌نفرین (SNRIs)، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای (TCAs)، تریپتان‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT3، داروهایی که بر سیستم انتقال‌دهنده عصبی سروتونین تأثیر می‌گذارند (مانند، ترامادولادون عضلانی خاص، ترامادولادازپین، عضلانی خاص، میرتازاپین). سیکلوبنزاپرین، متاکسالون)، مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAO) (آنهایی که برای درمان در نظر گرفته شده اند) اختلالات روانپزشکی و همچنین سایر موارد، مانند لینزولید و متیلن بلو داخل وریدی). مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) تأثیر بالینی: تداخلات MAOI با مواد افیونی ممکن است به صورت سندرم سروتونین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] یا سمیت مواد افیونی (مانند افسردگی تنفسی، کما) نشان داده شود. مداخله: استفاده از محلول خوراکی متادون هیدروکلراید برای بیمارانی که MAOI مصرف می کنند یا در عرض 14 روز پس از قطع چنین درمانی توصیه نمی شود. اثرات بالینی ضددردهای افیونی آگونیست مختلط/آنتاگونیست و آگونیست جزئی: ممکن است اثر ضددردی محلول خوراکی متادون هیدروکلراید را کاهش دهد و/یا علائم ترک را تسریع کند. مداخله: از مصرف همزمان خودداری شود. مثال ها: اثرات بالینی شل کننده های عضلانی بوتورفانول، نالبوفین، پنتازوسین، بوپرنورفین: متادون ممکن است عملکرد انسداد عصبی-عضلانی شل کننده های عضله اسکلتی را افزایش داده و باعث افزایش درجه ای از افسردگی تنفسی شود. مداخله: از آنجا که افسردگی تنفسی ممکن است بیشتر از حد انتظار باشد، در صورت لزوم دوز محلول خوراکی متادون هیدروکلراید و/یا شل کننده عضلانی را کاهش دهید. با توجه به خطر ابتلا به افسردگی تنفسی با استفاده همزمان از شل کننده های عضلانی اسکلتی و مواد افیونی، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.4) مراجعه کنید]. مثال: سیکلوبنزاپرین، دیورتیک‌های متاکسالون تأثیر بالینی: مواد افیونی می‌توانند اثربخشی دیورتیک‌ها را با القای ترشح هورمون ضد ادرار کاهش دهند. مداخله: بیماران را از نظر علائم کاهش ادرار و/یا اثرات بر فشار خون تحت نظر بگیرید و در صورت نیاز دوز دیورتیک را افزایش دهید. اثرات بالینی داروهای آنتی کولینرژیک: مصرف همزمان داروهای آنتی کولینرژیک ممکن است خطر احتباس ادرار و/یا یبوست شدید را افزایش دهد که ممکن است منجر به ایلئوس فلج شود. مداخله: هنگام استفاده همزمان از محلول خوراکی متادون هیدروکلراید با داروهای آنتی کولینرژیک، بیماران را از نظر علائم احتباس ادرار یا کاهش تحرک معده تحت نظر بگیرید. عوامل ضد رتروویروسی: ممکن است منجر به کاهش اثربخشی یا در موارد خاص افزایش سمیت شود. (7) عوامل بالقوه آریتموژنیک: ممکن است برهمکنش های فارماکودینامیک رخ دهد. به طور منظم بیماران را از نظر تغییرات هدایت قلبی از نزدیک ارزیابی کنید. ( 7 ) ضد دردهای افیونی آگونیست / آنتاگونیست و آگونیست جزئی: از مصرف با محلول خوراکی متادون هیدروکلراید خودداری کنید زیرا ممکن است اثر ضد درد محلول خوراکی متادون هیدروکلراید را کاهش دهند یا علائم ترک را تسریع کنند. (5.17، 7) مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs): می توانند اثرات متادون را تشدید کنند. از مصرف همزمان در بیمارانی که MAOI دریافت می کنند یا در عرض 14 روز پس از قطع درمان با MAOI خودداری کنید. ( 7 ) اثرات متناقض عوامل ضد رتروویروسی بر محلول خوراکی متادون هیدروکلراید استفاده همزمان از برخی از عوامل ضد رتروویروسی خاص با فعالیت مهاری CYP3A4 به تنهایی و به صورت ترکیبی مانند آباکاویر، آمپرناویر، داروناویر+ریتوناویر، افاویرنز، نلفینویریت، نلفینا، لوپیناویر+ریتوناویر، ساکویناویر+ریتوناویر و تیپراناویر+ریتوناویر، منجر به افزایش کلیرانس یا کاهش سطح پلاسمایی متادون. این ممکن است منجر به کاهش اثربخشی محلول خوراکی متادون هیدروکلراید شود و می تواند سندرم ترک را تسریع کند. بیماران تحت درمان با متادون را که هر یک از این درمان‌های ضدرتروویروسی را دریافت می‌کنند از نزدیک برای شواهدی از اثرات ترک تحت نظر قرار دهید و دوز متادون را بر این اساس تنظیم کنید. اثرات محلول خوراکی متادون هیدروکلراید بر عوامل ضد رتروویروسی دیدانوزین و استاوودین: شواهد تجربی نشان داد که متادون باعث کاهش سطح زیر منحنی غلظت-زمان (AUC) و سطوح اوج برای دیدانوزین و استاوودین شد، با کاهش قابل توجهی برای دیدانوزین. وضعیت متادون به طور قابل توجهی تغییر نکرد. زیدوودین: شواهد تجربی نشان داد که متادون AUC زیدوودین را افزایش می‌دهد که می‌تواند منجر به اثرات سمی شود. اثرات محلول خوراکی متادون هیدروکلراید بر داروهای ضد افسردگی دزیپرامین: سطوح خونی دزیپرامین با تجویز همزمان متادون افزایش یافته است.

عوارض جانبی جدی زیر در بخش‌های دیگر شرح داده شده یا با جزئیات بیشتر توضیح داده شده است: اعتیاد، سوء استفاده و استفاده نادرست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] طولانی شدن QT [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)]] (نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] (نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5). تداخلات با بنزودیازپین ها و سایر داروهای مضعف CNS [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] ناشی از مواد افیونی پردردی و آلوداینیا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]] سندرم سروتونین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)] نارسایی آدرنال [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)] افت فشار خون شدید [به هشدارها و اقدامات پیشگیرانه در تست 1 مراجعه کنید. واکنش‌ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید] تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید] عقب‌نشینی [به هشدارها و احتیاط‌ها مراجعه کنید. اقدامات احتیاطی (5.17)] عوارض جانبی زیر مرتبط با استفاده از متادون در مطالعات بالینی یا گزارش‌های پس از بازاریابی شناسایی شد. از آنجایی که برخی از این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش شده‌اند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. خطرات عمده متادون افسردگی تنفسی و تا حدی افت فشار خون سیستمیک است. ایست تنفسی، شوک، ایست قلبی و مرگ اتفاق افتاده است. بیشترین عوارض جانبی مشاهده شده شامل سبکی سر، سرگیجه، آرام بخش، حالت تهوع، استفراغ و تعریق است. به نظر می رسد که این اثرات در بیماران سرپایی و در افرادی که درد شدیدی ندارند، بارزتر است. در چنین افرادی دوزهای کمتر توصیه می شود. سایر عوارض جانبی شامل موارد زیر است: بدن به طور کلی: آستنی (ضعف)، ادم، سردرد قلبی عروقی: آریتمی، ریتم دوقسمتی، برادی کاردی، کاردیومیوپاتی، ناهنجاری های ECG، اکستراسیستول، گرگرفتگی، نارسایی قلبی، افت فشار خون، تپش قلب، فلبیت، طولانی شدن فاصله QT، سنکوپ، وارونگی موج T، تاکی کاردی، تاکی کاردی، تاکی کاردی، تاکی کاردی، تورسادوس فلش، افت فشار خون، تپش قلب سیستم عصبی: بی قراری، گیجی، بی نظمی، نارسایی، سرخوشی، بی خوابی، توهم، تشنج، اختلالات بینایی، اختلالات مادرزادی چشمی حرکتی (نیستاگموس، استرابیسم) غدد درون ریز: هیپوگنادیسم، کاهش تستوسترون دستگاه گوارش: اسپاسم شکمی، خشکی دهان، گرفتگی دهان گلوسیت هماتولوژیک: ترومبوسیتوپنی برگشت پذیر در معتادان به مواد افیونی مبتلا به هپاتیت مزمن شرح داده شده است. آمنوره، کاهش میل جنسی و/یا قدرت، کاهش حجم انزال، کاهش ترشح وزیکول منی و پروستات، کاهش تحرک اسپرم، ناهنجاری در مورفولوژی اسپرم تنفسی: ادم ریوی، دپرسیون تنفسی پوست و بافت زیر جلدی: خارش، راش پوستی، کهیر، کهیر کهیر حساسیت مفرط: آنافیلاکسی با مواد موجود در محلول خوراکی متادون هیدروکلراید گزارش شده است. سندرم سروتونین: مواردی از سندرم سروتونین، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی، در طول مصرف همزمان مواد افیونی با داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. نارسایی آدرنال: مواردی از نارسایی آدرنال با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. کمبود آندروژن: مواردی از کمبود آندروژن با استفاده از مواد افیونی برای مدت طولانی رخ داده است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. پردردی و آلوداینیا: مواردی از پردردی و آلوداینیا با درمان با مواد افیونی با هر مدت زمانی گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. هیپوگلیسمی: مواردی از هیپوگلیسمی در بیمارانی که متادون مصرف می کنند گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.19) مراجعه کنید]. اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED): مواردی از OIED در بیمارانی که مواد افیونی مصرف می کنند گزارش شده است و ممکن است در بیمارانی که دوزهای بالاتری از مواد افیونی مصرف می کنند، و/یا در بیمارانی که مدت طولانی تر از اوپیوئید مصرف می کنند، بیشتر رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید]. واکنش‌های نامطلوب ناشی از مطالعات مشاهده‌ای یک مطالعه کوهورت مشاهده‌ای آینده‌نگر خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده را در بیمارانی که شروع به استفاده طولانی‌مدت از مسکن‌های افیونی Schedule II بین سال‌های 2017 تا 2021 کرده‌اند، برآورد کرد. شرکت‌کنندگان در مطالعه که در یک یا چند تجزیه‌وتحلیل گنجانده شده‌اند، حداقل برای یک سال در طرح‌های بیمه یا سیستم‌های بهداشتی منتخب ثبت‌نام کرده بودند، حداقل یک پیامد را در ابتدا نداشتند، حداقل تعداد ارزیابی‌های پیگیری را تکمیل کردند، و یا: 1) نسخه‌های ضددرد اپیوئیدی طولانی‌مدت انتشار/طولانی اثر را طی یک دوره 90 روزه پر کردند (978=n). یا 2) هر گونه ضددرد اپیوئیدی جدول II را برای حداقل 70 روز از 90 روز پر کرد (1244=n). آنهایی که شامل می شوند نیز در 6 ماه گذشته هیچ گونه مواد افیونی واجد شرایط را توزیع نکرده بودند. بیش از 12 ماه: تقریباً 1٪ تا 6٪ از شرکت کنندگان در دو گروه به تازگی معیارهای اعتیاد را برآورده کردند، همانطور که با دو معیار مبتنی بر مصاحبه معتبر اختلال مصرف مواد افیونی متوسط ​​تا شدید بر اساس معیارهای راهنمای تشخیصی و آماری اختلالات روانی، نسخه پنجم (DSM-5) معیارها، و تقریباً 9٪ و 22٪ از شرکت کنندگان در معیارهای همگام با معیارهای جدید ارزیابی شد. سوء مصرف و سوء استفاده از مواد افیونی [تعریف شده در سوء مصرف مواد مخدر و وابستگی (9.2)]، به ترتیب، همانطور که با یک ابزار خود گزارش معتبر اندازه گیری شد. یک مطالعه همگروهی مشاهده ای گذشته نگر، خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد افیونی را در بیماران با استفاده طولانی مدت جدید از مسکن های اپیوئیدی Schedule II از سال 2006 تا 2016 تخمین زد (n=220,249). بیماران شامل حداقل 9 ماه در یکی از دو برنامه بیمه تجاری، یک برنامه مراقبت مدیریت شده، یا یک برنامه مدیکید ثبت نام کرده بودند. استفاده طولانی‌مدت جدید به‌عنوان داشتن نسخه‌های ضددرد مواد افیونی برنامه دوم که حداقل 70 روز را در 3 ماه قبل از ورود به مطالعه پوشش می‌دهد و هیچ‌یک در طول 6 ماه قبل تعریف نشده است. بیماران در صورت مصرف بیش از حد مواد افیونی در 9 ماه قبل از ورود به مطالعه از مطالعه حذف شدند. اوردوز با استفاده از یک الگوریتم معتبر مبتنی بر کد پزشکی با پیوند به پایگاه داده شاخص ملی مرگ اندازه گیری شد. برآوردهای وقوع تجمعی 5 ساله برای مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد افیونی از حدود 1.5٪ تا 4٪ در سراسر سایت های مورد مطالعه متغیر بود، که تنها اولین رویداد در طول پیگیری است. تقریباً 17 درصد از اولین مصرف بیش از حد مواد افیونی مشاهده شده در کل دوره مطالعه (11-5 سال، بسته به محل مطالعه) کشنده بود. دوز پایه بالاتر مواد افیونی قوی‌ترین و ثابت‌ترین پیش‌بینی‌کننده مصرف بیش از حد ناشی از مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد مخدر بود. معیارهای خروج از مطالعه ممکن است بیمارانی را انتخاب کرده باشد که در معرض خطر کمتر اوردوز قرار دارند و از دست دادن قابل توجه پیگیری (تقریباً 80٪) نیز ممکن است تخمین های جانبدارانه داشته باشد. تخمین خطر از مطالعاتی که در بالا توضیح داده شد ممکن است برای همه بیمارانی که داروهای ضددرد اپیوئیدی دریافت می کنند، قابل تعمیم نباشد، مانند بیمارانی که قرار گرفتن در معرض آنها کمتر یا بیشتر از مدت زمان ارزیابی شده در مطالعات است. شایع ترین عوارض جانبی عبارتند از: سبکی سر، سرگیجه، آرام بخش، حالت تهوع، استفراغ و تعریق. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Par Health به شماره 1-800-778-7898 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

9.1 ماده کنترل شده محلول خوراکی متادون هیدروکلراید حاوی متادون، یک ماده کنترل شده در جدول II است.

9.2 سوء استفاده محلول خوراکی متادون هیدروکلراید حاوی متادون است، ماده ای با پتانسیل بالا برای سوء استفاده و سوء استفاده، که می تواند منجر به ایجاد اختلال مصرف مواد، از جمله اعتیاد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. استفاده نادرست عبارت است از استفاده عمدی، برای اهداف درمانی، از یک دارو توسط یک فرد به روشی غیر از تجویز یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا افرادی که برای آنها تجویز نشده است. سوء استفاده عبارت است از استفاده عمدی و غیر درمانی از یک دارو، حتی یک بار، برای اثرات روانی یا فیزیولوژیکی مطلوب آن. اعتیاد به مواد مخدر مجموعه ای از پدیده های رفتاری، شناختی و فیزیولوژیکی است که ممکن است شامل میل شدید به مصرف دارو، مشکلات در کنترل مصرف مواد مخدر (مثلاً ادامه مصرف مواد مخدر با وجود پیامدهای مضر، اولویت دادن به مصرف مواد مخدر نسبت به سایر فعالیت ها و تعهدات) و تحمل یا وابستگی فیزیکی احتمالی باشد. سوء استفاده و سوء استفاده از محلول خوراکی متادون هیدروکلراید خطر مصرف بیش از حد را افزایش می دهد که ممکن است منجر به افسردگی سیستم عصبی مرکزی و تنفسی، افت فشار خون، تشنج و مرگ شود. این خطر با مصرف همزمان محلول خوراکی متادون هیدروکلراید با الکل و سایر داروهای مضعف CNS افزایش می یابد. سوء مصرف و اعتیاد به مواد افیونی در برخی افراد ممکن است با تحمل همزمان و علائم وابستگی فیزیکی همراه نباشد. علاوه بر این، سوء مصرف مواد افیونی می تواند در غیاب اعتیاد رخ دهد. همه بیماران تحت درمان با مواد افیونی نیاز به ارزیابی مجدد دقیق و مکرر از نظر علائم سوء استفاده، سوء مصرف و اعتیاد دارند، زیرا استفاده از محصولات ضددرد اپیوئیدی حتی در صورت استفاده پزشکی مناسب خطر اعتیاد را به همراه دارد. بیمارانی که در معرض خطر بالای سوءمصرف محلول خوراکی متادون هیدروکلراید هستند شامل افرادی با سابقه مصرف طولانی مدت هر گونه مواد افیونی، از جمله محصولات حاوی متادون، کسانی که سابقه سوء مصرف مواد مخدر یا الکل دارند، یا کسانی که از محلول خوراکی متادون هیدروکلراید در ترکیب با سایر داروهای مورد سوءمصرف استفاده می کنند، هستند. رفتار «مصرف مواد» در افراد مبتلا به اختلالات مصرف مواد بسیار رایج است. تاکتیک‌های جستجوی مواد مخدر شامل تماس‌های اضطراری یا ملاقات‌ها در نزدیکی پایان ساعات اداری، امتناع از انجام معاینه، آزمایش یا ارجاع مناسب، «از دست دادن» مکرر نسخه‌ها، دستکاری در نسخه‌ها، و عدم تمایل به ارائه سوابق پزشکی قبلی یا اطلاعات تماس برای سایر ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی درمانی است. "خرید دکتر" (بازدید از چندین نسخه برای دریافت نسخه های اضافی) در بین افرادی که مواد مخدر مصرف می کنند و افراد مبتلا به اختلال مصرف مواد رایج است. اشتغال ذهنی برای دستیابی به تسکین درد کافی می تواند رفتار مناسبی در بیمار با کنترل ناکافی درد باشد. محلول خوراکی متادون هیدروکلراید، مانند سایر مواد افیونی، می تواند برای استفاده غیرپزشکی به کانال های توزیع غیرقانونی هدایت شود. اکیداً توصیه می‌شود که ثبت دقیق اطلاعات تجویز، از جمله مقدار، دفعات، و درخواست‌های تمدید، همانطور که در قوانین ایالتی و فدرال الزامی است. ارزیابی مناسب بیمار، شیوه های مناسب تجویز، ارزیابی مجدد دوره ای درمان، و توزیع و نگهداری مناسب اقدامات مناسبی هستند که به محدود کردن سوء مصرف داروهای مخدر کمک می کنند. خطرات خاص برای سوء استفاده از محلول خوراکی متادون هیدروکلراید سوء استفاده از محلول خوراکی متادون هیدروکلراید خطر مصرف بیش از حد و مرگ را به همراه دارد. این خطر با مصرف همزمان محلول خوراکی متادون هیدروکلراید با الکل و/یا سایر داروهای مضعف CNS افزایش می یابد. محلول خوراکی متادون هیدروکلراید فقط برای مصرف خوراکی تایید شده است. استفاده نامناسب داخل وریدی، عضلانی یا زیر جلدی محلول خوراکی متادون هیدروکلراید می تواند منجر به مرگ، نکروز بافتی موضعی، عفونت، گرانولوم های ریوی، افزایش خطر اندوکاردیت و آسیب دریچه ای قلب و آمبولی شود. سوء مصرف تزریقی مواد مخدر معمولاً با انتقال بیماری های عفونی مانند هپاتیت و HIV مرتبط است.

9.3 وابستگی هم تحمل و هم وابستگی فیزیکی می توانند در طول استفاده از درمان با مواد افیونی ایجاد شوند. تحمل یک حالت فیزیولوژیکی است که با کاهش پاسخ به یک دارو پس از تجویز مکرر مشخص می شود (یعنی دوز بالاتری از یک دارو برای ایجاد همان اثری که زمانی با دوز پایین تر به دست می آمد مورد نیاز است). وابستگی فیزیکی حالتی است که در نتیجه سازگاری فیزیولوژیکی در پاسخ به مصرف مکرر دارو ایجاد می شود و با علائم و نشانه های ترک پس از قطع ناگهانی یا کاهش قابل توجه دوز دارو نمایان می شود. ترک ممکن است از طریق تجویز داروهایی با فعالیت آنتاگونیست مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن)، ضددردهای آگونیست/آنتاگونیست مختلط (مانند پنتازوسین، بوتورفانول، نالبوفین) یا آگونیست های جزئی (مانند بوپرنورفین) تسریع شود. وابستگی فیزیکی ممکن است تا پس از چند روز تا چند هفته ادامه مصرف به میزان قابل توجهی از نظر بالینی رخ ندهد. در بیمارانی که از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته هستند، به طور ناگهانی محلول خوراکی متادون هیدروکلراید را قطع نکنید. کاهش سریع محلول خوراکی متادون هیدروکلراید در یک بیمار وابسته به مواد افیونی ممکن است منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل نشده و خودکشی شود. قطع سریع دارو همچنین با تلاش برای یافتن منابع دیگر مسکن های مخدر همراه است که ممکن است با جستجوی مواد مخدر برای سوء مصرف اشتباه گرفته شود. هنگام قطع محلول خوراکی متادون هیدروکلراید، به تدریج دوز را با استفاده از یک برنامه خاص بیمار که موارد زیر را در نظر می گیرد کاهش دهید: دوز محلول خوراکی متادون هیدروکلراید که بیمار مصرف کرده است، مدت زمان درمان و ویژگی های فیزیکی و روانی بیمار. برای بهبود احتمال کاهش موفقیت آمیز و به حداقل رساندن علائم ترک، مهم است که برنامه کاهش مواد افیونی توسط بیمار توافق شود. در بیمارانی که مواد افیونی را برای مدت طولانی در دوزهای بالا مصرف می‌کنند، اطمینان حاصل کنید که یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد، از جمله حمایت از سلامت روان (در صورت نیاز)، قبل از شروع یک داروی ضددرد مخدر [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.5)، هشدارها (5.17)]. نوزادانی که از مادرانی که از نظر جسمی به مواد افیونی وابسته هستند به دنیا می آیند همچنین از نظر جسمی وابسته خواهند بود و ممکن است مشکلات تنفسی و علائم ترک را نشان دهند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

شیردهی: نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند را از نظر افزایش خواب آلودگی و مشکلات تنفسی تحت نظر بگیرید. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری اکثر داده های موجود از کارآزمایی های بالینی، مطالعات مشاهده ای، سری های موردی، و گزارش های موردی در مورد مصرف متادون در بارداری، افزایش خطر ناهنجاری های عمده را به طور خاص به دلیل متادون نشان نمی دهد. گزارش شده است که زنان باردار درگیر در برنامه های نگهداری متادون در مقایسه با زنانی که از داروهای غیرقانونی استفاده می کنند، مراقبت های دوران بارداری را بهبود بخشیده اند که منجر به کاهش بروز عوارض مامایی و جنینی و عوارض و مرگ و میر نوزادان می شود. عوامل متعددی از جمله استفاده مادر از مواد غیرقانونی، تغذیه، عفونت و شرایط روانی-اجتماعی، تفسیر بررسی فرزندان زنانی که در دوران بارداری متادون مصرف می‌کنند را پیچیده می‌کند. اطلاعات در مورد دوز و مدت استفاده از متادون در دوران بارداری محدود است، و به نظر می رسد که بیشتر مواجهه مادر در این مطالعات پس از سه ماهه اول بارداری رخ می دهد (به داده ها مراجعه کنید). سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان (NOWS) یک پیامد مورد انتظار و قابل درمان استفاده از مواد افیونی برای مدت طولانی در دوران بارداری است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. در مطالعات منتشر شده تولید مثل حیوانی، متادون تجویز شده به صورت زیر جلدی در اوایل دوره حاملگی باعث ایجاد نقایص لوله عصبی (به عنوان مثال، اگزانسفالی و کرانیوشیزیس) در همستر در دوزهای 2 برابر دوز خوراکی روزانه انسان 120 میلی گرم در روز بر اساس mg/m2 (HDD) و در موش برابر با HDD شد. تجویز متادون به حیوانات باردار در طول اندام زایی و در دوران شیردهی منجر به کاهش اندازه بستر، افزایش مرگ و میر نوزادان، کاهش وزن بدن نوزادان، تأخیر در رشد و تغییرات عصبی شیمیایی طولانی مدت در مغز فرزندان شد که با واکنش‌های رفتاری تغییر یافته مرتبط است که تا بزرگسالی در مواجهه‌های مشابه و کمتر از HDD ادامه می‌یابد. تجویز متادون به جوندگان نر قبل از جفت‌گیری با ماده‌های درمان‌نشده منجر به افزایش مرگ‌ومیر نوزادی و تفاوت‌های قابل‌توجهی در آزمایش‌های رفتاری در فرزندان در مواجهه‌های مشابه و کمتر از HDD شد (به داده‌ها مراجعه کنید). بر اساس داده های حیوانی، زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و جنین و جنین مرتبط با بیماری: اعتیاد درمان نشده به مواد افیونی در بارداری با پیامدهای نامطلوب مامایی مانند وزن کم هنگام تولد، زایمان زودرس و مرگ جنین همراه است. علاوه بر این، اعتیاد درمان نشده به مواد افیونی اغلب منجر به ادامه یا عود مصرف غیرقانونی مواد افیونی می شود. تنظیم دوز در دوران بارداری: تنظیم دوز با استفاده از دوزهای بالاتر یا تجویز دوز روزانه در دوزهای منقسم در زنان باردار تحت درمان با محلول خوراکی متادون هیدروکلراید ممکن است ضروری باشد. به نظر می رسد که زنان باردار غلظت متادون پلاسما به میزان قابل توجهی کمتر، افزایش کلیرانس متادون پلاسما و نیمه عمر متادون کوتاه تر از پس از زایمان دارند [به دوز و نحوه تجویز (2.9)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. علائم و نشانه های قطع مصرف باید به دقت تحت نظر باشد و دوز در صورت لزوم تنظیم شود. عوارض جانبی جنین/نوزاد: سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادی ممکن است در نوزادان مادرانی که تحت درمان با محلول خوراکی متادون هیدروکلراید هستند، رخ دهد. سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان به صورت تحریک پذیری، بیش فعالی و الگوی خواب غیرطبیعی، گریه بلند، لرزش، استفراغ، اسهال و/یا عدم افزایش وزن ظاهر می شود. علائم ترک نوزادی معمولا در روزهای اول پس از تولد رخ می دهد. مدت و شدت سندرم ترک مواد افیونی نوزادان ممکن است متفاوت باشد. نوزادان را از نظر علائم سندرم ترک مواد افیونی نوزادان مشاهده کنید و بر اساس آن درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. کار یا تحویل: زنان وابسته به مواد افیونی تحت درمان نگهدارنده با متادون ممکن است به بی دردی اضافی در طول زایمان نیاز داشته باشند. نوزادانی را که در هنگام زایمان در معرض داروهای ضددرد اپیوئیدی قرار گرفته اند از نظر علائم آرامبخشی بیش از حد و افسردگی تنفسی تحت نظر بگیرید. داده های انسانی: اکثر داده‌های موجود از کارآزمایی‌های بالینی، مطالعات مشاهده‌ای، سری‌های موردی و گزارش‌های موردی در مورد مصرف متادون در بارداری، نشان‌دهنده افزایش خطر ناهنجاری‌های عمده به‌ویژه به دلیل متادون نیست. یافته‌های مربوط به ناهنجاری‌های اصلی خاص، کاهش رشد جنین، زایمان زودرس و سندرم مرگ ناگهانی نوزاد ناسازگار بوده است. گزارش شده است که کودکانی که قبل از تولد در معرض متادون قرار گرفته‌اند، نقص‌های خفیف اما پایدار در عملکرد تست‌های روان‌سنجی و رفتاری و ناهنجاری‌های بینایی را نشان می‌دهند. در یک کارآزمایی چند مرکزی، دوسوکور، تصادفی و کنترل شده [درمان مواد افیونی مادر: Human Experimental Research (MOTHER)] که اساساً برای ارزیابی اثرات ترک مواد افیونی نوزادان طراحی شده بود، زنان باردار وابسته به مواد افیونی به طور تصادفی تحت درمان بوپرنورفین (n=86) یا متادون (n=89) قرار گرفتند، با میانگین سن حاملگی 18.7 هفته در هر دو گروه. در مجموع 28 نفر از 86 زن در گروه بوپرنورفین (33%) و 16 نفر از 89 زن در گروه متادون (18%) درمان را قبل از پایان بارداری قطع کردند. در میان زنانی که تا زمان زایمان تحت درمان بودند، تفاوتی بین گروه‌های تحت درمان با متادون و تحت درمان با بوپرنورفین در تعداد نوزادانی که نیاز به درمان NOWS داشتند یا در اوج شدت NOWS وجود نداشت. نوزادانی که در معرض بوپرنورفین قرار گرفتند به مورفین کمتری (میانگین دوز کل، 1.1 میلی‌گرم در مقابل 10.4 میلی‌گرم)، بستری کوتاه‌تر در بیمارستان (10.0 روز در مقابل 17.5 روز) و مدت درمان کوتاه‌تر برای NOWS (4.1 روز در مقابل 9.9 روز) در مقایسه با گروه در معرض متادون نیاز داشتند. هیچ تفاوتی بین گروه‌ها در سایر پیامدهای اولیه (دور سر نوزاد،) یا پیامدهای ثانویه (وزن و قد هنگام تولد، زایمان زودرس، سن حاملگی در هنگام زایمان، و امتیاز آپگار 1 دقیقه و 5 دقیقه)، یا در میزان عوارض جانبی مادر یا نوزاد وجود نداشت. نتایج در میان مادرانی که درمان را قبل از زایمان قطع کرده و ممکن است به مصرف غیرقانونی مواد افیونی بازگشته باشند، شناخته شده نیست. به دلیل عدم تعادل در نرخ های قطع بین گروه های متادون و بوپرنورفین، تفسیر یافته های مطالعه دشوار است. داده های حیوانی: مطالعات رسمی سم شناسی تولید مثل و رشد برای متادون انجام نشده است. حاشیه های مواجهه برای گزارش های مطالعه منتشر شده زیر بر اساس دوز روزانه 120 میلی گرم متادون در انسان (HDD) با استفاده از مقایسه سطح بدن است. در یک مطالعه منتشر شده بر روی همسترهای باردار، یک دوز زیر جلدی متادون از 31 میلی‌گرم بر کیلوگرم (2 برابر HDD) تا 185 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز هشتم حاملگی منجر به کاهش تعداد جنین‌ها در هر بستر و افزایش درصد جنین‌هایی شد که دارای ضایعات لوله عصبی، انقباضات لوله عصبی و سایر اختلالات برون‌ریزی هستند. اکثر دوزهای آزمایش شده نیز منجر به مرگ مادر شد. در مطالعه‌ای بر روی موش‌های باردار JBT/Jd، یک دوز زیر جلدی 22 تا 24 میلی‌گرم بر کیلوگرم متادون (تقریباً معادل HDD) که در روز 9 بارداری تجویز شد در 11 درصد جنین‌ها اگزانسفالی ایجاد کرد. در مطالعه دیگری روی موش‌های باردار، دوزهای زیر جلدی تا 28 میلی‌گرم/کیلوگرم متادون (معادل HDD) که از روز 6 تا 15 حاملگی تجویز شد، هیچ ناهنجاری نداشت، اما کاهش پس از لانه‌گزینی افزایش یافت و جنین‌های زنده با 10 میلی‌گرم/کیلوگرم وزن بدن در روز و 20 برابر بیشتر از وزن HDD بدن کاهش یافت (0.4 برابر وزن HDD بدن) mg/kg/day یا بیشتر (0.8 برابر HDD). در مطالعه دوم روی موش‌های باردار که دوزهای زیر جلدی تا 28 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز متادون را از روز 6 تا 15 حاملگی دریافت کردند، کاهش زنده‌مانی توله‌سگ، تأخیر در شروع فتوتاکسی منفی و باز شدن چشم، افزایش رفلکس‌های راست در 5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز یا بیشتر (0.2 برابر افزایش وزن در هنگام تولد و کاهش افزایش وزن در نوزادان HDD) مشاهده شد. mg/kg/day 20 یا بزرگتر (0.8 برابر HDD). در مطالعه‌ای بر روی موش‌های باردار و خرگوش‌ها در دوزهای خوراکی تا 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم (به ترتیب 3 و 6 برابر HDD) که به ترتیب از روزهای 6 تا 15 و 6 تا 18 حاملگی تجویز شد، هیچ اثری گزارش نشد. هنگامی که موش‌های باردار با دوزهای داخل صفاقی 2.5، 5، یا 7.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم متادون از یک هفته قبل از جفت‌گیری، از دوران بارداری تا پایان دوره شیردهی تحت درمان قرار گرفتند، 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم یا بیشتر (0.4 برابر HDD) متادون منجر به کاهش اندازه بستر و 7.0 میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن و 7.0 میلی‌گرم بر کیلوگرم نتیجه تولد نوزاد زنده شد. در کاهش وزن هنگام تولد علاوه بر این، کاهش زنده ماندن و افزایش وزن بدن توله سگ در 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم یا بیشتر (0.2 برابر HDD) در طول دوره قبل از شیر گرفتن مشاهده شد. داده‌های حیوانی اضافی شواهدی را برای تغییرات عصبی شیمیایی در مغز فرزندان موش‌های باردار تحت درمان با متادون نشان می‌دهد، از جمله تغییرات در سیستم‌های کولینرژیک، دوپامینرژیک، نورآدرنرژیک و سروتونرژیک در دوزهای کمتر از HDD. سایر مطالعات حیوانی گزارش کرده اند که قرار گرفتن در معرض مواد افیونی از جمله متادون قبل از تولد و/یا پس از تولد باعث تغییر رشد و رفتار عصبی در فرزندان می شود، از جمله تغییر در توانایی یادگیری، فعالیت حرکتی، تنظیم حرارتی، پاسخ های درد و حساسیت به داروها در دوزهای کمتر از HDD. درمان موش های باردار به صورت زیر جلدی با 5 میلی گرم بر کیلوگرم متادون از روز 14 تا 19 بارداری (0.4 برابر HDD) باعث کاهش تستوسترون و آندروستندیون خون جنین در نر شد. داده های حیوانی منتشر شده افزایش مرگ و میر نوزادان را در فرزندان جوندگان نر گزارش کرده است که با دوزهای مشابه و کمتر از HDD برای 1 تا 12 روز قبل و/یا در طول جفت گیری با متادون درمان شده اند (با اثرات بارزتر در 4 روز اول). در این مطالعات، جوندگان ماده با متادون درمان نشدند، که نشان‌دهنده مسمومیت رشدی با واسطه پدر است. به طور خاص، متادون تجویز شده به موش‌های صحرایی نر قبل از جفت‌گیری با ماده‌های فاقد متادون منجر به کاهش وزن بعد از شیر گرفتن در نتاج شد. نتاج نر کاهش وزن تیموس را نشان دادند، در حالی که فرزندان ماده افزایش وزن آدرنال را نشان دادند. آزمایش‌های رفتاری این نتاج نر و ماده تفاوت‌های قابل‌توجهی را در آزمایش‌های رفتاری در مقایسه با حیوانات کنترل نشان داد، که نشان می‌دهد قرار گرفتن پدر در معرض متادون می‌تواند تغییرات فیزیولوژیکی و رفتاری در نتاج در این مدل ایجاد کند. بررسی محتویات رحمی موش‌های ماده بدون متادون که به موش‌های نر تحت درمان با متادون (یک بار در روز به مدت سه روز متوالی) پرورش داده شدند، نشان داد که درمان با متادون باعث افزایش نرخ مرگ و میر قبل از لانه‌گزینی در تمام حالت‌های پس از میوز به میزان 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر از HDD0 شد. تجزیه و تحلیل کروموزومی افزایش وابسته به دوز در فراوانی ناهنجاری های کروموزومی را در mg/kg/day 1 یا بیشتر نشان داد. مطالعات نشان داد که درمان با متادون موش های صحرایی نر به مدت 21 تا 32 روز قبل از جفت گیری با ماده های فاقد متادون هیچ عارضه نامطلوبی ایجاد نکرد، و این نشان می دهد که درمان طولانی مدت با متادون موش های صحرایی نر منجر به تحمل سمیت های رشدی ذکر شده در نتاج شد. مطالعات مکانیکی در این مدل موش نشان می دهد که اثرات رشدی متادون "پدری" بر فرزندان به نظر می رسد به دلیل کاهش تولید تستوسترون باشد. این داده‌های حیوانی منعکس‌کننده یافته‌های بالینی گزارش‌شده در مورد کاهش سطح تستوسترون در مردان مرد تحت درمان نگهدارنده متادون برای اعتیاد به مواد افیونی و در مردان دریافت کننده مواد افیونی داخل نخاعی مزمن است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی بر اساس دو مطالعه بالینی کوچک، متادون در سطوح پایین در شیر انسان وجود داشت، اما نوزادانی که در این مطالعات در معرض تماس بودند، واکنش‌های جانبی نشان ندادند. بر اساس میانگین مصرف شیر 150 میلی‌لیتر/کیلوگرم در روز، شیرخوار تقریباً 4/17 میکروگرم بر کیلوگرم در روز شیر مصرف می‌کند که تقریباً 2 تا 3 درصد دوز خوراکی مادر است. گزارش‌های نادری از آرام‌بخشی و افسردگی تنفسی در نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض متادون قرار گرفته‌اند، گزارش شده است (به داده‌ها مراجعه کنید). نوزادانی را که از طریق شیر مادر در معرض محلول خوراکی متادون هیدروکلراید قرار می‌گیرند از نظر آرام‌بخشی بیش از حد و دپرسیون تنفسی کنترل کنید. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به متادون و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده ناشی از دارو یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده‌ها در مطالعه‌ای روی ده زن شیرده که دوزهای متادون خوراکی 10 تا 80 میلی‌گرم در روز مصرف می‌کردند، غلظت متادون از 50 تا 570 میکروگرم در لیتر در شیر گزارش شد که در اکثر نمونه‌ها، کمتر از غلظت سرمی داروی مادر در حالت پایدار بود. حداکثر سطوح متادون در شیر تقریباً 4 تا 5 ساعت پس از دوز خوراکی رخ می دهد. در مطالعه‌ای روی دوازده زن شیرده که دوزهای خوراکی متادون 20 تا 80 میلی‌گرم در روز مصرف می‌کردند، غلظت متادون از 39 تا 232 میکروگرم در لیتر در شیر گزارش شد. بر اساس میانگین مصرف شیر 150 میلی‌لیتر/کیلوگرم در روز، شیرخوار تقریباً 4/17 میکروگرم بر کیلوگرم در روز شیر مصرف می‌کند که تقریباً 2 تا 3 درصد دوز خوراکی مادر است. متادون در غلظت‌های بسیار پایین پلاسمایی در برخی از نوزادانی که مادرانشان متادون مصرف می‌کردند، شناسایی شده است.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری اثر محلول خوراکی متادون هیدروکلراید بر باروری ناشناخته است. استفاده از مواد افیونی برای مدت طولانی ممکن است باعث کاهش باروری در زنان و مردان بالقوه باروری شود. مشخص نیست که آیا این اثرات روی باروری برگشت پذیر هستند [به واکنش های نامطلوب (6)، فارماکولوژی بالینی (12.2)، فارماکولوژی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. عملکرد تولید مثل در مردان انسان ممکن است با درمان با متادون کاهش یابد. کاهش حجم انزال و ترشحات وزیکول منی و پروستات در افراد تحت درمان با متادون گزارش شده است. علاوه بر این، کاهش سطح تستوسترون سرم و تحرک اسپرم و ناهنجاری در مورفولوژی اسپرم گزارش شده است. در مطالعات حیوانی منتشر شده، متادون رگرسیون قابل‌توجهی در اندام‌های جانبی جنسی و بیضه‌های موش‌ها و موش‌های صحرایی نر ایجاد می‌کند و تجویز متادون به موش‌های باردار باعث کاهش تستوسترون و آندروستندیون خون جنین در فرزندان نر می‌شود [به سم‌شناسی غیر بالینی (13) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی، اثربخشی و فارماکوکینتیک متادون در بیماران کودکان زیر 18 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی متادون شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها در مقایسه با افراد جوانتر پاسخ متفاوتی می دهند یا خیر را شامل نمی شد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده اند. بیماران مسن (65 سال یا بیشتر) ممکن است حساسیت بیشتری به متادون داشته باشند. به طور کلی، هنگام انتخاب دوز برای یک بیمار مسن احتیاط کنید، که معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. افسردگی تنفسی خطر اصلی برای بیماران مسن تحت درمان با مواد افیونی است و پس از تجویز دوزهای اولیه بالا در بیمارانی که به مواد افیونی متحمل نبودند یا زمانی که مواد افیونی با سایر داروهایی که تنفس را کاهش می دهند تجویز شد، رخ داده است. دوز محلول خوراکی متادون هیدروکلراید را در بیماران سالمند به آرامی تیتر کنید و مرتباً بیمار را از نظر علائم سیستم عصبی مرکزی و افسردگی تنفسی مورد ارزیابی مجدد قرار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. شناخته شده است که متادون به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی این دارو ممکن است در بیماران با اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است ارزیابی منظم عملکرد کلیه مفید باشد.

8.6 نارسایی کبد فارماکوکینتیک متادون به طور گسترده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ارزیابی نشده است. متادون از طریق مسیرهای کبدی متابولیزه می شود. بنابراین، بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ممکن است در معرض خطر افزایش مواجهه سیستمیک با متادون پس از دوزهای متعدد باشند. این بیماران را با دوزهای پایین تر شروع کنید و به آهستگی تیتر کنید و در عین حال علائم افسردگی سیستم تنفسی و عصبی مرکزی را به دقت بررسی کنید.

8.7 نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک متادون به طور گسترده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ارزیابی نشده است. از آنجایی که متادون متابولیزه نشده و متابولیت های آن به میزان متغیری از طریق ادرار دفع می شوند، این بیماران را با دوزهای پایین تر و با فواصل دوز طولانی تر شروع کنید و به آهستگی تیتر کنید و در عین حال علائم افسردگی سیستم تنفسی و عصبی مرکزی را به دقت بررسی کنید.

خلاصه خطر اکثر داده‌های موجود از کارآزمایی‌های بالینی، مطالعات مشاهده‌ای، سری‌های موردی و گزارش‌های موردی در مورد مصرف متادون در بارداری، نشان‌دهنده افزایش خطر ناهنجاری‌های عمده به‌ویژه به دلیل متادون نیست. گزارش شده است که زنان باردار درگیر در برنامه های نگهداری متادون در مقایسه با زنانی که از داروهای غیرقانونی استفاده می کنند، مراقبت های دوران بارداری را بهبود بخشیده اند که منجر به کاهش بروز عوارض مامایی و جنینی و عوارض و مرگ و میر نوزادان می شود. عوامل متعددی از جمله استفاده مادر از مواد غیرقانونی، تغذیه، عفونت و شرایط روانی-اجتماعی، تفسیر بررسی فرزندان زنانی که در دوران بارداری متادون مصرف می‌کنند را پیچیده می‌کند. اطلاعات در مورد دوز و مدت استفاده از متادون در دوران بارداری محدود است، و به نظر می رسد که بیشتر مواجهه مادر در این مطالعات پس از سه ماهه اول بارداری رخ می دهد (به داده ها مراجعه کنید). سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان (NOWS) یک پیامد مورد انتظار و قابل درمان استفاده از مواد افیونی برای مدت طولانی در دوران بارداری است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. در مطالعات منتشر شده تولید مثل حیوانی، متادون تجویز شده به صورت زیر جلدی در اوایل دوره حاملگی باعث ایجاد نقایص لوله عصبی (به عنوان مثال، اگزانسفالی و کرانیوشیزیس) در همستر در دوزهای 2 برابر دوز خوراکی روزانه انسان 120 میلی گرم در روز بر اساس mg/m2 (HDD) و در موش برابر با HDD شد. تجویز متادون به حیوانات باردار در طول اندام زایی و در دوران شیردهی منجر به کاهش اندازه بستر، افزایش مرگ و میر نوزادان، کاهش وزن بدن نوزادان، تأخیر در رشد و تغییرات عصبی شیمیایی طولانی مدت در مغز فرزندان شد که با واکنش‌های رفتاری تغییر یافته مرتبط است که تا بزرگسالی در مواجهه‌های مشابه و کمتر از HDD ادامه می‌یابد. تجویز متادون به جوندگان نر قبل از جفت‌گیری با ماده‌های درمان‌نشده منجر به افزایش مرگ‌ومیر نوزادی و تفاوت‌های قابل‌توجهی در آزمایش‌های رفتاری در فرزندان در مواجهه‌های مشابه و کمتر از HDD شد (به داده‌ها مراجعه کنید). بر اساس داده های حیوانی، زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و جنین و جنین مرتبط با بیماری: اعتیاد درمان نشده به مواد افیونی در بارداری با پیامدهای نامطلوب مامایی مانند وزن کم هنگام تولد، زایمان زودرس و مرگ جنین همراه است. علاوه بر این، اعتیاد درمان نشده به مواد افیونی اغلب منجر به ادامه یا عود مصرف غیرقانونی مواد افیونی می شود. تنظیم دوز در دوران بارداری: تنظیم دوز با استفاده از دوزهای بالاتر یا تجویز دوز روزانه در دوزهای منقسم در زنان باردار تحت درمان با محلول خوراکی متادون هیدروکلراید ممکن است ضروری باشد. به نظر می رسد که زنان باردار غلظت متادون پلاسما به میزان قابل توجهی کمتر، افزایش کلیرانس متادون پلاسما و نیمه عمر متادون کوتاه تر از پس از زایمان دارند [به دوز و نحوه تجویز (2.9)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. علائم و نشانه های قطع مصرف باید به دقت تحت نظر باشد و دوز در صورت لزوم تنظیم شود. عوارض جانبی جنین/نوزاد: سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادی ممکن است در نوزادان مادرانی که تحت درمان با محلول خوراکی متادون هیدروکلراید هستند، رخ دهد. سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان به صورت تحریک پذیری، بیش فعالی و الگوی خواب غیرطبیعی، گریه بلند، لرزش، استفراغ، اسهال و/یا عدم افزایش وزن ظاهر می شود. علائم ترک نوزادی معمولا در روزهای اول پس از تولد رخ می دهد. مدت و شدت سندرم ترک مواد افیونی نوزادان ممکن است متفاوت باشد. نوزادان را از نظر علائم سندرم ترک مواد افیونی نوزادان مشاهده کنید و بر اساس آن درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. کار یا تحویل: زنان وابسته به مواد افیونی تحت درمان نگهدارنده با متادون ممکن است به بی دردی اضافی در طول زایمان نیاز داشته باشند. نوزادانی را که در هنگام زایمان در معرض داروهای ضددرد اپیوئیدی قرار گرفته اند از نظر علائم آرامبخشی بیش از حد و افسردگی تنفسی تحت نظر بگیرید. داده های انسانی: اکثر داده‌های موجود از کارآزمایی‌های بالینی، مطالعات مشاهده‌ای، سری‌های موردی و گزارش‌های موردی در مورد مصرف متادون در بارداری، نشان‌دهنده افزایش خطر ناهنجاری‌های عمده به‌ویژه به دلیل متادون نیست. یافته‌های مربوط به ناهنجاری‌های اصلی خاص، کاهش رشد جنین، زایمان زودرس و سندرم مرگ ناگهانی نوزاد ناسازگار بوده است. گزارش شده است که کودکانی که قبل از تولد در معرض متادون قرار گرفته‌اند، نقص‌های خفیف اما پایدار در عملکرد تست‌های روان‌سنجی و رفتاری و ناهنجاری‌های بینایی را نشان می‌دهند. در یک کارآزمایی چند مرکزی، دوسوکور، تصادفی و کنترل شده [درمان مواد افیونی مادر: Human Experimental Research (MOTHER)] که اساساً برای ارزیابی اثرات ترک مواد افیونی نوزادان طراحی شده بود، زنان باردار وابسته به مواد افیونی به طور تصادفی تحت درمان بوپرنورفین (n=86) یا متادون (n=89) قرار گرفتند، با میانگین سن حاملگی 18.7 هفته در هر دو گروه. در مجموع 28 نفر از 86 زن در گروه بوپرنورفین (33%) و 16 نفر از 89 زن در گروه متادون (18%) درمان را قبل از پایان بارداری قطع کردند. در میان زنانی که تا زمان زایمان تحت درمان بودند، تفاوتی بین گروه‌های تحت درمان با متادون و تحت درمان با بوپرنورفین در تعداد نوزادانی که نیاز به درمان NOWS داشتند یا در اوج شدت NOWS وجود نداشت. نوزادانی که در معرض بوپرنورفین قرار گرفتند به مورفین کمتری (میانگین دوز کل، 1.1 میلی‌گرم در مقابل 10.4 میلی‌گرم)، بستری کوتاه‌تر در بیمارستان (10.0 روز در مقابل 17.5 روز) و مدت درمان کوتاه‌تر برای NOWS (4.1 روز در مقابل 9.9 روز) در مقایسه با گروه در معرض متادون نیاز داشتند. هیچ تفاوتی بین گروه‌ها در سایر پیامدهای اولیه (دور سر نوزاد،) یا پیامدهای ثانویه (وزن و قد هنگام تولد، زایمان زودرس، سن حاملگی در هنگام زایمان، و امتیاز آپگار 1 دقیقه و 5 دقیقه)، یا در میزان عوارض جانبی مادر یا نوزاد وجود نداشت. نتایج در میان مادرانی که درمان را قبل از زایمان قطع کرده و ممکن است به مصرف غیرقانونی مواد افیونی بازگشته باشند، شناخته شده نیست. به دلیل عدم تعادل در نرخ های قطع بین گروه های متادون و بوپرنورفین، تفسیر یافته های مطالعه دشوار است. داده های حیوانی: مطالعات رسمی سم شناسی تولید مثل و رشد برای متادون انجام نشده است. حاشیه های مواجهه برای گزارش های مطالعه منتشر شده زیر بر اساس دوز روزانه 120 میلی گرم متادون در انسان (HDD) با استفاده از مقایسه سطح بدن است. در یک مطالعه منتشر شده بر روی همسترهای باردار، یک دوز زیر جلدی متادون از 31 میلی‌گرم بر کیلوگرم (2 برابر HDD) تا 185 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز هشتم حاملگی منجر به کاهش تعداد جنین‌ها در هر بستر و افزایش درصد جنین‌هایی شد که دارای ضایعات لوله عصبی، انقباضات لوله عصبی و سایر اختلالات برون‌ریزی هستند. اکثر دوزهای آزمایش شده نیز منجر به مرگ مادر شد. در مطالعه‌ای بر روی موش‌های باردار JBT/Jd، یک دوز زیر جلدی 22 تا 24 میلی‌گرم بر کیلوگرم متادون (تقریباً معادل HDD) که در روز 9 بارداری تجویز شد در 11 درصد جنین‌ها اگزانسفالی ایجاد کرد. در مطالعه دیگری روی موش‌های باردار، دوزهای زیر جلدی تا 28 میلی‌گرم/کیلوگرم متادون (معادل HDD) که از روز 6 تا 15 حاملگی تجویز شد، هیچ ناهنجاری نداشت، اما کاهش پس از لانه‌گزینی افزایش یافت و جنین‌های زنده با 10 میلی‌گرم/کیلوگرم وزن بدن در روز و 20 برابر بیشتر از وزن HDD بدن کاهش یافت (0.4 برابر وزن HDD بدن) mg/kg/day یا بیشتر (0.8 برابر HDD). در مطالعه دوم روی موش‌های باردار که دوزهای زیر جلدی تا 28 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز متادون را از روز 6 تا 15 حاملگی دریافت کردند، کاهش زنده‌مانی توله‌سگ، تأخیر در شروع فتوتاکسی منفی و باز شدن چشم، افزایش رفلکس‌های راست در 5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز یا بیشتر (0.2 برابر افزایش وزن در هنگام تولد و کاهش افزایش وزن در نوزادان HDD) مشاهده شد. mg/kg/day 20 یا بزرگتر (0.8 برابر HDD). در مطالعه‌ای بر روی موش‌های باردار و خرگوش‌ها در دوزهای خوراکی تا 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم (به ترتیب 3 و 6 برابر HDD) که به ترتیب از روزهای 6 تا 15 و 6 تا 18 حاملگی تجویز شد، هیچ اثری گزارش نشد. هنگامی که موش‌های باردار با دوزهای داخل صفاقی 2.5، 5، یا 7.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم متادون از یک هفته قبل از جفت‌گیری، از دوران بارداری تا پایان دوره شیردهی تحت درمان قرار گرفتند، 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم یا بیشتر (0.4 برابر HDD) متادون منجر به کاهش اندازه بستر و 7.0 میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن و 7.0 میلی‌گرم بر کیلوگرم نتیجه تولد نوزاد زنده شد. در کاهش وزن هنگام تولد علاوه بر این، کاهش زنده ماندن و افزایش وزن بدن توله سگ در 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم یا بیشتر (0.2 برابر HDD) در طول دوره قبل از شیر گرفتن مشاهده شد. داده‌های حیوانی اضافی شواهدی را برای تغییرات عصبی شیمیایی در مغز فرزندان موش‌های باردار تحت درمان با متادون نشان می‌دهد، از جمله تغییرات در سیستم‌های کولینرژیک، دوپامینرژیک، نورآدرنرژیک و سروتونرژیک در دوزهای کمتر از HDD. سایر مطالعات حیوانی گزارش کرده اند که قرار گرفتن در معرض مواد افیونی از جمله متادون قبل از تولد و/یا پس از تولد باعث تغییر رشد و رفتار عصبی در فرزندان می شود، از جمله تغییر در توانایی یادگیری، فعالیت حرکتی، تنظیم حرارتی، پاسخ های درد و حساسیت به داروها در دوزهای کمتر از HDD. درمان موش های باردار به صورت زیر جلدی با 5 میلی گرم بر کیلوگرم متادون از روز 14 تا 19 بارداری (0.4 برابر HDD) باعث کاهش تستوسترون و آندروستندیون خون جنین در نر شد. داده های حیوانی منتشر شده افزایش مرگ و میر نوزادان را در فرزندان جوندگان نر گزارش کرده است که با دوزهای مشابه و کمتر از HDD برای 1 تا 12 روز قبل و/یا در طول جفت گیری با متادون درمان شده اند (با اثرات بارزتر در 4 روز اول). در این مطالعات، جوندگان ماده با متادون درمان نشدند، که نشان‌دهنده مسمومیت رشدی با واسطه پدر است. به طور خاص، متادون تجویز شده به موش‌های صحرایی نر قبل از جفت‌گیری با ماده‌های فاقد متادون منجر به کاهش وزن بعد از شیر گرفتن در نتاج شد. نتاج نر کاهش وزن تیموس را نشان دادند، در حالی که فرزندان ماده افزایش وزن آدرنال را نشان دادند. آزمایش‌های رفتاری این نتاج نر و ماده تفاوت‌های قابل‌توجهی را در آزمایش‌های رفتاری در مقایسه با حیوانات کنترل نشان داد، که نشان می‌دهد قرار گرفتن پدر در معرض متادون می‌تواند تغییرات فیزیولوژیکی و رفتاری در نتاج در این مدل ایجاد کند. بررسی محتویات رحمی موش‌های ماده بدون متادون که به موش‌های نر تحت درمان با متادون (یک بار در روز به مدت سه روز متوالی) پرورش داده شدند، نشان داد که درمان با متادون باعث افزایش نرخ مرگ و میر قبل از لانه‌گزینی در تمام حالت‌های پس از میوز به میزان 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر از HDD0 شد. تجزیه و تحلیل کروموزومی افزایش وابسته به دوز در فراوانی ناهنجاری های کروموزومی را در mg/kg/day 1 یا بیشتر نشان داد. مطالعات نشان داد که درمان با متادون موش های صحرایی نر به مدت 21 تا 32 روز قبل از جفت گیری با ماده های فاقد متادون هیچ عارضه نامطلوبی ایجاد نکرد، و این نشان می دهد که درمان طولانی مدت با متادون موش های صحرایی نر منجر به تحمل سمیت های رشدی ذکر شده در نتاج شد. مطالعات مکانیکی در این مدل موش نشان می دهد که اثرات رشدی متادون "پدری" بر فرزندان به نظر می رسد به دلیل کاهش تولید تستوسترون باشد. این داده‌های حیوانی منعکس‌کننده یافته‌های بالینی گزارش‌شده در مورد کاهش سطح تستوسترون در مردان مرد تحت درمان نگهدارنده متادون برای اعتیاد به مواد افیونی و در مردان دریافت کننده مواد افیونی داخل نخاعی مزمن است.

12.1 مکانیسم اثر متادون هیدروکلراید یک مو آگونیست است. یک ضددرد اپیوئیدی مصنوعی با اعمال چندگانه که از نظر کیفی شبیه به مورفین است، که برجسته‌ترین آنها شامل سیستم عصبی مرکزی و اندام‌هایی است که از ماهیچه صاف تشکیل شده‌اند. کاربردهای درمانی اصلی متادون برای بی دردی و سم زدایی یا نگهداری در اعتیاد به مواد افیونی است. سندرم ترک متادون، اگرچه از نظر کیفی شبیه به مرفین است، اما از این جهت متفاوت است که شروع آن کندتر است، دوره طولانی‌تر است و علائم شدت کمتری دارند. برخی از داده ها همچنین نشان می دهد که متادون به عنوان یک آنتاگونیست در گیرنده N-methyl-D-aspartate (NMDA) عمل می کند. نقش آنتاگونیسم گیرنده NMDA در اثربخشی متادون ناشناخته است.

12.2 اثرات فارماکودینامیک بر روی سیستم عصبی مرکزی متادون با اثر مستقیم بر مراکز تنفسی ساقه مغز باعث ایجاد افسردگی تنفسی می شود. افسردگی تنفسی شامل کاهش پاسخگویی مراکز تنفسی ساقه مغز به افزایش تنش دی اکسید کربن و تحریک الکتریکی است. متادون حتی در تاریکی مطلق باعث میوز می شود. مردمک های نقطه ای نشانه مصرف بیش از حد مواد افیونی هستند اما پاتوژنومیک نیستند (به عنوان مثال، ضایعات پونتین با منشاء هموراژیک یا ایسکمیک ممکن است یافته های مشابهی ایجاد کنند). میدریاز مشخص به جای میوز ممکن است به دلیل هیپوکسی در شرایط مصرف بیش از حد دیده شود. برخی از آنتاگونیست های گیرنده NMDA اثرات نوروتوکسیک را در حیوانات ایجاد می کنند. اثرات روی دستگاه گوارش و سایر عضلات صاف متادون باعث کاهش تحرک همراه با افزایش تون عضلات صاف در آنتروم معده و اثنی عشر می شود. هضم غذا در روده کوچک به تأخیر می افتد و انقباضات پیشرانه کاهش می یابد. امواج پریستالتیک پیشران در روده بزرگ کاهش می یابد، در حالی که تون تا نقطه اسپاسم افزایش می یابد و در نتیجه یبوست ایجاد می شود. سایر اثرات ناشی از مواد افیونی ممکن است شامل کاهش ترشحات صفراوی و پانکراس، اسپاسم اسفنکتر Oddi، افزایش گذرا در آمیلاز سرم، و اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED) باشد. اثرات بر سیستم قلبی عروقی متادون باعث اتساع عروق محیطی می شود که ممکن است منجر به افت فشار خون یا سنکوپ شود. تظاهرات آزادسازی هیستامین و/یا اتساع عروق محیطی ممکن است شامل خارش، گرگرفتگی، قرمزی چشم، تعریق و/یا افت فشار خون ارتواستاتیک باشد. اثرات بر سیستم غدد درون ریز مواد افیونی ترشح هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH)، کورتیزول و هورمون لوتئینیزه کننده (LH) را در انسان مهار می کنند [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. آنها همچنین پرولاکتین، ترشح هورمون رشد (GH) و ترشح پانکراس انسولین و گلوکاگون را تحریک می کنند. استفاده از مواد افیونی برای مدت طولانی ممکن است بر محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-گناد تأثیر بگذارد و منجر به کمبود آندروژن شود که ممکن است به صورت کاهش میل جنسی، ناتوانی جنسی، اختلال نعوظ، آمنوره یا ناباروری ظاهر شود. نقش علّی مواد افیونی در سندرم بالینی هیپوگنادیسم ناشناخته است زیرا استرس‌های مختلف پزشکی، فیزیکی، سبک زندگی و روان‌شناختی که ممکن است بر سطوح هورمون غدد جنسی تأثیر بگذارند، در مطالعات انجام‌شده تا به امروز به اندازه کافی کنترل نشده‌اند [به واکنش‌های جانبی (6) مراجعه کنید]. اثرات بر سیستم ایمنی نشان داده شده است که اپیوئیدها در مدل های آزمایشگاهی و حیوانی اثرات مختلفی بر اجزای سیستم ایمنی دارند. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. به طور کلی، به نظر می رسد که اثرات مواد افیونی نسبتاً سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد. ارتباط غلظت – اثربخشی حداقل غلظت مسکن مؤثر در بین بیماران، به ویژه در میان بیمارانی که قبلاً با آگونیست های اپیوئیدی درمان شده اند، بسیار متفاوت است. حداقل غلظت موثر ضد درد متادون برای هر بیمار منفرد ممکن است در طول زمان به دلیل افزایش درد، ایجاد سندرم درد جدید و/یا ایجاد تحمل ضد درد افزایش یابد [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.4) را ببینید]. غلظت - روابط واکنش نامطلوب بین افزایش غلظت متادون در پلاسما و افزایش دفعات عوارض جانبی مواد افیونی مرتبط با دوز مانند تهوع، استفراغ، اثرات CNS و افسردگی تنفسی رابطه وجود دارد. در بیماران متحمل به مواد افیونی، وضعیت ممکن است با ایجاد تحمل به عوارض جانبی مرتبط با مواد افیونی تغییر کند [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3، 2.4) را ببینید].

12.3 فارماکوکینتیک جذب پس از تجویز خوراکی، فراهمی زیستی متادون بین 36 تا 100 درصد است و حداکثر غلظت پلاسمایی آن بین 1 تا 7.5 ساعت به دست می آید. تناسب دوز فارماکوکینتیک متادون مشخص نیست. با این حال، پس از تجویز دوزهای خوراکی روزانه بین 10 تا 225 میلی گرم، غلظت پلاسمایی حالت پایدار بین 65 تا 630 نانوگرم در میلی لیتر و حداکثر غلظت بین 124 تا 1255 نانوگرم در میلی لیتر بود. تأثیر غذا بر فراهمی زیستی متادون ارزیابی نشده است. توزیع متادون یک داروی چربی دوست است و حجم توزیع حالت پایدار بین 1.0 تا 8.0 L/kg است. در پلاسما، متادون عمدتاً به گلیکوپروتئین آلفا1 (85 تا 90 درصد) متصل می شود. متادون در بزاق، شیر مادر، مایع آمنیوتیک و پلاسمای بند ناف ترشح می شود. دفع متابولیسم: متادون عمدتاً توسط N-demethylation به یک متابولیت غیرفعال، 2-ethylidene-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrrolidene (EDDP) متابولیزه می شود. آنزیم‌های سیتوکروم P450، عمدتاً CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، CYP2C9 و CYP2D6، مسئول تبدیل متادون به EDDP و سایر متابولیت‌های غیرفعال هستند که عمدتاً از طریق ادرار دفع می‌شوند. به نظر می رسد متادون یک سوبسترا برای P-گلیکوپروتئین باشد، اما به نظر نمی رسد فارماکوکینتیک آن به طور قابل توجهی در صورت پلی مورفیسم یا مهار P-گلیکوپروتئین تغییر کند. دفع: حذف متادون با تبدیل زیستی گسترده و به دنبال آن دفع کلیوی و مدفوع انجام می شود. گزارش های منتشر شده نشان می دهد که پس از تجویز دوزهای متعدد، کلیرانس پلاسمایی متادون بین 1.4 تا 126 L/h بود و نیمه عمر نهایی (T 1/2) بسیار متغیر بود و در مطالعات مختلف بین 8 تا 59 ساعت متغیر بود. متادون یک ترکیب پایه (pKa=9.2) است و pH دستگاه ادراری می تواند موقعیت آن را در پلاسما تغییر دهد. همچنین، از آنجایی که متادون چربی دوست است، شناخته شده است که در کبد و سایر بافت ها باقی می ماند. انتشار آهسته از کبد و سایر بافت ها ممکن است با وجود غلظت کم پلاسما، مدت اثر متادون را طولانی کند. مطالعات تداخل دارویی تداخلات سیتوکروم P450: متادون توسط ایزوفرم‌های سیتوکروم P450 (CYP)، عمدتاً CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، و به میزان کمتری توسط CYP2C9 و CYP2D6 تحت N-demethylation کبدی قرار می‌گیرد. مصرف همزمان متادون با القا کننده‌های CYP ممکن است منجر به متابولیسم سریع‌تر و پتانسیل کاهش اثرات متادون شود، در حالی که تجویز همزمان با مهارکننده‌های CYP ممکن است متابولیسم را کاهش داده و اثرات متادون را تقویت کند. اگرچه داروهای ضد رتروویروسی مانند efavirenz، nelfinavir، nevirapine، ritonavir، lopinavir+ritonavir ترکیبی برای مهار برخی از CYP ها شناخته شده اند، اما نشان داده شده است که آنها سطوح پلاسمایی متادون را کاهش می دهند، احتمالاً به دلیل فعالیت القای CYP [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7)]. القاء کننده سیتوکروم P450: تداخلات دارویی زیر به دنبال مصرف همزمان متادون با القاء کننده های شناخته شده آنزیم های سیتوکروم P450 گزارش شد: ریفامپین: در بیمارانی که به خوبی با متادون تثبیت شده بودند، مصرف همزمان ریفامپین منجر به کاهش قابل توجه سطح متادون سرم و بروز همزمان علائم ترک شد. فنی توئین: در یک مطالعه فارماکوکینتیک با بیماران تحت درمان نگهدارنده متادون، تجویز فنی توئین (250 میلی گرم دو بار در روز ابتدا به مدت 1 روز و سپس 300 میلی گرم در روز به مدت 3 تا 4 روز) منجر به کاهش تقریباً 50 درصدی مواجهه با متادون و علائم ترک به طور همزمان شد. با قطع فنی توئین، بروز علائم ترک کاهش یافت و مواجهه با متادون به سطحی قابل مقایسه با قبل از تجویز فنی توئین افزایش یافت. مخمر سنت جان، فنوباربیتال، کاربامازپین: تجویز متادون با سایر القا کننده های CYP3A4 ممکن است منجر به علائم ترک شود. مهارکننده های سیتوکروم P450: وریکونازول: وریکونازول می تواند فعالیت CYP3A4، CYP2C9 و CYP2C19 را مهار کند. تجویز مکرر وریکونازول خوراکی با دوز (400 میلی گرم هر 12 ساعت به مدت 1 روز، سپس 200 میلی گرم هر 12 ساعت به مدت 4 روز) حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) و AUC (R) - متادون را به ترتیب 31% و 47% در افراد دریافت کننده متادون (30 میلی گرم تا 0 دوز نگهدارنده روزانه) افزایش داد. Cmax و AUC (S) - متادون به ترتیب 65% و 103% افزایش یافت. افزایش غلظت متادون پلاسما با سمیت از جمله طولانی شدن QT همراه است. در طول مصرف همزمان، نظارت مکرر برای عوارض جانبی و سمیت مربوط به متادون توصیه می شود. کاهش دوز متادون ممکن است مورد نیاز باشد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. داروهای ضد رتروویروسی: اگرچه داروهای ضد رتروویروسی مانند efavirenz، nelfinavir، nevirapine، ritonavir، telaprevir، lopinavir+ritonavir ترکیبی برای مهار برخی از CYP ها شناخته شده اند، اما نشان داده شده است که آنها سطوح پلاسمایی متادون را کاهش می دهند، احتمالاً به دلیل فعالیت القای CYP. آباکاویر، آمپرناویر، داروناویر+ریتوناویر، افاویرنز، نلفیناویر، نویراپین، ریتوناویر، تلاپرویر، لوپیناویر+ریتوناویر، ساکویناویر+ریتوناویر، ترکیب تیپراناویر+ریتوناویر: مصرف همزمان این عوامل ضد رتروویروسی منجر به افزایش سطح ترخیص کالا از گمرک پلاسمون یا کاهش Drugad ) ] . ديدانوزين و استاوودين: متادون سطح AUC و پیک را برای دیدانوزین و استاوودین کاهش داد و برای دیدانوزین کاهش معنی‌داری داشت. وضعیت متادون به طور قابل ملاحظه ای تغییر نکرده است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. زیدوودین: متادون AUC زیدوودین را افزایش داد که می تواند منجر به اثرات سمی شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

جذب پس از مصرف خوراکی، فراهمی زیستی متادون بین 36 تا 100 درصد است و حداکثر غلظت پلاسمایی آن بین 1 تا 5/7 ساعت به دست می‌آید. تناسب دوز فارماکوکینتیک متادون مشخص نیست. با این حال، پس از تجویز دوزهای خوراکی روزانه بین 10 تا 225 میلی گرم، غلظت پلاسمایی حالت پایدار بین 65 تا 630 نانوگرم در میلی لیتر و حداکثر غلظت بین 124 تا 1255 نانوگرم در میلی لیتر بود. تأثیر غذا بر فراهمی زیستی متادون ارزیابی نشده است. توزیع متادون یک داروی چربی دوست است و حجم توزیع حالت پایدار بین 1.0 تا 8.0 L/kg است. در پلاسما، متادون عمدتاً به گلیکوپروتئین آلفا1 (85 تا 90 درصد) متصل می شود. متادون در بزاق، شیر مادر، مایع آمنیوتیک و پلاسمای بند ناف ترشح می شود. دفع متابولیسم: متادون عمدتاً توسط N-demethylation به یک متابولیت غیرفعال، 2-ethylidene-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrrolidene (EDDP) متابولیزه می شود. آنزیم‌های سیتوکروم P450، عمدتاً CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، CYP2C9 و CYP2D6، مسئول تبدیل متادون به EDDP و سایر متابولیت‌های غیرفعال هستند که عمدتاً از طریق ادرار دفع می‌شوند. به نظر می رسد متادون یک سوبسترا برای P-گلیکوپروتئین باشد، اما به نظر نمی رسد فارماکوکینتیک آن به طور قابل توجهی در صورت پلی مورفیسم یا مهار P-گلیکوپروتئین تغییر کند. دفع: حذف متادون با تبدیل زیستی گسترده و به دنبال آن دفع کلیوی و مدفوع انجام می شود. گزارش های منتشر شده نشان می دهد که پس از تجویز دوزهای متعدد، کلیرانس پلاسمایی متادون بین 1.4 تا 126 L/h بود و نیمه عمر نهایی (T 1/2) بسیار متغیر بود و در مطالعات مختلف بین 8 تا 59 ساعت متغیر بود. متادون یک ترکیب پایه (pKa=9.2) است و pH دستگاه ادراری می تواند موقعیت آن را در پلاسما تغییر دهد. همچنین، از آنجایی که متادون چربی دوست است، شناخته شده است که در کبد و سایر بافت ها باقی می ماند. انتشار آهسته از کبد و سایر بافت ها ممکن است با وجود غلظت کم پلاسما، مدت اثر متادون را طولانی کند. مطالعات تداخل دارویی تداخلات سیتوکروم P450: متادون توسط ایزوفرم‌های سیتوکروم P450 (CYP)، عمدتاً CYP3A4، CYP2B6، CYP2C19، و به میزان کمتری توسط CYP2C9 و CYP2D6 تحت N-demethylation کبدی قرار می‌گیرد. مصرف همزمان متادون با القا کننده‌های CYP ممکن است منجر به متابولیسم سریع‌تر و پتانسیل کاهش اثرات متادون شود، در حالی که تجویز همزمان با مهارکننده‌های CYP ممکن است متابولیسم را کاهش داده و اثرات متادون را تقویت کند. اگرچه داروهای ضد رتروویروسی مانند efavirenz، nelfinavir، nevirapine، ritonavir، lopinavir+ritonavir ترکیبی برای مهار برخی از CYP ها شناخته شده اند، اما نشان داده شده است که آنها سطوح پلاسمایی متادون را کاهش می دهند، احتمالاً به دلیل فعالیت القای CYP [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7)]. القاء کننده سیتوکروم P450: تداخلات دارویی زیر به دنبال مصرف همزمان متادون با القاء کننده های شناخته شده آنزیم های سیتوکروم P450 گزارش شد: ریفامپین: در بیمارانی که به خوبی با متادون تثبیت شده بودند، مصرف همزمان ریفامپین منجر به کاهش قابل توجه سطح متادون سرم و بروز همزمان علائم ترک شد. فنی توئین: در یک مطالعه فارماکوکینتیک با بیماران تحت درمان نگهدارنده متادون، تجویز فنی توئین (250 میلی گرم دو بار در روز ابتدا به مدت 1 روز و سپس 300 میلی گرم در روز به مدت 3 تا 4 روز) منجر به کاهش تقریباً 50 درصدی مواجهه با متادون و علائم ترک به طور همزمان شد. با قطع فنی توئین، بروز علائم ترک کاهش یافت و مواجهه با متادون به سطحی قابل مقایسه با قبل از تجویز فنی توئین افزایش یافت. مخمر سنت جان، فنوباربیتال، کاربامازپین: تجویز متادون با سایر القا کننده های CYP3A4 ممکن است منجر به علائم ترک شود. مهارکننده های سیتوکروم P450: وریکونازول: وریکونازول می تواند فعالیت CYP3A4، CYP2C9 و CYP2C19 را مهار کند. تجویز مکرر وریکونازول خوراکی با دوز (400 میلی گرم هر 12 ساعت به مدت 1 روز، سپس 200 میلی گرم هر 12 ساعت به مدت 4 روز) حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) و AUC (R) - متادون را به ترتیب 31% و 47% در افراد دریافت کننده متادون (30 میلی گرم تا 0 دوز نگهدارنده روزانه) افزایش داد. Cmax و AUC (S) - متادون به ترتیب 65% و 103% افزایش یافت. افزایش غلظت متادون پلاسما با سمیت از جمله طولانی شدن QT همراه است. در طول مصرف همزمان، نظارت مکرر برای عوارض جانبی و سمیت مربوط به متادون توصیه می شود. کاهش دوز متادون ممکن است مورد نیاز باشد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. داروهای ضد رتروویروسی: اگرچه داروهای ضد رتروویروسی مانند efavirenz، nelfinavir، nevirapine، ritonavir، telaprevir، lopinavir+ritonavir ترکیبی برای مهار برخی از CYP ها شناخته شده اند، اما نشان داده شده است که آنها سطوح پلاسمایی متادون را کاهش می دهند، احتمالاً به دلیل فعالیت القای CYP. آباکاویر، آمپرناویر، داروناویر+ریتوناویر، افاویرنز، نلفیناویر، نویراپین، ریتوناویر، تلاپرویر، لوپیناویر+ریتوناویر، ساکویناویر+ریتوناویر، ترکیب تیپراناویر+ریتوناویر: مصرف همزمان این عوامل ضد رتروویروسی منجر به افزایش سطح ترخیص کالا از گمرک پلاسمون یا کاهش Drugad ) ] . ديدانوزين و استاوودين: متادون سطح AUC و پیک را برای دیدانوزین و استاوودین کاهش داد و برای دیدانوزین کاهش معنی‌داری داشت. وضعیت متادون به طور قابل ملاحظه ای تغییر نکرده است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. زیدوودین: متادون AUC زیدوودین را افزایش داد که می تواند منجر به اثرات سمی شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. ذخیره سازی و دفع به دلیل خطرات مرتبط با بلع تصادفی، استفاده نادرست و سوء استفاده، به بیماران توصیه کنید محلول خوراکی متادون هیدروکلراید را به طور ایمن، دور از دید و دسترس کودکان و در مکانی غیرقابل دسترس برای دیگران، از جمله بازدیدکنندگان از خانه، نگهداری کنند. به بیماران اطلاع دهید که رها کردن محلول خوراکی متادون هیدروکلراید می تواند خطر مرگباری برای دیگران در خانه ایجاد کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.17)، سوء استفاده (9.2) مراجعه کنید]. به بیماران و مراقبین توصیه کنید که وقتی دیگر به داروها نیازی نیست، باید فورا دور ریخته شوند. محلول خوراکی متادون هیدروکلراید تاریخ مصرف گذشته، ناخواسته یا استفاده نشده باید با ریختن داروی مصرف نشده در توالت دور ریخته شود، اگر گزینه پس گرفتن دارو به راحتی در دسترس نباشد. به بیماران اطلاع دهید که می توانند برای دریافت لیست کامل داروهای توصیه شده برای دفع با شستشو و همچنین اطلاعات اضافی در مورد دفع داروهای استفاده نشده، به www.fda.gov/drugdisposal مراجعه کنند. خطاهای دارویی اکیداً به بیماران و مراقبان توصیه می شود که همیشه از یک سرنگ خوراکی مدرج یا فنجان اندازه گیری با واحدهای اندازه گیری متریک (مثلا میلی لیتر) برای اندازه گیری صحیح مقدار تجویز شده دارو استفاده کنند. به بیماران و مراقبان اطلاع دهید که دستگاه های دوز خوراکی را می توان از داروخانه آنها تهیه کرد و هرگز از قاشق چایخوری یا قاشق غذاخوری خانگی برای اندازه گیری محلول خوراکی متادون هیدروکلراید استفاده نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید که محلول خوراکی متادون هیدروکلراید در دو غلظت 5 میلی گرم در 5 میلی لیتر و 10 میلی گرم در 5 میلی لیتر موجود است. به بیماران اطلاع دهید که کدام غلظت برای آنها تجویز شده است و دستورالعمل های دقیقی در مورد نحوه اندازه گیری و مصرف دوز صحیح محلول خوراکی متادون هیدروکلراید ارائه دهید، و همیشه از یک دستگاه اندازه گیری مدرج هنگام تجویز محلول خوراکی متادون هیدروکلراید استفاده کنید تا اطمینان حاصل شود که دوز اندازه گیری و تجویز شده است. اگر غلظت تجویز شده تغییر کرد، به بیماران آموزش دهید که چگونه دوز جدید را به درستی اندازه گیری کنند تا از اشتباهاتی که می تواند منجر به مصرف بیش از حد تصادفی و مرگ شود، جلوگیری شود. اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده به بیماران اطلاع دهید که استفاده از محلول خوراکی متادون هیدروکلراید، حتی زمانی که طبق توصیه مصرف شود، می تواند منجر به اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده شود که می تواند منجر به مصرف بیش از حد یا مرگ شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. به بیماران آموزش دهید که محلول خوراکی متادون هیدروکلراید را با دیگران به اشتراک نگذارند و اقدامات لازم را برای محافظت از محلول خوراکی متادون هیدروکلراید در برابر سرقت یا استفاده نادرست انجام دهند. افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات بيماران را از خطر ابتلا به دپرسيون تنفسي تهديد كننده آگاه كنيد، از جمله اطلاعاتي مبني بر اينكه اين خطر هنگام شروع محلول خوراكي متادون هيدروكلريد يا هنگام افزايش دوز بيشتر است و حتي در دوزهاي توصيه شده نيز ممكن است رخ دهد. به بیماران توصیه کنید که چگونه افسردگی تنفسی را تشخیص دهند و در صورت بروز مشکلات تنفسی به پزشک مراجعه کنند. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی آموزش دهید و بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت فوری کمک پزشکی در صورت مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک تاکید کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. دسترسی بیمار به داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی، بیماران و مراقبان را در مورد عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن) آگاه کنید و در مورد اهمیت دسترسی به داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی، هم در هنگام شروع درمان با هیدرولوروکاید و هم در هنگام شروع مجدد درمان با دارو، صحبت کنید. از آنجا که بیماران تحت درمان برای اختلال مصرف مواد افیونی در معرض خطر عود هستند، اهمیت دسترسی به یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را مورد بحث قرار دهید. همچنین در مورد اهمیت دسترسی به یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی در صورتی که بیمار اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر بلع تصادفی یا مصرف بیش از حد مواد افیونی داشته باشد، صحبت کنید. با بیمار در مورد گزینه های دریافت داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد مخدر [به عنوان مثال، نسخه، بدون نسخه (برخی محصولات)، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه] بحث کنید [به دوز و تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید. تفاوت های مهمی بین عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی وجود دارد. قبل از توصیه یا تجویز چنین عاملی، همانطور که در برچسب تایید شده برای آن محصولات ذکر شده است، با این تفاوت ها آشنا باشید. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص علائم و نشانه های مصرف بیش از حد مواد افیونی آموزش دهید. به بیماران و مراقبان توضیح دهید که اثرات عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی مانند نالوکسان و نالمفن موقتی است و آنها باید فوراً با 911 تماس بگیرند یا در همه موارد مشکوک به مصرف بیش از حد مخدر شناخته شده یا مشکوک، فوراً با 911 تماس بگیرند، حتی اگر داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی تجویز شود (10 را ببینید). توصیه به بیماران و مراقبین: نحوه درمان با داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی در صورت مصرف بیش از حد مواد افیونی برای اطلاع دادن به خانواده و دوستان در مورد عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی و نگهداری آن در مکانی که خانواده و دوستان بتوانند در مواقع اضطراری به آن دسترسی داشته باشند تا اطلاعات بیمار (یا سایر مطالب آموزشی) را که همراه با عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی ارائه می شود، مطالعه کنند. بر اهمیت انجام این کار قبل از وقوع یک اورژانس اپیوئیدی تاکید کنید، بنابراین بیمار و مراقب خود بدانند چه کاری باید انجام دهند. بلع تصادفی به بیماران اطلاع دهید که بلع تصادفی، به ویژه در کودکان، ممکن است منجر به افسردگی تنفسی یا مرگ شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. به بیماران آموزش دهید که اقدامات لازم را برای نگهداری ایمن محلول خوراکی متادون هیدروکلراید انجام دهند و محلول خوراکی متادون هیدروکلراید استفاده نشده را با شستشوی محلول در توالت دور بریزند. علائم آریتمی به بیماران دستور دهید در صورت مشاهده علائمی که نشان دهنده آریتمی (مانند تپش قلب، سنکوپ نزدیک یا سنکوپ) در هنگام مصرف محلول خوراکی متادون هیدروکلراید هستند، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. تداخلات با بنزودیازپین ها و سایر داروهای مضعف CNS به بیماران و مراقبان اطلاع دهید که در صورت استفاده از محلول خوراکی متادون هیدروکلراید با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS (مانند الکل، آرامبخش ها/ خواب آورهای غیر بنزودیازپینی، مسکن ها، مسکن های عضلانی، مسکن ها، مسکن ها، مسکن ها، مسکن ها، مسکن ها، آرام بخش ها، داروهای ضد اضطراب عمومی، مسکن ها، تداخلات با بنزودیازپین ها و سایر داروهای مضعف CNS، ممکن است اثرات افزایشی کشنده بالقوه ایجاد شود. داروهای ضد روان پریشی، گاباپنتینوئیدها [گاباپنتین یا پره گابالین]، و سایر مواد افیونی)، و از استفاده همزمان از آنها خودداری کنید مگر اینکه تحت نظارت یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. پردردی و آلوداینیا به بیماران و مراقبین اطلاع دهید که دوز مواد افیونی را بدون مشورت با پزشک افزایش ندهند. به بیماران توصیه کنید در صورت تجربه علائم پردردی، از جمله بدتر شدن درد، افزایش حساسیت به درد، یا درد جدید، به دنبال مراقبت های پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)، واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. سندرم سروتونین به بیماران اطلاع دهید که محلول خوراکی متادون هیدروکلراید می تواند باعث ایجاد یک وضعیت نادر اما بالقوه تهدید کننده زندگی ناشی از مصرف همزمان داروهای سروتونرژیک شود. به بیماران در مورد علائم سندرم سروتونین هشدار دهید و در صورت بروز علائم فوراً به پزشک مراجعه کنند. به بیماران آموزش دهید که در صورت مصرف یا برنامه ریزی برای مصرف داروهای سروتونرژیک به پزشک خود اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. تداخل MAOI به بیماران اطلاع دهید از مصرف محلول خوراکی متادون هیدروکلراید در هنگام استفاده از داروهای مهارکننده مونوآمین اکسیداز خودداری کنند. هنگام مصرف محلول خوراکی متادون هیدروکلراید، بیماران نباید MAOI را شروع کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. دستورالعمل های تجویز مهم به بیماران آموزش دهید که چگونه محلول خوراکی متادون هیدروکلراید را به درستی مصرف کنند. به بیماران و مراقبان در مورد چگونگی اندازه گیری دقیق و مصرف یا تجویز دوز صحیح محلول متادون هیدروکلراید آموزش دهید. اکیداً به بیماران و مراقبان توصیه کنید که برای اندازه‌گیری صحیح مقدار تجویز شده دارو، همیشه از یک سرنگ یا پیمانه اندازه‌گیری خوراکی مدرج با واحدهای متریک یا اندازه‌گیری (مثلاً میلی لیتر) استفاده کنند. به بیماران و مراقبان اطلاع دهید که دستگاه های دوز خوراکی را می توان از داروخانه آنها تهیه کرد و هرگز از قاشق چایخوری یا قاشق غذاخوری خانگی برای اندازه گیری محلول خوراکی متادون هیدروکلراید استفاده نکنید [به مقدار و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. به بیماران و مراقبان توصیه کنید که دوز محلول خوراکی متادون هیدروکلراید را بدون مشورت با پزشک یا سایر متخصصان مراقبت های بهداشتی تنظیم نکنند [به دوز و نحوه تجویز (2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. دستورالعمل‌های مهم قطع به منظور جلوگیری از بروز علائم ترک، به بیماران آموزش دهید که محلول خوراکی متادون هیدروکلراید را بدون مشورت با تجویزکننده قطع نکنند [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. رانندگی یا کار با ماشین‌های سنگین به بیماران اطلاع دهید که محلول خوراکی متادون هیدروکلراید ممکن است توانایی انجام فعالیت‌های بالقوه خطرناک مانند رانندگی ماشین یا کار با ماشین‌های سنگین را مختل کند. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که ندانند نسبت به دارو چگونه واکنش نشان می دهند، از انجام چنین کارهایی خودداری کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.18) مراجعه کنید]. یبوست به بیماران در مورد احتمال یبوست شدید، از جمله دستورالعمل های مدیریتی و زمان مراجعه به پزشک، توصیه کنید [به واکنش های نامطلوب (6)، فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. نارسایی آدرنال به بیماران اطلاع دهید که محلول خوراکی متادون هیدروکلراید می تواند باعث نارسایی آدرنال شود که یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی است. نارسایی آدرنال ممکن است با علائم و نشانه های غیر اختصاصی مانند تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین ظاهر شود. به بیماران توصیه کنید در صورت مشاهده مجموعه ای از این علائم به دنبال مراقبت پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. هیپوتانسیون به بیماران اطلاع دهید که محلول خوراکی متادون هیدروکلراید ممکن است باعث افت فشار خون ارتواستاتیک و سنکوپ شود. به بیماران آموزش دهید که چگونه علائم فشار خون پایین را تشخیص دهند و چگونه خطر عواقب جدی را در صورت بروز افت فشار خون کاهش دهند (مثلاً بنشینید یا دراز بکشید، با دقت از حالت نشسته یا دراز کشیده بلند شوید) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]. آنافیلاکسی به بیماران اطلاع دهید که آنافیلاکسی با مواد موجود در محلول خوراکی متادون هیدروکلراید گزارش شده است. به بیماران راهنمایی کنید که چگونه چنین واکنشی را تشخیص دهند و چه زمانی به دنبال مراقبت پزشکی باشند [به موارد منع مصرف (4)، واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید. سندرم ترک مواد افیونی نوزادان بارداری: به بیماران زن از پتانسیل باروری اطلاع دهید که استفاده از محلول خوراکی متادون هیدروکلراید برای مدت طولانی در دوران بارداری می تواند منجر به سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادی شود که در صورت عدم شناسایی و درمان ممکن است تهدید کننده زندگی باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)، جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید. مسمومیت جنینی- جنینی: به بیماران زن با پتانسیل باروری اطلاع دهید که محلول خوراکی متادون هیدروکلراید می تواند به جنین آسیب برساند و به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد بارداری شناخته شده یا مشکوک اطلاع دهید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. شیردهی به مادران شیرده توصیه کنید که نوزادان را از نظر افزایش خواب آلودگی (بیش از حد معمول)، مشکل در تنفس یا لنگی به دقت زیر نظر بگیرند. به مادران شیرده دستور دهید در صورت مشاهده این علائم فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. ناباروری به بیماران توصیه کنید که استفاده از مواد افیونی برای مدت طولانی ممکن است باعث کاهش باروری شود. مشخص نیست که آیا این اثرات بر باروری قابل برگشت هستند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. هیپوگلیسمی به بیماران اطلاع دهید که متادون ممکن است باعث هیپوگلیسمی شود. به بیماران آموزش دهید که چگونه علائم قند خون پایین را تشخیص دهند و در صورت بروز این علائم با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.19) مراجعه کنید].