آداگراسیب — دارونامه

نمای کلی

ماده موثره: آداگراسیب
راه مصرف: شفاهی
تاریخ برچسب: 2026-03-25

موارد مصرف

KRAZATI یک مهار کننده از خانواده RAS GTPase است که برای: سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC)*

به عنوان یک عامل منفرد، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به NSCLC موضعی پیشرفته یا متاستاتیک جهش یافته با KRAS G12C، همانطور که توسط یک آزمایش تایید شده توسط FDA تعیین شده است، که حداقل یک درمان سیستمیک قبلی را دریافت کرده اند. (1.1) سرطان کولورکتال (CRC)*
در ترکیب با ستوکسیماب، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به CRC موضعی پیشرفته یا متاستاتیک جهش یافته با KRAS G12C، همانطور که توسط آزمایش تایید شده FDA تعیین شده است، که قبلاً تحت شیمی درمانی مبتنی بر فلوروپیریمیدین، اگزالیپلاتین و ایرینوتکان قرار گرفته اند. ( 1.2 ) *این نشانه ها تحت تایید تسریع شده بر اساس نرخ پاسخ هدف (ORR) و مدت زمان پاسخ (DOR) تایید شده اند. ادامه تأیید برای این نشانه‌ها ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در کارآزمایی‌های تأییدی باشد. (1.1، 1.2)

1.1 سرطان ریه سلولی غیرکوچک محلی جهش یافته یا متاستاتیک با KRAS G12C KRAZATI، به عنوان یک داروی تک عاملی، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان ریه سلول های غیر کوچک متاستاتیک جهش یافته با KRAS G12C نشان داده شده است. (2.1) ]، که حداقل یک درمان سیستمیک قبلی دریافت کرده اند. این اندیکاسیون تحت تایید تسریع شده بر اساس نرخ پاسخ عینی (ORR) و مدت زمان پاسخ (DOR) تایید شده است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید و توصیف یک مزیت بالینی در یک کارآزمایی تأییدی باشد.

1.2 سرطان کولورکتال محلی پیشرفته یا متاستاتیک جهش یافته با KRAS G12C KRAZATI در ترکیب با ستوکسیماب برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان کولورکتال موضعی پیشرفته یا متاستاتیک جهش یافته با KRAS G12C نشان داده شده است، همانطور که توسط آزمایش تایید شده FDA تعیین شده است (به دوز قبلی مراجعه کنید). فلوروپیریمیدین-، اگزالیپلاتین- و شیمی درمانی مبتنی بر irinotecan این اندیکاسیون تحت تایید تسریع شده بر اساس ORR و DOR تایید شده است [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید و توصیف یک مزیت بالینی در یک کارآزمایی تأییدی باشد.

دوز و روش مصرف

دوز توصیه شده به عنوان یک دارو برای NSCLC و در ترکیب با cetuximab برای CRC: 600 میلی گرم خوراکی دو بار در روز. (2.2)
قرص ها را به طور کامل با یا بدون غذا قورت دهید. (2.2)

2.1 انتخاب بیمار سرطان ریه سلول غیر کوچک بیماران را برای درمان NSCLC موضعی پیشرفته یا متاستاتیک با KRAZATI بر اساس وجود جهش KRAS G12C در نمونه های پلاسما یا تومور انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. اگر هیچ جهشی در نمونه پلاسما تشخیص داده نشد، بافت تومور را آزمایش کنید. سرطان کولورکتال بیماران را برای درمان CRC موضعی پیشرفته یا متاستاتیک با KRAZATI بر اساس وجود جهش KRAS G12C در نمونه های تومور انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. اطلاعات مربوط به تست های مورد تایید FDA برای تشخیص جهش KRAS G12C در آدرس زیر موجود است: https://www.fda.gov/CompanionDiagnostics 2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده KRAZATI به عنوان یک دارو یا همراه با کتوکسیماب 600 میلی گرم خوراکی دو بار در روز تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول است. برای اطلاعات دوز ستوکسیماب به اطلاعات تجویز ستوکسیماب مراجعه کنید [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. KRAZATI را هر روز در زمان مشخصی با غذا یا بدون غذا مصرف کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قرص ها را به طور کامل قورت دهید. قرص ها را نجوید، له نکنید یا خرد نکنید. در صورت بروز استفراغ پس از مصرف کرازاتی، دوز اضافی مصرف نکنید. دوز را در زمان برنامه ریزی شده بعدی از سر بگیرید. اگر یک دوز به طور ناخواسته فراموش شود، اگر بیش از 4 ساعت از زمان مورد انتظار دوز گذشته باشد، باید از آن صرفنظر کرد. دوز را در زمان برنامه ریزی شده بعدی از سر بگیرید.

2.3 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی کاهش دوز توصیه شده برای عوارض جانبی برای استفاده از KRAZATI به عنوان یک داروی منفرد یا در ترکیب با cetuximab در جدول 1 نشان داده شده است. در صورت بروز عوارض جانبی، حداکثر دو کاهش دوز مجاز است. در بیمارانی که قادر به تحمل 600 میلی گرم یک بار در روز نیستند، مصرف KRAZATI را برای همیشه قطع کنید. جدول 1: کاهش دوز توصیه شده KRAZATI برای عوارض جانبی کاهش دوز کاهش دوز اول 400 میلی گرم دو بار در روز کاهش دوز دوم 600 میلی گرم یک بار در روز برای تغییرات دوز برای واکنش های جانبی مرتبط با کتوکسیماب به اطلاعات تجویز کتوکسیماب مراجعه کنید. هنگامی که KRAZATI همراه با کتوکسیماب تجویز می شود، در صورت توقف یا قطع دائمی KRAZATI، کتوکسیماب را متوقف یا برای همیشه قطع کنید. در صورت قطع دائمی ستوکسیماب، درمان با KRAZATI به عنوان یک دارو ممکن است ادامه یابد. [به فارماکولوژی بالینی (12.1)، مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. تغییرات دوز توصیه شده برای واکنش‌های جانبی در جدول 2 ارائه شده است. AST = آسپارتات آمینوترانسفراز. ILD = بیماری بینابینی ریه. ULN = حد بالای درجه بندی شدت واکنش نامطلوب طبیعی که توسط مؤسسه ملی سرطان معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب (NCI CTCAE) نسخه 5.0 تعریف شده است. تغییر دوز هنگامی که KRAZATI همراه با کتوکسیماب تجویز می شود، در صورت خودداری یا قطع دائم درمان با کتوکسیماب، درمان با کتوکسیماب را متوقف یا برای همیشه قطع کنید. تهوع یا استفراغ علی‌رغم مراقبت‌های حمایتی مناسب (از جمله درمان ضد استفراغ) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] درجه 3 یا 4

KRAZATI را تا زمان بهبودی تا درجه 1 متوقف کنید یا به حالت اولیه بازگردید.
KRAZATI را در سطح دوز پایین بعدی از سر بگیرید. اسهال با وجود مراقبت های حمایتی مناسب (از جمله درمان ضد اسهال) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] درجه 3 یا 4
KRAZATI را تا زمان بهبودی تا درجه 1 متوقف کنید یا به حالت اولیه بازگردید.
KRAZATI را در سطح دوز پایین بعدی از سر بگیرید. طولانی شدن فاصله QTc [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] قدر مطلق QTc بیشتر از 500 میلی ثانیه یا بیشتر از افزایش 60 میلی ثانیه از پایه
KRAZATI را تا فاصله QTc کمتر از 481 میلی ثانیه متوقف کنید یا به حالت اولیه برگردید.
KRAZATI را در سطح دوز پایین بعدی از سر بگیرید. تورساد د پوینت، تاکی کاردی بطنی چندشکل یا علائم یا علائم آریتمی جدی یا تهدید کننده زندگی
سمیت کبدی KRAZATI را برای همیشه قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] درجه 2 AST یا ALT
KRAZATI را به سطح دوز پایین بعدی کاهش دهید. درجه 3 یا 4 AST یا ALT
KRAZATI را تا زمان بهبودی تا درجه 1 متوقف کنید یا به حالت اولیه بازگردید.
KRAZATI را در سطح دوز پایین بعدی از سر بگیرید. AST یا ALT > 3 × ULN با بیلی روبین تام > 2 × ULN در غیاب علل جایگزین
بیماری بینابینی ریه / پنومونیت KRAZATI را برای همیشه قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] هر درجه
در صورت مشکوک بودن به ILD/پنومونیت از KRAZATI خودداری کنید.
در صورت تایید ILD/پنومونیت، KRAZATI را برای همیشه قطع کنید.
KRAZATI را تا ≤ درجه 1 متوقف کنید یا به حالت اولیه بازگردید.
KRAZATI را در سطح دوز پایین بعدی از سر بگیرید.

اشکال و قدرت‌های دارویی

قرص‌ها: 200 میلی‌گرم، بیضی شکل، به رنگ سفید تا مایل به سفید، قرص‌های پوشش‌داده‌شده فوری با "200" در یک طرف و "M" در طرف مقابل. قرص: 200 میلی گرم. (3)

موارد منع مصرف

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

عوارض جانبی گوارشی: بیماران را از نظر اسهال، تهوع و استفراغ تحت نظر بگیرید و در صورت نیاز مراقبت های حمایتی ارائه دهید. خودداری کنید، دوز را کاهش دهید یا بر اساس شدت به طور دائم قطع کنید. (2.3، 5.1)
طولانی شدن فاصله QTc: از مصرف همزمان KRAZATI با سایر محصولات با پتانسیل شناخته شده برای افزایش فاصله QTc خودداری کنید. ECG و الکترولیت ها به ویژه پتاسیم و منیزیم را در بیماران در معرض خطر و در بیمارانی که داروهایی مصرف می کنند که فاصله QT را طولانی تر می کنند، کنترل کنید. اصلاح ناهنجاری های الکترولیتی بر اساس شدت، دوز را متوقف کنید، کاهش دهید یا برای همیشه قطع کنید. ( 2.3 , 5.2 )
سمیت کبدی: آزمایشات آزمایشگاهی کبد را قبل از شروع KRAZATI و هر ماه به مدت 3 ماه پس از آن و مطابق با اندیکاسیون بالینی کنترل کنید. بر اساس شدت، دوز را کاهش دهید، متوقف کنید یا برای همیشه قطع کنید. ( 2.3 , 5.3 )
بیماری بینابینی ریه (ILD) / پنومونیت: برای علائم تنفسی جدید یا بدتر شدن آن نظارت کنید. KRAZATI را برای مشکوک به ILD/پنومونیت خودداری کنید و اگر هیچ علت بالقوه دیگری برای ILD/پنومونیت شناسایی نشد، برای همیشه قطع کنید. ( 2.3 , 5.4 )

5.1 عوارض جانبی گوارشی KRAZATI می تواند عوارض جانبی شدید گوارشی ایجاد کند. در جمعیت ایمن جمع‌آوری شده [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، که یک داروی KRAZATI دریافت کردند، عوارض جانبی جدی گوارشی مشاهده‌شده خونریزی گوارشی در 3.8٪ شامل 0.8٪ درجه 3 یا 4، انسداد گوارشی در 1.4٪ در 1.4٪، از جمله Gracolitis . شامل 0.3٪ درجه 3، ایلئوس در 0.5٪، و تنگی در 0.3٪. علاوه بر این، تهوع، اسهال یا استفراغ در 89٪ از 366 بیمار، از جمله 9٪ درجه 3 رخ داده است. تهوع، اسهال، یا استفراغ منجر به قطع دوز یا کاهش دوز در 29٪ از بیماران و قطع دائم آداگراسیب در 0.3٪ شد. در بیمارانی که KRAZATI را همراه با کتوکسیماب دریافت کردند [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]، عوارض جانبی جدی گوارشی شامل خونریزی گوارشی در 8.5٪ شامل 1.1٪ درجه 3 یا 4، انسداد گوارشی در 5.3٪ شامل 3.3٪ از جمله 1.1٪، شامل 5.3٪ در 4، 5.1٪ شامل 1.4٪ بود. 1.1٪ درجه 3 و ایلئوس در 1.1٪. علاوه بر این، تهوع، اسهال یا استفراغ در 92 درصد از 94 بیمار، از جمله 6 درصد درجه 3 رخ داد. تهوع، اسهال، یا استفراغ در 23 درصد از بیماران منجر به قطع دوز آداگراسیب یا کاهش دوز شد. بیماران را با استفاده از مراقبت های حمایتی، از جمله داروهای ضد اسهال، ضد استفراغ، یا جایگزینی مایعات، در صورت لزوم، تحت نظر و مدیریت کنید. بر اساس شدت، دارو را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم KRAZATI را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.2 طولانی شدن فاصله QTc KRAZATI می تواند باعث طولانی شدن فاصله QTc شود که می تواند خطر تاکی آریتمی بطنی (مانند تورساد د پوینت) یا مرگ ناگهانی را افزایش دهد. در جمعیت ایمن ادغام شده [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] که KRAZATI تک‌عاملی دریافت کردند، 6 درصد از 366 بیمار با حداقل یک ارزیابی الکتروکاردیوگرام (ECG) پس از خط پایه، میانگین QTc ≥ 501 میلی‌ثانیه داشتند و 11 درصد بیماران افزایشی نسبت به QTmsc 600 داشتند. KRAZATI باعث افزایش وابسته به غلظت در فاصله QTc می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. در بیمارانی که KRAZATI را در ترکیب با کتوکسیماب دریافت کردند [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، 5 درصد از 93 بیمار با حداقل یک ارزیابی الکتروکاردیوگرام (ECG) پس از خط پایه، میانگین QTc ≥ 501 میلی‌ثانیه داشتند و 16 درصد بیماران نسبت به QTms بالاتر از 60 QTms افزایش داشتند. از مصرف همزمان KRAZATI با سایر محصولات با پتانسیل شناخته شده برای افزایش فاصله QTc خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.3) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. از مصرف KRAZATI در بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT طولانی و در بیمارانی که همزمان QTc طولانی مدت دارند خودداری کنید. ECG و الکترولیت‌ها، به‌ویژه پتاسیم و منیزیم را، قبل از شروع مصرف KRAZATI، در طول مصرف همزمان، و همانطور که از نظر بالینی در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب، برادی‌آریتمی، ناهنجاری‌های الکترولیتی نشان داده می‌شود، و در بیمارانی که قادر به اجتناب از داروهای همزمان هستند که فاصله QT را طولانی‌تر می‌کنند، کنترل کنید. اصلاح ناهنجاری های الکترولیتی بسته به شدت، دوز را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم KRAZATI را قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

5.3 سمیت کبدی KRAZATI می تواند باعث سمیت کبدی شود که ممکن است منجر به آسیب کبدی ناشی از دارو و هپاتیت شود. در جامعه ایمنی تلفیقی از 366 بیمار [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید] که KRAZATI تک عاملی دریافت کردند، آسیب کبدی ناشی از دارو در 0.3٪ از بیماران، از جمله 0.3٪ درجه 3 گزارش شد. در مجموع 32 درصد از بیمارانی که آداگراسیب دریافت کردند، آلانین آمینوترانسفراز (ALT) / آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) افزایش یافته بود. 5% درجه 3 و 0.5% درجه 4 بودند. زمان متوسط تا اولین شروع افزایش ALT/AST 3 هفته بود (محدوده: 0.1 تا 48). سمیت کبدی به طور کلی در 37٪ رخ داد و 7٪ درجه 3 یا 4 بودند. سمیت کبدی منجر به قطع یا کاهش دوز در 12 درصد بیماران رخ داد. آداگراسب به دلیل سمیت کبدی در 0.5 درصد بیماران قطع شد. در بیمارانی که KRAZATI را همراه با کتوکسیماب دریافت کردند [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، 29٪ افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT) / افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) داشتند. 5 درصد درجه 3 و 1.1 درصد درجه 4 بودند. زمان متوسط تا اولین شروع افزایش ALT/AST 4 هفته بود (محدوده: 0.1 تا 27). سمیت کبدی کلی در 38٪ رخ داد و 10٪ درجه 3 یا 4 بودند. سمیت کبدی منجر به قطع یا کاهش دوز آداگراسیب در 12٪ از بیماران رخ داد. آزمایشات آزمایشگاهی کبد (AST، ALT، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین تام) را قبل از شروع KRAZATI و هر ماه به مدت 3 ماه یا همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، با آزمایش های مکرر در بیمارانی که افزایش ترانس آمیناز دارند، کنترل کنید. بر اساس شدت، دوز را کاهش دهید، خودداری کنید یا به طور دائم مصرف KRAZATI را قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.4 بیماری بینابینی ریه / پنومونیت KRAZATI می تواند باعث بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت شود که می تواند کشنده باشد. در جمعیت ایمن جمع‌شده [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] که یک عامل KRAZATI دریافت کردند، ILD/پنومونیت در 4.1٪ بیماران رخ داد، 1.4٪ درجه 3 یا 4 بودند، و یک مورد کشنده بود. زمان متوسط تا اولین شروع برای ILD/پنومونیت 12 هفته بود (محدوده: 5 تا 31 هفته). آداگراسب به دلیل ILD/پنومونیت در 0.8 درصد بیماران قطع شد. در بیمارانی که KRAZATI را همراه با کتوکسیماب دریافت کردند [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، ILD/پنومونیت درجه 1 در 1.1 درصد از بیماران رخ داد. زمان برای اولین بار برای ILD/پنومونیت 38 هفته بود. در طول درمان با KRAZATI، بیماران را از نظر علائم تنفسی جدید یا بدتر که نشان دهنده ILD/پنومونیت (مانند تنگی نفس، سرفه، تب) هستند، تحت نظر بگیرید. KRAZATI را در بیماران مشکوک به ILD/پنومونیت خودداری کنید و اگر علل بالقوه دیگری برای ILD/پنومونیت شناسایی نشد، KRAZATI را برای همیشه قطع کنید.

تداخلات دارویی

اطلاعات کامل تجویز را برای تداخلات دارویی مهم با KRAZATI مشاهده کنید. (7)

القا کننده های قوی CYP3A4: از مصرف همزمان خودداری کنید. (7.1)
مهارکننده های قوی CYP3A4: تا زمانی که غلظت آداگراسب به حالت پایدار نرسیده است از مصرف همزمان خودداری کنید. (7.1)
بسترهای حساس CYP3A4: از مصرف همزمان با بسترهای حساس CYP3A4 خودداری کنید. (7.2)
سوبستراهای حساس CYP2C9 یا CYP2D6 یا بسترهای P-gp: از مصرف همزمان با بسترهای حساس CYP2C9 یا CYP2D6 یا بسترهای P-gp که در آن تغییرات حداقل غلظت ممکن است منجر به عوارض جانبی جدی شود، خودداری کنید. (7.2)
داروهایی که فاصله QT را طولانی می کنند: از مصرف همزمان با کرازاتی خودداری کنید. (7.3)

7.1 اثرات سایر داروها بر القاء کننده های قوی CYP3A4 KRAZATI از مصرف همزمان KRAZATI با القا کننده های قوی CYP3A خودداری کنید. آداگراسب یک سوبسترای CYP3A4 است. مصرف همزمان KRAZATI با یک القاء کننده قوی CYP3A قرار گرفتن در معرض آداگراسب را کاهش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی KRAZATI را کاهش دهد. مهارکننده‌های قوی CYP3A4 از مصرف همزمان KRAZATI با مهارکننده‌های قوی CYP3A تا زمانی که غلظت آداگراسیب به حالت پایدار نرسیده است (تقریباً پس از 8 روز) اجتناب کنید. آداگراسب یک سوبسترای CYP3A4 است. اگر غلظت آداگراسیب به حالت ثابت نرسیده باشد، استفاده همزمان از یک مهارکننده قوی CYP3A باعث افزایش غلظت آداگراسیب می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی KRAZATI را افزایش دهد.

7.2 اثرات KRAZATI بر سایر بسترهای CYP3A حساس به داروها از مصرف همزمان KRAZATI با سوبستراهای حساس CYP3A خودداری کنید، مگر اینکه در اطلاعات تجویز برای این بسترها توصیه دیگری شود. آداگراسب یک مهارکننده CYP3A است. مصرف همزمان با KRAZATI قرار گرفتن در معرض سوبستراهای CYP3A را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با این بسترها را افزایش دهد. سوبستراهای حساس CYP2C9 از مصرف همزمان KRAZATI با سوبستراهای حساس CYP2C9 در جایی که حداقل تغییرات غلظت ممکن است منجر به عوارض جانبی جدی شود، خودداری کنید، مگر اینکه در اطلاعات تجویز برای این بسترها توصیه دیگری شود. آداگراسب یک مهارکننده CYP2C9 است. مصرف همزمان با KRAZATI قرار گرفتن در معرض سوبستراهای CYP2C9 را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با این بسترها را افزایش دهد. سوبستراهای حساس CYP2D6 از مصرف همزمان KRAZATI با بسترهای حساس CYP2D6 در جایی که حداقل تغییرات غلظت ممکن است منجر به عوارض جانبی جدی شود، خودداری کنید، مگر اینکه در اطلاعات تجویز برای این بسترها توصیه دیگری شود. آداگراسب یک مهارکننده CYP2D6 است. مصرف همزمان با KRAZATI قرار گرفتن در معرض سوبستراهای CYP2D6 را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با این بسترها را افزایش دهد. بسترهای P-gp از مصرف همزمان KRAZATI با بسترهای P-gp در جایی که حداقل تغییرات غلظت ممکن است منجر به عوارض جانبی جدی شود، خودداری کنید، مگر اینکه در اطلاعات تجویز برای این بسترها توصیه دیگری وجود داشته باشد. آداگراسب یک مهارکننده P-gp است. مصرف همزمان با KRAZATI قرار گرفتن در معرض سوبستراهای P-gp را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با این بسترها را افزایش دهد.

7.3 داروهایی که فاصله QTc را طولانی می کنند از مصرف همزمان KRAZATI با سایر محصولات با پتانسیل شناخته شده برای طولانی کردن فاصله QTc خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، قبل از شروع KRAZATI، در طول مصرف همزمان، و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، نوار قلب و الکترولیت ها را کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اگر فاصله QTc بیش از 500 میلی ثانیه است یا تغییر از سطح پایه > 60 میلی ثانیه است، KRAZATI را متوقف کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. آداگراسب باعث طولانی شدن فاصله QTc می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. مصرف همزمان KRAZATI با سایر محصولاتی که فاصله QTc را طولانی می کند ممکن است منجر به افزایش بیشتر فاصله QTc و عوارض جانبی مرتبط با طولانی شدن فاصله QTc، از جمله Torsade de pointes، سایر آریتمی های جدی و مرگ ناگهانی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

عوارض جانبی

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

عوارض جانبی دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
طولانی شدن فاصله QTc [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
استفاده از یک عامل در NCSLC: شایع ترین عوارض جانبی (≥ 25٪) تهوع، اسهال، استفراغ، خستگی، درد عضلانی اسکلتی، سمیت کبدی، نارسایی کلیوی، ادم، تنگی نفس و کاهش اشتها بود. شایع ترین (≥ 2%) ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 کاهش لنفوسیت ها، کاهش هموگلوبین، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، هیپوکالمی، هیپوناترمی، افزایش لیپاز، کاهش لکوسیت ها، کاهش نوتروفیل ها و افزایش آلکالین فاسپ بود. (6.1)
در ترکیب با کتوکسیماب در CRC: شایع ترین عوارض جانبی (≥ 25%) عبارت بودند از: بثورات پوستی، تهوع، اسهال، استفراغ، خستگی، درد عضلانی-اسکلتی، سمیت کبدی، سردرد، پوست خشک، درد شکم، کاهش اشتها، ادم، کم خونی و سرفه. شایع ترین (≥ 2%) ناهنجاری های درجه 3 یا 4 آزمایشگاهی کاهش لنفوسیت، کاهش پتاسیم، کاهش منیزیم، کاهش هموگلوبین، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، افزایش لیپاز، کاهش آلبومین و افزایش آلانین آمینوترانسفراز بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Bristol-Myers Squibb با شماره 1-800-721-5072 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. جمعیت ایمنی تلفیقی شرح داده شده در هشدارها و اقدامات احتیاطی، قرار گرفتن در معرض آداگراسیب را به عنوان یک داروی منفرد با 600 میلی گرم خوراکی دو بار در روز در 366 بیمار مبتلا به NSCLC و سایر تومورهای جامد به ترتیب در KRYSTAL-1 و KRYSTAL-12 (NCT04685135) منعکس می کند. از بین 366 بیمار دریافت کننده آداگراسب، 39 درصد بیماران به مدت 6 ماه یا بیشتر و 12 درصد بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. در این جمعیت ایمنی تلفیقی، شایع ترین عوارض جانبی (≥ 25%) عبارت بودند از تهوع (70%)، اسهال (69%)، استفراغ (57%)، خستگی (55%)، درد عضلانی-اسکلتی (38%)، سمیت کبدی (37%)، نارسایی کلیوی (33%)، کاهش اشتها (33%)، 6% کاهش اشتها (30%). (29%). در این جمعیت ایمنی تلفیقی، شایع‌ترین ناهنجاری‌های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (≥ 2%) کاهش لنفوسیت‌ها (20%)، کاهش هموگلوبین (7%)، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (4.5%)، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (4.2%)، هیپوکالمی (3.5%)، افزایش چربی خون (3.6%)، کاهش چربی خون (3.4%) بود. لکوسیت ها (2.5٪)، کاهش نوتروفیل ها (2.3٪) و افزایش قلیایی فسفاتاز (2.0%). داده‌های شرح‌داده‌شده در هشدارها و اقدامات احتیاطی و زیر نیز نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض آداگراسیب در ترکیب با ستوکسیماب در 94 بیمار مبتلا به KRAS G12C جهش‌یافته، موضعی پیشرفته یا متاستاتیک CRC در KRYSTAL-1 است. سرطان ریه سلول غیر کوچک ایمنی آداگراسب در بیماران مبتلا به NSCLC جهش یافته، محلی پیشرفته یا متاستاتیک با KRAS G12C در KRYSTAL-1 ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران آداگراسیب 600 میلی گرم خوراکی دو بار در روز دریافت کردند (116 نفر). در بین بیمارانی که آداگراسیب دریافت کردند، 45٪ به مدت 6 ماه یا بیشتر و 4٪ برای بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. میانگین سنی بیمارانی که آداگراسب دریافت کردند 64 سال (محدوده 25 تا 89)، 56 درصد زن، 84 درصد سفید پوست، 8 درصد سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی و 4.3 درصد آسیایی بود. عوارض جانبی جدی در 57 درصد بیمارانی که آداگراسیب دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی در 2% بیماران شامل پنومونی (17%)، تنگی نفس (9%)، نارسایی کلیه (8%)، سپسیس (5%)، هیپوکسی (4.3%)، پلورال افیوژن (4.3%)، نارسایی تنفسی (4.3%)، کم خونی (3.4%)، هیپوتنشن قلبی (3.4%)، نارسایی قلبی (3.4%) بود. (3.4%)، ضعف عضلانی (3.4%)، تب (3.4%)، کم آبی (2.6%)، اسهال (2.6%)، تغییرات وضعیت روانی (2.6%)، آمبولی ریوی (2.6%) و خونریزی ریوی (2.6%). عوارض جانبی کشنده در 11 درصد بیمارانی که آداگراسب را دریافت کردند به دلیل ذات الریه (4/3 درصد)، نارسایی تنفسی (7/1 درصد)، مرگ ناگهانی (7/1 درصد)، نارسایی قلبی (9/0 درصد)، تصادف عروق مغزی (9/0 درصد)، تغییر وضعیت روانی (9/0 درصد)، آمبولی ریوی 9 درصد، آمبولی ریوی 9 درصد و آمبولی ریوی 0.9 درصد رخ داد. قطع دائم آداگراسیب به دلیل یک واکنش نامطلوب در 13 درصد از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی آداگراسیب شد که در هر دو بیمار (7/1%) رخ داد، پنومونی و ذات الریه و در یک بیمار (9/0%) حادثه عروق مغزی، تنگی نفس، کاهش کسر جهشی، آنسفالیت، انسداد گوارشی، انسداد هضم عضلانی، ضعف، خونریزی، همورو سمی بود. آمبولی ریه، تب، تنفسی شکست و سپسیس قطع دوز آداگراسیب به دلیل یک واکنش نامطلوب در 77 درصد بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در ≥ 2 درصد از بیمارانی که آداگراسیب دریافت کردند شامل تهوع، مسمومیت کبدی، خستگی، استفراغ، ذات الریه، نارسایی کلیوی، اسهال، طولانی شدن فاصله QTc، کم خونی، تنگی نفس، افزایش لیپاز، کاهش اشتها، افزایش ضعف موسیل، دی‌ناتز می‌شد. پنومونیت، سپسیس و کاهش وزن. کاهش دوز آداگراسب به دلیل یک واکنش نامطلوب در 28 درصد بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در ≥ 2٪ از بیمارانی که آداگراسیب دریافت کردند شامل سمیت کبدی، خستگی، تهوع، اسهال، استفراغ و نارسایی کلیوی بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%) اسهال، تهوع، خستگی، استفراغ، درد عضلانی اسکلتی، مسمومیت کبدی، نارسایی کلیوی، تنگی نفس، ادم، کاهش اشتها، سرفه، ذات الریه، سرگیجه، یبوست، افزایش فاصله QT و درد شکمی بود. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی (≥ 25%) کاهش لنفوسیت، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، کاهش سدیم، کاهش هموگلوبین، افزایش کراتینین، کاهش آلبومین، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش لیپاز، کاهش پلاکت، کاهش منیزیم و کاهش پتاسیم بود. جدول 3 واکنش های نامطلوب در KRYSTAL-1 را خلاصه می کند. جدول 3: عوارض جانبی (≥ 20%) در بیماران مبتلا به NSCLC جهش یافته با KRAS G12C که آداگراسب را در KRYSTAL-1 دریافت کردند. 70 0.9 تهوع 69 4.3 استفراغ 56 0.9 یبوست 22 0 درد شکم 21 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 59 7 ادم 32 0 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند اختلالات اسکلتی عضلانی اختلالات اسکلتی عضلانی هپاتئوب4 سمیت کبدی شامل آسیب مختلط کبد، افزایش آلکالین فسفاتاز خون، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت، تست عملکرد کبد افزایش یافت، بیلی روبین خون افزایش یافت و بیلی روبین کونژوگه افزایش یافت. 37 10 اختلالات کلیوی و ادراری نارسایی کلیوی، نارسایی کلیه شامل آسیب حاد کلیه و افزایش کراتینین خون است. 36 6 تنگی نفس تنفسی 35 10 سرفه 24 0.9 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 30 4.3 عفونت ها و هجوم ذات الریه 24 17 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه 23 0.9 اختلالات قلبی و عروقی طولانی مدت20T ناهنجاری های آزمایشگاهی در KRYSTAL-1 را خلاصه می کند. جدول 4: انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی رخ‌داده (≥ 25%) که از پایه در بیماران مبتلا به NSCLC جهش‌یافته با KRAS G12C که آداگراسب را در KRYSTAL-1 دریافت کردند ناهنجاری آزمایشگاهی مخرج Adagrasib برای محاسبه نرخ از 106 تا 113 بر اساس مقدار حداقل یک در مرحله اولیه متفاوت بود. همه گریدها (%) درجه 3 یا 4 (%) هماتولوژی لنفوسیت ها کاهش یافت 64 25 هموگلوبین کاهش یافت 51 8 پلاکت کاهش یافت 27 0 شیمی آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 52 6 سدیم کاهش یافت 52 8 کراتینین افزایش یافت 50 0 آلبومین کاهش یافت 50 امینوترانسفر 60 . افزایش 35 1.8 منیزیم کاهش 26 0 پتاسیم کاهش 26 3.5 سرطان کولورکتال ایمنی آداگراسیب همراه با ستوکسیماب در 94 بیمار مبتلا به CRC جهش یافته، موضعی پیشرفته یا متاستاتیک با KRAS G12C در KRYSTAL-1 مورد بررسی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. بیماران درمان را با آداگراسیب 600 میلی گرم دو بار در روز همراه با ستوکسیماب به صورت هفتگی (17 نفر) یا هر دو هفته (77 نفر) شروع کردند. در بین بیمارانی که آداگراسب را همراه با ستوکسیماب دریافت کردند، 60 درصد بیش از 6 ماه و 12 درصد بیش از 12 ماه در معرض قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی در 30 درصد از بیمارانی که آداگراسیب را همراه با ستوکسیماب دریافت کردند، رخ داد. شایع ترین واکنش های جانبی جدی (≥ 2٪) ذات الریه (4.3٪)، پلورال افیوژن، تب، آسیب حاد کلیه، دهیدراسیون، و انسداد روده کوچک (2.1٪ هر کدام). یک واکنش جانبی کشنده ذات الریه در 1 بیمار که آداگراسیب را همراه با کتوکسیماب دریافت کرده بود رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع مصرف آداگراسیب در 2 بیمار رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی آداگراسب (1 بیمار) شد شامل درد شکمی و طولانی شدن فاصله QT بود. عوارض جانبی منجر به قطع دوز آداگراسیب در 62 درصد بیماران رخ داد. شایع‌ترین عوارض جانبی یا ناهنجاری‌های آزمایشگاهی منجر به قطع دوز در ≥ 2% از بیمارانی که آداگراسیب دریافت کرده‌اند شامل اسهال، تهوع، استفراغ، درد شکمی، سرگیجه، سردرد، ذات‌الریه، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، افزایش بی‌هوشی چربی، کم خونی، تهوع، استفراغ، درد شکم، سرگیجه. الکتروکاردیوگرام طولانی شدن QT، بیلی روبین خون افزایش کراتینین خون، کاهش اشتها، کم آبی بدن، خونریزی، هیپومنیزیمی، افزایش لیپاز، ضعف عضلانی، درد اسکلتی عضلانی و تب. عوارض جانبی منجر به کاهش دوز آداگراسیب در 35 درصد بیماران رخ داد. شایع‌ترین عوارض جانبی یا ناهنجاری‌های آزمایشگاهی که منجر به کاهش دوز در ≥ 2 درصد از بیمارانی که آداگراسیب دریافت کرده‌اند شامل خستگی، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، تهوع، کاهش اشتها، طولانی شدن QT الکتروکاردیوگرام، سرگیجه، آسیب حاد کلیه، اسهال و استفراغ بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%) عبارت بودند از: بثورات پوستی، تهوع، اسهال، استفراغ، خستگی، درد عضلانی-اسکلتی، سمیت کبدی، سردرد، خشکی پوست، درد شکم، کاهش اشتها، ادم، کم خونی، سرگیجه، سرفه، یبوست و نوروپاتی محیطی. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی (≥ 25%) کاهش لنفوسیت ها، کاهش هموگلوبین، کاهش لکوسیت ها، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، کاهش منیزیم، کاهش آلبومین، افزایش لیپاز، کاهش پتاسیم، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، افزایش کراتینین، افزایش آمینوترانسفراز، افزایش کراتینین، کاهش آمینوترانسفراز، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، کاهش منیزیم بود. فسفاتاز جدول 5 عوارض جانبی در بیماران مبتلا به CRC متاستاتیک در KRYSTAL-1 را خلاصه می کند. جدول 5: عوارض جانبی (≥ 20%) در بیماران مبتلا به CRC جهش یافته با KRAS G12C که آداگراسب را در ترکیب با ستوکسیماب در KRYSTAL-1 درجه بندی شده بر اساس CTCAE نسخه 5.0 دریافت کردند. آداگراسب در ترکیب با ستوکسیماب N = 94 همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) اختلالات پوست و بافت زیر جلدی راش ترم گروهی. شامل چندین اصطلاح مرتبط است. 84 4.3 خشکی پوست 36 0 اختلالات گوارشی تهوع 68 2.1 اسهال 65 5 استفراغ 57 0 درد شکم 30 4.3 یبوست 23 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 57 3.23 درد عضلانی 3.23 اختلالات کبدی صفراوی سمیت کبدی 38 10 اختلالات سیستم عصبی سردرد 37 4.3 سرگیجه 24 2.1 نوروپاتی محیطی 20 1.1 متابولیسم و تغذیه اختلالات کاهش اشتها 30 0 اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی 27 7 سرفه تنفسی 25 0 سایر عوارض جانبی مرتبط بالینی مشاهده شده در کمتر از 20 درصد از بیماران، واکنش های مربوط به انفوزیون (15 درصد) بود. جدول 6 ناهنجاری های آزمایشگاهی در بیماران مبتلا به CRC متاستاتیک در KRYSTAL-1 را خلاصه می کند. جدول 6: ناهنجاری‌های آزمایشگاهی انتخاب شده (≥ 25%) در بیمارانی که آداگراسب را در ترکیب با ستوکسیماب در KRYSTAL-1 دریافت کردند. همه گریدها (%) درجه 3 یا 4 (%) هماتولوژی لنفوسیت ها کاهش یافت 63 17 هموگلوبین کاهش یافت 48 5 لکوسیت ها کاهش یافت 27 1.1 شیمی آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت 51 2.2 منیزیم کاهش یافت 49 7 آلبومین کاهش یافت 46 24 . 40 9 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 39 4.3 کراتینین افزایش یافت 30 1.1 سدیم کاهش یافت 30 0 کلسیم کاهش یافت 29 1.1 آمیلاز افزایش 29 0 آلکالین فسفاتاز افزایش 29 1.1

مصرف در گروه‌های خاص

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از KRAZATI در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی آداگراسیب به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی باعث ایجاد اثرات نامطلوب رشد یا مرگ جنینی در مواجهه کمتر از میزان قرار گرفتن در معرض انسان با دوز توصیه شده 600 میلی‌گرم دو بار در روز نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنین و جنین موش صحرایی، تجویز خوراکی آداگراسیب در روز به موش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به سمیت مادری (کاهش وزن بدن و مصرف غذا و علائم بالینی نامطلوب منجر به وضعیت در حال مرگ و ختم زودرس) و کاهش وزن بدن جنین در 270 میلی گرم بر کیلوگرم دوز توصیه شده (حدوداً 2 برابر دوز توصیه شده) شد. 600 میلی گرم دو بار در روز بر اساس سطح بدن [BSA]). آداگراسب ناهنجاری‌های اسکلتی، مانند اندام‌های خمیده، و تغییرات اسکلتی، مانند کتف خمیده، دنده‌های مواج، و دنده‌های کوتاه گردنی اضافی را با دوز 270 میلی‌گرم بر کیلوگرم القا می‌کرد که ثانویه به سمیت مادر و کاهش وزن بدن جنین بود. در یک مطالعه رشد جنین و جنین خرگوش، تجویز خوراکی آداگراسیب یک بار در روز در طول دوره اندام زایی منجر به کاهش وزن جنین و افزایش دفعات بستری استرنبرای غیر استخوانی در 30 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 0.11 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس سطح زیر منحنی [AUC] در دوز بالینی 60 میلی گرم دو بار در روز) شد. این تنوع اسکلتی با سمیت های مادر، از جمله کاهش میانگین وزن بدن و کاهش مصرف غذا همراه بود. قرار گرفتن در معرض آداگراسیب اثرات نامطلوب رشدی ایجاد نکرد و بر بقای جنین و جنین در خرگوش ها در دوزهای تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز تأثیری نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود آداگراسیب یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکان شیرده، به زنان توصیه کنید در طول درمان با کرازاتی و تا یک هفته پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، KRAZATI ممکن است باروری را در زنان و مردان بالقوه باروری مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی KRAZATI در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی از 116 بیمار مبتلا به NSCLC متاستاتیک که آداگراسیب 600 میلی گرم خوراکی دو بار در روز در KRYSTAL-1 دریافت کردند، 49٪ (57 بیمار) بالای 65 سال و 13٪ (15 بیمار) بالای 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشد. از 94 بیمار مبتلا به CRC متاستاتیکی که آداگراسیب 600 میلی گرم خوراکی دو بار در روز در ترکیب با ستوکسیماب در KRISTAL-1 دریافت کردند، 33٪ (31 بیمار) بالای 65 سال و 2.1٪ (2 بیمار) 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشد.

بارداری

خلاصه خطر اطلاعاتی در مورد استفاده از KRAZATI در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی آداگراسیب به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی باعث ایجاد اثرات نامطلوب رشد یا مرگ جنینی در مواجهه کمتر از میزان قرار گرفتن در معرض انسان با دوز توصیه شده 600 میلی‌گرم دو بار در روز نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنین و جنین موش صحرایی، تجویز خوراکی آداگراسیب در روز به موش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به سمیت مادری (کاهش وزن بدن و مصرف غذا و علائم بالینی نامطلوب منجر به وضعیت در حال مرگ و ختم زودرس) و کاهش وزن بدن جنین در 270 میلی گرم بر کیلوگرم دوز توصیه شده (حدوداً 2 برابر دوز توصیه شده) شد. 600 میلی گرم دو بار در روز بر اساس سطح بدن [BSA]). آداگراسب ناهنجاری‌های اسکلتی، مانند اندام‌های خمیده، و تغییرات اسکلتی، مانند کتف خمیده، دنده‌های مواج، و دنده‌های کوتاه گردنی اضافی را با دوز 270 میلی‌گرم بر کیلوگرم القا می‌کرد که ثانویه به سمیت مادر و کاهش وزن بدن جنین بود. در یک مطالعه رشد جنین و جنین خرگوش، تجویز خوراکی آداگراسیب یک بار در روز در طول دوره اندام زایی منجر به کاهش وزن جنین و افزایش دفعات بستری استرنبرای غیر استخوانی در 30 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 0.11 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس سطح زیر منحنی [AUC] در دوز بالینی 60 میلی گرم دو بار در روز) شد. این تنوع اسکلتی با مسمومیت های مادر، از جمله کاهش میانگین وزن بدن و کاهش مصرف غذا همراه بود. قرار گرفتن در معرض آداگراسیب اثرات نامطلوب رشدی ایجاد نکرد و بر بقای جنین و جنین در خرگوش ها در دوزهای تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز تأثیری نداشت.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی KRAZATI در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مصرف در سالمندان

از 116 بیمار مبتلا به NSCLC متاستاتیک که آداگراسیب 600 میلی گرم خوراکی دو بار در روز در KRYSTAL-1 دریافت کردند، 49 درصد (57 بیمار) 65 سال و 13 درصد (15 بیمار) بالای 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشد. از 94 بیمار مبتلا به CRC متاستاتیکی که آداگراسیب 600 میلی گرم خوراکی دو بار در روز در ترکیب با ستوکسیماب در KRISTAL-1 دریافت کردند، 33٪ (31 بیمار) بالای 65 سال و 2.1٪ (2 بیمار) 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشد.

توضیحات

آداگراسب یک مهارکننده برگشت ناپذیر KRAS G12C است و از خانواده RAS GTPase است. فرمول مولکولی C 32 H 35 ClFN 7 O 2 و وزن مولکولی 604.1 گرم بر مول است. نام شیمیایی {(2S)-4-[7-(8-chloronaphthalen-1-yl)-2-{[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]-methoxy}-5،6،7،8-tetrahydropyrido[3،4-d است. ]پیریمیدین-4-ایل]-1-(2-فلوئوروپروپ-2-انویل)پیپرازین-2-ایل}استونیتریل. آداگراسیب دارای ساختار شیمیایی زیر است: آداگراسب یک جامد کریستالی است. حلالیت آداگراسیب در محیط آبی در محدوده pH 1.2 تا 7.4 از > 262 میلی گرم در میلی لیتر تا < 0.010 میلی گرم در میلی لیتر کاهش می یابد. قرص KRAZATI (آداگراسب) برای مصرف خوراکی حاوی 200 میلی گرم آداگراسب است. موارد زیر مواد غیر فعال هستند: دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، کراسپوویدون، استئارات منیزیم (منبع گیاهی)، مانیتول و سلولز میکروکریستالی. پوشش فیلم قرص حاوی هیپروملوز، مالتودکسترین، تری گلیسیریدهای زنجیره متوسط (منبع گیاهی)، پلی دکستروز، تالک و دی اکسید تیتانیوم است. ساختار شیمیایی

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر آداگراسیب یک مهارکننده برگشت ناپذیر KRAS G12C است که به طور کووالانسی به سیستئین جهش یافته در KRAS G12C متصل می شود و پروتئین KRAS جهش یافته را در حالت غیرفعال خود قفل می کند که از سیگنال دهی پایین دستی بدون تأثیر بر پروتئین نوع وحشی KRAS جلوگیری می کند. آداگراسیب رشد و زنده ماندن سلول های تومور را در سلول های دارای جهش های KRAS G12C مهار کرد و منجر به رگرسیون تومور در مدل های زنوگرافت تومور جهش یافته با KRAS G12C با حداقل فعالیت خارج از هدف شد. آداگراسیب در ترکیب با ستوکسیماب در برخی از مدل‌های بیگانه‌گرافت تومور CRC جهش‌یافته KRAS G12C مشتق از رده سلولی و مشتق از بیمار در مقایسه با آداگراسیب یا ستوکسیماب به تنهایی، فعالیت ضد توموری را افزایش داد.

12.2 فارماکودینامیک روابط مواجهه و پاسخ Adagrasib و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک ناشناخته است. الکتروفیزیولوژی قلب Adagrasib QTc را به روشی وابسته به غلظت افزایش داد. بر اساس رابطه غلظت-QTcF، میانگین (90٪ CI) تغییر QTcF از سطح پایه (ΔQTcF) 18 (15، 21) میلی ثانیه در میانگین حداکثر غلظت حالت پایدار (C max, ss) در بیماران پس از تجویز آداگراسیب 600 میلی گرم دو بار در روز بود.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک آداگراسیب در افراد سالم و در بیماران مبتلا به NSCLC یا CRC جهش یافته با KRAS G12C مورد مطالعه قرار گرفت. داده های فارماکوکینتیک Adagrasib به عنوان میانگین (ضریب درصد تغییرات) ارائه می شود مگر اینکه خلاف آن مشخص شده باشد. Adagrasib AUC و C max دوز را به طور متناسب در محدوده دوز 400 میلی گرم تا 600 میلی گرم (0.67 تا 1 برابر دوز توصیه شده تایید شده) افزایش می دهند. حالت پایدار Adagrasib در عرض 8 روز پس از تجویز دوز توصیه شده تایید شده حاصل شد و تجمع آن تقریباً 6 برابر شد. جذب متوسط (حداقل، حداکثر) T max آداگراسب تقریباً 6 (6، 12) ساعت است. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک آداگراسیب پس از تجویز یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری (حاوی تقریباً 900 تا 1000 کالری، 50 درصد از چربی) مشاهده نشد. توزیع حجم ظاهری توزیع آداگراسب 942 لیتر (57 درصد) است. اتصال آداگراسیب به پروتئین پلاسمای انسانی در شرایط آزمایشگاهی تقریباً 98 درصد است. دفع نیمه عمر حذف نهایی آداگراسیب 23 ساعت (16%) و کلیرانس خوراکی ظاهری (CL/F) 37 L/h (54%) در بیماران است. متابولیسم آداگراسیب عمدتاً توسط CYP3A4 پس از تجویز تک دوز متابولیزه می شود. آداگراسیب متابولیسم CYP3A4 خود را به دنبال دوزهای متعدد تا حالت پایدار مهار می کند که به CYP2C8، CYP1A2، CYP2B6، CYP2C9، و CYP2D6 اجازه می دهد تا در متابولیسم آن در حالت پایدار کمک کنند. دفع پس از یک دوز خوراکی آداگراسیب نشاندار شده با رادیواکتیو، تقریباً 75٪ از دوز در مدفوع (14٪ بدون تغییر) و 4.5٪ در ادرار (2٪ بدون تغییر) بازیابی شد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک آداگراسیب بر اساس سن (19 تا 89 سال)، جنسیت، نژاد (سفید پوست، سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی، یا آسیایی)، وزن بدن (36 تا 146 کیلوگرم)، ECOG PS (0، 1)، نوع تومور (NSCLC یا CRC)، یا بار تومور وجود ندارد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک آداگراسیب در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا شدید (CLcr 15 تا < 90 میلی لیتر در دقیقه برآورد شده توسط معادله Cockcroft-Gault) یا در بیماران با نارسایی کبدی خفیف تا شدید (کلاس های Child-Pugh A تا C) انتظار نمی رود. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل جدول زیر تأثیر سایر داروها بر فارماکوکینتیک آداگراسیب را شرح می دهد. جدول 7: اثر سایر داروها بر آداگراسب C max = حداکثر غلظت پلاسما. AUC = سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما داروی همزمان آداگراسیب تغییر دوز در C max یا AUC آداگراسب C max % کاهش AUC % کاهش ریفامپین (یک القاء کننده قوی CYP3A) 600 میلی گرم تک دوز 88% 95% 600 میلی گرم در دوزهای چندگانه یا AUC 600 % آداگراسب > 66٪ مهارکننده های قوی CYP3A: به دنبال مصرف همزمان دوز 200 میلی گرمی (0.33 برابر دوز توصیه شده) با ایتراکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A) آداگراسب C max 2.4 برابر و AUC 4 برابر افزایش یافت. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک آداگراسیب در حالت پایدار هنگام استفاده همزمان با ایتراکونازول پیش بینی نشد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک آداگراسیب هنگام استفاده همزمان با افاویرنز (یک القاء کننده CYP3A متوسط)، پانتوپرازول (یک مهارکننده پمپ پروتون)، روزوواستاتین (یک سوبسترای BCRP/OATP) یا الترومبوپاگ (یک BCRPbitor) پیش بینی یا مشاهده نشد. جدول زیر تأثیر آداگراسب بر فارماکوکینتیک سایر داروها را شرح می دهد. جدول 8: اثر آداگراسب بر سایر داروها C max = حداکثر غلظت پلاسما. AUC = سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما داروی همزمان آداگراسب دوز برابر افزایش داروی همزمان C max AUC میدازولام (یک سوبسترای حساس CYP3A) 400 میلی گرم 0.66 برابر دوز توصیه شده تایید شده. دو بار در روز 4.8 برابر 21 برابر 600 میلی گرم دو بار در روز 3.1 برابر تغییرات پیش بینی شده در Cmax یا AUC داروی همزمان. وارفارین 31 برابر (یک سوبسترای حساس CYP2C9) 600 میلی گرم دو بار در روز 1.1 برابر دیکسترومتورفان 2.9 برابر (یک سوبسترای حساس CYP2D6) 400 میلی گرم دو بار در روز 1.9 برابر 1.8 برابر 600 میلی گرم - دو بار در روز 1.go4 برابر 1.go4 برابر دو بار در روز. سوبسترا) 600 میلی گرم دو بار در روز 1.9 برابر 1.5 برابر مطالعات آزمایشگاهی سیتوکروم P450 (CYP) آنزیم ها: آداگراسب ممکن است CYP2B6 را مهار کند. سیستم های حمل و نقل: آداگراسب ممکن است یک سوبسترای BCRP باشد و ممکن است MATE-1/MATE-2K را مهار کند.

مکانیسم اثر

آداگراسیب یک مهار کننده برگشت ناپذیر KRAS G12C است که به طور کووالانسی به سیستئین جهش یافته در KRAS G12C متصل می شود و پروتئین KRAS جهش یافته را در حالت غیرفعال خود قفل می کند که از سیگنال دهی پایین دست بدون تأثیر بر پروتئین KRAS نوع وحشی جلوگیری می کند. آداگراسیب رشد و زنده ماندن سلول های تومور را در سلول های دارای جهش های KRAS G12C مهار کرد و منجر به رگرسیون تومور در مدل های زنوگرافت تومور جهش یافته با KRAS G12C با حداقل فعالیت خارج از هدف شد. آداگراسیب در ترکیب با ستوکسیماب در برخی از مدل‌های بیگانه‌گرافت تومور CRC جهش‌یافته KRAS G12C مشتق از رده سلولی و مشتق از بیمار در مقایسه با آداگراسیب یا ستوکسیماب به تنهایی، فعالیت ضد توموری را افزایش داد.

فارماکودینامیک

روابط مواجهه-پاسخ آداگراسب و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک ناشناخته است. الکتروفیزیولوژی قلب Adagrasib QTc را به روشی وابسته به غلظت افزایش داد. بر اساس رابطه غلظت-QTcF، میانگین (90٪ CI) تغییر QTcF از سطح پایه (ΔQTcF) 18 (15، 21) میلی ثانیه در میانگین حداکثر غلظت حالت پایدار (C max, ss) در بیماران پس از تجویز آداگراسیب 600 میلی گرم دو بار در روز بود.

فارماکوکینتیک

فارماکوکینتیک آداگراسیب در افراد سالم و در بیماران مبتلا به NSCLC یا CRC جهش یافته با KRAS G12C مورد مطالعه قرار گرفت. داده های فارماکوکینتیک Adagrasib به عنوان میانگین (ضریب درصد تغییرات) ارائه می شود مگر اینکه خلاف آن مشخص شده باشد. Adagrasib AUC و C max دوز را به طور متناسب در محدوده دوز 400 میلی گرم تا 600 میلی گرم (0.67 تا 1 برابر دوز توصیه شده تایید شده) افزایش می دهند. حالت پایدار Adagrasib در عرض 8 روز پس از تجویز دوز توصیه شده تایید شده حاصل شد و تجمع آن تقریباً 6 برابر شد. جذب متوسط (حداقل، حداکثر) T max آداگراسب تقریباً 6 (6، 12) ساعت است. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک آداگراسیب پس از تجویز یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری (حاوی تقریباً 900 تا 1000 کالری، 50 درصد از چربی) مشاهده نشد. توزیع حجم ظاهری توزیع آداگراسب 942 لیتر (57 درصد) است. اتصال آداگراسیب به پروتئین پلاسمای انسانی در شرایط آزمایشگاهی تقریباً 98 درصد است. دفع نیمه عمر حذف نهایی آداگراسیب 23 ساعت (16%) و کلیرانس خوراکی ظاهری (CL/F) 37 L/h (54%) در بیماران است. متابولیسم آداگراسیب عمدتاً توسط CYP3A4 پس از تجویز تک دوز متابولیزه می شود. آداگراسیب متابولیسم CYP3A4 خود را به دنبال دوزهای متعدد تا حالت پایدار مهار می کند که به CYP2C8، CYP1A2، CYP2B6، CYP2C9، و CYP2D6 اجازه می دهد تا در متابولیسم آن در حالت پایدار کمک کنند. دفع پس از یک دوز خوراکی آداگراسیب نشاندار شده با رادیواکتیو، تقریباً 75٪ از دوز در مدفوع (14٪ بدون تغییر) و 4.5٪ در ادرار (2٪ بدون تغییر) بازیابی شد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک آداگراسیب بر اساس سن (19 تا 89 سال)، جنسیت، نژاد (سفید پوست، سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی، یا آسیایی)، وزن بدن (36 تا 146 کیلوگرم)، ECOG PS (0، 1)، نوع تومور (NSCLC یا CRC)، یا بار تومور وجود ندارد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک آداگراسیب در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا شدید (CLcr 15 تا < 90 میلی لیتر در دقیقه برآورد شده توسط معادله Cockcroft-Gault) یا در بیماران با نارسایی کبدی خفیف تا شدید (کلاس های Child-Pugh A تا C) انتظار نمی رود. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل جدول زیر تأثیر سایر داروها بر فارماکوکینتیک آداگراسیب را شرح می دهد. جدول 7: اثر سایر داروها بر آداگراسب C max = حداکثر غلظت پلاسما. AUC = سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما داروی همزمان آداگراسیب تغییر دوز در C max یا AUC آداگراسب C max % کاهش AUC % کاهش ریفامپین (یک القاء کننده قوی CYP3A) 600 میلی گرم تک دوز 88% 95% 600 میلی گرم در دوزهای چندگانه یا AUC 600 % آداگراسب > 66٪ مهارکننده های قوی CYP3A: به دنبال مصرف همزمان دوز 200 میلی گرمی (0.33 برابر دوز توصیه شده) با ایتراکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A) آداگراسب C max 2.4 برابر و AUC 4 برابر افزایش یافت. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک آداگراسیب در حالت پایدار هنگام استفاده همزمان با ایتراکونازول پیش بینی نشد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک آداگراسیب هنگام استفاده همزمان با افاویرنز (یک القاء کننده CYP3A متوسط)، پانتوپرازول (یک مهارکننده پمپ پروتون)، روزوواستاتین (یک سوبسترای BCRP/OATP) یا الترومبوپاگ (یک BCRPbitor) پیش بینی یا مشاهده نشد. جدول زیر تأثیر آداگراسب بر فارماکوکینتیک سایر داروها را شرح می دهد. جدول 8: اثر آداگراسب بر سایر داروها C max = حداکثر غلظت پلاسما. AUC = سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما داروی همزمان آداگراسب دوز برابر افزایش داروی همزمان C max AUC میدازولام (یک سوبسترای حساس CYP3A) 400 میلی گرم 0.66 برابر دوز توصیه شده تایید شده. دو بار در روز 4.8 برابر 21 برابر 600 میلی گرم دو بار در روز 3.1 برابر تغییرات پیش بینی شده در Cmax یا AUC داروی همزمان. وارفارین 31 برابر (یک سوبسترای حساس CYP2C9) 600 میلی گرم دو بار در روز 1.1 برابر دیکسترومتورفان 2.9 برابر (یک سوبسترای حساس CYP2D6) 400 میلی گرم دو بار در روز 1.9 برابر 1.8 برابر 600 میلی گرم - دو بار در روز 1.go4 برابر 1.go4 برابر دو بار در روز. سوبسترا) 600 میلی گرم دو بار در روز 1.9 برابر 1.5 برابر مطالعات آزمایشگاهی سیتوکروم P450 (CYP) آنزیم ها: آداگراسب ممکن است CYP2B6 را مهار کند. سیستم های حمل و نقل: آداگراسب ممکن است یک سوبسترای BCRP باشد و ممکن است MATE-1/MATE-2K را مهار کند.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات سرطان زایی با آداگراسیب انجام نشده است. آداگراسیب در سنجش جهش معکوس باکتریایی (Ames) در شرایط آزمایشگاهی جهش زا نبود و در روش انحراف کروموزومی آزمایشگاهی یا سنجش میکرونوکلئوس in vivo در موش‌ها ژنوتوکسیک نبود. مطالعات باروری با آداگراسیب انجام نشد. در مطالعات سم‌شناسی تا 13 هفته در موش‌ها، تجویز خوراکی آداگراسیب فسفولیپیدوز را القا کرد که باعث افزایش واکوئلاسیون در اندام‌های تناسلی ماده، از جمله واکوئولاسیون در تخمدان‌ها (سلول‌های زرد، ماکروفاژ یا سلول‌های بینابینی) و رحم (مواد اپی‌تلیوم غده‌ای با اپی‌تلیوم غده‌ای) شد. ≥ 150 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً برابر یا بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده بر اساس سطح زیر منحنی [AUC]). این یافته‌ها پس از قطع دوز در مطالعه 28 روزه معکوس شد، اما در مطالعه 13 هفته‌ای، دانه‌های ماکروفاژ رنگدانه‌ای در تخمدان‌های موش‌های ماده پس از دوره بهبودی مشاهده شد. در یک مطالعه سم شناسی با دوز مکرر 28 روزه، تجویز خوراکی آداگراسیب به موش های صحرایی نر باعث آتروفی و واکوئلاسیون اپیتلیال غده پروستات و وزیکول های منی با دوز 300 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 1.6 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده بر اساس AUC) شد. این یافته ها پس از قطع درمان برطرف شد.

اطلاعات برای بیماران

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. عوارض جانبی گوارشی به بیماران توصیه کنید که KRAZATI می‌تواند باعث عوارض جانبی شدید گوارشی شود و برای علائم یا نشانه‌های عوارض جانبی شدید یا مداوم گوارشی با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. طولانی شدن فاصله QTc به بیماران توصیه کنید که KRAZATI می تواند باعث طولانی شدن فاصله QTc شود و برای علائم یا نشانه های آریتمی با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سمیت کبدی به بیماران توصیه کنید که KRAZATI می تواند باعث سمیت کبدی شود و فوراً برای علائم یا علائم اختلال عملکرد کبد با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت به بیماران توصیه کنید که KRAZATI می تواند باعث ILD/پنومونیت شود و برای علائم تنفسی جدید یا بدتر شدن فوراً با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی به بیماران توصیه کنید تا ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی خود را از تمام داروهای همزمان، از جمله داروهای تجویزی، داروهای بدون نسخه، ویتامین ها و محصولات گیاهی مطلع کنند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. دوز فراموش شده اگر یک دوز از KRAZATI بیش از 4 ساعت فراموش شد، دوز را در زمان برنامه ریزی شده بعدی از سر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. شیردهی به زنان توصیه کنید در طول درمان با KRAZATI و تا 1 هفته پس از آخرین دوز شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. ناباروری به بیماران اطلاع دهید که KRAZATI ممکن است باعث ناباروری شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید].

شرایط نگهداری

قرص ها را در دمای اتاق، 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. گشت و گذار در دمای بین 15 تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید].