متوترکسات

به بیماران و مراقبان دستور دهید که دوز توصیه شده را طبق دستور مصرف کنند، زیرا اشتباهات دارویی منجر به مرگ افراد شده است. (2.1، 5.9) قبل از شروع قرص متوترکسات، وضعیت بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری بررسی کنید (4، 5.1). ALL: دوز توصیه شده 20 میلی گرم بر متر مربع خوراکی یک بار در هفته به عنوان بخشی از رژیم شیمی درمانی ترکیبی نگهدارنده است. (2.2) Mycosis fungoides: دوز توصیه شده 25 تا 75 میلی گرم خوراکی یک بار در هفته به عنوان تک درمانی است. 10 mg/m2 خوراکی دو بار در هفته به عنوان بخشی از شیمی درمانی ترکیبی. (2.2) لنفوم غیر هوچکین عودکننده یا مقاوم: دوز توصیه شده 2.5 میلی گرم خوراکی دو تا چهار بار در هفته به عنوان بخشی از شیمی درمانی ترکیبی مترونومیک است. (2.2) آرتریت روماتوئید: دوز اولیه توصیه شده 7.5 میلی گرم خوراکی یک بار در هفته است. تنظیم دوز برای دستیابی به پاسخ بهینه (2.3) pJIA: دوز اولیه توصیه شده 10 میلی گرم بر متر مربع خوراکی یک بار در هفته است. تنظیم دوز برای دستیابی به پاسخ مطلوب (2.4) پسوریازیس: دوز توصیه شده 10 میلی گرم تا 25 میلی گرم خوراکی یک بار در هفته تا رسیدن به پاسخ کافی است. (2.5)

2.1 اطلاعات مهم در مورد دوز و ایمنی در زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع قرص متوترکسات وضعیت حاملگی را در زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع قرص متوترکسات بررسی کنید [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. به بیماران و مراقبان دستور دهید که دوز توصیه شده را طبق دستور مصرف کنند، زیرا اشتباهات دارویی منجر به مرگ افراد شده است. هنگام تغییر رژیم دوز از تجویز خوراکی به تزریق داخل وریدی، عضلانی یا زیر جلدی، ممکن است یک رژیم دوز جایگزین لازم باشد. هنگام تغییر رژیم دوز از تجویز خوراکی به تزریق داخل وریدی، عضلانی یا زیر جلدی، ممکن است یک رژیم دوز جایگزین لازم باشد. به بیمارانی که قادر به بلعیدن قرص نیستند تجویز نکنید. قرص متوترکسات یک داروی سیتوتوکسیک است. رویه‌های ویژه مربوط به حمل و دفع را دنبال کنید. قرص متوترکسات یک داروی سیتوتوکسیک است. رویه‌های ویژه مربوط به حمل و دفع را دنبال کنید. 1 2.2 دوز توصیه شده برای بیماری های نئوپلاستیک لوسمی حاد لنفوبلاستیک دوز اولیه توصیه شده قرص متوترکسات 20 میلی گرم در متر مربع خوراکی یک بار در هفته، به عنوان بخشی از یک رژیم شیمی درمانی ترکیبی نگهداری می باشد. پس از شروع قرص متوترکسات، به طور دوره ای تعداد نوتروفیل مطلق (ANC) و تعداد پلاکت ها را کنترل کنید و دوز را برای حفظ ANC در سطح مطلوب و برای سرکوب بیش از حد میلوسیت تنظیم کنید. Mycosis Fungoides دوز توصیه شده قرص متوترکسات 25 تا 75 میلی گرم خوراکی یک بار در هفته زمانی که به عنوان یک دارو تجویز می شود یا 10 میلی گرم بر متر مربع به صورت خوراکی دو بار در هفته به عنوان بخشی از یک رژیم شیمی درمانی ترکیبی است. لنفوم‌های غیرهوچکین عودکننده یا مقاوم دوز توصیه شده قرص متوترکسات 2.5 میلی گرم خوراکی 2 تا 4 بار در هفته (حداکثر 10 میلی گرم در هفته) به عنوان بخشی از رژیم شیمی درمانی ترکیبی مترونومیک است.

2.3 دوز توصیه شده برای آرتریت روماتوئید دوز اولیه توصیه شده قرص متوترکسات 7.5 میلی گرم خوراکی یک بار در هفته با افزایش برای دستیابی به پاسخ مطلوب است. دوزهای بیش از 20 میلی گرم یک بار در هفته منجر به افزایش خطر عوارض جانبی جدی، از جمله سرکوب سلولی می شود. هنگامی که پاسخ مشاهده شد، اکثریت بین 3 و 6 هفته از شروع درمان رخ داده است. با این حال، پاسخ ها تا 12 هفته پس از شروع درمان رخ داده است. دوز شروع توصیه شده قرص متوترکسات 7.5 میلی گرم خوراکی یک بار در هفته با افزایش برای رسیدن به پاسخ مطلوب است. دوزهای بیش از 20 میلی گرم یک بار در هفته منجر به افزایش خطر عوارض جانبی جدی، از جمله سرکوب سلولی می شود. هنگامی که پاسخ مشاهده شد، اکثریت بین 3 و 6 هفته از شروع درمان رخ داده است. با این حال، پاسخ ها تا 12 هفته پس از شروع درمان رخ داده است. برای کاهش خطر عوارض جانبی متوترکسات، اسید فولیک یا اسید فولینیک تجویز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید].

2.4 دوز توصیه شده برای آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان پلی آرتیکول دوز اولیه توصیه شده قرص متوترکسات 10 میلی گرم در متر خوراکی یک بار در هفته با افزایش برای دستیابی به پاسخ مطلوب است. دوزهای بیش از 30 میلی گرم در متر یک بار در هفته منجر به افزایش خطر عوارض جانبی جدی، از جمله سرکوب میلوسکوپی می شود. هنگامی که پاسخ مشاهده شد، اکثریت بین 3 و 6 هفته از شروع درمان رخ داده است. با این حال، پاسخ ها تا 12 هفته پس از شروع درمان رخ داده است. دوز اولیه توصیه شده قرص متوترکسات 10 میلی گرم در متر مربع خوراکی یک بار در هفته با افزایش برای دستیابی به پاسخ مطلوب است. دوزهای بیش از 30 میلی گرم بر متر مربع یک بار در هفته منجر به افزایش خطر عوارض جانبی جدی، از جمله سرکوب میلوسکوپی می شود. هنگامی که پاسخ مشاهده شد، اکثریت بین 3 و 6 هفته از شروع درمان رخ داده است. با این حال، پاسخ ها تا 12 هفته پس از شروع درمان رخ داده است. یا اسید فولینیک برای کاهش خطر عوارض جانبی متوترکسات برای کاهش خطر عوارض جانبی متوترکسات اسید فولیک یا اسید فولینیک تجویز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید].

2.5 دوز توصیه شده برای پسوریازیس دوز توصیه شده قرص متوترکسات 10 تا 25 میلی گرم خوراکی یک بار در هفته تا رسیدن به پاسخ کافی است. برای دستیابی به پاسخ بالینی مطلوب، دوز را به تدریج تنظیم کنید. از دوز 30 میلی گرم در هفته تجاوز نکنید. هنگامی که پاسخ بالینی بهینه به دست آمد، دوز را به کمترین رژیم دوز ممکن کاهش دهید. یا مکمل اسید فولینیک برای کاهش خطر عوارض جانبی متوترکسات دوز توصیه شده قرص متوترکسات 10 تا 25 میلی گرم خوراکی یک بار در هفته تا رسیدن به پاسخ کافی است. برای دستیابی به پاسخ بالینی مطلوب، دوز را به تدریج تنظیم کنید. از دوز 30 میلی گرم در هفته تجاوز نکنید. هنگامی که پاسخ بالینی بهینه به دست آمد، دوز را به کمترین رژیم دوز ممکن کاهش دهید. برای کاهش خطر عوارض جانبی متوترکسات، مکمل اسید فولیک یا اسید فولینیک تجویز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید].

2.6 تغییر دوز برای عوارض جانبی قطع مصرف قرص متوترکسات برای: قطع مصرف قرص متوترکسات برای: آنافیلاکسی یا سایر واکنش های حساسیت شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] بیماری لنفوپرولیفراتیو [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)] خودداری کنید، دوز را کاهش دهید یا قطع کنید. سرکوب میلو [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] قرص متوترکسات در موارد زیر: خودداری یا قطع مصرف قرص متوترکسات در موارد زیر: سمیت شدید گوارشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]] سمیت ریوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]] واکنش‌های شدید پوستی. [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] عفونت های جدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] سمیت عصبی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)]

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عفونت های جدی: بیماران را از نظر عفونت در طول و بعد از درمان با قرص متوترکسات تحت نظر بگیرید. در صورت لزوم، قرص متوترکسات را برای عفونت‌های جدی متوقف یا قطع کنید. (5.11) سمیت عصبی: بیماران را از نظر مسمومیت عصبی تحت نظر بگیرید و قرص متوترکسات را در صورت لزوم متوقف یا قطع کنید. ( 5.12 ) بدخیمی های ثانویه : ممکن است با متوترکسات رخ دهد. (5.13) سندرم لیز تومور: اقدامات پیشگیرانه مناسب را در بیماران در معرض خطر سندرم لیز تومور قبل از شروع قرص متوترکسات انجام دهید. (5.14) ایمن سازی و خطر واکسن های زنده: ایمن سازی با واکسن های زنده توصیه نمی شود. دستورالعمل های فعلی واکسیناسیون را دنبال کنید. (5.15) ناباروری: می تواند باعث اختلال در باروری، اولیگواسپرمی و اختلال در عملکرد قاعدگی شود. (5.16، 8.3)

5.1 مسمومیت جنینی- جنینی و مکانیسم اثر آن، قرص متوترکسات می تواند باعث آسیب به جنین، از جمله مرگ جنین، در صورت تجویز به زن باردار شود. قرص متوترکسات برای استفاده در زنان باردار که قرص متوترکسات را برای درمان بیماری های غیر بدخیم دریافت می کنند منع مصرف دارد. به زنان باردار مبتلا به بیماری های نئوپلاستیک در مورد خطر احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص متوترکسات و تا 6 ماه پس از دوز نهایی، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص متوترکسات و به مدت 3 ماه پس از دوز نهایی از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند. قرص متوترکسات برای استفاده در زنان باردار که قرص متوترکسات را برای درمان بیماری های غیر بدخیم دریافت می کنند منع مصرف دارد. به زنان باردار مبتلا به بیماری های نئوپلاستیک در مورد خطر احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص متوترکسات و تا 6 ماه پس از دوز نهایی، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص متوترکسات و به مدت 3 ماه پس از دوز نهایی از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به موارد منع مصرف (4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید.

5.2 واکنش های حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، می تواند با متوترکسات رخ دهد [به موارد منع مصرف (4)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در صورت بروز آنافیلاکسی یا سایر واکنش های حساسیت مفرط جدی، قرص متوترکسات را فورا و برای همیشه قطع کنید [به مقدار و نحوه مصرف (2.6) مراجعه کنید].

5.3 خون‌سازي ميلوسكوپرسيو مي‌تواند باعث پان سيتوپني شديد و تهديد كننده حيات، آنمي، لكوپني، نوتروپني و ترومبوسيتوپني شود. واکنش ها (6.1)]. شمارش خون را در ابتدا، به طور دوره ای در طول درمان، و طبق علائم بالینی دریافت کنید. بیماران را از نظر عوارض بالینی سرکوب مغزی تحت نظر بگیرید. با در نظر گرفتن اهمیت درمان با قرص متوترکسات در زمینه شدت بیماری تحت درمان، شدت واکنش نامطلوب دارویی و در دسترس بودن درمان جایگزین، مصرف قرص متوترکسات را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید، یا قطع کنید.

5.4 مسمومیت گوارشی استفراغ، تهوع و استوماتیت در بیش از 10 درصد از بیمارانی که متوترکسات را برای درمان بیماری های غیر نئوپلاستیک دریافت می کردند، رخ داده است. آنتریت هموراژیک و سوراخ شدن روده کشنده گزارش شده است بیماران مبتلا به زخم معده یا کولیت اولسراتیو در معرض خطر بیشتری برای ایجاد عوارض جانبی شدید گوارشی هستند. آنتریت هموراژیک و سوراخ شدن کشنده روده گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید (6.1، 6.2)]. بیماران مبتلا به زخم معده یا کولیت اولسراتیو در معرض خطر بیشتری برای ایجاد عوارض جانبی شدید گوارشی هستند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. یا قطع کردن قرص متوترکسات برای مسمومیت شدید گوارشی با در نظر گرفتن اهمیت درمان با قرص متوترکسات در زمینه شدت بیماری تحت درمان، شدت واکنش نامطلوب دارویی و در دسترس بودن درمان جایگزین. اهمیت درمان قرص متوترکسات در زمینه شدت بیماری تحت درمان، شدت واکنش نامطلوب دارویی، و در دسترس بودن درمان جایگزین [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید].

5.5 سمیت کبدی متوترکسات می تواند باعث سمیت کبدی شدید و بالقوه غیرقابل برگشت شود، از جمله فیبروز، سیروز و نارسایی کشنده کبدی بی خطر بودن قرص متوترکسات در بیماران مبتلا به بیماری کبدی ناشناخته است. متوترکسات می تواند باعث سمیت کبدی شدید و بالقوه غیرقابل برگشت، از جمله فیبروز، سیروز، و نارسایی کشنده کبدی شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی قرص متوترکسات در بیماران مبتلا به بیماری کبدی ناشناخته است. با مصرف زیاد الکل افزایش می یابد. در بیماران مبتلا به پسوریازیس، فیبروز یا سیروز ممکن است در غیاب علائم یا آزمایشات غیرطبیعی کبد رخ دهد. به نظر می رسد خطر سمیت کبدی با دوز تجمعی کل افزایش می یابد و عموماً پس از دریافت دوز تجمعی کل 1.5 گرم یا بیشتر رخ می دهد. خطر سمیت کبدی با مصرف زیاد الکل افزایش می یابد. در بیماران مبتلا به پسوریازیس، فیبروز یا سیروز ممکن است در غیاب علائم یا آزمایشات غیرطبیعی کبد رخ دهد. به نظر می رسد خطر سمیت کبدی با دوز تجمعی کل افزایش می یابد و عموماً پس از دریافت دوز تجمعی کل 1.5 گرم یا بیشتر رخ می دهد. آزمایشات کبدی را در ابتدا، به صورت دوره ای در طول درمان و مطابق با اندیکاسیون بالینی کنترل کنید. با در نظر گرفتن اهمیت درمان با قرص متوترکسات در زمینه شدت بیماری تحت درمان، شدت واکنش نامطلوب دارویی و در دسترس بودن درمان جایگزین، آزمایشات کبدی را در ابتدا، به طور دوره ای در طول درمان و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، متوقف یا قطع کنید. با در نظر گرفتن اهمیت درمان با قرص متوترکسات در زمینه شدت بیماری تحت درمان، شدت واکنش نامطلوب دارویی و در دسترس بودن درمان جایگزین، مصرف قرص متوترکسات را متوقف یا قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.6)].

5.6 مسمومیت با مسمومیت ریوی، از جمله پنومونی بینابینی حاد یا مزمن و موارد غیرقابل برگشت یا کشنده، می تواند با مسمومیت ریوی، از جمله پنومونیت بینابینی حاد یا مزمن و موارد غیرقابل برگشت یا کشنده، با متوترکسات رخ دهد [به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید، 2،6]. بیماران به دلیل مسمومیت ریوی و خودداری یا قطع مصرف قرص متوترکسات با در نظر گرفتن اهمیت درمان با قرص متوترکسات در زمینه شدت بیماری تحت درمان، شدت واکنش نامطلوب دارویی و در دسترس بودن درمان جایگزین، بیماران را از نظر مسمومیت ریوی تحت نظر قرار دهید و از مصرف قرص متوترکسات خودداری کنید یا آن را قطع کنید. اهمیت درمان قرص متوترکسات را در زمینه شدت بیماری تحت درمان، شدت واکنش نامطلوب دارویی و در دسترس بودن درمان جایگزین در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید].

5.7 واکنش‌های پوستی، از جمله واکنش‌های درماتولوژیک کشنده، مانند نکرولیز اپیدرمی سمی، سندرم استیونز جانسون، درماتیت لایه‌بردار، نکروز پوست و اریتم مولتی‌فرم، می‌تواند با متوترکسات شدید رخ دهد، از جمله واکنش‌های کشنده درماتولوژیک کشنده، مانند واکنش‌های پوستی کشنده استئوتوکسیک پوست سندرم، درماتیت لایه بردار، نکروز پوست و اریتم مولتی فرم، می تواند با متوترکسات رخ دهد [به واکنش های نامطلوب ((6.1، 6.2) مراجعه کنید]. اشعه ماوراء بنفش در هنگام مصرف متوترکسات ممکن است پسوریازیس را تشدید کند. متوترکسات می تواند باعث درماتیت یادآور تشعشع و فعال شدن مجدد فتودرماتیت (آفتاب سوختگی) شود. بیماران به دلیل مسمومیت پوستی و خودداری یا قطع دائمی قرص متوترکسات برای واکنش های شدید پوستی با در نظر گرفتن اهمیت درمان قرص متوترکسات در زمینه شدت بیماری تحت درمان، شدت واکنش نامطلوب دارویی و در دسترس بودن درمان جایگزین. اقدامات حفاظت از آفتاب بیماران را از نظر مسمومیت پوستی تحت نظر بگیرید و قرص متوترکسات را برای واکنش های شدید پوستی با در نظر گرفتن اهمیت درمان با قرص متوترکسات در زمینه شدت بیماری تحت درمان، شدت واکنش نامطلوب دارویی و در دسترس بودن درمان جایگزین، متوقف کنید یا به طور دائم قطع کنید. به بیماران توصیه کنید از قرار گرفتن بیش از حد در معرض نور خورشید خودداری کنند و از اقدامات محافظتی در برابر آفتاب استفاده کنند.

5.8 سمیت کلیوی می تواند باعث مسمومیت کلیوی شود، از جمله نارسایی حاد کلیه غیرقابل برگشت متوترکسات می تواند باعث مسمومیت کلیوی، از جمله نارسایی حاد غیرقابل برگشت کلیه شود [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. عملکرد کلیه در ابتدا، به طور دوره ای در طول درمان و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است. با در نظر گرفتن اهمیت درمان با قرص متوترکسات در زمینه شدت بیماری تحت درمان، شدت واکنش نامطلوب دارویی و در دسترس بودن درمان جایگزین، عملکرد کلیه را در ابتدا، به طور دوره‌ای در طول درمان و همانطور که از نظر بالینی نشان داده می‌شود، خودداری یا قطع کنید. با در نظر گرفتن اهمیت درمان با قرص متوترکسات در زمینه شدت بیماری تحت درمان، شدت واکنش نامطلوب دارویی و در دسترس بودن درمان جایگزین، مصرف قرص متوترکسات را به دلیل مسمومیت شدید کلیوی متوقف یا قطع کنید. گلوکارپیداز در بیماران با غلظت سمی متوترکسات پلاسما (> 1 میکرومول در لیتر) و تاخیر در کلیرانس متوترکسات به دلیل اختلال در عملکرد کلیه. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات مربوط به تجویز گلوکارپیداز مراجعه کنید. در بیماران مبتلا به غلظت سمی متوترکسات پلاسما (> 1 میکرومول در لیتر) و تاخیر در کلیرانس متوترکسات به دلیل اختلال در عملکرد کلیه، گلوکارپیداز تجویز شود. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات مربوط به تجویز گلوکارپیداز مراجعه کنید.

5.9 خطر عوارض جانبی کشنده با خطای دارویی مرگ و میر در بیماران در نتیجه اشتباهات دارویی رخ داده است. معمولاً، این خطاها در بیمارانی رخ می دهد که روزانه متوترکسات مصرف می کردند، زمانی که یک رژیم دوز هفتگی تجویز می شد. برای بیمارانی که رژیم دوز یک بار در هفته تجویز می کنند، به بیماران و مراقبان دستور دهید که دوز توصیه شده را طبق دستور مصرف کنند، زیرا اشتباهات دارویی منجر به مرگ شده است.

5.10 مکمل اسید فولیک بیماری های نئوپلاستیک محصولات حاوی اسید فولیک یا مشتقات آن ممکن است اثربخشی بالینی متوترکسات را کاهش دهند. بنابراین، به بیماران دستور دهید که محصولات حاوی اسید فولیک یا اسید فولینیک را مصرف نکنند، مگر اینکه توسط ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی آنها دستور داده شود. بیماری های غیر نئوپلاستیک کمبود فولات ممکن است عوارض جانبی متوترکسات را افزایش دهد. برای بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، pJIA و پسوریازیس، اسید فولیک یا اسید فولینیک را تجویز کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.4، 2.5) مراجعه کنید.

5.11 عفونت های جدی که با متوترکسات درمان می شوند در معرض افزایش خطر ابتلا به عفونت های باکتریایی، قارچی یا ویروسی تهدید کننده زندگی یا کشنده هستند، از جمله عفونت های فرصت طلب مانند پنومونی جیرووسی، عفونت های قارچی مهاجم، فعال شدن مجدد هپاتیت B، عفونت اولیه سل یا عفونت های ناشی از پاتزومینتیک، و عفونت های ناشی از بیماری سل درمان شد با متوترکسات در معرض افزایش خطر ابتلا به عفونت‌های باکتریایی، قارچی یا ویروسی کشنده یا کشنده هستند، از جمله عفونت‌های فرصت‌طلب مانند پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی، عفونت‌های قارچی مهاجم، فعال‌سازی مجدد هپاتیت B، عفونت اولیه سل یا فعال‌سازی مجدد سل، و عفونت‌های منتشر شده هرپسی گاستر (6.2)]. بیماران مبتلا به عفونت در حین و بعد از درمان با قرص متوترکسات. با در نظر گرفتن اهمیت درمان با قرص متوترکسات در زمینه شدت بیماری تحت درمان، شدت واکنش نامطلوب دارویی و در دسترس بودن درمان جایگزین، بیماران را از نظر عفونت در طول و بعد از درمان با قرص متوترکسات تحت نظر بگیرید. با در نظر گرفتن اهمیت درمان با قرص متوترکسات در زمینه شدت بیماری تحت درمان، شدت واکنش نامطلوب دارویی و در دسترس بودن درمان جایگزین، مصرف قرص متوترکسات را برای عفونت های جدی متوقف یا قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید].

5.12 مسمومیت عصبی می تواند مسمومیت عصبی حاد و مزمن شدید ایجاد کند که می تواند پیشرونده، غیرقابل برگشت و کشنده باشد. متوترکسات می تواند باعث سمیت عصبی حاد و مزمن شدید شود که می تواند پیشرونده، غیرقابل برگشت و کشنده باشد [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. خطر لکوآنسفالوپاتی در بیمارانی که قبلاً اشعه جمجمه دریافت کرده اند افزایش می یابد. بیماران به دلیل مسمومیت عصبی و خودداری یا قطع قرص متوترکسات با در نظر گرفتن اهمیت درمان با قرص متوترکسات در زمینه شدت بیماری تحت درمان، شدت واکنش نامطلوب دارویی و در دسترس بودن درمان جایگزین بیماران را از نظر مسمومیت عصبی مانیتور کنید و با در نظر گرفتن قرص متوترکسات خودداری یا قطع کنید. اهمیت درمان قرص متوترکسات در زمینه شدت بیماری تحت درمان، شدت واکنش نامطلوب دارویی، و در دسترس بودن درمان جایگزین [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید].

5.13 بدخیمی های ثانویه بدخیمی های ثانویه می توانند با متوترکسات ایجاد شوند خطر بدخیمی های پوستی زمانی که سیکلوسپورین در بیماران مبتلا به پسوریازیس که قبلاً متوترکسات دریافت کرده اند تجویز می شود بیشتر افزایش می یابد. بدخیمی های ثانویه می تواند با متوترکسات رخ دهد [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. هنگامی که سیکلوسپورین در بیماران مبتلا به پسوریازیس که متوترکسات قبلی دریافت کرده‌اند، خطر بدخیمی‌های پوستی بیشتر افزایش می‌یابد. بیماری لنفوپرولیفراتیو که در طول درمان با متوترکسات با دوز پایین رخ می دهد، پس از قطع متوترکسات به طور کامل پسرفت کرد. در صورت بروز بیماری لنفوپرولیفراتیو، قرص متوترکسات را قطع کنید. در برخی موارد، بیماری لنفوپرولیفراتیو که در طول درمان با متوترکسات با دوز پایین رخ می دهد، به دنبال قطع متوترکسات کاملاً پسرفت می کند. در صورت بروز بیماری لنفوپرولیفراتیو، قرص متوترکسات را قطع کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.6)].

5.14 سندرم لیز تومور می تواند سندرم لیز تومور را در بیماران مبتلا به تومورهای در حال رشد سریع القا کند. اقدامات پیشگیرانه مناسب را در بیماران در معرض خطر سندرم لیز تومور قبل از شروع قرص متوترکسات انجام دهید. متوترکسات می تواند سندرم لیز تومور را در بیماران مبتلا به تومورهای در حال رشد سریع القا کند. اقدامات پیشگیرانه مناسب را در بیماران در معرض خطر سندرم لیز تومور قبل از شروع قرص متوترکسات انجام دهید.

5.15 ایمن سازی و خطرات مرتبط با عفونت های واکسن های زنده به دنبال تجویز واکسن های زنده گزارش شده است. ایمن سازی با واکسن های زنده در طول درمان توصیه نمی شود. دستورالعمل های عمل واکسیناسیون فعلی را برای تجویز ایمن سازی در بیماران دریافت کننده قرص متوترکسات دنبال کنید. عفونت های منتشر به دنبال تجویز واکسن های زنده گزارش شده است. ایمن سازی با واکسن های زنده در طول درمان توصیه نمی شود. دستورالعمل های عمل واکسیناسیون فعلی را برای تجویز ایمن سازی در بیماران دریافت کننده قرص متوترکسات دنبال کنید. ایمن سازی بر اساس دستورالعمل های ایمن سازی قبل از شروع قرص متوترکسات. فاصله بین واکسیناسیون زنده و شروع متوترکسات باید مطابق با دستورالعمل های واکسیناسیون فعلی در مورد عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد. قبل از شروع قرص متوترکسات، ایمن سازی ها را طبق دستورالعمل های ایمن سازی به روز کنید. فاصله بین واکسیناسیون زنده و شروع متوترکسات باید مطابق با دستورالعمل های واکسیناسیون فعلی در مورد عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد.

5.16 ناباروری در گزارش های منتشر شده، متوترکسات می تواند باعث اختلال در باروری، اولیگواسپرمی و اختلال در عملکرد قاعدگی شود. مشخص نیست که آیا ناباروری ممکن است برگشت پذیر باشد یا خیر. بحث در مورد خطر ناباروری با زنان و مردان بالقوه باروری بر اساس گزارش های منتشر شده، متوترکسات می تواند باعث اختلال در باروری، اولیگواسپرمی و اختلال در عملکرد قاعدگی شود. مشخص نیست که آیا ناباروری ممکن است برگشت پذیر باشد یا خیر. در مورد خطر ناباروری با زنان و مردان بالقوه باروری بحث کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید].

5.17 افزایش خطر عوارض جانبی ناشی از تجمع در فضای سوم (به عنوان مثال، پلورال افیوژن یا آسیت)، که منجر به حذف طولانی مدت و افزایش خطر عوارض جانبی می شود. با توجه به اهمیت درمان قرص متوترکسات در زمینه شدت بیماری تحت درمان، شدت واکنش نامطلوب دارویی و در دسترس بودن درمان جایگزین، تجمعات قابل توجه فضای سوم را قبل از تجویز قرص متوترکسات تخلیه کنید. متوترکسات در فضاهای سوم (مانند پلورال افیوژن یا آسیت) تجمع می یابد که منجر به دفع طولانی مدت و افزایش خطر عوارض جانبی می شود. با توجه به اهمیت درمان قرص متوترکسات در زمینه شدت بیماری تحت درمان، شدت واکنش نامطلوب دارویی و در دسترس بودن درمان جایگزین، تجمعات قابل توجه فضای سوم را قبل از تجویز قرص متوترکسات تخلیه کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] سرکوب میلو [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] سمیت گوارشی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] سمیت کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] واکنش های پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]] سمیت کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] عفونت های جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]] سمیت عصبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]] بدخیمی های ثانویه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)]] سندرم لیز تومور (5.13)] افزایش خطر عوارض جانبی به دلیل تجمع در فضای سوم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17) مراجعه کنید] عوارض جانبی رایج عبارتند از استوماتیت اولسراتیو، لکوپنی، حالت تهوع، ناراحتی شکمی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Accord Healthcare Inc. به شماره 1-866-941-7875 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجا که آزمایش‌های بالینی و سایر مطالعات تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عوارض جانبی رایج عبارت بودند از: استوماتیت اولسراتیو، لکوپنی، حالت تهوع و ناراحتی شکمی. سایر عوارض جانبی مرتبط بالینی عبارت بودند از عفونت، ضعف، خستگی، لرز، تب و سرگیجه. آرتریت روماتوئید شایع ترین عوارض جانبی متوترکسات که در مطالعات دوسوکور 12 تا 18 هفته ای در بیماران (128=n) مبتلا به آرتریت روماتوئید از میزان دارونما فراتر رفت، در زیر فهرست شده است. بیماران متوترکسات 7.5 تا 15 میلی گرم خوراکی یک بار در هفته دریافت کردند. اکثر بیماران همزمان داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAIDs) و برخی نیز کورتیکواستروئید دریافت کردند. بافت شناسی کبد در این مطالعات کوتاه مدت مورد بررسی قرار نگرفت. بروز ≥10٪: افزایش تست های کبدی 15٪، تهوع/استفراغ 10٪ بروز 3٪ تا <10٪: استوماتیت، ترومبوسیتوپنی (تعداد پلاکت‌ها < 100000/mm3) بروز 1% تا <3%: راش/خارش/درماتیت، اسهال، آلوپسی، لکوپنی (تعداد گلبول‌های سفید کمتر از 3000/mm3)، پان سیتوپنی سه‌گانه با 8 بیمار دیگر آرتریت روماتوئید که متوترکسات 7.5 میلی گرم تا 15 میلی گرم خوراکی یک بار در هفته دریافت کرد، واکنش جانبی جدی زیر را نشان داد: بروز 1٪: پنومونیت بینابینی سایر عوارض جانبی کمتر شایع عبارتند از: کم خونی، سردرد، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، بی اشتهایی، آرترالژی، درد قفسه سینه، سرفه، سوزش ادرار، ناراحتی چشم، اپیستاکسی، تب، عفونت، تعریق، وزوز گوش، ترشحات واژن. آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان پلی آرتیکولار (pJIA) شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در بیماران 2 تا 18 ساله مبتلا به pJIA تحت درمان با متوترکسات 5 mg/m 2 تا 20 mg/m 2 خوراکی یک بار در هفته یا 0.1 تا 0.65 mg/kg خوراکی یک بار در هفته، آزمایشات زیر افزایش یافت. واکنش های گوارشی (به عنوان مثال، تهوع، استفراغ، اسهال) 11٪؛ استوماتیت 2%؛ لکوپنی 2٪؛ سردرد 1.2%؛ آلوپسی 0.5٪؛ سرگیجه 0.2٪؛ راش 0.2٪. اکثر بیماران همزمان NSAID و برخی نیز کورتیکواستروئید دریافت کردند. پسوریازیس در دو سری منتشر شده از بزرگسالان مبتلا به پسوریازیس (n=204، 248) که متوترکسات را تا 25 میلی گرم در هفته تا 4 سال دریافت کردند، نرخ واکنش های جانبی مشابه با بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید بود، به جز آلوپسی، حساسیت به نور، و "سوزاندن ضایعات پوستی از 10٪" (3٪). فرسایش پلاک دردناک گزارش شده است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی، عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید متوترکسات شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. حوادث ترومبوآمبولیک (شامل ترومبوز شریانی، ترومبوز مغزی، ترومبوز ورید عمقی، ترومبوز ورید شبکیه، ترومبوفلبیت، و آمبولی ریوی)، پریکاردیت، افیوژن پریکارد، افت فشار خون، مرگ ناگهانی غدد درون ریز: دیابت عصبی، بینایی چشم، کبودی: ورم ملتحمه، خشکی دهان، دستگاه گوارش: آنتریت هموراژیک، سوراخ شدن روده، التهاب لثه، پانکراتیت، فارنژیت، هماتمزیس، ملنا، زخم گوارشی هماتولوژی: کم خونی آپلاستیک، لنفادنوپاتی، هیپوگاماگلوبولینمی کبد صفراوی: هپاتیت حاد هپاتیت، کاهش سیستم سرمی فیکسی، آلبومین فیکسی، کاهش یافته است. واکنش های آنافیلاکتوئیدی، واسکولیت متابولیسم: هیپرگلیسمی اسکلتی عضلانی: شکستگی استرسی، نکروز بافت نرم و استخوان، آرترالژی، میالژی، پوکی استخوان سیستم عصبی: سردرد، خواب آلودگی، تاری دید، اختلال گفتار (شامل دیزآرتری و آفازی)، اختلال عملکرد شناختی گذرا، تغییر خلق و خو، اختلالات خلقی، پارگی جمجمه و احساسات غیرمعمول جمجمه. کلیه: آزوتمی، هماچوری، پروتئینوری، سیستیت باروری: اووژنز یا اسپرماتوژنز معیوب، از دست دادن میل جنسی، ناتوانی جنسی، ژنیکوماستی، اختلال در عملکرد قاعدگی تنفسی: فیبروز ریوی، نارسایی تنفسی، بیماری مزمن انسدادی بینابینی، درد و ضخیم شدن پلورتیک، آلوئولیت پوست: نکرولیز سمی اپیدرمی، سندرم استیونز جانسون، درماتیت لایه بردار، نکروز پوست و اریتم مولتی فرم، بثورات اریتماتوز، خارش، آلوپسی، زخم پوستی، ندولوز تسریع شده، کهیر، تغییرات رنگدانه ای، عکس های اکیموزیس لانژیکتوزی، آکنه انکولوزیس، آکنه اکیموتیکولوزیس

شیردهی: توصیه کنید از شیردهی خودداری کنید. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری قرص متوترکسات در زنان باردار مبتلا به بیماری های غیر نئوپلاستیک منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. بر اساس گزارش‌های منتشر شده و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، متوترکسات می‌تواند باعث مسمومیت جنینی-جنین و مرگ جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. هیچ داده حیوانی که مطابق با استانداردهای فعلی برای مطالعات سمیت رشد غیر بالینی باشد، وجود ندارد. به زنان باردار مبتلا به بیماری های نئوپلاستیک در مورد خطر احتمالی جنین توصیه کنید. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های انسانی داده‌های منتشر شده از گزارش‌های موردی، مرور ادبیات، و مطالعات مشاهده‌ای گزارش می‌دهند که قرار گرفتن در معرض متوترکسات در دوران بارداری با افزایش خطر سمیت جنینی و مرگ جنین همراه است. قرار گرفتن در معرض متوترکسات در طول سه ماهه اول بارداری با افزایش بروز سقط های خود به خود و پیامدهای نامطلوب رشدی متعدد، از جمله ناهنجاری های جمجمه، بدشکلی صورت، ناهنجاری های سیستم عصبی مرکزی، ناهنجاری های اندام، و گاهی ناهنجاری های قلبی و اختلالات فکری همراه است. پیامدهای نامطلوب مرتبط با مواجهه در سه ماهه دوم و سوم بارداری شامل محدودیت رشد داخل رحمی و ناهنجاری های عملکردی است. از آنجایی که متوترکسات به طور گسترده توزیع می شود و برای مدت طولانی در بدن باقی می ماند، قرار گرفتن در معرض متوترکسات قبل از بارداری خطری برای جنین وجود دارد. یک مطالعه چند مرکزی آینده نگر، نتایج بارداری را در زنانی که متوترکسات کمتر یا مساوی 30 میلی گرم در هفته پس از لقاح مصرف می کردند، ارزیابی کرد. میزان سقط خودبخودی و سقط جنین در زنان باردار در معرض متوترکسات 42% (فاصله اطمینان 95% [95% CI] 29، 59) بود که بیشتر از بیماران مبتلا به بیماری خودایمنی مواجه نشده بود (22%؛ 95% فاصله اطمینان: 17، 30) و بیماران مواجه نشده با بیماری غیر خود ایمنی (17٪؛ 95٪ CI: 13، 23). از میان تولدهای زنده، میزان نقایص مادرزادی عمده در زنان باردار در معرض متوترکسات پس از لقاح بیشتر از بیماران مبتلا به بیماری خودایمنی مواجه نشده بود (نسبت شانس تعدیل شده (OR) 1.8 [95% فاصله اطمینان (CI: 0.6، 6]) و بیمارانی که در معرض متوترکسات قرار نگرفته بودند با بیماری غیر خودایمنی (3.1:0% تعدیل شده). (2.9 درصد). نقایص مادرزادی عمده مرتبط با حاملگی هایی که پس از لقاح در معرض متوترکسات قرار گرفتند، همیشه با پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با متوترکسات سازگار نبودند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مقالات منتشر شده محدود وجود متوترکسات را در شیر انسان در مقادیر کم گزارش می دهند که بالاترین نسبت شیر ​​مادر به غلظت پلاسما 0.08:1 گزارش شده است. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات متوترکسات یا متابولیت های آن بر روی کودک شیرده یا تأثیر آنها بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکی که با شیر مادر تغذیه می شود، به زنان دستور دهید در طول درمان با قرص متوترکسات و تا یک هفته پس از دوز نهایی، شیر مادر را نخورند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری متوترکسات می تواند در دوزهای کمتر یا مساوی دوزهای بالینی توصیه شده باعث ناهنجاری و مرگ جنین شود [استفاده در جمعیت های خاص (8.1)]. تست بارداری وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع قرص متوترکسات بررسی کنید [به موارد منع مصرف (4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص متوترکسات و به مدت 6 ماه پس از دوز نهایی، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. متوترکسات مردانه می تواند باعث آسیب کروموزومی به سلول های اسپرم شود. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص متوترکسات و به مدت 3 ماه پس از دوز نهایی از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری زنان بر اساس گزارش‌های منتشر شده از ناباروری زنان پس از متوترکسات، به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که متوترکسات می‌تواند در طول درمان با قرص متوترکسات و پس از دوز نهایی باعث اختلال در باروری و اختلال در عملکرد قاعدگی شود. مشخص نیست که آیا ناباروری در همه زنان مبتلا ممکن است معکوس شود یا خیر. مردان بر اساس گزارش های منتشر شده از ناباروری مردان پس از متوترکسات، به مردان توصیه کنید که متوترکسات می تواند در طول درمان با قرص متوترکسات و پس از دوز نهایی باعث الیگواسپرمی یا ناباروری شود. مشخص نیست که آیا ناباروری در همه مردان مبتلا ممکن است معکوس شود یا خیر.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص متوترکسات در بیماران اطفال برای درمان ALL به عنوان بخشی از رژیم شیمی درمانی ترکیبی و درمان pJIA ثابت شده است [به موارد مصرف و مصرف (1)، دوز و تجویز (2) مراجعه کنید]. هیچ سیگنال ایمنی جدیدی در بیماران اطفال در مطالعات بالینی مشاهده نشده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی قرص متوترکسات در مورد سایر موارد مصرف در بیماران اطفال ثابت نشده است [به موارد مصرف و مصرف (1) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی متوترکسات شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شد.

8.6 نارسایی کلیوی حذف متوترکسات در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کاهش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در خطر افزایش عوارض جانبی متوترکسات هستند. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی [کلرانس کراتینین (CLcr) کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه، Cockcroft-Gault] را از نظر عوارض جانبی از نزدیک تحت نظر بگیرید. دوز را کاهش دهید یا قرص متوترکسات را در صورت لزوم قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی فارماکوکینتیک و ایمنی متوترکسات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ممکن است بر اساس ویژگی های دفع متوترکسات در معرض خطر افزایش عوارض جانبی متوترکسات باشند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی را از نظر عوارض جانبی از نزدیک تحت نظر بگیرید. دوز را کاهش دهید یا قرص متوترکسات را در صورت لزوم قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].