متوترکسات

قبل از شروع تزریق متوترکسات وضعیت بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری بررسی کنید. (2.1، 4، 5.1) بیماری های نئوپلاستیک: برای توصیه های دوز خاص بیماری به اطلاعات تجویز مراجعه کنید. دستورالعمل های رژیم های با دوز بالا را دنبال کنید. (2.2، 2.3، 2.4، 2.5، 2.6، 2.7، 2.8، 2.9) RA: دوز اولیه توصیه شده 7.5 میلی گرم یک بار در هفته به صورت عضلانی. تنظیم دوز برای رسیدن به یک پاسخ بهینه. (2.10) pJIA: دوز شروع توصیه شده 10 میلی گرم بر متر مربع یک بار در هفته به صورت زیر جلدی یا عضلانی. تنظیم دوز برای رسیدن به یک پاسخ بهینه. ( 2.11 ) پسوریازیس: دوز توصیه شده 10 تا 25 میلی گرم یک بار در هفته به صورت عضلانی یا داخل وریدی. تنظیم دوز برای رسیدن به پاسخ بهینه پس از به دست آوردن، دوز را به کمترین میزان ممکن کاهش دهید. (2.12)

2.1 اطلاعات مهم درباره دوز و ایمنی فقط از تزریق متوترکسات بدون مواد نگهدارنده برای درمان نوزادان یا نوزادان کم وزن و برای استفاده داخل نخاعی استفاده کنید. از فرمول‌های حاوی بنزیل الکل برای رژیم‌های با دوز بالا استفاده نکنید، مگر اینکه نیاز به درمان فوری باشد و فرمولاسیون‌های بدون نگهدارنده در دسترس نباشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4) مراجعه کنید. قبل از شروع تزریق متوترکسات وضعیت بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری بررسی کنید [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. برای بیمارانی که بین یک فرآورده متوترکسات که به صورت خوراکی تجویز می شود و متوترکسات تزریقی تغییر می کنند، تفاوت های بالقوه در فراهمی زیستی را در نظر بگیرید.

2.2 مانیتورینگ و درمان‌های همزمان توصیه‌شده برای رژیم‌های با دوز متوسط ​​و بالا برای کاهش خطر عوارض جانبی شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]: در بیمارانی که دوزهای تزریقی متوترکسات 500 میلی‌گرم، دوز بالا یا دوز بالا (میلی‌گرم یا دوز بالا) را دریافت می‌کنند، داروی لئوکوورین را تجویز کنید. برای بیمارانی که دوزهای تزریقی متوترکسات را بین 100 میلی گرم در متر مربع تا کمتر از 500 میلی گرم بر متر مربع (مثلاً دوز متوسط) دریافت می کنند، لئوکوورین نجات را در نظر بگیرید. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز لوکوورین مراجعه کنید. برای رژیم های تزریق متوترکسات با دوز بالا، مراقبت های حمایتی و دستورالعمل های نظارتی زیر را دنبال کنید. همچنین برای بیمارانی که رژیم های تزریقی متوترکسات با دوز متوسط ​​دریافت می کنند، در نظر بگیرید. - کنترل کراتینین سرم، الکترولیت ها، در ابتدا و حداقل روزانه در طول درمان - تزریق مایعات داخل وریدی از قبل از اولین دوز و ادامه در طول درمان برای حفظ هیدراتاسیون و برون ده ادرار کافی - قلیایی کردن ادرار با شروع قبل از اولین دوز و ادامه در طول درمان برای حفظ غلظت PH ادرار 7 یا بالاتر - حداقل روزانه و تنظیم هیدراتاسیون و دوز لوکوورین در صورت نیاز در بیمارانی که غلظت سمی متوترکسات پلاسما (بیش از 1 میکرومول در لیتر) و تاخیر در کلیرانس متوترکسات به دلیل اختلال در عملکرد کلیوی دارند، گلوکارپیداز تجویز کنید (برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز گلوکارپیداز مراجعه کنید).

2.3 دوز توصیه شده برای لوسمی لنفوبلاستیک حاد تزریق متوترکسات به عنوان بخشی از یک رژیم چند دارویی استفاده می شود. دوز توصیه شده از 10 تا 5000 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی متغیر است. برای رژیم های تزریق متوترکسات با دوز بالا، از لئوکوورین نجات مطابق با دستورالعمل های رژیم متوترکسات با دوز بالا استفاده کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. دوزهای پایین تر (به عنوان مثال 20 تا 30 میلی گرم بر متر مربع در هفته) ممکن است به صورت عضلانی استفاده شود. دوز و برنامه تزریق متوترکسات را بر اساس وضعیت بیماری، طبقه بندی خطر بیمار، داروهای مصرفی همزمان، مرحله درمان و پاسخ به درمان مشخص کنید.

2.4 دوز توصیه شده برای لوسمی مننژیال: پیشگیری و درمان فقط از تزریق متوترکسات بدون مواد نگهدارنده برای استفاده داخل نخاعی استفاده کنید. قبل از تجویز، تزریق متوترکسات بدون مواد نگهدارنده را با غلظت 1 میلی گرم در میلی لیتر در تزریق کلرید سدیم 0.9٪ بدون نگهدارنده، USP رقیق کنید. دوز توصیه شده داخل نخاعی متوترکسات تزریقی (بدون مواد نگهدارنده) بر اساس سن است: کمتر از 1 سال: 6 میلی گرم 1 تا کمتر از 2 سال: 8 میلی گرم 2 تا کمتر از 3 سال: 10 میلی گرم 3 تا کمتر از 9 سال: 12 میلی گرم بیشتر یا مساوی با 9 سال: 12 تا 15 میلی گرم برای درمان لوسمی مننژ، متوترکسات داخل نخاعی ممکن است در فواصل زمانی تا 2 روز در هفته تجویز شود. با این حال، تجویز در فواصل کمتر از 1 هفته ممکن است منجر به افزایش سمیت تحت حاد شود. برای پیشگیری از لوسمی مننژ، تزریق متوترکسات بیش از یک بار در هفته تجویز نمی شود. برای بیماران مبتلا به سندرم داون، Leucovorin Rescue را با تزریق داخل نخاعی متوترکسات تجویز کنید.

2.5 دوز توصیه شده برای لنفوم غیر هوچکین دوز توصیه شده متوترکسات تزریقی متفاوت است. در صورت استفاده ترکیبی، دوزهای توصیه شده از 10 میلی گرم بر متر مربع تا 8000 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی متغیر است. هنگامی که به عنوان یک دارو استفاده می شود، دوزهای توصیه شده شامل 8000 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی برای درمان مبتنی بر سیستم عصبی مرکزی یا 5 تا 75 میلی گرم داخل وریدی برای اشکال پوستی لنفوم غیر هوچکین است. به عنوان بخشی از یک رژیم شیمی درمانی ترکیبی، دوز توصیه شده برای تزریق متوترکسات 1000 میلی گرم بر متر مربع یا 3000 میلی گرم بر متر مربع به عنوان انفوزیون داخل وریدی در مدت 24 ساعت و به دنبال آن لئوکوورین نجات مطابق با دستورالعمل های رژیم متوترکسات با دوز بالا است (2.2 و مقدار مصرف را ببینید). برای درمان مبتنی بر سیستم عصبی مرکزی، دوز توصیه شده متوترکسات تزریقی 8000 میلی گرم بر متر مربع به عنوان انفوزیون داخل وریدی در طی 4 ساعت به عنوان یک دارو یا همراه با ایمونوشیمی درمانی در دوزهای مختلف از 3000 میلی گرم بر متر مربع تا 8000 میلی گرم بر متر مربع است و پس از آن با رژیم غذایی با لیکووو رینت بالا، تجویز می شود. دستورالعمل ها [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. برای تزریق داخل نخاعی متوترکسات (بدون مواد نگهدارنده)، دوز توصیه شده بر اساس سن است [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. فرکانس تجویز بر اساس اینکه برای درمان یا پیشگیری و سایر عوامل استفاده می شود متفاوت است.

2.6 دوز توصیه شده برای استئوسارکوم دوز توصیه شده تزریق متوترکسات معمولاً 12 گرم در متر مربع (حداکثر 20 گرم در دوز) به عنوان انفوزیون داخل وریدی در طی 4 ساعت به عنوان جزئی از رژیم شیمی درمانی ترکیبی است. Leucovorin Rescue را مطابق با دستورالعمل‌های رژیم متوترکسات با دوز بالا انجام دهید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. دوزهای بعدی ممکن است نیاز به تنظیم بر اساس حداکثر غلظت سرمی متوترکسات داشته باشند. دوز و برنامه ممکن است بر اساس عواملی مانند بیماری های همراه بیمار، وضعیت بیماری و درمان های قبلی متفاوت باشد.

2.7 دوز توصیه شده برای سرطان سینه دوز توصیه شده تزریقی متوترکسات 40 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی به عنوان جزئی از رژیم چند دارویی مبتنی بر سیکلوفسفامید و فلوراوراسیل است.

2.8 دوز توصیه شده برای کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن دوز توصیه شده تزریق متوترکسات از 40 تا 60 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی یک بار در هفته متغیر است.

2.9 دوز توصیه شده برای نئوپلازی تروفوبلاستیک حاملگی برای بیماران مبتلا به نئوپلازی تروفوبلاستیک حاملگی کم خطر (GTN) دوز توصیه شده برای تزریق متوترکسات 30 mg/m2 تا 200 mg/m2 یا mg/kg 0.4 تا 1 mg/kg داخل عضلانی است. برای بیماران مبتلا به GTN پرخطر، دوز توصیه شده برای تزریق متوترکسات 300 میلی گرم بر متر مربع در طی 12 ساعت به عنوان انفوزیون داخل وریدی به عنوان جزئی از یک رژیم چند دارویی است.

2.10 دوز توصیه شده برای آرتریت روماتوئید دوز اولیه توصیه شده برای تزریق متوترکسات 7.5 میلی گرم یک بار در هفته است که به صورت عضلانی با تشدید برای رسیدن به پاسخ مطلوب تجویز می شود. دوزهای بیش از 20 میلی گرم یک بار در هفته منجر به افزایش خطر عوارض جانبی جدی، از جمله سرکوب سلولی می شود. هنگامی که پاسخ مشاهده شد، اکثریت بین 3 و 6 هفته از شروع درمان رخ داده است. با این حال، پاسخ ها تا 12 هفته پس از شروع درمان رخ داده است. برای کاهش خطر عوارض جانبی متوترکسات، اسید فولیک یا اسید فولینیک تجویز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید].

2.11 دوز توصیه شده برای آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان پلی آرتیکول دوز اولیه توصیه شده تزریق متوترکسات 10 میلی گرم در متر مربع یک بار در هفته به صورت زیر جلدی یا داخل عضلانی تجویز می شود، با افزایش برای دستیابی به پاسخ مطلوب. دوزهای بیش از 30 میلی گرم بر متر مربع در هفته ممکن است منجر به افزایش خطر عوارض جانبی جدی، از جمله سرکوب میلوسکوپی شود. هنگامی که پاسخ مشاهده شد، اکثریت بین 3 و 6 هفته از شروع درمان رخ داده است. با این حال، پاسخ ها تا 12 هفته پس از شروع درمان رخ داده است. برای کاهش خطر عوارض جانبی متوترکسات، اسید فولیک یا اسید فولینیک تجویز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید].

2.12 دوز توصیه شده برای پسوریازیس دوز توصیه شده برای تزریق متوترکسات 10 تا 25 میلی گرم به صورت عضلانی یا داخل وریدی یک بار در هفته تا رسیدن به پاسخ کافی است. برای دستیابی به پاسخ بالینی مطلوب، دوز را به تدریج تنظیم کنید. از 25 میلی گرم در هفته تجاوز نکنید. هنگامی که پاسخ بالینی بهینه به دست آمد، دوز را به کمترین رژیم دوز ممکن کاهش دهید. برای کاهش خطر عوارض جانبی متوترکسات، اسید فولیک یا اسید فولینیک تجویز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید].

2.13 تغییر دوز برای عوارض جانبی قطع تزریق متوترکسات برای: آنافیلاکسی یا سایر واکنش‌های حساسیت شدید برای: سرکوب میلو [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] تزریق متوترکسات را در موارد زیر متوقف یا قطع کنید: عفونت های جدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) ] سمیت کلیوی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] سمیت کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] سمیت عصبی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] (نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] سمیت ریوی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) ] واکنش های پوستی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] 2.14 اطلاعات مربوط به نحوه اداره و نحوه کار تزریق متوترکسات یک داروی خطرناک است. رویه‌های ویژه قابل اجرا و یکبار مصرف را دنبال کنید. 1 همراه با نگهدارنده (ویال چند دوز) فرمول تزریقی متوترکسات حاوی بنزیل الکل به عنوان نگهدارنده ممکن است از طریق تزریق عضلانی، داخل وریدی یا زیر جلدی تجویز شود [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. تزریق متوترکسات با نگهدارنده ممکن است بیشتر با تزریق کلرید سدیم 0.9%، USP رقیق شود. محصول رقیق شده باید ظرف 4 ساعت در دمای اتاق (20 تا 25 درجه سانتیگراد) یا 24 ساعت در یخچال (2 تا 8 درجه سانتیگراد) استفاده شود. قبل از مصرف، محصول را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. در صورت مشاهده ذرات معلق یا تغییر رنگ آن را دور بریزید. متوترکسات بدون نگهدارنده (ویال تک دوز) تزریق بدون نگهدارنده ممکن است به صورت عضلانی، داخل وریدی، زیر جلدی یا داخل نخاعی تجویز شود. فقط از تزریق متوترکسات بدون مواد نگهدارنده برای درمان نوزادان یا نوزادان کم وزن و برای استفاده داخل نخاعی استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. از تزریق متوترکسات بدون مواد نگهدارنده برای رژیم‌های با دوز بالا استفاده کنید، مگر اینکه نیاز به درمان فوری باشد، و فرمول‌های بدون نگهدارنده در دسترس نباشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4) مراجعه کنید]. تزریق متوترکسات بدون مواد نگهدارنده ممکن است قبل از استفاده با تزریق کلرید سدیم 0.9٪ بدون نگهدارنده، USP بیشتر رقیق شود. محصول رقیق شده باید طی 4 ساعت در دمای اتاق (20 تا 25 درجه سانتیگراد) یا 24 ساعت در یخچال (2 تا 8 درجه سانتیگراد) استفاده شود. قسمت استفاده نشده را دور بریزید. قبل از مصرف، ذرات معلق و تغییر رنگ را به صورت چشمی بررسی کنید. در صورت مشاهده ذرات معلق یا تغییر رنگ آن را دور بریزید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی بدخیمی های ثانویه ممکن است رخ دهد. (5.13) سندرم لیز تومور می تواند در بیماران مبتلا به تومورهای به سرعت در حال رشد رخ دهد. (5.14) ایمن سازی و خطرات مرتبط با واکسن های زنده: ایمن سازی ممکن است بی اثر باشد. واکسن های زنده به دلیل خطر عفونت منتشر توصیه نمی شود. (5.15) ناباروری: می تواند باعث اختلال در باروری، اولیگواسپرمی و اختلال در عملکرد قاعدگی شود. ( 5.16، 8.3 )

5.1 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس گزارش های منتشر شده و مکانیسم اثر آن، متوترکسات می تواند باعث مسمومیت جنینی- جنینی شود، از جمله مرگ جنین در صورت تجویز به زن باردار. تزریق متوترکسات برای استفاده در زنان باردار مبتلا به بیماری های غیر نئوپلاستیک منع مصرف دارد. به زنان باردار مبتلا به بیماری های نئوپلاستیک در مورد خطر احتمالی جنین توصیه کنید. ماده نگهدارنده بنزیل الکل می تواند از جفت عبور کند. در صورت امکان، در صورت نیاز به تزریق متوترکسات در دوران بارداری برای درمان بیماری نئوپلاستیک، از فرمول بدون مواد نگهدارنده استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با متوترکسات تزریقی و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند. به مردان دارای شریک زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با متوترکسات تزریقی و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به موارد منع مصرف (4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3، 8.4) مراجعه کنید].

5.2 واکنش های حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، می تواند با متوترکسات رخ دهد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اگر علائم یا علائم آنافیلاکسی یا هر واکنش حساسیت مفرط جدی دیگری رخ داد، بلافاصله تزریق متوترکسات را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.3 خطرات عوارض جانبی جدی ناشی از بنزیل الکل - نگهدارنده فرمولاسیون با بنزیل الکل می تواند باعث مسمومیت شدید عصبی مرکزی یا اسیدوز متابولیک شود، اگر در نوزادان یا نوزادان با وزن کم هنگام تولد، داخل نخاعی یا در رژیم های با دوز بالا استفاده شود. برای درمان نوزادان یا نوزادان کم وزن و برای استفاده داخل نخاعی فقط از تزریق متوترکسات بدون مواد نگهدارنده استفاده کنید. از فرمول‌های حاوی بنزیل الکل برای رژیم‌های با دوز بالا استفاده نکنید، مگر اینکه نیاز به درمان فوری باشد، و فرمول‌های بدون مواد نگهدارنده در دسترس نیستند. ماده نگهدارنده بنزیل الکل می تواند از جفت عبور کند. در صورت امکان، در صورت نیاز به تزریق متوترکسات در دوران بارداری برای درمان بیماری نئوپلاستیک، از فرمول بدون مواد نگهدارنده استفاده کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. عوارض جانبی جدی و کشنده از جمله سندروم گاسپینگ در نوزادان و نوزادان کم وزن واکنش‌های جانبی جدی و کشنده از جمله «سندرم نفس کشیدن» می‌تواند در نوزادان و نوزادان کم وزن تحت درمان با داروهای حاوی بنزیل الکل، از جمله تزریق متوترکسات با مواد نگهدارنده رخ دهد. "سندرم نفس نفس زدن" با افسردگی سیستم عصبی مرکزی (CNS)، اسیدوز متابولیک و تنفس های نفس گیر مشخص می شود. هنگام تجویز در نوزادان (غیر نوزادان، بدون وزن هنگام تولد)، اگر فرمول متوترکسات تزریقی بدون مواد نگهدارنده در دسترس نیست و استفاده از فرمول حاوی بنزیل الکل ضروری است، بار متابولیک روزانه ترکیبی بنزیل الکل را از همه منابع از جمله Methotrexate injection در نظر بگیرید. میلی لیتر) و موارد دیگر داروهای حاوی بنزیل الکل حداقل مقدار بنزیل الکل که در آن عوارض جانبی جدی ممکن است رخ دهد مشخص نیست [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. سمیت عصبی ناشی از تجویز داخل نخاعی، پس از تزریق داخل نخاعی متوترکسات حاوی ماده نگهدارنده بنزیل الکل، سمیت عصبی جدی ممکن است رخ دهد. اسیدوز متابولیک با درمان با دوز بالا اسیدوز متابولیک شدید می تواند با تزریق متوترکسات که حاوی ماده نگهدارنده بنزیل الکل است رخ دهد.

5.4 سرکوب میلوسیت متوترکسات خون سازی را سرکوب می کند و می تواند باعث پان سیتوپنی شدید و تهدید کننده زندگی، کم خونی، کم خونی آپلاستیک، لکوپنی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. شمارش خون را در ابتدا و به صورت دوره ای در طول درمان دریافت کنید. بیماران را از نظر عوارض بالینی احتمالی سرکوب مغزی تحت نظر بگیرید. مراقبت های حمایتی ارائه دهید و در صورت نیاز از تزریق متوترکسات خودداری کنید، دوز را کاهش دهید یا قطع کنید.

5.5 عفونت های جدی بیمارانی که با متوترکسات درمان می شوند در معرض افزایش خطر ابتلا به عفونت های باکتریایی، قارچی یا ویروسی کشنده یا کشنده از جمله عفونت های فرصت طلب مانند پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی، عفونت های قارچی مهاجم، فعال شدن مجدد هپاتیت B، فعال شدن مجدد سل و عفونت های اولیه هرزومین و یا انتشار مجدد سل هستند. عفونت های سیتومگالوویروس بیماران را از نظر بروز علائم و نشانه های عفونت در طول و بعد از درمان با تزریق متوترکسات به دقت تحت نظر بگیرید. در بیمارانی که دچار عفونت های جدی می شوند، تزریق متوترکسات را متوقف یا قطع کنید.

5.6 مسمومیت کلیوی متوترکسات می تواند باعث مسمومیت کلیوی از جمله نارسایی حاد غیرقابل برگشت کلیه شود. عملکرد کلیه را کنترل کنید و در صورت نیاز برای سمیت شدید کلیوی، تزریق متوترکسات را متوقف یا قطع کنید. برای بیمارانی که رژیم‌های با دوز بالا دریافت می‌کنند، توصیه‌ها را برای کاهش خطر آسیب کلیوی و کاهش سمیت کلیوی دنبال کنید [به مقدار و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه در معرض افزایش خطر سمیت متوترکسات هستند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. تجویز گلوکارپیداز را در بیمارانی که غلظت سمی متوترکسات پلاسما (بیش از 1 میکرومول در لیتر) و تاخیر در کلیرانس به دلیل اختلال در عملکرد کلیه دارند، در نظر بگیرید. [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.7 سمیت کبدی متوترکسات می تواند باعث سمیت کبدی شدید و بالقوه غیرقابل برگشت از جمله فیبروز، سیروز و نارسایی کشنده کبد شود [به واکنش های نامطلوب (6.1، 6.2) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به پسوریازیس، فیبروز یا سیروز ممکن است در غیاب علائم یا آزمایشات عملکرد غیر طبیعی کبد رخ دهد. در بیماران مبتلا به پسوریازیس، به نظر می رسد خطر سمیت کبدی با دوز تجمعی کل افزایش می یابد و عموماً پس از دریافت دوز تجمعی کل 1.5 گرم یا بیشتر رخ می دهد. ایمنی تزریق متوترکسات در بیماران مبتلا به بیماری کبدی ناشناخته است. از مصرف متوترکسات تزریقی در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی خودداری کنید، مگر اینکه فواید آن به وضوح بیشتر از خطرات آن باشد. خطر سمیت کبدی با مصرف زیاد الکل افزایش می یابد. عملکرد کبد را قبل از شروع تزریق متوترکسات ارزیابی کنید و آزمایشات عملکرد کبد را در طول درمان بررسی کنید. در صورت لزوم، تزریق متوترکسات را متوقف یا قطع کنید.

5.8 سمیت عصبی متوترکسات می تواند مسمومیت عصبی حاد و مزمن شدیدی ایجاد کند که می تواند پیشرونده، برگشت ناپذیر و کشنده باشد. سمیت عصبی جدی، از جمله تشنج های عمومی و کانونی، در بیماران اطفال رخ داده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر علائم مسمومیت عصبی تحت نظر بگیرید و در صورت لزوم از تزریق متوترکسات خودداری یا قطع کنید. Leukoencephalopathy Leukoencephalopathy می‌تواند با رژیم‌های داخل وریدی با دوز متوسط ​​و بالا، متوترکسات داخل نخاعی و درمان با دوز کم متوترکسات رخ دهد. خطر لکوآنسفالوپاتی با تابش قبلی جمجمه افزایش می یابد. سندرم عصبی حاد گذرا یک سندرم شبه سکته حاد گذرا می تواند با دوز بالای متوترکسات رخ دهد. تظاهرات بالینی شامل گیجی، همی پارزی، کوری گذرا، تشنج و کما است. عوارض جانبی عصبی مرتبط با تجویز داخل نخاعی متوترکسات داخل نخاعی می تواند باعث عوارض جانبی عصبی اضافی زیر شود: آراکنوئیدیت شیمیایی حاد که با علائمی مانند سردرد، کمردرد، سفتی گردن و تب ظاهر می شود. میلوپاتی تحت حاد که با پاراپارزی یا پاراپلژی مشخص می شود. از مصرف داخل نخاعی متوترکسات تزریقی حاوی ماده نگهدارنده بنزیل الکل به دلیل خطر سمیت عصبی جدی خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

5.9 سمیت گوارشی متوترکسات می تواند باعث اسهال، استفراغ، استوماتیت، انتریت خونریزی دهنده و سوراخ شدن روده کشنده شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به زخم معده یا کولیت اولسراتیو در معرض خطر بیشتری برای ایجاد عوارض جانبی شدید گوارشی هستند. برای سمیت شدید گوارشی، تزریق متوترکسات را متوقف یا قطع کنید و در صورت نیاز مراقبت های حمایتی مناسب را انجام دهید.

5.10 سمیت ریوی مسمومیت ریوی ناشی از متوترکسات از جمله پنومونیت بینابینی حاد یا مزمن و موارد برگشت ناپذیر یا کشنده می تواند در تمام سطوح دوز رخ دهد. بیماران را از نظر علائم سمیت ریوی تحت نظر بگیرید و در صورت لزوم از تزریق متوترکسات خودداری کنید یا قطع کنید.

5.11 واکنش های پوستی شدید، از جمله واکنش های کشنده و درماتولوژیک، مانند نکرولیز اپیدرمی سمی، سندرم استیونز جانسون، درماتیت لایه بردار، نکروز پوست و اریتم مولتی فرم می تواند با متوترکسات رخ دهد [به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید. پسوریازیس ممکن است با قرار گرفتن همزمان در معرض اشعه ماوراء بنفش تشدید شود. متوترکسات می تواند باعث یادآوری پرتو، فعال شدن مجدد فتودرماتیت (آفتاب سوختگی)، حساسیت به نور و واکنش های شدید آفتاب سوختگی شود. به بیماران توصیه کنید هنگام مصرف متوترکسات، قرار گرفتن در معرض نور خورشید را محدود کنند. به بیماران توصیه کنید که در خارج از منزل از کلاه و لباس محافظ استفاده کنند و از کرم ضد آفتاب با طیف گسترده فرابنفش A (UVA)/UVB B (UVB) و بالم لب (SPF ≥30) برای کمک به محافظت در برابر آفتاب سوختگی استفاده کنند. بیماران را از نظر علائم مسمومیت پوستی تحت نظر بگیرید و از تزریق متوترکسات برای عوارض شدید پوستی خودداری کنید یا برای همیشه قطع کنید.

5.12 مکمل اسید فولیک بیماری های نئوپلاستیک محصولات حاوی اسید فولیک یا مشتقات آن ممکن است اثربخشی بالینی متوترکسات را کاهش دهند. از مصرف محصولات حاوی اسید فولیک یا اسید فولینیک خودداری کنید مگر اینکه از نظر بالینی مشخص شده باشد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. بیماری های غیر نئوپلاستیک کمبود فولات ممکن است عوارض جانبی متوترکسات را افزایش دهد. در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، pJIA و پسوریازیس اسید فولیک یا اسید فولینیک تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.10، 2.11، 2.12) را ببینید].

5.13 بدخیمی های ثانویه بدخیمی های ثانویه می توانند در تمام سطوح دوز متوترکسات رخ دهند. در برخی موارد، بیماری لنفوپرولیفراتیو که در طول درمان با متوترکسات با دوز کم رخ داده بود، پس از قطع متوترکسات به طور کامل پسرفت کرد. در صورت بروز بیماری لنفوپرولیفراتیو، تزریق متوترکسات را قطع کرده و در صورت عدم عود لنفوم، درمان مناسب را انجام دهید.

5.14 سندرم لیز تومور متوترکسات می تواند سندرم لیز تومور را در بیماران مبتلا به تومورهای در حال رشد سریع القا کند. ایجاد درمان مناسب برای پیشگیری و مدیریت سندرم لیز تومور.

5.15 ایمن سازی و خطرات مرتبط با واکسن های زنده ایمن سازی در طول درمان با تزریق متوترکسات ممکن است بی اثر باشد. عفونت های منتشر به دنبال تجویز واکسن های زنده گزارش شده است. قبل از شروع تزریق متوترکسات، ایمن سازی ها را طبق دستورالعمل های ایمن سازی به روز کنید. ایمن سازی با واکسن های زنده در طول درمان توصیه نمی شود. فاصله بین واکسیناسیون زنده و شروع تزریق متوترکسات باید مطابق با دستورالعمل های واکسیناسیون فعلی برای بیماران تحت درمان های سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد.

5.16 ناباروری بر اساس گزارش های منتشر شده، متوترکسات می تواند باعث اختلال در باروری، اولیگواسپرمی و اختلال در عملکرد قاعدگی شود. مشخص نیست که آیا ناباروری ممکن است در بیماران مبتلا قابل برگشت باشد یا خیر. در مورد خطر اثرات بر تولید مثل با بیماران زن و مرد با پتانسیل باروری بحث کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید].

5.17 افزایش خطر عوارض جانبی ناشی از تجمع در فضای سوم متوترکسات می تواند به آرامی از تجمعات در فضای سوم خارج شود و در نتیجه نیمه عمر نهایی پلاسما و سمیت طولانی مدت ایجاد شود. قبل از تزریق متوترکسات، تجمعات قابل توجه فضای سوم را تخلیه کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.18 افزایش خطر سمیت بافت نرم و استخوان با پرتودرمانی همزمان پرتودرمانی همزمان خطر نکروز بافت نرم و استئونکروز مرتبط با متوترکسات را افزایش می دهد.

5.19 خطر عوارض جانبی جدی با خطاهای دارویی عوارض جانبی جدی، از جمله مرگ، به دلیل اشتباهات دارویی رخ داده است. معمولاً، این خطاها در بیمارانی رخ می دهد که روزانه متوترکسات مصرف می کردند، زمانی که یک رژیم دوز هفتگی تجویز می شد. اطمینان حاصل کنید که بیماران دوز توصیه شده را دریافت می کنند، زیرا اشتباهات دارویی منجر به مرگ شده است.

عوارض جانبی زیر در بخش‌های دیگر شرح داده شده یا با جزئیات بیشتر توضیح داده شده است: واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] سرکوب میلو [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] عفونت‌های جدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] سمیت کلیوی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] (5.7) ] سمیت عصبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] سمیت دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] سمیت ریوی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) ] واکنش های پوستی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) ] بدخیمی های ثانویه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)] سندرم لیز تومور [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی در 5.14] واکنش‌های ناشی از تجمع در فضای سوم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17) مراجعه کنید] واکنش‌های جانبی رایج شامل زخم استوماتیت، لکوپنی، حالت تهوع و ناراحتی شکمی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Alembic Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-866-210-9797 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجا که آزمایش‌های بالینی و سایر مطالعات تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عوارض جانبی شایع گزارش شده شامل استوماتیت اولسراتیو، لکوپنی، حالت تهوع و ناراحتی شکمی است. سایر عوارض جانبی که اغلب گزارش شده اند عبارتند از عفونت، ضعف، خستگی، لرز، تب و سرگیجه. آرتریت روماتوئید بروز تقریبی عوارض جانبی منتسب به متوترکسات (یعنی کاهش نرخ دارونما) در مطالعات دوسوکور 12 تا 18 هفته ای در بیماران (128=n) مبتلا به RA تحت درمان با دوز خوراکی کم (7.5 میلی گرم در هفته) به میزان کمتر از 15 میلی گرم در هفته است. اکثر بیماران همزمان از NSAID استفاده می کردند و برخی از آنها کورتیکواستروئید دریافت می کردند. بافت شناسی کبد در این مطالعات کوتاه مدت مورد بررسی قرار نگرفت. بروز ≥10٪: افزایش تست های عملکرد کبد 15٪، تهوع/استفراغ 10٪. بروز 3% تا <10%: استوماتیت، ترومبوسیتوپنی (تعداد پلاکت کمتر از 100000/mm3). بروز 1% تا <3%: راش/خارش/درماتیت، اسهال، آلوپسی، لکوپنی (تعداد گلبول های سفید کمتر از 3000/mm3)، پان سیتوپنی، سرگیجه. دو کارآزمایی کنترل‌شده دیگر بر روی بیماران (680 نفر) مبتلا به آرتریت روماتوئید با دوز خوراکی 7.5 میلی‌گرم در هفته تا 15 میلی‌گرم در هفته، واکنش‌های جانبی زیر را نشان دادند: بروز 1 درصد: پنومونیت بینابینی. سایر عوارض جانبی کمتر رایج: کاهش هماتوکریت، سردرد، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، بی اشتهایی، آرترالژی، درد قفسه سینه، سرفه، سوزش ادرار، ناراحتی چشم، اپیستاکسی، تب، عفونت، تعریق، وزوز گوش، ترشحات واژن. آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان پلی آرتیکولار (pJIA) بروز تقریبی عوارض جانبی گزارش شده در بیماران 2 تا 18 ساله مبتلا به pJIA تحت درمان با دوزهای خوراکی هفتگی متوترکسات (5 میلی گرم در متر مربع در هفته تا 20 میلی گرم در متر مربع در هفته یا 0.1 میلی گرم در هر هفته به عنوان بیماران در هر هفته 0.1 میلی گرم در هر کیلوگرم وزن بدن) بود. همزمان NSAID دریافت می کردند و برخی کورتیکواستروئید دریافت می کردند): تست های عملکرد کبدی بالا، 14٪. واکنش های گوارشی (به عنوان مثال، تهوع، استفراغ، اسهال)، 11٪؛ استوماتیت، 2٪؛ لکوپنی، 2٪؛ سردرد 1.2%؛ آلوپسی، 0.5٪؛ سرگیجه، 0.2٪؛ راش، 0.2٪. پسوریازیس در دو سری منتشر شده از بیماران مبتلا به پسوریازیس بزرگسال (204 و 248 نفر) که با دوزهای متوترکسات تا 25 میلی گرم در هفته تا 4 سال تحت درمان قرار گرفتند، نرخ واکنش های جانبی مشابه با بیماران مبتلا به RA بود، به جز آلوپسی، حساسیت به نور و "سوختگی ضایعات پوستی" (هر 10٪ تا 3٪). فرسایش پلاک دردناک گزارش شده است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید متوترکسات شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: کم خونی آپلاستیک، لنفادنوپاتی، هیپوگاماگلوبولینمی اختلالات قلبی عروقی: حوادث ترومبوآمبولیک (شامل ترومبوز شریانی، ترومبوز مغزی، ترومبوز ورید عمقی، ترومبوز ورید شبکیه، ترومبوفلبیت، و آمبولی ریوی، پرفوزیون دنالاردنیالارد)، آمبولی پرفوزیون دنیلارد غدد درون ریز: دیابت اختلالات چشمی: نوروپاتی بینایی، تاری دید، سوزش چشم، ورم ملتحمه، خشکی دهان اختلالات گوارشی: انتریت هموراژیک، سوراخ شدن روده، التهاب لثه، پانکراتیت، فارنژیت، هماتمز، ملنا، کاهش زخم معده-روده ای و خونریزی حاد هپاتیتی. آلبومین، فیبروز، سیروز، نارسایی کبد اختلالات سیستم ایمنی: آنافیلاکسی، واکنش های آنافیلاکتوئیدی، واسکولیت متابولیسم: هیپرگلیسمی اختلالات اسکلتی عضلانی: شکستگی استرس، نکروز بافت نرم، آرترالژی، میالژی، پوکی استخوان اختلالات سیستم عصبی: سردرد، خواب آلودگی، تاری دید، اختلال گفتار (شامل دیس آرتری و آفازی)، اختلال عملکرد شناختی گذرا، تغییر خلق و خو، احساسات غیرمعمول جمجمه، فلج، انسفالوپاتی، لکوآنسفالوپاتی و تشنج. همچنین رادیکولوپاتی نخاعی با استفاده داخل نخاعی اختلالات کلیوی: مسمومیت شدید کلیوی از جمله نارسایی کلیوی، آزوتمی، هماچوری، پروتئینوری، سیستیت اختلالات تولید مثلی: ناقص اووژنز یا اسپرم زایی، از دست دادن میل جنسی، ناتوانی جنسی، ژنیکوماستی، اختلال قاعدگی اختلالات تنفسی: فیبروز ریوی، نارسایی انسدادی تنفسی، دردهای مزمن بین ریوی ضخیم شدن، آلوئولیت اختلالات پوستی: نکرولیز سمی اپیدرمی، سندرم استیونز جانسون، درماتیت لایه بردار، نکروز پوست و اریتم مولتی فرم، بثورات اریتماتوز، خارش، آلوپسی، زخم پوست، ندولوز تسریع شده، کهیر، تغییرات پیگمانتری، اکیموزیس عمومی، آکنه لانژیکولوزیس، آکنه اکیموزیس عمومی اختلالات و شرایط محل تزریق: نکروز محل تزریق، واکنش محل تزریق

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2) استفاده در کودکان: متوترکسات با دوز متوسط ​​می تواند باعث ایجاد سمیت عصبی جدی در بیماران مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد شود. (8.4)

8.1 خلاصه خطر بارداری تزریق متوترکسات در زنان باردار مبتلا به بیماری های غیر نئوپلاستیک منع مصرف دارد. بر اساس گزارش‌های منتشر شده و مکانیسم اثر آن، متوترکسات می‌تواند باعث مسمومیت جنینی-جنین و مرگ جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود [به داده‌ها و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید. هیچ داده حیوانی که مطابق با استانداردهای فعلی برای مطالعات سمیت رشد غیر بالینی باشد، وجود ندارد. به زنان باردار مبتلا به بیماری های نئوپلاستیک در مورد خطر احتمالی جنین توصیه کنید. ماده نگهدارنده بنزیل الکل می تواند از جفت عبور کند. در صورت امکان، در صورت نیاز به تزریق متوترکسات در دوران بارداری برای درمان بیماری نئوپلاستیک، از فرمول بدون مواد نگهدارنده استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های انسانی داده‌های منتشر شده از گزارش‌های موردی، مرور ادبیات، و مطالعات مشاهده‌ای گزارش می‌دهند که قرار گرفتن در معرض متوترکسات در دوران بارداری با افزایش خطر سمیت جنینی و مرگ جنین همراه است. قرار گرفتن در معرض متوترکسات در طول سه ماهه اول بارداری با افزایش بروز سقط های خود به خود و پیامدهای نامطلوب رشدی متعدد، از جمله ناهنجاری های جمجمه، بدشکلی صورت، ناهنجاری های CNS، ناهنجاری های اندام، و گاهی اوقات ناهنجاری های قلبی و اختلالات فکری همراه است. پیامدهای نامطلوب مرتبط با مواجهه در سه ماهه دوم و سوم بارداری شامل محدودیت رشد داخل رحمی و ناهنجاری های عملکردی است. از آنجایی که متوترکسات به طور گسترده توزیع می شود و برای مدت طولانی در بدن باقی می ماند، قرار گرفتن در معرض متوترکسات قبل از بارداری خطری برای جنین وجود دارد. یک مطالعه چند مرکزی آینده نگر، نتایج بارداری را در زنانی که متوترکسات کمتر یا مساوی 30 میلی گرم در هفته پس از لقاح مصرف می کردند، ارزیابی کرد. میزان سقط خود به خودی/سقط جنین در زنان باردار در معرض متوترکسات 42.5% (فاصله اطمینان 95% [95% CI] 29.2-58.7) بود، که بیشتر از بیماران مبتلا به بیماری خودایمنی (22.5%، 95% CI 16.8-29) و بیماران غیر ایمن 16.8-29 بود. (17.3٪، 95٪ فاصله اطمینان (CI): 13-22.8). از میان تولدهای زنده، میزان نقایص مادرزادی عمده در زنان باردار در معرض متوترکسات پس از لقاح بیشتر از بیماران مبتلا به بیماری خودایمنی (نسبت شانس تعدیل شده (OR) 1.8 [95% فاصله اطمینان (CI 0.6-5.7]) و بیمارانی که در معرض متوترکسات قرار نگرفته بودند با بیماری غیر خودایمنی (3.9% CI1 تعدیل شده) بیشتر بود. 1.03-9.5]) (2.9٪). نقایص مادرزادی عمده مرتبط با حاملگی هایی که پس از لقاح در معرض متوترکسات قرار گرفتند، همیشه با پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با متوترکسات سازگار نبودند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مقالات منتشر شده محدود وجود متوترکسات را در شیر انسان در مقادیر کم گزارش می‌کنند که بالاترین سهمیه غلظت شیر ​​مادر به پلاسما 0.08:1 گزارش شده است. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات متوترکسات بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود یا بر تولید شیر در دسترس نیست. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی متوترکسات در شیرخوارانی که با شیر مادر تغذیه می‌شوند، به زنان توصیه کنید در طول درمان با متوترکسات تزریقی و تا یک هفته پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری متوترکسات می تواند باعث ناهنجاری و مرگ جنین در دوزهای کمتر یا برابر با دوزهای بالینی توصیه شده شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع تزریق متوترکسات بررسی کنید [به موارد منع مصرف (4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول آخرین دوز درمان تزریقی متوترکسات و به مدت 6 ماه پس از آن از پیشگیری موثر استفاده کنند. متوترکسات مردانه می تواند باعث آسیب کروموزومی به سلول های اسپرم شود. به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول آخرین دوز درمان تزریقی متوترکسات و به مدت 3 ماه پس از آن از پیشگیری موثر استفاده کنند. ناباروری زنان بر اساس گزارش های منتشر شده در مورد ناباروری زنان پس از درمان با متوترکسات، به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که تزریق متوترکسات می تواند باعث اختلال در باروری و اختلال در عملکرد قاعدگی در طول و پس از قطع درمان شود. مشخص نیست که آیا ناباروری در همه زنان مبتلا ممکن است معکوس شود یا خیر. مردان بر اساس گزارش‌های منتشر شده از ناباروری مردان پس از درمان با متوترکسات، به مردان توصیه کنید که تزریق متوترکسات می‌تواند باعث اولیگواسپرمی یا ناباروری در حین و پس از قطع درمان شود. مشخص نیست که آیا ناباروری در همه مردان مبتلا ممکن است معکوس شود یا خیر.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی تزریق متوترکسات در بیماران اطفال برای ALL، پیشگیری و درمان لوسمی مننژ، لنفوم غیر هوچکین، استئوسارکوم و در pJIA ثابت شده است. مطالعات بالینی که استفاده از متوترکسات را در بیماران اطفال مبتلا به pJIA ارزیابی می‌کنند، ایمنی قابل مقایسه با بزرگسالان مبتلا به RA را نشان می‌دهند [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی تزریق متوترکسات در بیماران اطفال برای درمان سرطان سینه، کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن، نئوپلازی تروفوبلاستیک حاملگی، آرتریت روماتوئید و پسوریازیس ثابت نشده است. اطلاعات خطر اضافی در زیر توضیح داده شده است. خطرات عوارض جانبی جدی ناشی از ماده نگهدارنده بنزیل الکل به دلیل خطر عوارض جانبی جدی و سندرم تنفس کشنده به دنبال تجویز محلول های داخل وریدی حاوی ماده نگهدارنده بنزیل الکل در نوزادان، فقط از تزریق متوترکسات بدون مواد نگهدارنده در نوزادان و نوزادان کم وزن استفاده کنید. "سندرم گازسوز" با افسردگی CNS، اسیدوز متابولیک و تنفس های نفس گیر مشخص می شود. واکنش‌های جانبی جدی از جمله واکنش‌های کشنده و «سندرم تنفس» در نوزادان نارس و نوزادان کم وزن در بخش مراقبت‌های ویژه نوزادان که داروهای حاوی بنزیل الکل را به عنوان نگهدارنده دریافت می‌کردند، رخ داد. در این موارد، دوزهای بنزیل الکل 99 تا 234 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، سطوح بالایی از بنزیل الکل و متابولیت های آن را در خون و ادرار تولید کرد (سطح بنزیل الکل خون 0.61 تا 1.378 میلی مول در لیتر). عوارض جانبی دیگر شامل وخامت تدریجی عصبی، تشنج، خونریزی داخل جمجمه، ناهنجاری های هماتولوژیک، تجزیه پوست، نارسایی کبدی و کلیوی، افت فشار خون، برادی کاردی، و کلاپس قلبی عروقی است. نوزادان نارس و کم وزن ممکن است احتمال بیشتری برای ایجاد این واکنش ها داشته باشند زیرا ممکن است کمتر قادر به متابولیسم بنزیل الکل باشند. هنگام تجویز در نوزادان (غیر نوزادان، بدون وزن هنگام تولد)، اگر فرمول متوترکسات تزریقی بدون مواد نگهدارنده در دسترس نیست و استفاده از فرمول حاوی بنزیل الکل ضروری است، بار متابولیک روزانه ترکیبی بنزیل الکل را از همه منابع از جمله Methotrexate injection در نظر بگیرید. میلی لیتر) و موارد دیگر داروهای حاوی بنزیل الکل حداقل مقدار بنزیل الکل که در آن عوارض جانبی جدی ممکن است رخ دهد مشخص نیست. به دلیل خطر سمیت عصبی شدید، فرمولاسیون های متوترکسات حاوی بنزیل الکل را به صورت داخل نخاعی تجویز نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. لوسمی/لنفوم مسمومیت عصبی جدی، که اغلب به صورت تشنج عمومی یا کانونی آشکار می شود، با افزایش غیرمنتظره فراوانی در میان بیماران اطفال مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد که با متوترکسات وریدی دوز متوسط ​​(1 گرم در متر مربع) تحت درمان قرار گرفتند، گزارش شده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی متوترکسات شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شد.

8.6 نارسایی کلیوی حذف متوترکسات در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی [کلیرانس کراتینین (CLcr) کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه، محاسبه شده با استفاده از Cockcroft-Gault] کاهش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در خطر افزایش عوارض جانبی متوترکسات هستند. توصیه‌هایی را برای ترویج حذف متوترکسات و کاهش خطر آسیب حاد کلیه و سایر سمیت‌های متوترکسات در بیمارانی که رژیم‌های با دوز متوسط ​​یا بالا دریافت می‌کنند، دنبال کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید. کاهش دوز یا قطع تزریق متوترکسات را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در صورت لزوم در نظر بگیرید.

8.7 نارسایی کبدی فارماکوکینتیک و ایمنی متوترکسات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ممکن است بر اساس ویژگی های دفع متوترکسات در معرض خطر افزایش عوارض جانبی متوترکسات باشند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. کاهش دوز یا قطع تزریق متوترکسات را در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].