متوترکسات

بیماری های نئوپلاستیک برای درمان داخل نخاعی و با دوز بالا با متوترکسات، از فرمول متوترکسات بدون مواد نگهدارنده استفاده کنید. از فرمول حفظ شده متوترکسات برای درمان داخل نخاعی یا با دوز بالا استفاده نکنید زیرا حاوی بنزیل الکل است. تجویز خوراکی به شکل قرص اغلب در صورت تجویز دوزهای پایین ترجیح داده می شود زیرا جذب سریع است و سطوح سرمی موثری به دست می آید. محصولات تزریقی متوترکسات سدیم (بدون مواد نگهدارنده) ممکن است از طریق عضلانی، داخل وریدی، داخل شریانی یا داخل نخاعی تجویز شوند. کوریوکارسینوما و بیماری های تروفوبلاستیک مشابه - متوترکسات به صورت خوراکی یا عضلانی در دوزهای 15 تا 30 میلی گرم در روز برای یک دوره پنج روزه تجویز می شود. چنین دوره‌هایی معمولاً 3 تا 5 بار در صورت لزوم تکرار می‌شوند، با دوره‌های استراحت یک یا چند هفته‌ای بین دوره‌ها، تا زمانی که علائم سمی آشکار کاهش یابد. اثربخشی درمان معمولاً با تجزیه و تحلیل کمی 24 ساعته گنادوتروپین کوریونی ادرار (hCG) ارزیابی می‌شود که معمولاً پس از دوره سوم یا چهارم باید به حالت طبیعی یا کمتر از 50 IU/24 ساعت برگردد و معمولاً با رفع کامل ضایعات قابل اندازه‌گیری در 4 تا 6 هفته دنبال می‌شود. معمولاً یک تا دو دوره متوترکسات پس از عادی سازی hCG توصیه می شود. قبل از هر دوره دارو، ارزیابی بالینی دقیق ضروری است. درمان ترکیبی چرخه ای متوترکسات با سایر داروهای ضد تومور مفید گزارش شده است. از آنجایی که مول هیداتی فرم ممکن است قبل از کوریوکارسینوما باشد، شیمی درمانی پیشگیرانه با متوترکسات توصیه شده است. Chorioadenoma destruens به عنوان یک شکل تهاجمی از خال هیداتی فرم در نظر گرفته می شود. متوترکسات در این حالت های بیماری در دوزهایی مشابه دوزهای توصیه شده برای کوریوکارسینوما تجویز می شود. لوسمی- لوسمی لنفوبلاستیک حاد در بیماران اطفال و نوجوانان جوان بیشترین پاسخ را به شیمی درمانی امروزی دارد. در بزرگسالان جوان و بیماران مسن تر، بهبودی بالینی دشوارتر است و عود زودرس شایع تر است. متوترکسات به تنهایی یا همراه با استروئیدها در ابتدا برای القای بهبودی در لوسمی های لنفوبلاستیک حاد استفاده شد. اخیراً درمان با کورتیکواستروئید در ترکیب با سایر داروهای ضد لوسمی یا در ترکیبات حلقوی با متوترکسات شامل بهبودی سریع و مؤثر به نظر می رسد. هنگامی که برای القاء استفاده می شود، متوترکسات در دوزهای 3.3 میلی گرم بر متر مربع در ترکیب با 60 میلی گرم در متر مربع پردنیزون، که روزانه تجویز می شود، در 50 درصد از بیماران تحت درمان معمولاً در یک دوره 4 تا 6 هفته ای بهبودی ایجاد می کند. به نظر می رسد متوترکسات در ترکیب با سایر عوامل داروی انتخابی برای تضمین حفظ بهبودی های ناشی از دارو باشد. هنگامی که بهبودی حاصل شد و مراقبت های حمایتی باعث بهبود کلی بالینی شد، درمان نگهدارنده به شرح زیر آغاز می شود: متوترکسات 2 بار در هفته به صورت خوراکی یا داخل عضلانی در مجموع دوزهای هفتگی 30 میلی گرم بر متر مربع تجویز می شود. همچنین در دوزهای mg/kg 2.5 به صورت داخل وریدی هر 14 روز تجویز شده است. اگر و زمانی که عود رخ دهد، القای مجدد بهبودی معمولاً با تکرار رژیم القایی اولیه حاصل می شود. انواع رژیم های شیمی درمانی ترکیبی برای درمان القایی و نگهدارنده در لوسمی لنفوبلاستیک حاد استفاده شده است. پزشک باید با پیشرفت های جدید در درمان ضد لوسمی آشنا باشد. لوسمی مننژیال- در درمان پروفیلاکسی لوسمی مننژیال، متوترکسات باید به صورت داخل نخاعی تجویز شود. متوترکسات بدون ماده نگهدارنده را به غلظت 1 میلی گرم در میلی لیتر در محیط استریل مناسب و بدون مواد نگهدارنده مانند تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد، USP رقیق کنید. حجم مایع مغزی نخاعی به سن و نه سطح بدن بستگی دارد. CSF در هنگام تولد 40 درصد حجم بزرگسالان است و در چند سال به حجم بالغ می رسد. گزارش شده است که تجویز داخل نخاعی متوترکسات با دوز 12 میلی گرم بر متر مربع (حداکثر 15 میلی گرم) منجر به غلظت کم متوترکسات CSF و کاهش اثربخشی در بیماران اطفال و غلظت های بالا و سمیت عصبی در بزرگسالان می شود. رژیم دوز زیر بر اساس سن به جای سطح بدن است: سن (سال) دوز (میلی گرم) <1 6 1 8 2 10 3 یا بیشتر 12 در یک مطالعه در بیماران زیر 40 سال، به نظر می رسد که این رژیم دوز منجر به غلظت متوترکسات CSF سازگارتر و سمیت عصبی کمتری می شود. مطالعه دیگری در بیماران کودکان مبتلا به لوسمی لنفوسیتی حاد این رژیم را با دوز 12 میلی گرم بر متر مربع (حداکثر 15 میلی گرم) مقایسه کرد، کاهش قابل توجهی در میزان عود CNS در گروهی که دوز آن بر اساس سن بود مشاهده شد. از آنجایی که حجم مایع مغزی نخاعی و گردش خون ممکن است با افزایش سن کاهش یابد، کاهش دوز ممکن است در بیماران مسن نشان داده شود. برای درمان لوسمی مننژ، متوترکسات داخل نخاعی ممکن است در فواصل 2 تا 5 روز تجویز شود. با این حال، تجویز در فواصل کمتر از 1 هفته ممکن است منجر به افزایش سمیت تحت حاد شود. متوترکسات تا زمانی که تعداد سلول های مایع مغزی نخاعی به حالت عادی برگردد تجویز می شود. در این مرحله یک دوز اضافی توصیه می شود. برای پیشگیری از لوسمی مننژیال، دوز مصرفی مانند درمان است به جز فواصل تجویز. در این مورد، توصیه می شود که پزشک به متون پزشکی مراجعه کند. عوارض جانبی نامطلوب ممکن است با هر تزریق داخل نخاعی ایجاد شود و معمولاً جنبه عصبی دارند. دوزهای زیاد ممکن است باعث تشنج شود. متوترکسات که از راه داخل نخاعی داده می شود به طور قابل توجهی در گردش خون سیستمیک ظاهر می شود و ممکن است باعث سمیت سیستمیک متوترکسات شود. بنابراین، درمان سیستمیک ضد لوسمی با دارو باید به طور مناسب تنظیم، کاهش یا قطع شود. درگیری لوسمی کانونی سیستم عصبی مرکزی ممکن است به شیمی درمانی داخل نخاعی پاسخ ندهد و بهترین درمان با رادیوتراپی است. لنفوم ها- در تومور بورکیت، مراحل I-II، متوترکسات در برخی موارد باعث بهبودی طولانی مدت شده است. دوز توصیه شده 10 تا 25 میلی گرم در روز خوراکی به مدت 4 تا 8 روز است. در مرحله III، متوترکسات معمولاً همزمان با سایر داروهای ضد تومور تجویز می شود. درمان در تمام مراحل معمولاً شامل چندین دوره دارویی است که با دوره‌های استراحت 7 تا 10 روزه همراه است. لنفوسارکوم در مرحله III ممکن است به درمان دارویی ترکیبی با متوترکسات که در دوزهای 0.625 تا 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز می شود، پاسخ دهد. Mycosis fungoides (لنفوم سلول T پوستی) - به نظر می رسد درمان با متوترکسات به عنوان یک عامل منفرد در 50٪ از بیماران تحت درمان پاسخ های بالینی ایجاد می کند. دوز در مراحل اولیه معمولاً 5 تا 50 میلی گرم یک بار در هفته است. کاهش یا قطع دوز توسط پاسخ بیمار و نظارت هماتولوژیک هدایت می شود. متوترکسات همچنین دو بار در هفته در دوزهای مختلف از 15 تا 37.5 میلی گرم در بیمارانی که به درمان هفتگی پاسخ ضعیفی داده اند، تجویز شده است. رژیم‌های شیمی‌درمانی ترکیبی که شامل متوترکسات داخل وریدی است که در دوزهای بالاتر همراه با لئوکوورین نجات داده می‌شود، در مراحل پیشرفته بیماری مورد استفاده قرار گرفته‌اند. استئوسارکوم- یک رژیم شیمی درمانی کمکی موثر نیاز به تجویز چندین عامل شیمی درمانی سیتوتوکسیک دارد. علاوه بر دوز بالا متوترکسات با لکوکورین نجات، این عوامل ممکن است شامل دوکسوروبیسین، سیس پلاتین، و ترکیبی از بلئومایسین، سیکلوفسفامید و داکتینومایسین (BCD) در دوزها و برنامه های نشان داده شده در جدول زیر باشد. دوز شروع برای درمان با دوز بالا متوترکسات 12 گرم در متر مربع است. اگر این دوز برای تولید حداکثر غلظت متوترکسات سرم 1000 میکرومولار (3-10 مول در لیتر) در پایان انفوزیون متوترکسات کافی نباشد، ممکن است در درمان های بعدی دوز به 15 گرم بر متر مربع افزایش یابد. اگر بیمار استفراغ می کند یا نمی تواند داروهای خوراکی را تحمل کند، لوکوورین IV یا IM با همان دوز و برنامه تجویز می شود. دارو * دوز * درمان هفته بعد از جراحی متوترکسات 12 گرم در متر مربع IV به صورت انفوزیون 4 ساعته (دوز شروع) 4،5،6،7،11،12،15،16،29،30،44،45 لئوکوورین 15 میلی گرم خوراکی هر شش ساعت بعد از 24 دوز، شروع مجدد به مدت 24 ساعت. --------- دوکسوروبیسین † به عنوان یک دارو 30 میلی گرم در متر مربع / روز IV x 3 روز 8،17 دوکسوروبیسین † 50 میلی گرم در متر مربع IV 20،23،33،36 سیس پلاتین † 100 میلی گرم در متر مربع IV 3، 35، 20، 20، واحد در متر 2 IV x 2 روز 2،13،26،39،42 سیکلوفسفامید † 600 میلی گرم در متر 2 IV x 2 روز 2،13،26،39،42 داکتینومایسین † 0.6 میلی گرم در متر 2 IV x 2 روز 2،393،26، MP39، 26، 2،39، 2. و همکاران: تأثیر شیمی درمانی کمکی بر بقای بدون عود بیماران مبتلا به استئوسارکوم اندام. N Engl J of Med 1986; 314 (شماره 25): 1600-1606. † برای اطلاعات کامل در مورد نسخه، هر درج بسته مربوطه را ببینید. تغییرات دوز ممکن است به دلیل سمیت ناشی از دارو ضروری باشد. هنگامی که قرار است این دوزهای بالاتر متوترکسات تجویز شود، دستورالعمل های ایمنی زیر باید به دقت رعایت شود. دستورالعمل‌های مربوط به درمان متوترکسات با LEUCOVORIN RESCUE تجویز متوترکسات باید تا زمان بهبودی به تعویق بیفتد اگر: تعداد WBC کمتر از 1500 در میکرولیتر، تعداد نوتروفیل ها کمتر از 200 در میکرولیتر، تعداد پلاکت ها کمتر از 75000 در میکرولیتر، سطح بیلی روبین سرم بیشتر از 1.2 میلی گرم در دسی لیتر است، سطح SGPT بیشتر از 450 U است، تا زمانی که شواهدی مبنی بر هضم مخاطی وجود داشته باشد. حضور دارد؛ این باید قبل از تزریق خشک شود. عملکرد کافی کلیه باید مستند باشد. قبل از شروع درمان، کراتینین سرم باید نرمال باشد و کلیرانس کراتینین باید بیشتر از 60 میلی لیتر در دقیقه باشد. کراتینین سرم باید قبل از هر دوره درمانی بعدی اندازه گیری شود. اگر کراتینین سرم 50 درصد یا بیشتر در مقایسه با مقدار قبلی افزایش یافته باشد، کلیرانس کراتینین باید اندازه گیری و ثبت شود که بیش از 60 میلی لیتر در دقیقه باشد (حتی اگر کراتینین سرم هنوز در محدوده طبیعی باشد). بیماران باید به خوبی هیدراته شوند و برای قلیایی شدن ادرار باید با بی کربنات سدیم درمان شوند. 1000 میلی لیتر بر متر مربع مایع داخل وریدی را طی 6 ساعت قبل از شروع انفوزیون متوترکسات تجویز کنید. هیدراتاسیون را با 125 میلی لیتر بر متر مربع در ساعت (3 لیتر در متر مربع در روز) در طول انفوزیون متوترکسات و تا 2 روز پس از اتمام انفوزیون ادامه دهید. در طول انفوزیون متوترکسات و درمان با کلسیم لوکوورین، ادرار را قلیایی کنید تا PH بالاتر از 7 حفظ شود. این را می توان با تجویز بی کربنات سدیم به صورت خوراکی یا با ادغام در یک محلول داخل وریدی جداگانه انجام داد. کراتینین سرم و متوترکسات سرم را 24 ساعت پس از شروع متوترکسات و حداقل یک بار در روز تا زمانی که سطح متوترکسات کمتر از 5×10-8 مول در لیتر (0.05 میکرومولار) شود، تکرار کنید. جدول زیر دستورالعمل هایی را برای دوز کلسیم لوکوورین بر اساس سطوح سرمی متوترکسات ارائه می دهد. (جدول زیر را ببینید. ‡) بیمارانی که دفع زودهنگام متوترکسات را با تاخیر مواجه می‌کنند، احتمالاً به نارسایی الیگوریک کلیه غیرقابل برگشت مبتلا می‌شوند. علاوه بر درمان مناسب با لوکوورین، این بیماران نیاز به هیدراتاسیون و قلیایی شدن ادرار و نظارت دقیق بر وضعیت مایع و الکترولیت دارند تا زمانی که سطح سرمی متوترکسات به زیر 0.05 میکرومولار کاهش یابد و نارسایی کلیه برطرف شود. در صورت لزوم، همودیالیز حاد و متناوب با دیالیز با شار بالا نیز ممکن است در این بیماران مفید باشد. برخی از بیماران به دنبال تجویز متوترکسات دارای ناهنجاری هایی در حذف متوترکسات یا ناهنجاری هایی در عملکرد کلیه خواهند بود که نسبت به ناهنجاری های شرح داده شده در جدول زیر قابل توجه است اما شدت کمتری دارد. این ناهنجاری ها ممکن است با سمیت بالینی قابل توجهی همراه باشد یا نباشد. اگر سمیت بالینی قابل توجهی مشاهده شد، نجات لکوکورین باید برای 24 ساعت اضافی (در مجموع 14 دوز در 84 ساعت) در دوره های بعدی درمان تمدید شود. این احتمال که بیمار داروهای دیگری را مصرف می کند که با متوترکسات تداخل دارند (مانند داروهایی که ممکن است با اتصال متوترکسات به آلبومین سرم یا حذف آن تداخل داشته باشند) باید همیشه در صورت مشاهده ناهنجاری های آزمایشگاهی یا سمیت های بالینی مورد بررسی قرار گیرد. احتیاط: لوکوورین را به صورت داخل نخاعی تجویز نکنید. پسوریازیس، آرتریت روماتوئید و آرتریت روماتوئید نوجوانان آرتریت روماتوئید بزرگسالان: برنامه‌های دوز شروع توصیه‌شده دوز خوراکی 7.5 میلی‌گرم یک بار در هفته. † دوزهای خوراکی 2.5 میلی گرم در فواصل 12 ساعته برای 3 دوز تقسیم شده به عنوان یک دوره یک بار در هفته. † † قرص متوترکسات سدیم برای مصرف خوراکی موجود است. آرتریت روماتوئید نوجوانان با دوره پلی آرتیکولار: دوز شروع توصیه شده 10 میلی گرم بر متر مربع است که یک بار در هفته تجویز می شود. برای RA بزرگسالان یا JRA با دوره چند مفصلی، دوزها ممکن است به تدریج تنظیم شوند تا به یک پاسخ مطلوب دست یابند. تجربه محدود افزایش قابل توجهی در بروز و شدت واکنش های سمی جدی، به ویژه سرکوب مغز استخوان، در دوزهای بیش از 20 میلی گرم در هفته در بزرگسالان را نشان می دهد. اگرچه تجربه ای در مورد دوزهای تا 30 میلی گرم بر متر مربع در هفته در کودکان وجود دارد، اما داده های منتشر شده بسیار کمی برای ارزیابی اینکه چگونه دوزهای بیش از 20 میلی گرم بر متر مربع در هفته ممکن است بر خطر سمیت جدی در کودکان تأثیر بگذارد، وجود دارد. با این حال، تجربه نشان می‌دهد که کودکانی که 20 تا 30 میلی‌گرم بر متر مربع در هفته (65/0 تا 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در هفته) دریافت می‌کنند، اگر متوترکسات به صورت عضلانی یا زیر جلدی تجویز شود، ممکن است جذب بهتر و عوارض گوارشی کمتری داشته باشند. پاسخ درمانی معمولاً در عرض 3 تا 6 هفته شروع می شود و بیمار ممکن است تا 12 هفته یا بیشتر به بهبود خود ادامه دهد. مدت زمان مطلوب درمان ناشناخته است. اطلاعات محدود موجود از مطالعات طولانی مدت در بزرگسالان نشان می دهد که بهبود اولیه بالینی حداقل برای دو سال با ادامه درمان حفظ می شود. هنگامی که متوترکسات قطع می شود، آرتریت معمولا در عرض 3 تا 6 هفته بدتر می شود. بیمار باید به طور کامل از خطرات مربوطه مطلع باشد و تحت نظارت دائمی پزشک باشد. (اطلاعات مربوط به بیماران را در بخش اقدامات احتیاطی ببینید). ارزیابی عملکرد هماتولوژیک، کبدی، کلیوی و ریوی باید با شرح حال، معاینه فیزیکی و آزمایشات آزمایشگاهی قبل از شروع، به طور دوره ای در طول و قبل از شروع مجدد درمان با متوترکسات انجام شود (به احتیاط ها مراجعه کنید). برای جلوگیری از بارداری در طول درمان با متوترکسات باید اقدامات مناسبی انجام شود (به احتیاط ها و موارد منع مصرف مراجعه کنید). همه برنامه ها باید به طور مداوم برای هر بیمار تنظیم شود. یک دوز آزمایش اولیه ممکن است قبل از برنامه دوز معمولی داده شود تا حساسیت شدید به عوارض جانبی را تشخیص دهد (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). حداکثر سرکوب میلو معمولاً در هفت تا ده روز رخ می دهد. پسوریازیس: برنامه دوز شروع توصیه شده در هفته برنامه دوز خوراکی، IM یا IV: 10 تا 25 میلی گرم در هفته تا رسیدن به پاسخ کافی. † برنامه دوز خوراکی تقسیم شده: 2.5 میلی گرم در فواصل 12 ساعت برای سه دوز. † † قرص متوترکسات سدیم برای مصرف خوراکی موجود است. دوزها در هر برنامه ممکن است به تدریج برای دستیابی به پاسخ بالینی مطلوب تنظیم شوند. معمولاً نباید از 30 میلی گرم در هفته تجاوز کرد. هنگامی که پاسخ بالینی بهینه به دست آمد، هر برنامه دوز باید به کمترین مقدار ممکن دارو و به طولانی ترین دوره استراحت ممکن کاهش یابد. استفاده از متوترکسات ممکن است امکان بازگشت به درمان موضعی معمول را فراهم کند که باید تشویق شود. جابجایی و دفع: روش‌هایی برای حمل و دفع مناسب داروهای ضد سرطان باید در نظر گرفته شود. چندین دستورالعمل در این زمینه منتشر شده است. 1-7 هیچ توافق کلی مبنی بر ضروری یا مناسب بودن تمامی روش های توصیه شده در دستورالعمل وجود ندارد. بازسازی پودرهای لیوفیلیزه: بلافاصله قبل از استفاده مجدداً بسازید. متوترکسات برای تزریق باید با یک محیط استریل مناسب و بدون مواد نگهدارنده مانند محلول دکستروز 5٪، USP یا تزریق کلرید سدیم، USP بازسازی شود. ویال 1 گرمی باید با 19.4 میلی لیتر به غلظت 50 میلی گرم در میلی لیتر بازسازی شود. هنگامی که دوزهای بالای متوترکسات توسط انفوزیون IV تجویز می شود، دوز کل در محلول دکستروز 5٪، USP رقیق می شود. برای تزریق داخل نخاعی، با یک محیط استریل مناسب و بدون مواد نگهدارنده مانند تزریق کلرید سدیم، USP، به غلظت 1 میلی گرم بر میلی لیتر بازگردانید. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند.

متوترکسات جنرال پتانسیل سمیت جدی را دارد (به هشدارهای جعبه مراجعه کنید). اثرات سمی ممکن است از نظر فراوانی و شدت به دوز یا دفعات مصرف مرتبط باشد اما در همه دوزها دیده شده است. از آنجایی که آنها می توانند در هر زمانی در طول درمان رخ دهند، لازم است بیماران تحت درمان با متوترکسات را به دقت دنبال کنید. اکثر عوارض جانبی در صورت تشخیص زودهنگام برگشت پذیر هستند. هنگامی که چنین واکنش هایی رخ می دهد، دارو باید در دوز کاهش یابد یا قطع شود و اقدامات اصلاحی مناسب باید انجام شود. در صورت لزوم، این می تواند شامل استفاده از کلسیم لوکوورین و/یا همودیالیز حاد و متناوب با دیالیز با شار بالا باشد. (به مصرف بیش از حد مراجعه کنید). اگر درمان با متوترکسات مجدداً شروع شود، باید با احتیاط و با در نظر گرفتن نیاز بیشتر به دارو و افزایش هوشیاری نسبت به عود احتمالی مسمومیت، انجام شود. فارماکولوژی بالینی متوترکسات در افراد مسن به خوبی مورد مطالعه قرار نگرفته است. به دلیل کاهش عملکرد کبدی و کلیوی و همچنین کاهش ذخایر فولات در این جمعیت، دوزهای نسبتاً پایین باید در نظر گرفته شود و این بیماران باید از نظر علائم اولیه سمیت به دقت تحت نظر باشند. برخی از اثرات ذکر شده در بخش واکنش های نامطلوب، مانند سرگیجه و خستگی، ممکن است بر توانایی رانندگی یا کار با ماشین آلات تأثیر بگذارد. اطلاعات برای بیماران بیماران باید از علائم و نشانه های اولیه مسمومیت، از نیاز به ملاقات سریع با پزشک خود در صورت بروز آنها و نیاز به پیگیری دقیق، از جمله آزمایش های آزمایشگاهی دوره ای برای نظارت بر سمیت مطلع شوند. هم پزشک و هم داروساز باید به بیمار تاکید کنند که دوز توصیه شده به صورت هفتگی در آرتریت روماتوئید و پسوریازیس مصرف شود و استفاده اشتباه روزانه از دوز توصیه شده منجر به مسمومیت کشنده شده است. نسخه ها نباید بر اساس PRN نوشته یا دوباره پر شوند. بیماران باید از فواید و خطرات احتمالی استفاده از متوترکسات مطلع شوند. خطر اثرات بر تولید مثل باید با بیماران مرد و زن که متوترکسات مصرف می کنند، مورد بحث قرار گیرد. آزمایشات آزمایشگاهی بیماران تحت درمان با متوترکسات باید به دقت تحت نظر باشند تا اثرات سمی به سرعت تشخیص داده شود. ارزیابی اولیه باید شامل شمارش کامل خون با شمارش افتراقی و پلاکتی، آنزیم‌های کبدی، آزمایش‌های عملکرد کلیوی و عکس‌برداری با اشعه ایکس قفسه سینه باشد. در طول درمان آرتریت روماتوئید و پسوریازیس، نظارت بر این پارامترها توصیه می شود: هماتولوژی حداقل ماهانه، عملکرد کلیه و عملکرد کبد هر 1 تا 2 ماه یکبار. معمولاً در طول درمان ضد نئوپلاستیک نظارت مکرر نشان داده می شود. در طول دوز اولیه یا تغییر دوز، یا در طول دوره های افزایش خطر افزایش سطح متوترکسات خون (به عنوان مثال، کم آبی)، نظارت مکرر نیز ممکن است نشان داده شود. ناهنجاری های گذرا در تست عملکرد کبد اغلب پس از تجویز متوترکسات مشاهده می شود و معمولاً دلیلی برای اصلاح درمان با متوترکسات نیست. ناهنجاری‌های مداوم تست عملکرد کبد و/یا کاهش آلبومین سرم ممکن است نشانه‌ای از سمیت جدی کبد باشد و نیاز به ارزیابی داشته باشد. (به اقدامات احتیاطی، سمیت سیستم اندام، کبدی مراجعه کنید). رابطه ای بین تست های غیر طبیعی عملکرد کبد و فیبروز یا سیروز کبدی برای بیماران مبتلا به پسوریازیس ثابت نشده است. ناهنجاری های مداوم در تست های عملکرد کبد ممکن است قبل از ظهور فیبروز یا سیروز در جمعیت آرتریت روماتوئید باشد. در صورت مشکوک بودن به بیماری ریوی ناشی از متوترکسات، تست های عملکرد ریوی ممکن است مفید باشد، به خصوص اگر اندازه گیری های پایه در دسترس باشد. تداخلات دارویی داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی نباید قبل یا همزمان با دوزهای بالای متوترکسات، مانند استفاده در درمان استئوسارکوم، تجویز شوند. گزارش شده است که مصرف همزمان برخی از NSAID ها با درمان با دوز بالا با متوترکسات باعث افزایش و طولانی شدن سطح سرمی متوترکسات می شود که منجر به مرگ و میر ناشی از سمیت شدید خونی و گوارشی می شود. هنگامی که NSAID ها و سالیسیلات ها همزمان با دوزهای پایین تر متوترکسات تجویز می شوند باید احتیاط کرد. گزارش شده است که این داروها ترشح لوله ای متوترکسات را در مدل حیوانی کاهش می دهند و ممکن است سمیت آن را افزایش دهند. علیرغم تداخلات بالقوه، مطالعات متوترکسات در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید معمولاً شامل استفاده همزمان از رژیم های دوز ثابت NSAID ها، بدون مشکلات ظاهری است. با این حال، باید توجه داشت که دوزهای مورد استفاده در آرتریت روماتوئید (7.5 تا 15 میلی گرم در هفته) تا حدودی کمتر از دوزهای مورد استفاده در پسوریازیس است و دوزهای بزرگتر می تواند منجر به سمیت غیرمنتظره شود. متوترکسات تا حدی به آلبومین سرم متصل است و سمیت ممکن است به دلیل جابجایی توسط داروهای خاص مانند سالیسیلات ها، فنیل بوتازون، فنی توئین و سولفونامیدها افزایش یابد. حمل و نقل لوله های کلیوی نیز توسط پروبنسید کاهش می یابد. استفاده از متوترکسات با این دارو باید به دقت کنترل شود. در درمان بیماران مبتلا به استئوسارکوم، اگر متوترکسات با دوز بالا همراه با یک عامل شیمی درمانی نفروتوکسیک بالقوه (مانند سیس پلاتین) تجویز شود، باید احتیاط کرد. متوترکسات باعث افزایش سطح مرکاپتوپورین در پلاسما می شود. بنابراین ترکیب متوترکسات و مرکاپتوپورین ممکن است نیاز به تنظیم دوز داشته باشد. آنتی‌بیوتیک‌های خوراکی مانند تتراسایکلین، کلرامفنیکل و آنتی‌بیوتیک‌های طیف غیرقابل جذب، ممکن است جذب روده‌ای متوترکسات را کاهش دهند یا با مهار فلور روده و سرکوب متابولیسم دارو توسط باکتری‌ها، با گردش خون روده‌ای تداخل کنند. پنی سیلین ها ممکن است کلیرانس کلیوی متوترکسات را کاهش دهند. افزایش غلظت سرمی متوترکسات با سمیت هماتولوژیک و گوارشی همزمان با دوز بالا و پایین متوترکسات مشاهده شده است. استفاده از متوترکسات با پنی سیلین ها باید به دقت کنترل شود. پتانسیل افزایش سمیت کبدی در هنگام تجویز متوترکسات با سایر عوامل کبدی مورد ارزیابی قرار نگرفته است. با این حال، سمیت کبدی در چنین مواردی گزارش شده است. بنابراین، بیمارانی که همزمان با متوترکسات و سایر هپاتوتوکسین‌های بالقوه (مانند آزاتیوپرین، رتینوئیدها، سولفاسالازین) درمان می‌شوند، باید از نظر احتمال افزایش خطر سمیت کبدی به دقت تحت نظر باشند. متوترکسات ممکن است کلیرانس تئوفیلین را کاهش دهد. سطح تئوفیلین در صورت استفاده همزمان با متوترکسات باید کنترل شود. آماده سازی ویتامین حاوی اسید فولیک یا مشتقات آن ممکن است پاسخ به متوترکسات تجویز شده سیستمیک را کاهش دهد. مطالعات اولیه حیوانی و انسانی نشان داده است که مقادیر کمی از لوکوورین تزریقی داخل وریدی عمدتاً به صورت 5-متیل تتراهیدروفولات وارد CSF می شود و در انسان 1 تا 3 مرتبه کمتر از غلظت معمول متوترکسات پس از تجویز داخل نخاعی باقی می ماند. با این حال، دوزهای بالای لوکوورین ممکن است اثربخشی متوترکسات تزریقی داخل نخاعی را کاهش دهد. حالت های کمبود فولات ممکن است سمیت متوترکسات را افزایش دهد. تری متوپریم/سولفامتوکسازول به ندرت گزارش شده است که باعث افزایش سرکوب مغز استخوان در بیمارانی که متوترکسات دریافت می کنند، احتمالاً به دلیل کاهش ترشح لوله ای و/یا اثر افزودنی ضد فولات است. استفاده از بیهوشی اکسید نیتروژن اثر متوترکسات را بر مسیرهای متابولیک وابسته به فولات تقویت می کند و در نتیجه پتانسیل افزایش سمیت مانند استوماتیت، سرکوب میلوسیت و سمیت عصبی را افزایش می دهد. از بیهوشی همزمان اکسید نیتروژن در بیمارانی که متوترکسات دریافت می کنند خودداری کنید. هنگام تجویز متوترکسات پس از سابقه اخیر مصرف اکسید نیتروژن احتیاط کنید. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری هیچ اطلاعات انسانی کنترل شده ای در مورد خطر نئوپلازی با متوترکسات وجود ندارد. متوترکسات در تعدادی از مطالعات حیوانی برای پتانسیل سرطان زایی با نتایج غیرقطعی ارزیابی شده است. اگرچه شواهدی وجود دارد که متوترکسات باعث آسیب کروموزومی به سلول های بدنی حیوان و سلول های مغز استخوان انسان می شود، اهمیت بالینی آن هنوز نامشخص است. لنفوم غیر هوچکین و سایر تومورها در بیمارانی که متوترکسات خوراکی با دوز پایین دریافت می کنند گزارش شده است. با این حال، مواردی از لنفوم بدخیم وجود دارد که در طول درمان با متوترکسات خوراکی با دوز پایین ایجاد شده است، که پس از قطع متوترکسات، بدون نیاز به درمان فعال ضد لنفوم، کاملاً پسرفت کرده است. قبل از استفاده از متوترکسات به تنهایی یا همراه با سایر داروها، به ویژه در بیماران اطفال یا بزرگسالان جوان، باید مزایا را در مقابل خطر احتمالی سنجید. متوترکسات باعث سمیت جنینی، سقط جنین و نقایص جنینی در انسان می شود. همچنین گزارش شده است که باعث اختلال در باروری، اولیگواسپرمی و اختلال قاعدگی در انسان، در طول و برای مدت کوتاهی پس از قطع درمان می شود. اثرات تراتوژنیک بارداری، رده X بارداری پسوریازیس و آرتریت روماتوئید: متوترکسات در رده X بارداری قرار دارد (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). مادران شیرده موارد منع مصرف را ببینید. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال فقط در شیمی درمانی سرطان و در آرتریت روماتوئید نوجوانان با دوره چند مفصلی ثابت شده است. مطالعات بالینی منتشر شده برای ارزیابی استفاده از متوترکسات در کودکان و نوجوانان (به عنوان مثال، بیماران 2 تا 16 ساله) با JRA ایمنی قابل مقایسه با بزرگسالان مبتلا به آرتریت روماتوئید را نشان داد (به داروسازی بالینی، عوارض جانبی و عوارض جانبی مراجعه کنید). ) برای درمان داخل نخاعی و با دوز بالا با متوترکسات، از فرمول متوترکسات بدون مواد نگهدارنده استفاده کنید. از فرمول حفظ شده متوترکسات برای درمان داخل نخاعی یا با دوز بالا استفاده نکنید زیرا حاوی بنزیل الکل است. از فرمول متوترکسات بدون مواد نگهدارنده در نوزادان استفاده کنید. گزارش هایی از "سندرم نفس کشیدن" کشنده در نوزادان (کودکان کمتر از یک ماه) به دنبال تجویز محلول های داخل وریدی حاوی ماده نگهدارنده بنزیل الکل گزارش شده است. علائم عبارتند از شروع قابل توجه تنفس نفس گیر، افت فشار خون، برادی کاردی و کلاپس قلبی عروقی. سمیت عصبی جدی، که اغلب به صورت تشنج عمومی یا کانونی آشکار می شود، با افزایش غیرمنتظره فراوانی در میان بیماران اطفال مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد که با متوترکسات وریدی دوز متوسط ​​(1 گرم بر متر مربع) تحت درمان قرار گرفتند، گزارش شده است. (به اقدامات احتیاطی، سمیت سیستم اندام، نورولوژیک مراجعه کنید). استفاده از سالمندان مطالعات بالینی متوترکسات شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی و کلیوی، کاهش ذخایر فولات، بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی (یعنی که با عملکرد کلیوی، متوترکسات یا متابولیسم فولات تداخل می کند) در این جمعیت (به احتیاط ها، تداخلات دارویی مراجعه کنید). از آنجایی که کاهش عملکرد کلیه ممکن است با افزایش عوارض جانبی همراه باشد و اندازه گیری کراتینین سرم ممکن است بیش از تخمین عملکرد کلیه در سالمندان باشد، روش های دقیق تری (یعنی کلیرانس کراتینین) باید در نظر گرفته شود. سطوح سرمی متوترکسات نیز ممکن است مفید باشد. بیماران مسن باید از نظر علائم اولیه سمیت کبدی، مغز استخوان و کلیوی به دقت تحت نظر باشند. در شرایط مصرف مزمن، ممکن است سمیت های خاصی با مکمل فولات کاهش یابد. تجربه پس از بازاریابی نشان می دهد که بروز سرکوب مغز استخوان، ترومبوسیتوپنی و پنومونیت ممکن است با افزایش سن افزایش یابد. به هشدارهای جعبه‌ای و واکنش‌های نامطلوب مراجعه کنید. سمیت سیستم اندام دستگاه گوارش اگر استفراغ، اسهال یا استوماتیت رخ دهد که ممکن است منجر به کم آبی بدن شود، متوترکسات باید تا زمان بهبودی قطع شود. در صورت وجود بیماری زخم معده یا کولیت اولسراتیو، متوترکسات باید با احتیاط شدید مصرف شود. متوترکسات هماتولوژیک می تواند خون سازی را سرکوب کند و باعث کم خونی، کم خونی آپلاستیک، پان سیتوپنی، لکوپنی، نوتروپنی و/یا ترومبوسیتوپنی شود. در بیماران مبتلا به بدخیمی و اختلالات خونساز از قبل، دارو باید با احتیاط مصرف شود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده در آرتریت روماتوئید (128=n)، لکوپنی (WBC <3000/mm3) در 2 بیمار، ترومبوسیتوپنی (پلاکت کمتر از 100000/mm3) در 6 بیمار، و پان سیتوپنی در 2 بیمار مشاهده شد. در پسوریازیس و آرتریت روماتوئید، در صورت کاهش قابل توجه شمارش خون، مصرف متوترکسات باید بلافاصله قطع شود. در درمان بیماری‌های نئوپلاستیک، متوترکسات تنها در صورتی باید ادامه یابد که منافع بالقوه خطر سرکوب شدید میلوسکوپ را تضمین کند. بیماران مبتلا به گرانولوسیتوپنی عمیق و تب باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرند و معمولاً نیاز به درمان تزریقی با آنتی بیوتیک وسیع الطیف دارند. متوترکسات کبدی پتانسیل سمیت کبدی حاد (افزایش ترانس آمینازها) و مزمن (فیبروز و سیروز) را دارد. سمیت مزمن بالقوه کشنده است. معمولاً پس از استفاده طولانی مدت (معمولاً دو سال یا بیشتر) و پس از دوز کلی حداقل 1.5 گرم رخ می دهد. در مطالعات بر روی بیماران پسوریازیس، به نظر می رسد سمیت کبدی تابعی از دوز تجمعی کل است و به نظر می رسد که با الکلیسم، چاقی، دیابت و سن بالا افزایش یافته است. نرخ بروز دقیق مشخص نشده است. میزان پیشرفت و برگشت پذیری ضایعات مشخص نیست. در صورت وجود آسیب کبدی قبلی یا اختلال در عملکرد کبد، احتیاط ویژه نشان داده می شود. در پسوریازیس، آزمایشات عملکرد کبد، از جمله آلبومین سرم، باید به صورت دوره ای قبل از دوز انجام شود، اما در صورت ابتلا به فیبروز یا سیروز، اغلب طبیعی است. این ضایعات فقط با بیوپسی قابل تشخیص هستند. توصیه معمول این است که بیوپسی کبد در 1) قبل از درمان یا مدت کوتاهی پس از شروع درمان (2 تا 4 ماه)، 2) دوز تجمعی کل 1.5 گرم و 3) پس از هر 1 تا 1.5 گرم اضافی دریافت شود. فیبروز متوسط ​​یا هر سیروز به طور معمول منجر به قطع دارو می شود. فیبروز خفیف به طور معمول نشان دهنده تکرار بیوپسی در 6 ماه است. یافته‌های بافت‌شناسی خفیف‌تر مانند تغییر چربی و التهاب پورتال با درجه پایین، پیش‌درمانی نسبتاً رایجی هستند. اگرچه این تغییرات خفیف معمولاً دلیلی برای اجتناب یا قطع درمان با متوترکسات نیستند، دارو باید با احتیاط مصرف شود. در آرتریت روماتوئید، سن در اولین استفاده از متوترکسات و مدت زمان درمان به عنوان عوامل خطر برای سمیت کبدی گزارش شده است. سایر عوامل خطر، مشابه آنچه در پسوریازیس مشاهده می شود، ممکن است در آرتریت روماتوئید وجود داشته باشد اما تا به امروز تایید نشده است. ناهنجاری های مداوم در تست های عملکرد کبد ممکن است قبل از ظهور فیبروز یا سیروز در این جمعیت باشد. یک تجربه ترکیبی گزارش شده در 217 بیمار آرتریت روماتوئید با بیوپسی کبد قبل و در طول درمان (پس از دوز تجمعی حداقل 1.5 گرم) و در 714 بیمار با بیوپسی فقط در طول درمان وجود دارد. 64 مورد (7%) فیبروز و 1 مورد (0.1%) سیروز وجود دارد. از 64 مورد فیبروز، 60 مورد خفیف در نظر گرفته شد. لکه رتیکولین برای فیبروز اولیه حساس تر است و استفاده از آن ممکن است این ارقام را افزایش دهد. مشخص نیست که استفاده طولانی تر این خطرات را افزایش می دهد یا خیر. در بیمارانی که متوترکسات برای آرتریت روماتوئید دریافت می کنند، باید در ابتدا و در فواصل 4 تا 8 هفته آزمایش های عملکرد کبد انجام شود. بیوپسی کبدی قبل از درمان باید برای بیمارانی با سابقه مصرف بیش از حد الکل، مقادیر غیرطبیعی مداوم آزمایش عملکرد کبدی یا عفونت مزمن هپاتیت B یا C انجام شود. در طول درمان، در صورت وجود ناهنجاری های مداوم در تست عملکرد کبد یا کاهش آلبومین سرم زیر محدوده طبیعی (در شرایط آرتریت روماتوئید به خوبی کنترل شده) باید بیوپسی کبد انجام شود. اگر نتایج بیوپسی کبد تغییرات خفیفی را نشان دهد (Roenigk، درجه I، II، IIIa)، متوترکسات ممکن است ادامه یابد و بیمار طبق توصیه های ذکر شده در بالا تحت نظر باشد. مصرف متوترکسات باید در هر بیماری که به طور مداوم آزمایشات عملکرد کبد غیرطبیعی را نشان می دهد و از بیوپسی کبد امتناع می ورزد یا در هر بیماری که بیوپسی کبد تغییرات متوسط ​​تا شدید را نشان می دهد (Roenigk درجه IIIb یا IV) قطع شود. عفونت یا حالت های ایمونولوژیک متوترکسات باید با احتیاط شدید در حضور عفونت فعال استفاده شود و معمولاً در بیمارانی که شواهد آشکار یا آزمایشگاهی سندرم نقص ایمنی دارند منع مصرف دارد. زمانی که در طول درمان با متوترکسات انجام شود، ایمن سازی ممکن است بی اثر باشد. ایمن سازی با واکسن های ویروس زنده به طور کلی توصیه نمی شود. گزارش‌هایی از عفونت‌های منتشر واکسینیا پس از ایمن‌سازی آبله در بیمارانی که درمان با متوترکسات دریافت می‌کنند، گزارش شده است. هیپوگاماگلوبولینمی به ندرت گزارش شده است. عفونت های فرصت طلب بالقوه کشنده، به ویژه پنومونی پنوموسیستیس کارینی، ممکن است با درمان با متوترکسات رخ دهد. هنگامی که بیمار با علائم ریوی مراجعه می کند، احتمال پنومونی پنوموسیستیس کارینی باید در نظر گرفته شود. نورولوژیک گزارش هایی از لکوآنسفالوپاتی به دنبال تجویز داخل وریدی متوترکسات در بیمارانی که تابش کرانیو نخاعی داشته اند گزارش شده است. سمیت عصبی جدی، که اغلب به صورت تشنج عمومی یا کانونی آشکار می شود، با افزایش غیرمنتظره فراوانی در میان بیماران اطفال مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد که با متوترکسات وریدی دوز متوسط ​​(1 گرم بر متر مربع) تحت درمان قرار گرفتند، گزارش شده است. در مطالعات تصویربرداری تشخیصی، بیماران علامت دار معمولاً به لکوآنسفالوپاتی و/یا کلسیفیکاسیون میکروآنژیوپاتیک مبتلا بودند. لوکوآنسفالوپاتی مزمن نیز در بیمارانی گزارش شده است که دوزهای مکرر متوترکسات با دوز بالا را با لئوکوورین نجات حتی بدون تابش جمجمه دریافت کردند. قطع متوترکسات همیشه به بهبودی کامل منجر نمی شود. یک سندرم عصبی حاد گذرا در بیماران تحت درمان با رژیم های با دوز بالا مشاهده شده است. تظاهرات این انسفالوپاتی سکته مانند ممکن است شامل گیجی، همی پارزی، کوری گذرا، تشنج و کما باشد. علت دقیق آن ناشناخته است. پس از استفاده داخل نخاعی متوترکسات، مسمومیت سیستم عصبی مرکزی که ممکن است رخ دهد را می توان به شرح زیر طبقه بندی کرد: آراکنوئیدیت شیمیایی حاد که با علائمی مانند سردرد، کمردرد، سفتی نوکال و تب ظاهر می شود. میلوپاتی تحت حاد که با پاراپارزی/پاراپلژی همراه با درگیری یک یا چند ریشه عصبی نخاعی مشخص می شود. لوکوآنسفالوپاتی مزمن که با گیجی، تحریک پذیری، خواب آلودگی، آتاکسی، زوال عقل، تشنج و کما آشکار می شود. این وضعیت می تواند پیشرونده و حتی کشنده باشد. ریوی علائم ریوی (به ویژه سرفه خشک غیرمولد) یا پنومونی غیر اختصاصی که در طول درمان با متوترکسات رخ می دهد ممکن است نشان دهنده یک ضایعه بالقوه خطرناک باشد و نیاز به قطع درمان و بررسی دقیق دارد. اگرچه از نظر بالینی متغیر است، اما بیمار معمولی مبتلا به بیماری ریوی ناشی از متوترکسات با تب، سرفه، تنگی نفس، هیپوکسمی، و نفوذ در اشعه ایکس قفسه سینه تظاهر می‌کند. عفونت (از جمله ذات الریه) باید حذف شود. این ضایعه می تواند در تمام دوزها ایجاد شود. متوترکسات کلیه ممکن است باعث آسیب کلیوی شود که ممکن است منجر به نارسایی حاد کلیه شود. دوزهای بالای متوترکسات مورد استفاده در درمان استئوسارکوم ممکن است باعث آسیب کلیوی شود که منجر به نارسایی حاد کلیه شود. سمیت کلیوی عمدتاً به دلیل رسوب متوترکسات و 7-هیدروکسی متوترکسات در لوله های کلیوی است. توجه دقیق به عملکرد کلیه از جمله هیدراتاسیون کافی، قلیایی شدن ادرار و اندازه گیری سطوح سرمی متوترکسات و کراتینین برای تجویز ایمن ضروری است. واکنش‌های پوستی شدید، گاهی کشنده، از جمله نکرولیز اپیدرمی سمی، سندرم استیونز جانسون، درماتیت لایه‌بردار، نکروز پوستی و اریتم مولتی‌فرم در کودکان و بزرگسالان طی چند روز پس از تجویز خوراکی، عضلانی، داخل وریدی یا داخل نخاعی گزارش شده است. واکنش‌ها پس از تک یا چند دوز کم، متوسط ​​یا زیاد متوترکسات در بیماران مبتلا به بیماری‌های نئوپلاستیک و غیرنئوپلاستیک مشاهده شد. سایر اقدامات احتیاطی متوترکسات باید با احتیاط شدید در صورت وجود ناتوانی استفاده شود. متوترکسات به آرامی از محفظه های فضای سوم (به عنوان مثال، پلورال افیوژن یا آسیت) خارج می شود. این منجر به نیمه عمر نهایی پلاسما و سمیت غیرمنتظره می شود. در بیمارانی که تجمع فضای سوم قابل توجهی دارند، توصیه می شود قبل از درمان مایع را تخلیه کرده و سطح متوترکسات پلاسما را کنترل کنند. ضایعات پسوریازیس ممکن است با قرار گرفتن همزمان در معرض اشعه ماوراء بنفش تشدید شود. درماتیت ناشی از تشعشع و آفتاب سوختگی ممکن است با استفاده از متوترکسات "یادآوری" شوند.

به طور کلی، بروز و شدت عوارض جانبی حاد به دوز و دفعات مصرف مربوط است. جدی‌ترین واکنش‌ها در بالا تحت سمیت سیستم عضوی در بخش اقدامات احتیاطی مورد بحث قرار گرفته‌اند. هنگام جستجوی اطلاعات در مورد واکنش های نامطلوب با متوترکسات، باید با آن بخش نیز مشورت کرد. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده شامل استوماتیت اولسراتیو، لکوپنی، حالت تهوع و ناراحتی شکمی است. سایر عوارض جانبی که اغلب گزارش شده عبارتند از کسالت، خستگی مفرط، لرز و تب، سرگیجه و کاهش مقاومت در برابر عفونت. سایر عوارض جانبی که با متوترکسات گزارش شده اند، در زیر بر اساس سیستم اندام ذکر شده اند. در محیط انکولوژی، درمان همزمان و بیماری زمینه ای، نسبت دادن خاص واکنش به متوترکسات را دشوار می کند. دستگاه گوارش - ورم لثه، فارنژیت، استوماتیت، بی اشتهایی، تهوع، استفراغ، اسهال، هماتمز، ملنا، زخم و خونریزی دستگاه گوارش، آنتریت، پانکراتیت. اختلالات خون و سیستم لنفاوی - خون سازی سرکوب شده، کم خونی، کم خونی آپلاستیک، پان سیتوپنی، لکوپنی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، آگرانولوسیتوز، ائوزینوفیلی، لنفادنوپاتی و اختلالات لنفوپرولیفراتیو (از جمله اختلالات لنفوپرولیفراتیو). هیپوگاماگلوبولینمی به ندرت گزارش شده است. قلبی عروقی - پریکاردیت، افیوژن پریکارد، افت فشار خون و حوادث ترومبوآمبولیک (از جمله ترومبوز شریانی، ترومبوز مغزی، ترومبوز ورید عمقی، ترومبوز ورید شبکیه، ترومبوفلبیت، و آمبولی ریوی). سیستم عصبی مرکزی - سردرد، خواب‌آلودگی، تاری دید، کوری گذرا، اختلال گفتار شامل دیزآرتری و آفازی، همی‌پارزی، فلج و تشنج نیز به دنبال مصرف متوترکسات رخ داده است. به دنبال دوزهای پایین، گزارش‌های گاه‌به‌گاهی از اختلال عملکرد شناختی ظریف، تغییر خلق و خو، یا احساسات غیرمعمول جمجمه، لکوآنسفالوپاتی یا آنسفالوپاتی گزارش شده است. اختلالات کبدی صفراوی - سمیت کبدی، هپاتیت حاد، فیبروز مزمن و سیروز، نارسایی کبدی، کاهش آلبومین سرم، افزایش آنزیم های کبدی. عفونت - گزارش‌هایی از عفونت‌های فرصت‌طلب گاهی کشنده در بیماران دریافت‌کننده متوترکسات برای بیماری‌های نئوپلاستیک و غیرنئوپلاستیک گزارش شده است. پنومونی پنوموسیستیس کارینی شایع ترین عفونت فرصت طلب بود. همچنین گزارش هایی از عفونت، پنومونی، عفونت سیتومگالوویروس، از جمله پنومونی سیتومگالوویروسی، سپسیس، سپسیس کشنده، نوکاردیوز گزارش شده است. هیستوپلاسموز، کریپتوکوکوز، هرپس زوستر، هپاتیت H. سیمپلکس و H. سیمپلکس منتشر. سیستم اسکلتی عضلانی - شکستگی استرس. چشمی - ملتحمه، تغییرات جدی بینایی با علت ناشناخته. سیستم ریوی - فیبروز تنفسی، نارسایی تنفسی، آلوئولیت، پنومونیت بینابینی مرگ و میر گزارش شده است، و بیماری مزمن انسدادی بینابینی ریه گاهی اوقات رخ داده است. پوست - بثورات اریتماتوز، خارش، کهیر، حساسیت به نور، تغییرات رنگدانه ای، آلوپسی، اکیموز، تلانژکتازی، آکنه، فورونکولوز، اریتم مولتی فرم، نکرولیز اپیدرمی سمی، سندرم استیونز جانسون، درماتیت پوستی، نکروز پوستی و اگزفولولوز. دستگاه ادراری تناسلی - نفروپاتی شدید یا نارسایی کلیوی، آزوتمی، سیستیت، هماچوری، پروتئینوری. اووژنز یا اسپرماتوژنز معیوب، اولیگواسپرمی گذرا، اختلال در عملکرد قاعدگی، ترشحات واژن و ژنیکوماستی. ناباروری، سقط جنین، مرگ جنین، نقص جنین. سایر واکنش‌های نادرتر مربوط به یا منتسب به استفاده از متوترکسات مانند ندولوز، واسکولیت، آرترالژی/میالژی، از دست دادن میل جنسی/ناتوانی جنسی، دیابت، پوکی استخوان، مرگ ناگهانی، لنفوم، از جمله لنفوم‌های برگشت‌پذیر، سندرم لیز تومور، نکروز استئون بافت نرم، و نکروز بافت نرم. واکنش های آنافیلاکتوئیدی گزارش شده است. عوارض جانبی در مطالعات آرتریت روماتوئید دوسوکور بروز تقریبی عوارض جانبی منتسب به متوترکسات (یعنی کاهش نرخ دارونما) در مطالعات دوسوکور 12 تا 18 هفته ای بیماران (128=n) مبتلا به آرتریت روماتوئید تحت درمان با آرتریت روماتوئید (15 میلی گرم/5 تا دوز پایین) متوترکسات در زیر ذکر شده است. تقریباً همه این بیماران داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی همزمان مصرف می کردند و برخی نیز از دوزهای پایین کورتیکواستروئید استفاده می کردند. بافت شناسی کبد در این مطالعات کوتاه مدت مورد بررسی قرار نگرفت. (به اقدامات احتیاطی مراجعه کنید). بروز بیشتر از 10٪: افزایش تست های عملکرد کبد 15٪، تهوع / استفراغ 10٪. بروز 3 تا 10 درصد: استوماتیت، ترومبوسیتوپنی (تعداد پلاکت کمتر از 100000/mm3). بروز 1% تا 3%: راش/خارش/درماتیت، اسهال، آلوپسی، لکوپنی (WBC کمتر از 3000/mm 3)، پان سیتوپنی، سرگیجه. دو کارآزمایی کنترل‌شده دیگر روی بیماران (680=n) مبتلا به آرتریت روماتوئید با دوز خوراکی 7.5 تا 15 میلی‌گرم در هفته، بروز پنومونیت بینابینی را 1 درصد نشان داد. (به اقدامات احتیاطی مراجعه کنید.) سایر واکنش های کمتر شایع شامل کاهش هماتوکریت، سردرد، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، بی اشتهایی، آرترالژی، درد قفسه سینه، سرفه، سوزش ادرار، ناراحتی چشم، اپیستاکسی، تب، عفونت، تعریق، وزوز گوش و ترشحات واژن بود. عوارض جانبی در پسوریازیس هیچ کارآزمایی اخیر با کنترل پلاسبو در بیماران مبتلا به پسوریازیس وجود ندارد. دو گزارش ادبی (Roenigk، 1969، و Nyfors، 1978) وجود دارد که مجموعه‌های بزرگ (n=204، 248) از بیماران پسوریازیس تحت درمان با متوترکسات را توصیف می‌کنند. دوزها تا 25 میلی گرم در هفته متغیر بود و درمان تا چهار سال انجام شد. به استثنای آلوپسی، حساسیت به نور، و «سوختگی ضایعات پوستی» (هر 3 تا 10 درصد)، میزان واکنش‌های جانبی در این گزارش‌ها بسیار شبیه به مطالعات مربوط به آرتریت روماتوئید بود. به ندرت، فرسایش پلاک دردناک ممکن است ظاهر شود (Pearce, HP and Wilson, BB: Am Acad Dermatol 35: 835-838, 1996). عوارض جانبی در مطالعات JRA وقوع تقریبی عوارض جانبی گزارش شده در بیماران اطفال مبتلا به JRA تحت درمان با دوزهای خوراکی هفتگی متوترکسات (5 تا 20 میلی گرم در متر مربع در هفته یا 0.1 تا 0.65 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته) به شرح زیر بود (تقریباً همه بیماران داروهای ضدالتهابی کم مصرف می کردند و تقریباً همه بیماران دارای دوزهای ضدالتهابی کم مصرف می کردند و داروهای ضدالتهابی نیز دریافت می کردند. کورتیکواستروئیدها): تست های عملکرد کبدی بالا، 14٪. واکنش های گوارشی (به عنوان مثال، تهوع، استفراغ، اسهال)، 11٪؛ استوماتیت، 2٪؛ لکوپنی، 2٪؛ سردرد 1.2%؛ آلوپسی، 0.5٪؛ سرگیجه، 0.2٪؛ و راش، 0.2٪. اگرچه تجربه ای در مورد دوز 30 میلی گرم بر متر مربع در هفته در JRA وجود دارد، داده های منتشر شده برای دوزهای بالای 20 میلی گرم بر متر مربع در هفته برای ارائه تخمین های قابل اعتماد از میزان واکنش های جانبی بسیار محدود است.

متوترکسات دی هیدروفولیک اسید ردوکتاز را مهار می کند. دی هیدروفولات ها باید توسط این آنزیم به تتراهیدروفولات کاهش یابد تا بتوان از آنها به عنوان حامل گروه های تک کربنی در سنتز نوکلئوتیدهای پورین و تیمیدیلات استفاده کرد. بنابراین، متوترکسات در سنتز DNA، ترمیم و تکثیر سلولی اختلال ایجاد می کند. بافت های در حال تکثیر فعال مانند سلول های بدخیم، مغز استخوان، سلول های جنین، مخاط باکال و روده و سلول های مثانه به طور کلی به این اثر متوترکسات حساس تر هستند. هنگامی که تکثیر سلولی در بافت‌های بدخیم بیشتر از بافت‌های طبیعی است، متوترکسات ممکن است رشد بدخیم را بدون آسیب غیرقابل برگشت به بافت‌های طبیعی مختل کند. مکانیسم اثر در آرتریت روماتوئید ناشناخته است. ممکن است بر عملکرد سیستم ایمنی تأثیر بگذارد. دو گزارش، مهار جذب پیش‌ساز DNA توسط سلول‌های تک هسته‌ای تحریک‌شده توسط متوترکسات را در شرایط آزمایشگاهی توصیف می‌کنند، و دیگری در اصلاح نسبی پلی آرتریت حیوانی با متوترکسات کم‌پاسخ‌گویی سلول‌های طحال و سرکوب تولید IL 2 را توصیف می‌کند. با این حال، آزمایشگاه های دیگر نتوانسته اند اثرات مشابهی را نشان دهند. روشن شدن اثر متوترکسات بر فعالیت ایمنی و ارتباط آن با ایمونوپاتوژنز روماتوئید در انتظار مطالعات بیشتر است. در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، اثرات متوترکسات بر تورم و حساسیت مفصلی در اوایل 3 تا 6 هفته قابل مشاهده است. اگرچه متوترکسات به وضوح علائم التهاب (درد، تورم، سفتی) را بهبود می بخشد، اما هیچ مدرکی مبنی بر بهبود آرتریت روماتوئید وجود ندارد و همچنین اثر مفیدی بر فرسایش استخوان و سایر تغییرات رادیولوژیکی که منجر به اختلال در استفاده از مفصل، ناتوانی عملکردی و تغییر شکل می شود، وجود ندارد. اکثر مطالعات متوترکسات در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید نسبتاً کوتاه مدت (3 تا 6 ماه) هستند. داده‌های محدود از مطالعات طولانی‌مدت نشان می‌دهد که بهبود اولیه بالینی حداقل برای دو سال با ادامه درمان حفظ می‌شود. در پسوریازیس، سرعت تولید سلول های اپیتلیال در پوست نسبت به پوست معمولی بسیار افزایش می یابد. این تفاوت در میزان تکثیر، مبنای استفاده از متوترکسات برای کنترل فرآیند پسوریازیس است. متوترکسات در دوزهای بالا، و به دنبال آن نجات لوکوورین، به عنوان بخشی از درمان بیماران مبتلا به استئوسارکوم غیر متاستاتیک استفاده می شود. منطق اولیه برای درمان با دوز بالا با متوترکسات بر مفهوم نجات انتخابی بافت های طبیعی توسط لوکوورین بود. شواهد جدیدتر نشان می دهد که دوز بالا متوترکسات همچنین ممکن است بر مقاومت متوترکسات ناشی از اختلال در انتقال فعال، کاهش میل ترکیبی دی هیدروفولیک اسید ردوکتاز برای متوترکسات، افزایش سطوح دی هیدروفولیک اسید ردوکتاز ناشی از تکثیر ژن، یا کاهش پلی گلوتامات متوترکسات غلبه کند. مکانیسم عمل واقعی ناشناخته است. در یک کارآزمایی 6 ماهه دوسوکور و کنترل شده با دارونما روی 127 بیمار کودک مبتلا به آرتریت روماتوئید نوجوانان (JRA) (میانگین سنی 10.1 سال؛ محدوده سنی 2.5 تا 18 سال). میانگین طول مدت بیماری، 5.1 سال) با استفاده از داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAIDs) و/یا پردنیزون، متوترکسات که به صورت هفتگی با دوز خوراکی 10 میلی‌گرم بر متر مربع تجویز می‌شود، بهبود بالینی قابل‌توجهی را در مقایسه با دارونما که توسط ارزیابی کلی پزشک اندازه‌گیری می‌شود، یا با کاهش امتیاز مرکب از هنر و کاهش 25 درصدی بهبود هنر در هر هفته ارائه کرد. ارزیابی جهانی پزشک از فعالیت بیماری). بیش از دو سوم از بیماران در این کارآزمایی دارای JRA با دوره چند مفصلی بودند و بیشترین پاسخ عددی در این زیرگروه تحت درمان با 10 میلی گرم در متر مربع در هفته متوترکسات مشاهده شد. اکثریت قریب به اتفاق بیماران باقی مانده دارای JRA با دوره سیستمیک بودند. همه بیماران به NSAID ها پاسخ نمی دادند. تقریباً یک سوم از کورتیکواستروئیدها با دوز پایین استفاده می کردند. متوترکسات هفتگی با دوز 5 میلی گرم بر متر مربع در این کارآزمایی به طور قابل توجهی موثرتر از دارونما نبود. دو مطالعه گروه انکولوژی کودکان (یکی تصادفی و دیگری غیرتصادفی) بهبود قابل توجهی را در بقای بدون عود در بیماران مبتلا به استئوسارکوم غیر متاستاتیک نشان داد، زمانی که متوترکسات با دوز بالا همراه با لئوکوورین نجات در ترکیب با سایر عوامل شیمی درمانی پس از تومور اولیه جراحی استفاده شد. این مطالعات برای نشان دادن سهم خاص درمان نجات با دوز بالای متوترکسات/لوکوورین در اثربخشی این ترکیب طراحی نشده بودند. با این حال، می‌توان از گزارش‌های پاسخ‌های عینی به این درمان در بیماران مبتلا به استئوسارکوم متاستاتیک، و از گزارش‌های نکروز تومور گسترده پس از تجویز قبل از عمل این درمان به بیماران مبتلا به استئوسارکوم غیر متاستاتیک استنباط کرد. فارماکوکینتیک جذب به نظر می رسد جذب خوراکی وابسته به دوز باشد. حداکثر غلظت پلاسمایی در طی 0.75 تا 6 ساعت پس از مصرف خوراکی حاصل می شود. در دوزهای 30 میلی گرم بر متر مربع یا کمتر، متوترکسات به طور کلی به خوبی با فراهمی زیستی متوسط ​​حدود 60٪ جذب می شود. جذب دوزهای بیشتر از 80 میلی گرم بر متر مربع به طور قابل توجهی کمتر است، احتمالاً به دلیل اثر اشباع. در بیماران اطفال لوسمیک، جذب خوراکی متوترکسات نیز به نظر می رسد وابسته به دوز باشد و گزارش شده است که به طور گسترده ای متفاوت است (23% تا 95%). تفاوت بیست برابری بین بالاترین و پایین ترین سطح پیک (Cmax: 0.11 تا 2.3 میکرومولار پس از دوز 20 mg/m2) گزارش شده است. تنوع بین فردی قابل توجهی در زمان تا حداکثر غلظت نیز مشاهده شده است (Tmax: 67/0 تا 4 ساعت پس از دوز mg/m2 15) و کسری از دوز جذب می شود. جذب دوزهای بیشتر از 40 میلی گرم بر متر مربع به طور قابل توجهی کمتر از دوزهای پایین گزارش شده است. نشان داده شده است که غذا جذب را به تاخیر می اندازد و اوج غلظت را کاهش می دهد. متوترکسات عموماً به طور کامل از راه های تزریق تزریقی جذب می شود. پس از تزریق عضلانی، حداکثر غلظت سرمی در 30 تا 60 دقیقه رخ می دهد. همانند بیماران اطفال لوسمیک، یک تنوع بین فردی گسترده در غلظت پلاسمایی متوترکسات در بیماران کودکان مبتلا به JRA گزارش شده است. پس از تجویز خوراکی متوترکسات در دوزهای 6.4 تا 11.2 میلی گرم بر متر مربع در هفته در بیماران اطفال مبتلا به JRA، میانگین غلظت سرمی 0.59 میکرومولار (محدوده 0.03 تا 1.40) در ساعت 1، 0.44 میکرومولار (محدوده، 0.00، 0.01 میکرومولار) و 0.44 میکرومولار (محدوده، 0.01، 0.01 میکرومولار) بود. (محدوده، 0.06 تا 0.58) در 3 ساعت. در بیماران اطفال دریافت کننده متوترکسات برای لوسمی لنفوسیتی حاد (6.3 تا 30 میلی گرم بر متر مربع)، یا برای JRA (3.75 تا 26.2 میلی گرم بر متر مربع)، نیمه عمر نهایی به ترتیب از 0.7 تا 5.8 ساعت یا 0.9 تا 2.3 ساعت گزارش شده است. توزیع - پس از تزریق داخل وریدی، حجم اولیه توزیع تقریباً 18/0 لیتر بر کیلوگرم (18 درصد وزن بدن) و حجم توزیع در حالت پایدار تقریباً 4/0 تا 8/0 لیتر بر کیلوگرم (40 تا 80 درصد وزن بدن) است. متوترکسات با فولات های احیا شده برای انتقال فعال در غشای سلولی با استفاده از یک فرآیند انتقال فعال با واسطه تک حامل رقابت می کند. در غلظت های سرمی بیشتر از 100 میکرومولار، انتشار غیرفعال به یک مسیر اصلی تبدیل می شود که از طریق آن می توان غلظت های درون سلولی موثری را به دست آورد. متوترکسات در سرم تقریباً 50٪ به پروتئین متصل می شود. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که ممکن است توسط ترکیبات مختلف از جمله سولفونامیدها، سالیسیلات ها، تتراسایکلین ها، کلرامفنیکل و فنی توئین از آلبومین پلاسما جابجا شود. وقتی متوترکسات به صورت خوراکی یا تزریقی تجویز می شود، به مقدار درمانی به سد مایع خونی- نخاعی نفوذ نمی کند. غلظت بالای دارو در CSF ممکن است با تجویز داخل نخاعی به دست آید. در سگ ها، غلظت مایع سینوویال پس از دوز خوراکی در مفاصل ملتهب بیشتر از مفاصل غیر ملتهب بود. اگرچه سالیسیلات ها با این نفوذ تداخلی نداشتند، درمان قبلی با پردنیزون نفوذ به مفاصل ملتهب را تا سطح مفاصل طبیعی کاهش داد. متابولیسم متوترکسات پس از جذب، متابولیسم کبدی و درون سلولی را به اشکال پلی گلوتاماته تبدیل می کند که می تواند توسط آنزیم های هیدرولاز دوباره به متوترکسات تبدیل شود. این پلی گلوتامات ها به عنوان بازدارنده دی هیدروفولات ردوکتاز و تیمیدیلات سنتتاز عمل می کنند. مقدار کمی از متوترکسات پلی گلوتامات ممکن است برای مدت طولانی در بافت ها باقی بماند. ماندگاری و اثر دارویی طولانی مدت این متابولیت های فعال در سلول ها، بافت ها و تومورهای مختلف متفاوت است. مقدار کمی متابولیسم به 7-هیدروکسی متوترکسات ممکن است در دوزهای معمول تجویز شود. تجمع این متابولیت ممکن است در دوزهای بالای مورد استفاده در سارکوم استخوانی قابل توجه باشد. حلالیت آبی 7-هیدروکسی متوترکسات 3 تا 5 برابر کمتر از ترکیب اصلی است. متوترکسات پس از مصرف خوراکی تا حدی توسط فلور روده متابولیزه می شود. نیمه عمر نیمه عمر نهایی گزارش شده برای متوترکسات برای بیمارانی که تحت درمان پسوریازیس یا آرتریت روماتوئید یا درمان ضد نئوپلاستیک با دوز پایین (کمتر از 30 میلی گرم بر متر مربع) هستند، تقریباً 3 تا 10 ساعت است. برای بیمارانی که دوزهای بالای متوترکسات دریافت می کنند، نیمه عمر نهایی 8 تا 15 ساعت است. دفع دفع كليوي راه اوليه دفع است و بستگي به دوز و راه مصرف دارد. با تزریق وریدی، 80 تا 90 درصد از دوز تجویز شده بدون تغییر در ادرار طی 24 ساعت دفع می شود. دفع صفراوی محدود به میزان 10٪ یا کمتر از دوز تجویز شده وجود دارد. گردش مجدد انتروهپاتیک متوترکسات پیشنهاد شده است. دفع کلیوی توسط فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال صورت می گیرد. حذف غیر خطی به دلیل اشباع مجدد بازجذب توبولی کلیوی در بیماران پسوریازیس در دوزهای بین 7.5 تا 30 میلی گرم مشاهده شده است. اختلال در عملکرد کلیه و همچنین مصرف همزمان داروهایی مانند اسیدهای آلی ضعیف که ترشح لوله‌ای نیز دارند، می‌تواند سطح سرمی متوترکسات را به طور قابل توجهی افزایش دهد. ارتباط بسیار خوبی بین کلیرانس متوترکسات و کلیرانس کراتینین درون زا گزارش شده است. نرخ کلیرانس متوترکسات به طور گسترده ای متفاوت است و به طور کلی در دوزهای بالاتر کاهش می یابد. تاخیر در پاکسازی دارو به عنوان یکی از عوامل اصلی مسمومیت با متوترکسات شناخته شده است. فرض بر این است که سمیت متوترکسات برای بافت های طبیعی بیشتر به مدت زمان قرار گرفتن در معرض دارو بستگی دارد تا سطح اوج به دست آمده. هنگامی که یک بیمار به دلیل اختلال در عملکرد کلیه، افیوژن فضای سوم یا دلایل دیگر، حذف دارو را به تاخیر انداخته باشد، غلظت سرمی متوترکسات ممکن است برای دوره های طولانی بالا بماند. پتانسیل سمیت ناشی از رژیم های با دوز بالا یا دفع تاخیری با تجویز کلسیم لوکوورین در مرحله نهایی حذف متوترکسات از پلاسما کاهش می یابد. پایش فارماکوکینتیک غلظت سرمی متوترکسات ممکن است به شناسایی بیمارانی که در معرض خطر بالای سمیت متوترکسات هستند کمک کند و به تنظیم مناسب دوز لوکوورین کمک کند. دستورالعمل‌هایی برای نظارت بر سطوح سرمی متوترکسات، و تنظیم دوز لوکوورین برای کاهش خطر سمیت متوترکسات، در زیر در دوز و نحوه مصرف ارائه شده است. متوترکسات در شیر مادر شناسایی شده است. بالاترین نسبت شیر ​​مادر به غلظت پلاسما 0.08:1 بود.