متوترکسات

Rasuvo فقط برای یک بار در هفته استفاده زیر جلدی است. Rasuvo را در شکم یا ران تجویز کنید. (2.1) از فرمول دیگری از متوترکسات برای بیمارانی استفاده کنید که نیاز به دوز خوراکی، داخل عضلانی، داخل وریدی، داخل شریانی یا داخل نخاعی دارند، دوزهای کمتر از 7.5 میلی گرم در هفته، دوزهای بالاتر از 30 میلی گرم در هفته، رژیم های با دوز بالا، یا تنظیم دوز کمتر از 2.2 میلی گرم دوز: 100 میلی گرم افزایش یافته است. 7.5 میلی گرم یک بار در هفته از فرمول خوراکی یا زیر جلدی (2.2) pJIA: 10 میلی گرم بر متر مربع یک بار در هفته (2.2) پسوریازیس: 10 تا 25 میلی گرم یک بار در هفته از فرمول خوراکی، عضلانی، زیر جلدی یا داخل وریدی (2.3) دوز را به تدریج تنظیم کنید تا به پاسخ مطلوب برسید (2.2، 2.3).

2.1 اطلاعات مهم در مورد دوز Rasuvo یک تزریق کننده خودکار تک دوز است که به صورت دستی راه اندازی می شود و فقط برای استفاده زیر جلدی یک بار در هفته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. Rasuvo را در شکم یا ران تجویز کنید. Rasuvo فقط در دوزهای بین 7.5 تا 30 میلی گرم با افزایش 2.5 میلی گرم در دسترس است. از فرمول دیگری از متوترکسات برای دوزهای جایگزین در بیمارانی که نیاز به دوز خوراکی، داخل عضلانی، داخل وریدی، داخل شریانی یا داخل نخاعی، دوزهای کمتر از 7.5 میلی گرم در هفته، دوزهای بیش از 30 میلی گرم در هفته، رژیم های با دوز بالا، یا تنظیم دوز با افزایش کمتر از 2.5 میلی گرم دارند، استفاده کنید.

2.2 آرتریت روماتوئید شامل آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان پلی آرتیکول دوز شروع توصیه شده متوترکسات: RA بزرگسالان: 7.5 میلی گرم به عنوان یک دوز خوراکی یا زیر جلدی یک بار در هفته. pJIA: 10 میلی گرم بر متر مربع یک بار در هفته. برای بیمارانی که از متوترکسات خوراکی به Rasuvo تغییر می کنند، هر گونه تفاوت در فراهمی زیستی بین متوترکسات خوراکی و زیر جلدی تجویز شده را در نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. دوزها ممکن است به تدریج برای دستیابی به پاسخ مطلوب تنظیم شوند. تجربه محدود افزایش قابل توجهی در بروز و شدت واکنش های سمی جدی، به ویژه سرکوب مغز استخوان، در دوزهای بیش از 20 میلی گرم در هفته در بزرگسالان را نشان می دهد. اگرچه تجربه ای در مورد دوزهای تا 30 میلی گرم بر متر مربع در هفته در کودکان وجود دارد، اما داده های منتشر شده بسیار کمی برای ارزیابی اینکه چگونه دوزهای بیش از 20 میلی گرم بر متر مربع در هفته ممکن است بر خطر سمیت جدی در کودکان تأثیر بگذارد، وجود دارد. با این حال، تجربه نشان می‌دهد که کودکانی که 20 تا 30 میلی‌گرم بر متر مربع در هفته (65/0 تا 0/1 میلی‌گرم/کیلوگرم در هفته) دریافت می‌کنند، اگر متوترکسات به صورت عضلانی یا زیر جلدی تجویز شود، ممکن است جذب بهتر و عوارض گوارشی کمتری داشته باشند. پاسخ درمانی معمولاً در عرض 3 تا 6 هفته شروع می شود و بیمار ممکن است تا 12 هفته یا بیشتر به بهبود خود ادامه دهد. مدت زمان مطلوب درمان ناشناخته است. اطلاعات محدود موجود از مطالعات طولانی مدت در بزرگسالان نشان می دهد که بهبود اولیه بالینی حداقل برای دو سال با ادامه درمان حفظ می شود. هنگامی که متوترکسات قطع می شود، آرتریت معمولا در عرض 3 تا 6 هفته بدتر می شود. بیمار باید به طور کامل از خطرات مربوطه مطلع باشد و باید تحت نظارت دائمی پزشک باشد. ارزیابی عملکرد هماتولوژیک، کبدی، کلیوی و ریوی باید با شرح حال، معاینه فیزیکی و آزمایش‌های آزمایشگاهی قبل از شروع، دوره‌ای در طول و قبل از شروع مجدد درمان راسووو انجام شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید. زنان در سنین باروری نباید تا زمانی که حاملگی حذف نشده است با Rasuvo شروع شود [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. همه برنامه ها باید به طور مداوم برای هر بیمار تنظیم شود. یک دوز آزمایش اولیه ممکن است قبل از برنامه دوز معمولی داده شود تا حساسیت شدید به اثرات نامطلوب تشخیص داده شود. حداکثر سرکوب میلو معمولاً در هفت تا ده روز رخ می دهد.

2.3 پسوریازیس دوز شروع توصیه شده متوترکسات: پسوریازیس: 10-25 میلی گرم به صورت خوراکی، عضلانی، زیر جلدی یا داخل وریدی یک بار در هفته. برای بیمارانی که از متوترکسات خوراکی به Rasuvo تغییر می کنند، هر گونه تفاوت در فراهمی زیستی بین متوترکسات خوراکی و زیر جلدی تجویز شده را در نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. دوز ممکن است به تدریج برای دستیابی به پاسخ بالینی مطلوب تنظیم شود. معمولاً نباید از 30 میلی گرم در هفته تجاوز کرد. هنگامی که پاسخ بالینی بهینه به دست آمد، دوز باید به کمترین مقدار ممکن دارو و به طولانی ترین دوره استراحت ممکن کاهش یابد. استفاده از Rasuvo ممکن است امکان بازگشت به درمان موضعی معمولی را فراهم کند که باید تشویق شود.

2.4 تجویز و مدیریت Rasuvo یک انژکتور خودکار با تحریک دستی است که برای استفاده زیر جلدی تحت راهنمایی و نظارت پزشک در نظر گرفته شده است. اگر پزشک تشخیص دهد که این دارو مناسب است، اگر آنها آموزش مناسبی در مورد نحوه تهیه و تجویز دوز صحیح دریافت کرده باشند و در صورت لزوم تحت پیگیری پزشکی قرار گیرند، بیماران می توانند خود را با راسوو تزریق کنند. Rasuvo یک بار در هفته تزریق می شود. بیمار باید به صراحت در مورد برنامه دوز یک بار در هفته به بیمار اطلاع داده شود. توصیه می شود یک روز ثابت مناسب در هفته برای تزریق تعیین شود. Rasuvo را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز به صورت چشمی بررسی کنید. در صورت شکستن مهر و موم از Rasuvo استفاده نکنید. Rasuvo را مطابق با توصیه‌های مربوط به کار و دفع داروهای سیتوتوکسیک اداره کنید و دور بریزید.

2.5 آزمایش بارداری بررسی وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری قبل از شروع درمان با Rasuvo [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سمیت سیستم اندامی: احتمال سمیت جدی وجود دارد. فقط برای استفاده توسط پزشکان با تجربه در درمان ضد متابولیت (5.1). اثرات بر تولید مثل: ممکن است باعث اختلال در باروری، اولیگواسپرمی و اختلال در عملکرد قاعدگی شود (5.3). خطرات ناشی از دوز نامناسب: استفاده اشتباه روزانه منجر به سمیت کشنده شده است (5.5) بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه، آسیت یا پلورال افیوژن: دفع کاهش می یابد (5.6). سرگیجه و خستگی: ممکن است توانایی رانندگی یا کار با ماشین آلات را مختل کند (5.7)

5.1 سمیت سیستم ارگان Rasuvo باید فقط توسط پزشکانی استفاده شود که دانش و تجربه آنها شامل استفاده از درمان ضد متابولیت باشد. به دلیل احتمال واکنش‌های سمی جدی (که می‌تواند کشنده باشد)، Rasuvo باید فقط در بیماران مبتلا به پسوریازیس یا آرتریت روماتوئید با بیماری شدید، سرکش و ناتوان‌کننده که به اندازه کافی به سایر اشکال درمان پاسخ نمی‌دهد، استفاده شود. مرگ و میر با استفاده از متوترکسات در درمان بدخیمی، پسوریازیس و آرتریت روماتوئید گزارش شده است. بیماران باید از نظر مسمومیت های مغز استخوان، کبد، ریه و کلیه به دقت تحت نظر باشند. Rasuvo دارای پتانسیل سمیت جدی است. اثرات سمی ممکن است از نظر فراوانی و شدت به دوز یا دفعات مصرف مرتبط باشد اما در همه دوزها دیده شده است. از آنجایی که آنها می توانند در هر زمانی در طول درمان رخ دهند، لازم است بیماران راسوو را از نزدیک دنبال کنید. اکثر عوارض جانبی در صورت تشخیص زودهنگام برگشت پذیر هستند. هنگامی که چنین واکنش هایی رخ می دهد، دارو باید در دوز کاهش یابد یا قطع شود و اقدامات اصلاحی مناسب باید انجام شود. در صورت لزوم، این می تواند شامل استفاده از کلسیم لوکوورین و/یا همودیالیز حاد و متناوب با دیالیز با شار بالا باشد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. اگر درمان راسووو دوباره شروع شود، باید با احتیاط انجام شود و نیاز بیشتر به دارو و افزایش هوشیاری نسبت به عود احتمالی سمیت در نظر گرفته شود. فارماکولوژی بالینی متوترکسات در افراد مسن به خوبی مورد مطالعه قرار نگرفته است. به دلیل کاهش عملکرد کبدی و کلیوی و همچنین کاهش ذخایر فولات در این جمعیت، دوزهای نسبتاً پایین باید در نظر گرفته شود و این بیماران باید از نظر علائم اولیه سمیت به دقت تحت نظر باشند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. دستگاه گوارش: اسهال و استوماتیت اولسراتیو نیاز به قطع درمان دارد: در غیر این صورت، آنتریت هموراژیک و مرگ ناشی از سوراخ شدن روده ممکن است رخ دهد. در صورت بروز استفراغ، اسهال یا استوماتیت که ممکن است منجر به کم آبی بدن شود، مصرف Rasuvo باید تا زمان بهبودی قطع شود. Rasuvo باید با احتیاط شدید در حضور بیماری زخم معده یا کولیت اولسراتیو استفاده شود. با مصرف همزمان متوترکسات (معمولاً در دوزهای بالا) همراه با برخی از داروهای ضد التهابی غیراستروئیدی (NSAIDs) سمیت گوارشی شدید (گاهی کشنده) گزارش شده است [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. خون شناسی: Rasuvo می تواند خون سازی را سرکوب کند و باعث کم خونی، آنمی آپلاستیک، پان سیتوپنی، لکوپنی، نوتروپنی و/یا ترومبوسیتوپنی شود. در بیمارانی که از قبل نارسایی خونسازی دارند، Rasuvo باید با احتیاط مصرف شود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده که با فرمول دیگری از متوترکسات در آرتریت روماتوئید (128=n) انجام شد، لکوپنی (WBC <3000/mm3) در 2 بیمار، ترومبوسیتوپنی (پلاکت کمتر از 100000/mm3) در 6 بیمار، و پان سیتوپنی در 6 بیمار مشاهده شد. در صورت کاهش قابل توجه شمارش خون، Rasuvo باید بلافاصله قطع شود. بیماران مبتلا به گرانولوسیتوپنی عمیق و تب باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرند و معمولاً نیاز به درمان تزریقی با آنتی بیوتیک وسیع الطیف دارند. با مصرف همزمان متوترکسات (معمولاً در دوز بالا) همراه با برخی از داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs) سرکوب مغز استخوان شدید (گاهی کشنده) و کم خونی آپلاستیک گزارش شده است [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. کبدی: Rasuvo پتانسیل سمیت کبدی حاد (افزایش ترانس آمینازها) و مزمن (فیبروز و سیروز) را دارد. سمیت مزمن بالقوه کشنده است. معمولاً پس از استفاده طولانی مدت (معمولاً دو سال یا بیشتر) و پس از دوز کلی حداقل 1.5 گرم رخ می دهد. در مطالعات انجام شده بر روی بیماران پسوریازیس، به نظر می رسد سمیت کبدی تابعی از دوز تجمعی کل است و به نظر می رسد که الکلیسم، چاقی، دیابت و سن بالا افزایش یافته است. نرخ بروز دقیق مشخص نشده است. میزان پیشرفت و برگشت پذیری ضایعات مشخص نیست. در صورت وجود آسیب کبدی قبلی یا اختلال در عملکرد کبد، احتیاط ویژه نشان داده می شود. در پسوریازیس، آزمایشات عملکرد کبد، از جمله آلبومین سرم، باید به صورت دوره ای قبل از دوز انجام شود، اما در صورت ابتلا به فیبروز یا سیروز، اغلب طبیعی است. این ضایعات فقط با بیوپسی قابل تشخیص هستند. توصیه معمول این است که بیوپسی کبد در 1) قبل از درمان یا مدت کوتاهی پس از شروع درمان (2 تا 4 ماه)، 2) دوز تجمعی کل 1.5 گرم و 3) پس از هر 1.0 تا 1.5 گرم اضافی دریافت شود. فیبروز متوسط ​​یا هر سیروز به طور معمول منجر به قطع دارو می شود. فیبروز خفیف به طور معمول نشان دهنده تکرار بیوپسی در 6 ماه است. یافته‌های بافت‌شناسی خفیف‌تر مانند تغییر چربی و التهاب پورتال با درجه پایین، پیش‌درمانی نسبتاً رایجی هستند. اگرچه این تغییرات خفیف معمولاً دلیلی برای اجتناب یا قطع درمان با Rasuvo نیست، دارو باید با احتیاط مصرف شود. در آرتریت روماتوئید، سن در اولین استفاده از متوترکسات و مدت زمان درمان به عنوان عوامل خطر برای سمیت کبدی گزارش شده است. سایر عوامل خطر، مشابه آنچه در پسوریازیس مشاهده می شود، ممکن است در آرتریت روماتوئید وجود داشته باشد اما تا به امروز تایید نشده است. ناهنجاری های مداوم در تست های عملکرد کبد ممکن است قبل از ظهور فیبروز یا سیروز در این جمعیت باشد. یک تجربه ترکیبی گزارش شده در 217 بیمار آرتریت روماتوئید با بیوپسی کبد قبل و در طول درمان (پس از دوز تجمعی حداقل 1.5 گرم) و در 714 بیمار با بیوپسی فقط در طول درمان وجود دارد. 64 مورد (7%) فیبروز و 1 مورد (0.1%) سیروز وجود دارد. از 64 مورد فیبروز، 60 مورد خفیف در نظر گرفته شد. لکه رتیکولین برای فیبروز اولیه حساس تر است و استفاده از آن ممکن است این ارقام را افزایش دهد. مشخص نیست که استفاده طولانی تر این خطرات را افزایش می دهد یا خیر. در بیمارانی که Rasuvo برای آرتریت روماتوئید دریافت می کنند، آزمایشات عملکرد کبد باید در ابتدا و در فواصل 4 تا 8 هفته انجام شود. بیوپسی کبدی قبل از درمان باید برای بیمارانی با سابقه مصرف بیش از حد الکل، مقادیر غیرطبیعی مداوم آزمایش عملکرد کبدی یا عفونت مزمن هپاتیت B یا C انجام شود. در طول درمان، در صورت وجود ناهنجاری های مداوم در تست عملکرد کبد یا کاهش آلبومین سرم زیر محدوده طبیعی (در شرایط آرتریت روماتوئید به خوبی کنترل شده) باید بیوپسی کبد انجام شود. اگر نتایج بیوپسی کبد تغییرات خفیفی را نشان دهد (Roenigk، درجه I، II، IIIa)، Rasuvo ممکن است ادامه یابد و بیمار طبق توصیه های ذکر شده در بالا تحت نظر باشد. Rasuvo باید در هر بیماری که آزمایش‌های عملکرد کبد غیرطبیعی را نشان می‌دهد و بیوپسی کبد را رد می‌کند یا در هر بیماری که بیوپسی کبد تغییرات متوسط ​​​​تا شدید را نشان می‌دهد (Roenigk درجه IIIb یا IV) باید قطع شود. حالت های عفونت یا ایمونولوژیک: Rasuvo باید با احتیاط شدید در حضور عفونت فعال استفاده شود و در بیمارانی که شواهد آشکار یا آزمایشگاهی از سندرم های نقص ایمنی دارند منع مصرف دارد. زمانی که در طول درمان با راسووو انجام شود، ایمن سازی ممکن است بی اثر باشد. ایمن سازی با واکسن های ویروس زنده به طور کلی توصیه نمی شود. گزارش‌هایی از عفونت‌های منتشر واکسینیا پس از ایمن‌سازی آبله در بیمارانی که درمان با متوترکسات دریافت می‌کنند، گزارش شده است. هیپوگاماگلوبولینمی به ندرت گزارش شده است. عفونت‌های فرصت‌طلب بالقوه کشنده، به‌ویژه پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی، ممکن است با درمان با Rasuvo رخ دهد. هنگامی که بیمار با علائم ریوی مراجعه می کند، احتمال پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی باید در نظر گرفته شود. نورولوژیک: گزارش هایی از لکوآنسفالوپاتی به دنبال تجویز داخل وریدی متوترکسات در بیمارانی که تابش کرانیو نخاعی داشته اند، گزارش شده است. سمیت عصبی جدی، که اغلب به صورت تشنج عمومی یا کانونی آشکار می شود، با افزایش غیرمنتظره فراوانی در میان بیماران اطفال مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد که با متوترکسات وریدی دوز متوسط ​​(1 گرم بر متر مربع) تحت درمان قرار گرفتند، گزارش شده است. در مطالعات تصویربرداری تشخیصی، بیماران علامت دار معمولاً به لوکوآنسفالوپاتی و/یا کلسیفیکاسیون میکروآنژیوپاتیک مبتلا بودند. لوکوآنسفالوپاتی مزمن نیز در بیمارانی گزارش شده است که دوزهای مکرر متوترکسات با دوز بالا را با لئوکوورین نجات حتی بدون تابش جمجمه دریافت کردند. قطع متوترکسات همیشه منجر به بهبودی کامل نمی شود. یک سندرم عصبی حاد گذرا در بیماران تحت درمان با دوز بالا مشاهده شده است. تظاهرات این آنسفالوپاتی شبه سکته مغزی ممکن است شامل گیجی، همی پارزی، کوری گذرا، تشنج و کما باشد. علت دقیق آن ناشناخته است. پس از استفاده داخل نخاعی متوترکسات، مسمومیت سیستم عصبی مرکزی که ممکن است رخ دهد را می توان به شرح زیر طبقه بندی کرد: آراکنوئیدیت شیمیایی حاد که با علائمی مانند سردرد، کمردرد، سفتی نوکال و تب ظاهر می شود. میلوپاتی تحت حاد که با پاراپارزی/پاراپلژی همراه با درگیری یک یا چند ریشه عصبی نخاعی مشخص می شود. لوکوآنسفالوپاتی مزمن که با گیجی، تحریک پذیری، خواب آلودگی، آتاکسی، زوال عقل، تشنج و کما آشکار می شود. این وضعیت می تواند پیشرونده و حتی کشنده باشد. ریوی: بیماری ریوی ناشی از متوترکسات، از جمله پنومونیت بینابینی حاد یا مزمن، یک ضایعه بالقوه خطرناک است که ممکن است در هر زمانی در طول درمان به صورت حاد رخ دهد و در دوزهای پایین گزارش شده است. همیشه به طور کامل قابل برگشت نیست و مرگ و میر گزارش شده است. علائم ریوی (به خصوص سرفه خشک غیرمولد) یا پنومونی غیر اختصاصی که در طول درمان با Rasuvo رخ می دهد ممکن است نشان دهنده یک ضایعه بالقوه خطرناک باشد و نیاز به قطع درمان و بررسی دقیق داشته باشد. اگرچه از نظر بالینی متغیر است، اما بیمار معمولی مبتلا به بیماری ریوی ناشی از متوترکسات با تب، سرفه، تنگی نفس، هیپوکسمی، و نفوذ در اشعه ایکس قفسه سینه تظاهر می‌کند. عفونت (از جمله ذات الریه) باید حذف شود. این ضایعه می تواند در تمام دوزها ایجاد شود. کلیه: Rasuvo ممکن است باعث آسیب کلیوی شود که ممکن است منجر به نارسایی حاد کلیه شود. دوزهای بالای متوترکسات مورد استفاده در درمان استئوسارکوم ممکن است باعث آسیب کلیوی شود که منجر به نارسایی حاد کلیه شود. سمیت کلیوی عمدتاً به دلیل رسوب متوترکسات و 7-هیدروکسی متوترکسات در لوله های کلیوی است. توجه دقیق به عملکرد کلیه از جمله هیدراتاسیون کافی، قلیایی شدن ادرار و اندازه گیری سطوح سرمی متوترکسات و کراتینین برای تجویز ایمن ضروری است. پوست: واکنش‌های پوستی شدید، گاهی کشنده، از جمله نکرولیز اپیدرمی سمی، سندرم استیونز-جانسون، درماتیت لایه‌بردار، نکروز پوستی و اریتم مولتی‌فرم در کودکان و بزرگسالان طی چند روز پس از تجویز خوراکی، عضلانی، داخل وریدی یا داخل نخاعی متوترکسات گزارش شده است. واکنش‌ها پس از تک یا چند دوز کم، متوسط ​​یا زیاد متوترکسات در بیماران مبتلا به بیماری‌های نئوپلاستیک و غیرنئوپلاستیک مشاهده شد. ضایعات پسوریازیس ممکن است با قرار گرفتن همزمان در معرض اشعه ماوراء بنفش تشدید شود. درماتیت ناشی از تشعشع و آفتاب سوختگی ممکن است با استفاده از متوترکسات "یادآوری" شوند. سایر اقدامات احتیاطی: Rasuvo باید با احتیاط شدید در صورت وجود ناتوانی استفاده شود. متوترکسات به آرامی از محفظه های فضای سوم (به عنوان مثال، پلورال افیوژن یا آسیت) خارج می شود. این منجر به نیمه عمر نهایی پلاسما و سمیت غیرمنتظره می شود. در بیمارانی که تجمع فضای سوم قابل توجهی دارند، توصیه می شود قبل از درمان مایع را تخلیه کرده و سطح متوترکسات پلاسما را کنترل کنند.

5.2 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس گزارش های منتشر شده و مکانیسم اثر متوترکسات، متوترکسات می تواند باعث مسمومیت جنینی- جنینی شود، از جمله مرگ جنین در صورت تجویز به زن باردار. در زنان باردار Rasuvo منع مصرف دارد. قبل از شروع Rasuvo وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را بررسی کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با Rasuvo و به مدت 6 ماه پس از دوز نهایی، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با Rasuvo و به مدت 3 ماه پس از دوز نهایی از پیشگیری از بارداری مؤثر استفاده کنند [منع مصرف (4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3)، فارماکولوژی بالینی (12.1) را ببینید.

5.3 اثرات بر تولید مثل بر اساس گزارش های منتشر شده، متوترکسات می تواند باعث اختلال در باروری، اولیگواسپرمی و اختلال در عملکرد قاعدگی شود. مشخص نیست که آیا ناباروری ممکن است در بیماران مبتلا قابل برگشت باشد یا خیر. در مورد خطر اثرات بر تولید مثل با بیماران زن و مرد با پتانسیل باروری بحث کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید].

5.4 تست های آزمایشگاهی بیماران تحت درمان با Rasuvo باید به دقت تحت نظر باشند تا اثرات سمی به سرعت شناسایی شوند. ارزیابی اولیه باید شامل شمارش کامل خون با شمارش افتراقی و پلاکتی، آنزیم‌های کبدی، آزمایش‌های عملکرد کلیوی و عکس‌برداری با اشعه ایکس قفسه سینه باشد. در طول درمان، نظارت بر این پارامترها توصیه می شود: هماتولوژی حداقل ماهانه، عملکرد کلیه و کبد هر 1 تا 2 ماه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در طول دوز اولیه یا تغییر دوز، یا در طول دوره های افزایش خطر افزایش سطح متوترکسات خون (به عنوان مثال، کم آبی)، نظارت مکرر نیز ممکن است نشان داده شود. تست های عملکرد کبد اختلالات گذرا در تست عملکرد کبد اغلب پس از تجویز متوترکسات مشاهده می شود و معمولاً دلیلی برای اصلاح درمان با متوترکسات نیست. ناهنجاری های مداوم تست عملکرد کبد و/یا کاهش آلبومین سرم ممکن است نشانه سمیت جدی کبد باشد و نیاز به ارزیابی داشته باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. رابطه ای بین تست های غیر طبیعی عملکرد کبد و فیبروز یا سیروز کبدی برای بیماران مبتلا به پسوریازیس ثابت نشده است. ناهنجاری های مداوم در تست های عملکرد کبد ممکن است قبل از ظهور فیبروز یا سیروز در جمعیت آرتریت روماتوئید باشد. تست‌های عملکرد ریوی اگر مشکوک به بیماری ریوی ناشی از متوترکسات باشد، تست‌های عملکرد ریوی ممکن است مفید باشد، به‌ویژه اگر اندازه‌گیری‌های پایه در دسترس باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

5.5 خطرات ناشی از دوز نامناسب، هم پزشک و هم داروساز باید به بیمار تاکید کنند که Rasuvo یک بار در هفته تجویز می شود و استفاده اشتباه روزانه منجر به سمیت کشنده شده است [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید.

5.6 بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه، آسیت یا افیوژن پلورال حذف متوترکسات در بیماران با اختلال عملکرد کلیه، آسیت یا پلورال افیوژن کاهش می یابد. چنین بیمارانی به نظارت دقیق برای سمیت نیاز دارند و نیاز به کاهش دوز یا در برخی موارد، قطع مصرف Rasuvo دارند.

5.7 سرگیجه و خستگی واکنش های نامطلوب، مانند سرگیجه و خستگی، ممکن است بر توانایی رانندگی یا کار با ماشین آلات تأثیر بگذارد.

5.8 لنفوم بدخیم لنفوم غیر هوچکین و سایر تومورها در بیمارانی که متوترکسات خوراکی با دوز پایین دریافت می کنند گزارش شده است. با این حال، مواردی از لنفوم بدخیم وجود دارد که در طول درمان با متوترکسات خوراکی با دوز پایین ایجاد شده است، که پس از قطع متوترکسات، بدون نیاز به درمان فعال ضد لنفوم، کاملاً پسرفت کرده است. ابتدا Rasuvo را قطع کنید و اگر لنفوم پسرفت نکرد، درمان مناسب باید انجام شود.

5.9 سندرم لیز تومور مانند سایر داروهای سیتوتوکسیک، متوترکسات ممکن است "سندرم لیز تومور" را در بیماران مبتلا به تومورهای در حال رشد سریع القا کند.

5.10 پرتودرمانی همزمان متوترکسات که همزمان با رادیوتراپی تجویز می شود ممکن است خطر نکروز بافت نرم و استئونکروز را افزایش دهد.

آسپرین، NSAID ها و استروئیدها: مصرف همزمان ممکن است باعث افزایش و طولانی شدن سطح سرمی متوترکسات و افزایش سمیت شود (7.1) مهارکننده های پمپ پروتون: مصرف همزمان ممکن است سطح سرمی متوترکسات را افزایش داده و طولانی کند و باعث افزایش سمیت شود (7.2).

7.1 آسپرین، داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی و استروئیدها داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی (NSAIDs) نباید قبل یا همزمان با دوزهای بالای متوترکسات، مانند استفاده در درمان استئوسارکوم، تجویز شوند. گزارش شده است که مصرف همزمان برخی از NSAID ها با دوز بالا درمان با متوترکسات باعث افزایش و طولانی شدن سطح سرمی متوترکسات می شود که منجر به مرگ و میر ناشی از سمیت شدید خونی و گوارشی می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. هنگامی که NSAID ها و سالیسیلات ها همزمان با دوزهای کمتر متوترکسات، از جمله Rasuvo تجویز می شوند، باید احتیاط کرد. گزارش شده است که این داروها ترشح لوله ای متوترکسات را در مدل حیوانی کاهش می دهند و ممکن است سمیت آن را افزایش دهند. علیرغم تداخلات بالقوه، مطالعات متوترکسات در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید معمولاً شامل استفاده همزمان از رژیم های دوز ثابت NSAID ها، بدون مشکلات ظاهری است. با این حال، باید توجه داشت که دوزهای مورد استفاده در آرتریت روماتوئید (7.5 تا 15 میلی گرم در هفته) تا حدودی کمتر از دوزهای مورد استفاده در پسوریازیس است و دوزهای بزرگتر می تواند منجر به سمیت غیرمنتظره شود. آسپرین، NSAIDها و/یا استروئیدها با دوز پایین ممکن است ادامه یابد، اگرچه احتمال افزایش سمیت با استفاده همزمان از NSAIDها از جمله سالیسیلات ها به طور کامل بررسی نشده است. استروئیدها ممکن است به تدریج در بیمارانی که به متوترکسات پاسخ می دهند کاهش یابد.

7.2 مهارکننده های پمپ پروتون (PPIs) و مسدود کننده های H2 در صورت تجویز دوز بالای متوترکسات برای بیمارانی که درمان با مهارکننده پمپ پروتون (PPI) دریافت می کنند، احتیاط کنید. گزارش های موردی و مطالعات فارماکوکینتیک جمعیت منتشر شده نشان می دهد که مصرف همزمان برخی از PPI ها، مانند امپرازول، اسموپرازول، و پانتوپرازول، با متوترکسات (عمدتاً با دوز بالا)، ممکن است سطوح سرمی متوترکسات و/یا متابولیت های آن را افزایش داده و طولانی تر کند که منجر به سمیت های متوترکسات و متوترکسات شود. در دو مورد از این موارد، زمانی که متوترکسات با دوز بالا به همراه PPI تجویز شد، دفع تاخیری متوترکسات مشاهده شد، اما زمانی که متوترکسات همزمان با رانیتیدین تجویز شد، مشاهده نشد. با این حال، هیچ مطالعه رسمی تداخل دارویی متوترکسات با رانیتیدین انجام نشده است.

7.3 آنتی بیوتیک های خوراکی آنتی بیوتیک های خوراکی مانند تتراسایکلین، کلرامفنیکل و آنتی بیوتیک های غیر قابل جذب طیف وسیع ممکن است جذب روده ای متوترکسات را کاهش دهند یا با مهار فلور روده و سرکوب متابولیسم باکتری ها توسط دارو، در گردش خون روده ای اختلال ایجاد کنند. پنی سیلین ها ممکن است کلیرانس کلیوی متوترکسات را کاهش دهند. افزایش غلظت سرمی متوترکسات با سمیت هماتولوژیک و گوارشی همزمان با دوز بالا و پایین متوترکسات مشاهده شده است. استفاده از Rasuvo با پنی سیلین ها باید به دقت کنترل شود. تری متوپریم/سولفامتوکسازول به ندرت گزارش شده است که باعث افزایش سرکوب مغز استخوان در بیمارانی که متوترکسات دریافت می کنند، احتمالاً به دلیل کاهش ترشح لوله ای و/یا اثر افزودنی ضد فولات است.

7.4 هپاتوتوکسین ها پتانسیل افزایش سمیت کبدی هنگام تجویز متوترکسات با سایر عوامل کبدی ارزیابی نشده است. با این حال، سمیت کبدی در چنین مواردی گزارش شده است. بنابراین، بیمارانی که درمان همزمان با Rasuvo و سایر هپاتوتوکسین‌های بالقوه (مانند آزاتیوپرین، رتینوئیدها و سولفاسالازین) دریافت می‌کنند، باید از نظر افزایش خطر احتمالی سمیت کبدی به دقت تحت نظر باشند.

7.5 تئوفیلین متوترکسات ممکن است کلیرانس تئوفیلین را کاهش دهد. سطح تئوفیلین در صورت استفاده همزمان با Rasuvo باید کنترل شود.

7.6 اسید فولیک و آنتی فولات آماده سازی ویتامین حاوی اسید فولیک یا مشتقات آن ممکن است پاسخ به متوترکسات تجویزی سیستمیک را کاهش دهد. مطالعات اولیه حیوانی و انسانی نشان داده است که مقادیر کمی از لوکوورین تزریقی داخل وریدی عمدتاً به صورت 5-متیل تتراهیدروفولات وارد CSF می شود و در انسان 1 تا 3 مرتبه کمتر از غلظت معمول متوترکسات پس از تجویز داخل نخاعی باقی می ماند. با این حال، دوزهای بالای لوکوورین ممکن است اثربخشی متوترکسات داخل نخاعی را کاهش دهد. حالت های کمبود فولات ممکن است سمیت متوترکسات را افزایش دهد. تری متوپریم/سولفامتوکسازول به ندرت گزارش شده است که باعث افزایش سرکوب مغز استخوان در بیمارانی که متوترکسات دریافت می کنند، احتمالاً به دلیل کاهش ترشح لوله ای و/یا اثر افزودنی ضد فولات است.

7.7 مرکاپتوپورین متوترکسات سطوح پلاسمایی مرکاپتوپورین را افزایش می دهد. بنابراین ترکیب Rasuvo و مرکاپتوپورین ممکن است نیاز به تنظیم دوز داشته باشد.

7.8 اکسید نیتروژن استفاده از بیهوشی اکسید نیتروژن اثر متوترکسات را بر مسیرهای متابولیک وابسته به فولات تقویت می کند و در نتیجه پتانسیل افزایش سمیت را ایجاد می کند. از مصرف همزمان اکسید نیتروژن و متوترکسات خودداری کنید.

7.9 سایر داروها متوترکسات تا حدی به آلبومین سرم متصل است و سمیت ممکن است به دلیل جابجایی توسط داروهای خاص مانند سالیسیلات ها، فنیل بوتازون، فنی توئین و سولفونامیدها افزایش یابد. حمل و نقل لوله های کلیوی نیز توسط پروبنسید کاهش می یابد. استفاده از Rasuvo با این دارو باید به دقت کنترل شود. استفاده ترکیبی متوترکسات با طلا، پنی‌سیلامین، هیدروکسی کلروکین، سولفاسالازین یا عوامل سیتوتوکسیک مطالعه نشده است و ممکن است بروز عوارض جانبی را افزایش دهد.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است. سمیت سیستم اندام [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] سمیت جنینی-جنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] اثرات بر تولید مثل [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] لنفوم‌های بدخیم [نگاه کنید به هشدارها و موارد احتیاطی که اغلب موارد احتیاطی گزارش شده است. استوماتیت اولسراتیو، لکوپنی، حالت تهوع و ناراحتی شکمی. سایر عوارض جانبی که اغلب گزارش شده اند عبارتند از کسالت، خستگی مفرط، لرز و تب، سرگیجه و کاهش مقاومت در برابر عفونت. عوارض جانبی رایج عبارتند از: حالت تهوع، درد شکم، سوء هاضمه، استوماتیت/زخم دهان، بثورات پوستی، نازوفارنژیت، اسهال، اختلالات تست عملکرد کبد، استفراغ، سردرد، برونشیت، ترومبوسیتوپنی، آلوپسی، لکوپنی، پان سیتوپنی، سرگیجه، سوزش پوست، حساسیت به نور، و. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Medexus به شماره 1-855-336-3322 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی این بخش خلاصه ای از واکنش های جانبی گزارش شده در افراد در مطالعات بالینی انجام شده با Rasuvo و همچنین با تزریق متوترکسات و متوترکسات خوراکی را ارائه می دهد. از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. آرتریت روماتوئید بروز تقریبی متوترکسات منتسب (به عنوان مثال. عوارض جانبی 12 تا 18 هفته ای دوسوکور در مورد بیماران (128=n) مبتلا به آرتریت روماتوئید تحت درمان با دوز پایین خوراکی (7.5 تا 15 میلی گرم در هفته) متوترکسات پالس، در زیر فهرست شده است. تقریباً همه این بیماران داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی همزمان مصرف می کردند و برخی نیز از دوزهای پایین کورتیکواستروئید استفاده می کردند. بافت شناسی کبد در این مطالعات کوتاه مدت مورد بررسی قرار نگرفت. بروز بیشتر از 10٪: افزایش تست های عملکرد کبد 15٪، تهوع / استفراغ 10٪. بروز 3% تا 10%: استوماتیت، ترومبوسیتوپنی (تعداد پلاکت کمتر از 100000/mm3). بروز 1% تا 3%: راش/خارش/درماتیت، اسهال، آلوپسی، لکوپنی (WBC کمتر از 3000/mm3)، پان سیتوپنی، سرگیجه. دو کارآزمایی کنترل‌شده دیگر روی بیماران (680=n) مبتلا به آرتریت روماتوئید با دوز خوراکی 7.5 تا 15 میلی‌گرم در هفته، بروز پنومونیت بینابینی را 1 درصد نشان داد. سایر واکنش های کمتر شایع شامل کاهش هماتوکریت، سردرد، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، بی اشتهایی، آرترالژیا، درد قفسه سینه، سرفه، سوزش ادرار، ناراحتی چشم، اپیستاکسی، تب، عفونت، تعریق، وزوز گوش و ترشحات واژن بود. بروز تقریبی عوارض جانبی گزارش شده در کودکان مبتلا به pJIA تحت درمان با دوزهای خوراکی هفتگی متوترکسات (5 تا 20 میلی گرم در متر مربع در هفته یا 0.1 تا 0.65 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته) به شرح زیر بود (برخی از بیماران ضد التهابی و غیر التهابی نیز همه بیماران غیر التهابی دریافت می کردند). دوزهای پایین کورتیکواستروئید مصرف می کردند): تست های عملکرد کبدی بالا، 14٪. واکنش های گوارشی (به عنوان مثال، تهوع، استفراغ، اسهال)، 11٪؛ استوماتیت، 2٪؛ لکوپنی، 2٪؛ سردرد 1.2%؛ آلوپسی، 0.5٪؛ سرگیجه، 0.2٪؛ و راش، 0.2٪. اگرچه تجربه ای در مورد دوز 30 میلی گرم بر متر مربع در هفته در pJIA وجود دارد، داده های منتشر شده برای دوزهای بالای 20 میلی گرم بر متر مربع در هفته برای ارائه تخمین های قابل اعتماد از میزان واکنش های جانبی بسیار محدود است. پسوریازیس دو گزارش ادبی (Roenigk، 1969، و Nyfors، 1978) وجود دارد که مجموعه‌های بزرگ (n=204، 248) از بیماران پسوریازیس تحت درمان با متوترکسات را توصیف می‌کنند. دوزها تا 25 میلی گرم در هفته متغیر بود و درمان تا چهار سال انجام شد. به استثنای آلوپسی، حساسیت به نور و "سوختن ضایعات پوستی" (هر 3٪ تا 10٪)، میزان واکنش های جانبی در این گزارش ها بسیار شبیه به مطالعات مربوط به آرتریت روماتوئید بود. به ندرت، فرسایش پلاک دردناک ممکن است ظاهر شود (Pearce, HP and Wilson, BB: Am Acad Dermatol 35: 835-838, 1996).

6.2 سایر عوارض جانبی سایر عوارض جانبی که با متوترکسات در بیماران انکولوژی، RA، pJIA و پسوریازیس گزارش شده اند، در زیر بر اساس سیستم اندام فهرست شده اند. دستگاه گوارش: التهاب لثه، فارنژیت، استوماتیت، بی اشتهایی، تهوع، استفراغ، اسهال، هماتمز، ملنا، زخم و خونریزی دستگاه گوارش، آنتریت، پانکراتیت. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: خون سازی سرکوب شده، کم خونی، کم خونی آپلاستیک، پان سیتوپنی، لکوپنی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، آگرانولوسیتوز، ائوزینوفیلی، لنفادنوپاتی و اختلالات لنفوپرولیفراتیو (از جمله برگشت پذیر). هیپوگاماگلوبولینمی به ندرت گزارش شده است. قلبی عروقی: پریکاردیت، افیوژن پریکارد، افت فشار خون و حوادث ترومبوآمبولیک (از جمله ترومبوز شریانی، ترومبوز مغزی، ترومبوز ورید عمقی، ترومبوز ورید شبکیه، ترومبوفلبیت، و آمبولی ریوی). سیستم عصبی مرکزی: سردرد، خواب‌آلودگی، تاری دید، کوری گذرا، اختلال گفتار شامل دیزآرتری و آفازی، همی‌پارزی، فلج و تشنج نیز به دنبال مصرف متوترکسات رخ داده است. به دنبال دوزهای پایین، گزارش‌هایی گاه به گاه از اختلال عملکرد شناختی ظریف، تغییر خلق و خو یا احساسات غیرمعمول جمجمه، لکوآنسفالوپاتی یا آنسفالوپاتی گزارش شده است. اختلالات کبدی صفراوی: سمیت کبدی، هپاتیت حاد، فیبروز مزمن و سیروز، نارسایی کبدی، کاهش آلبومین سرم، افزایش آنزیم های کبدی. عفونت: گزارش‌هایی از عفونت‌های فرصت‌طلب گاهی کشنده در بیماران دریافت‌کننده متوترکسات برای بیماری‌های نئوپلاستیک و غیرنئوپلاستیک گزارش شده است. پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی شایع ترین عفونت فرصت طلب بود. همچنین گزارش هایی از عفونت، ذات الریه، عفونت سیتومگالوویروس، از جمله پنومونی سیتومگالوویروسی، سپسیس، سپسیس کشنده، نوکاردیوز، هیستوپلاسموز، کریپتوکوکوز، هرپس زوستر، هپاتیت هرپس سیمپلکس و هرپس سیمپلکس منتشر شده است. سیستم اسکلتی عضلانی: شکستگی استرس. چشم پزشکی: ورم ملتحمه، تغییرات جدی بینایی با علت ناشناخته. سیستم ریوی: فیبروز تنفسی، نارسایی تنفسی، آلوئولیت، پنومونیت بینابینی مرگ و میر گزارش شده است و بیماری مزمن انسدادی بینابینی ریه گاهی اوقات رخ داده است. پوست: بثورات اریتماتوز، خارش، کهیر، حساسیت به نور، تغییرات رنگدانه ای، آلوپسی، اکیموز، تلانژکتازی، آکنه، فورونکولوز، اریتم مولتی فرم، نکرولیز اپیدرمی سمی، سندرم استیونز-جانسون، نکروز پوست، درماتیت پوستی پوستی و زخم پوستی. دستگاه ادراری تناسلی: نفروپاتی شدید یا نارسایی کلیوی، آزوتمی، سیستیت، هماچوری، پروتئینوری. اووژنز یا اسپرماتوژنز معیوب، اولیگواسپرمی گذرا، اختلال در عملکرد قاعدگی، ترشحات واژن و ژنیکوماستی. ناباروری، سقط جنین، مرگ جنین، نقص جنین. سایر واکنش های نادرتر مربوط به یا نسبت داده شده به استفاده از متوترکسات مانند ندولوز، واسکولیت، آرترالژی/میالژی، کاهش میل جنسی/ناتوانی جنسی، دیابت، پوکی استخوان، مرگ ناگهانی، لنفوم، از جمله لنفوم های برگشت پذیر، سندرم لیز تومور، نکروز استئون بافت نرم و نکروز بافت نرم. واکنش های آنافیلاکتوئیدی گزارش شده است.

استفاده در کودکان: ایمنی و اثربخشی متوترکسات، از جمله Rasuvo، در کودکان مبتلا به پسوریازیس ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی Rasuvo در بیماران اطفال مبتلا به بدخیمی ثابت نشده است (8.4).

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس گزارش های منتشر شده و مکانیسم اثر متوترکسات، متوترکسات می تواند باعث مسمومیت جنینی-جنین و مرگ جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود [به داده ها و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. در زنان باردار مبتلا به پسوریازیس یا آرتریت روماتوئید، Rasuvo منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. هیچ داده حیوانی که مطابق با استانداردهای فعلی برای مطالعات سمیت رشد غیر بالینی باشد، وجود ندارد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های انسانی داده‌های منتشر شده از موارد، مرور متون و مطالعات مشاهده‌ای گزارش می‌دهند که قرار گرفتن در معرض متوترکسات در دوران بارداری با افزایش خطر سمیت جنینی و مرگ جنین همراه است. قرار گرفتن در معرض متوترکسات در طول سه ماهه اول بارداری با افزایش بروز سقط های خود به خود و پیامدهای نامطلوب رشدی متعدد، از جمله ناهنجاری های جمجمه، بدشکلی صورت، ناهنجاری های سیستم عصبی مرکزی، ناهنجاری های اندام، و گاهی ناهنجاری های قلبی و اختلالات فکری همراه است. پیامدهای نامطلوب مرتبط با مواجهه در سه ماهه دوم و سوم بارداری شامل محدودیت رشد داخل رحمی و ناهنجاری های عملکردی است. از آنجایی که متوترکسات به طور گسترده توزیع می شود و برای مدت طولانی در بدن باقی می ماند، قرار گرفتن در معرض متوترکسات قبل از بارداری خطری برای جنین وجود دارد. یک مطالعه چند مرکزی آینده نگر، نتایج بارداری را در زنانی که متوترکسات کمتر یا مساوی 30 میلی گرم در هفته پس از لقاح مصرف می کردند، ارزیابی کرد. میزان سقط جنین در زنان باردار در معرض متوترکسات 42.5٪ (فاصله اطمینان 95٪ [95٪ CI] 29.2-58.7) بود که بیشتر از بیماران مبتلا به بیماری خودایمنی مواجه نشده (22.5٪، 95٪ CI 16.8-29.7) و (17٪ بیماران مبتلا به بیماری غیر ایمنی 39.7٪) و 17٪ بیماران مبتلا به بیماری غیر ایمن نشده بود. 13-22.8). از میان تولدهای زنده، میزان نقایص مادرزادی عمده در زنان باردار در معرض متوترکسات پس از لقاح بیشتر از بیماران مبتلا به بیماری خودایمنی مواجه نشده بود (نسبت شانس تعدیل شده (OR) 1.8 [95% فاصله اطمینان (CI 0.6-5.7]) و بیماران بدون مواجهه با بیماری غیر خود ایمنی (3.9% CI1 تعدیل شده) 1.03-9.5]) (2.9%). نقایص مادرزادی عمده مرتبط با بارداری در معرض متوترکسات پس از لقاح همیشه با پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با متوترکسات سازگار نبود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مقالات منتشر شده محدود وجود متوترکسات را در شیر مادر در مقادیر کم پس از تجویز خوراکی متوترکسات گزارش می‌کنند که بالاترین نسبت شیر ​​مادر به غلظت پلاسما 0.08:1 گزارش شده است. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات متوترکسات بر روی شیرخوار شیرخوار یا تولید شیر در دسترس نیست. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی متوترکسات در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می‌شوند، از جمله سرکوب میلو، به زنان توصیه می‌شود در طول درمان با Rasuvo و تا یک هفته پس از دوز نهایی از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری در زنان و مردان قبل از شروع Rasuvo وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را بررسی کنید. زنان باردار راسووو می تواند باعث آسیب به جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول دوز نهایی Rasuvo و به مدت 6 ماه پس از آن از پیشگیری موثر استفاده کنند. متوترکسات مردانه می تواند باعث آسیب کروموزومی به سلول های اسپرم شود. به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول و حداقل 3 ماه پس از دوز نهایی Rasuvo از روش های پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری زنان بر اساس گزارش های منتشر شده در مورد ناباروری زنان پس از درمان با متوترکسات، به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که Rasuvo می تواند باعث اختلال در باروری و اختلال در عملکرد قاعدگی در طول و پس از قطع درمان شود. مشخص نیست که آیا ناباروری در همه زنان مبتلا ممکن است معکوس شود یا خیر. مردان بر اساس گزارش‌های منتشر شده از ناباروری مردان پس از درمان با متوترکسات، به مردان بالقوه باروری توصیه کنید که Rasuvo می‌تواند باعث ناباروری یا اولیگواسپرمی در طول و پس از قطع درمان شود. مشخص نیست که آیا ناباروری در همه مردان مبتلا ممکن است معکوس شود یا خیر.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی متوترکسات، از جمله Rasuvo، در کودکان مبتلا به پسوریازیس ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی Rasuvo در کودکان مبتلا به بیماری های نئوپلاستیک ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی متوترکسات در کودکان مبتلا به آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان چند مفصلی ثابت شده است [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. مطالعات بالینی منتشر شده در مورد ارزیابی استفاده از متوترکسات در کودکان و نوجوانان (یعنی بیماران 2 تا 16 ساله) مبتلا به pJIA ایمنی قابل مقایسه با بزرگسالان مبتلا به آرتریت روماتوئید را نشان داد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. Rasuvo حاوی مواد نگهدارنده نیست. با این حال، فرمولاسیون تزریقی متوترکسات حاوی ماده نگهدارنده بنزیل الکل برای استفاده در نوزادان توصیه نمی شود. گزارش‌هایی مبنی بر «سندرم تنفس» کشنده در نوزادان (کودکان کمتر از یک ماه) پس از تجویز محلول‌های داخل وریدی حاوی ماده نگهدارنده بنزیل الکل گزارش شده است. علائم شامل شروع چشمگیر تنفس نفس گیر، افت فشار خون، برادی کاردی و کلاپس قلبی عروقی است. سمیت عصبی جدی، که اغلب به صورت تشنج عمومی یا کانونی آشکار می شود، با افزایش غیرمنتظره فراوانی در میان بیماران اطفال مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد که با دوز متوسط ​​متوترکسات داخل وریدی (1 گرم بر متر مربع) تحت درمان قرار گرفتند، گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (1).

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی متوترکسات شامل تعداد کافی از افراد بالای 65 سال برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی و کلیوی، کاهش ذخایر فولات، بیماری همزمان یا سایر درمان‌های دارویی (یعنی که با عملکرد کلیوی، متوترکسات یا متابولیسم فولات تداخل می‌کند) در این جمعیت [نگاه کنید به هشدارها و احتیاط‌ها (5.7، Interificaction, 7.1) جمعیت (8.6) ]. از آنجایی که کاهش عملکرد کلیه ممکن است با افزایش عوارض جانبی همراه باشد و اندازه گیری کراتینین سرم ممکن است بیش از تخمین عملکرد کلیه در سالمندان باشد، روش های دقیق تری (یعنی کلیرانس کراتینین) باید در نظر گرفته شود. سطوح سرمی متوترکسات نیز ممکن است مفید باشد. بیماران مسن باید از نظر علائم اولیه سمیت کبدی، مغز استخوان و کلیوی به دقت تحت نظر باشند. در شرایط مصرف مزمن، ممکن است سمیت های خاصی با مکمل فولات کاهش یابد. تجربه پس از بازاریابی نشان می دهد که بروز سرکوب مغز استخوان، ترومبوسیتوپنی و پنومونیت ممکن است با افزایش سن افزایش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی دفع متوترکسات در بیمارانی که عملکرد کلیوی دارند کاهش می یابد. چنین بیمارانی به نظارت دقیق برای سمیت نیاز دارند و نیاز به کاهش دوز یا در برخی موارد، قطع مصرف Rasuvo دارند.

8.7 نارسایی کبدی اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک متوترکسات مطالعه نشده است. Rasuvo در بیماران مبتلا به بیماری کبد الکلی یا سایر بیماری های مزمن کبدی منع مصرف دارد. بیماران مبتلا به چاقی، دیابت، فیبروز کبدی یا استئاتوهپاتیت در معرض افزایش خطر آسیب کبدی و فیبروز ثانویه به متوترکسات هستند و باید به دقت تحت نظر باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر متوترکسات دی هیدروفولیک اسید ردوکتاز را مهار می کند. دی هیدروفولات ها باید توسط این آنزیم به تتراهیدروفولات کاهش یابد تا بتوان از آنها به عنوان حامل گروه های تک کربنی در سنتز نوکلئوتیدهای پورین و تیمیدیلات استفاده کرد. بنابراین، متوترکسات در سنتز DNA، ترمیم و تکثیر سلولی اختلال ایجاد می کند. بافت های در حال تکثیر فعال مانند سلول های بدخیم، مغز استخوان، سلول های جنین، مخاط باکال و روده و سلول های مثانه به طور کلی به این اثر متوترکسات حساس تر هستند. مکانیسم اثر در آرتریت روماتوئید ناشناخته است. ممکن است بر عملکرد سیستم ایمنی تأثیر بگذارد.

12.2 فارماکودینامیک دو گزارش، مهار جذب پیش ساز DNA توسط سلول های تک هسته ای تحریک شده توسط متوترکسات را در شرایط آزمایشگاهی توصیف می کند، و دیگری در اصلاح نسبی پلی آرتریت حیوانی با متوترکسات کم پاسخگویی سلول های طحال و سرکوب تولید IL 2 را توصیف می کند. با این حال، آزمایشگاه های دیگر نتوانسته اند اثرات مشابهی را نشان دهند. روشن شدن اثر متوترکسات بر فعالیت ایمنی و ارتباط آن با ایمونوپاتوژنز روماتوئید در انتظار مطالعات بیشتر است. در پسوریازیس، سرعت تولید سلول های اپیتلیال در پوست نسبت به پوست معمولی بسیار افزایش می یابد. این تفاوت در میزان تکثیر، مبنای استفاده از متوترکسات برای کنترل فرآیند پسوریازیس است. متوترکسات در دوزهای بالا، و به دنبال آن لئوکوورین نجات، به عنوان بخشی از درمان بیماران مبتلا به استئوسارکوم غیر متاستاتیک استفاده می شود. منطق اولیه برای درمان با دوز بالا با متوترکسات بر مفهوم نجات انتخابی بافت های طبیعی توسط لوکوورین بود. شواهد جدیدتر نشان می دهد که دوز بالای متوترکسات همچنین ممکن است بر مقاومت متوترکسات ناشی از اختلال در انتقال فعال، کاهش میل ترکیبی دی هیدروفولیک اسید ردوکتاز برای متوترکسات، افزایش سطوح دی هیدروفولیک اسید ردوکتاز ناشی از تکثیر ژن، یا کاهش پلی گلوتاماسیون متوترکسات غلبه کند. مکانیسم عمل واقعی ناشناخته است.

12.3 فارماکوکینتیک جذب در بزرگسالان، به نظر می رسد جذب خوراکی وابسته به دوز باشد. حداکثر سطح سرمی در عرض یک تا دو ساعت به دست می آید. در دوزهای 30 میلی گرم بر متر مربع یا کمتر، متوترکسات به طور کلی به خوبی با فراهمی زیستی متوسط ​​حدود 60٪ جذب می شود. جذب دوزهای بیشتر از 80 میلی گرم بر متر مربع به طور قابل توجهی کمتر است، احتمالاً به دلیل اثر اشباع. در یک مطالعه فراهمی زیستی نسبی در افراد سالم، قرار گرفتن در معرض سیستمیک متوترکسات (AUC) از Rasuvo در دوزهای 7.5 میلی گرم، 15 میلی گرم، 22.5 میلی گرم و 30 میلی گرم، بیشتر از متوترکسات خوراکی تجویز شده در همان دوزها به ترتیب 35٪، 49٪ و 5.8٪ بود. در یک مطالعه فراهمی زیستی نسبی در بیماران پسوریازیس، قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) متوترکسات از Rasuvo با دوز 30 میلی گرم، مشابه متوترکسات بود که در همان دوز از راه عضلانی تجویز می شد. در بیماران اطفال لوسمیک، جذب خوراکی متوترکسات نیز به نظر می رسد وابسته به دوز باشد و گزارش شده است که به طور گسترده ای متفاوت است (23% تا 95%). تفاوت بیست برابری بین بالاترین و پایین ترین سطح پیک (Cmax: 0.11 تا 2.3 میکرومولار پس از دوز 20 mg/m2) گزارش شده است. تنوع بین فردی قابل توجهی نیز در زمان تا حداکثر غلظت (T max: 0.67 تا 4 ساعت پس از دوز mg/m2 15) و کسری از دوز جذب شده مشاهده شده است. جذب دوزهای بیشتر از 40 میلی گرم بر متر مربع به طور قابل توجهی کمتر از دوزهای پایین گزارش شده است. نشان داده شده است که غذا جذب را به تاخیر می اندازد و اوج غلظت را کاهش می دهد. متوترکسات عموماً به طور کامل از راه های تزریق تزریقی جذب می شود. پس از تزریق عضلانی، حداکثر غلظت سرمی در 30 تا 60 دقیقه رخ می دهد. همانند بیماران اطفال لوسمیک، تنوع بین فردی گسترده ای در غلظت متوترکسات پلاسما در بیماران کودکان مبتلا به JIA گزارش شده است. پس از تجویز خوراکی متوترکسات در دوزهای 6.4 تا 11.2 میلی گرم بر متر مربع در هفته در بیماران اطفال مبتلا به JIA، میانگین غلظت سرمی 0.59 میکرومولار (محدوده 0.03 تا 1.40) در ساعت 1، 0.44 میکرومولار (محدوده، 0.00، 0.09 میکرومولار) و 0.44 میکرومولار (محدوده، 0.00، 0.00) تا (محدوده، 0.06 تا 0.58) در 3 ساعت. توزیع پس از تزریق داخل وریدی، حجم اولیه توزیع تقریباً 18/0 لیتر بر کیلوگرم (18 درصد وزن بدن) و حجم توزیع در حالت پایدار تقریباً 4/0 تا 8/0 لیتر بر کیلوگرم (40 تا 80 درصد وزن بدن) است. متوترکسات با فولات های احیا شده برای انتقال فعال در غشای سلولی با استفاده از یک فرآیند انتقال فعال با واسطه تک حامل رقابت می کند. در غلظت های سرمی بیشتر از 100 میکرومولار، انتشار غیرفعال به یک مسیر اصلی تبدیل می شود که از طریق آن می توان غلظت های درون سلولی موثری را به دست آورد. متوترکسات در سرم تقریباً 50٪ به پروتئین متصل می شود. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که ممکن است توسط ترکیبات مختلف از جمله سولفونامیدها، سالیسیلات ها، تتراسایکلین ها، کلرامفنیکل و فنی توئین از آلبومین پلاسما جابجا شود. وقتی متوترکسات به صورت خوراکی یا تزریقی تجویز می شود، به مقدار درمانی به سد مایع خونی- نخاعی نفوذ نمی کند. غلظت بالای دارو در CSF ممکن است با تجویز داخل نخاعی سایر اشکال تزریقی متوترکسات به دست آید. در سگ ها، غلظت مایع سینوویال پس از دوز خوراکی در مفاصل ملتهب بیشتر از مفاصل غیر ملتهب بود. اگرچه سالیسیلات ها با این نفوذ تداخلی نداشتند، درمان قبلی با پردنیزون نفوذ به مفاصل ملتهب را تا سطح مفاصل طبیعی کاهش داد. متابولیسم متوترکسات پس از جذب، متابولیسم کبدی و درون سلولی را به اشکال پلی گلوتاماته تبدیل می کند که می تواند توسط آنزیم های هیدرولاز دوباره به متوترکسات تبدیل شود. این پلی گلوتامات ها به عنوان بازدارنده دی هیدروفولات ردوکتاز و تیمیدیلات سنتتاز عمل می کنند. مقدار کمی از متوترکسات پلی گلوتامات ممکن است برای مدت طولانی در بافت ها باقی بماند. ماندگاری و اثر دارویی طولانی مدت این متابولیت های فعال در سلول ها، بافت ها و تومورهای مختلف متفاوت است. مقدار کمی متابولیسم به 7-هیدروکسی متوترکسات ممکن است در دوزهای معمول تجویز شود. تجمع این متابولیت ممکن است در دوزهای بالای مورد استفاده در سارکوم استخوانی قابل توجه باشد. حلالیت آبی 7-هیدروکسی متوترکسات 3 تا 5 برابر کمتر از ترکیب اصلی است. متوترکسات پس از مصرف خوراکی تا حدی توسط فلور روده متابولیزه می شود. نیمه عمر نیمه عمر نهایی گزارش شده برای متوترکسات برای بیمارانی که تحت درمان پسوریازیس یا آرتریت روماتوئید یا درمان ضد نئوپلاستیک با دوز پایین (کمتر از 30 میلی گرم بر متر مربع) هستند، تقریباً 3 تا 10 ساعت است. برای بیمارانی که دوزهای بالای متوترکسات دریافت می کنند، نیمه عمر نهایی 8 تا 15 ساعت است. در بیماران اطفال دریافت کننده متوترکسات برای لوسمی لنفوسیتی حاد (6.3 تا 30 میلی گرم بر متر مربع)، یا برای JIA (3.75 تا 26.2 میلی گرم بر متر مربع)، نیمه عمر نهایی به ترتیب از 0.7 تا 5.8 ساعت یا 0.9 تا 2.3 ساعت گزارش شده است. دفع دفع كليوي راه اوليه دفع است و بستگي به دوز و راه مصرف دارد. با تزریق وریدی، 80 تا 90 درصد از دوز تجویز شده بدون تغییر در ادرار طی 24 ساعت دفع می شود. دفع صفراوی محدود به میزان 10٪ یا کمتر از دوز تجویز شده وجود دارد. گردش مجدد انتروهپاتیک متوترکسات پیشنهاد شده است. دفع کلیوی توسط فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال صورت می گیرد. حذف غیر خطی به دلیل اشباع مجدد بازجذب توبولی کلیوی در بیماران پسوریازیس در دوزهای بین 7.5 تا 30 میلی گرم مشاهده شده است. اختلال در عملکرد کلیه و همچنین مصرف همزمان داروهایی مانند اسیدهای آلی ضعیف که ترشح لوله‌ای نیز دارند، می‌تواند سطح سرمی متوترکسات را به طور قابل توجهی افزایش دهد. ارتباط بسیار خوبی بین کلیرانس متوترکسات و کلیرانس کراتینین درون زا گزارش شده است. نرخ کلیرانس متوترکسات به طور گسترده ای متفاوت است و به طور کلی در دوزهای بالاتر کاهش می یابد. تاخیر در پاکسازی دارو به عنوان یکی از عوامل اصلی مسمومیت با متوترکسات شناخته شده است. فرض بر این است که سمیت متوترکسات برای بافت های طبیعی بیشتر به مدت زمان قرار گرفتن در معرض دارو بستگی دارد تا سطح اوج به دست آمده. هنگامی که یک بیمار به دلیل اختلال در عملکرد کلیه، افیوژن فضای سوم یا دلایل دیگر، حذف دارو را به تاخیر انداخته باشد، غلظت سرمی متوترکسات ممکن است برای دوره های طولانی بالا بماند. هنگامی که سایر اشکال متوترکسات تزریقی در طی شیمی درمانی سرطان تجویز می شود، پتانسیل سمیت ناشی از رژیم های با دوز بالا یا دفع تاخیری با تجویز کلسیم لوکوورین در مرحله نهایی حذف متوترکسات از پلاسما کاهش می یابد. پایش فارماکوکینتیک غلظت سرمی متوترکسات ممکن است به شناسایی بیمارانی که در معرض خطر بالای سمیت متوترکسات هستند کمک کند و به تنظیم مناسب دوز لوکوورین کمک کند.

جذب در بزرگسالان، به نظر می رسد جذب خوراکی وابسته به دوز باشد. حداکثر سطح سرمی در عرض یک تا دو ساعت به دست می آید. در دوزهای 30 میلی گرم بر متر مربع یا کمتر، متوترکسات به طور کلی به خوبی با فراهمی زیستی متوسط ​​حدود 60٪ جذب می شود. جذب دوزهای بیشتر از 80 میلی گرم بر متر مربع به طور قابل توجهی کمتر است، احتمالاً به دلیل اثر اشباع. در یک مطالعه فراهمی زیستی نسبی در افراد سالم، قرار گرفتن در معرض سیستمیک متوترکسات (AUC) از Rasuvo در دوزهای 7.5 میلی گرم، 15 میلی گرم، 22.5 میلی گرم و 30 میلی گرم، بیشتر از متوترکسات خوراکی تجویز شده در همان دوزها به ترتیب 35٪، 49٪ و 5.8٪ بود. در یک مطالعه فراهمی زیستی نسبی در بیماران پسوریازیس، قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) متوترکسات از Rasuvo با دوز 30 میلی گرم، مشابه متوترکسات بود که در همان دوز از راه عضلانی تجویز می شد. در بیماران اطفال لوسمیک، جذب خوراکی متوترکسات نیز به نظر می رسد وابسته به دوز باشد و گزارش شده است که به طور گسترده ای متفاوت است (23% تا 95%). تفاوت بیست برابری بین بالاترین و پایین ترین سطح پیک (Cmax: 0.11 تا 2.3 میکرومولار پس از دوز 20 mg/m2) گزارش شده است. تنوع بین فردی قابل توجهی نیز در زمان تا حداکثر غلظت (T max: 0.67 تا 4 ساعت پس از دوز mg/m2 15) و کسری از دوز جذب شده مشاهده شده است. جذب دوزهای بیشتر از 40 میلی گرم بر متر مربع به طور قابل توجهی کمتر از دوزهای پایین گزارش شده است. نشان داده شده است که غذا جذب را به تاخیر می اندازد و اوج غلظت را کاهش می دهد. متوترکسات عموماً به طور کامل از راه های تزریق تزریقی جذب می شود. پس از تزریق عضلانی، حداکثر غلظت سرمی در 30 تا 60 دقیقه رخ می دهد. همانند بیماران اطفال لوسمیک، تنوع بین فردی گسترده ای در غلظت متوترکسات پلاسما در بیماران کودکان مبتلا به JIA گزارش شده است. پس از تجویز خوراکی متوترکسات در دوزهای 6.4 تا 11.2 میلی گرم بر متر مربع در هفته در بیماران اطفال مبتلا به JIA، میانگین غلظت سرمی 0.59 میکرومولار (محدوده 0.03 تا 1.40) در ساعت 1، 0.44 میکرومولار (محدوده، 0.00، 0.09 میکرومولار) و 0.44 میکرومولار (محدوده، 0.00، 0.00) تا (محدوده، 0.06 تا 0.58) در 3 ساعت. توزیع پس از تزریق داخل وریدی، حجم اولیه توزیع تقریباً 18/0 لیتر بر کیلوگرم (18 درصد وزن بدن) و حجم توزیع در حالت پایدار تقریباً 4/0 تا 8/0 لیتر بر کیلوگرم (40 تا 80 درصد وزن بدن) است. متوترکسات با فولات های احیا شده برای انتقال فعال در غشای سلولی با استفاده از یک فرآیند انتقال فعال با واسطه تک حامل رقابت می کند. در غلظت های سرمی بیشتر از 100 میکرومولار، انتشار غیرفعال به یک مسیر اصلی تبدیل می شود که از طریق آن می توان غلظت های درون سلولی موثری را به دست آورد. متوترکسات در سرم تقریباً 50٪ به پروتئین متصل می شود. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که ممکن است توسط ترکیبات مختلف از جمله سولفونامیدها، سالیسیلات ها، تتراسایکلین ها، کلرامفنیکل و فنی توئین از آلبومین پلاسما جابجا شود. وقتی متوترکسات به صورت خوراکی یا تزریقی تجویز می شود، به مقدار درمانی به سد مایع خونی- نخاعی نفوذ نمی کند. غلظت بالای دارو در CSF ممکن است با تجویز داخل نخاعی سایر اشکال تزریقی متوترکسات به دست آید. در سگ ها، غلظت مایع سینوویال پس از دوز خوراکی در مفاصل ملتهب بیشتر از مفاصل غیر ملتهب بود. اگرچه سالیسیلات ها با این نفوذ تداخلی نداشتند، درمان قبلی با پردنیزون نفوذ به مفاصل ملتهب را تا سطح مفاصل طبیعی کاهش داد. متابولیسم متوترکسات پس از جذب، متابولیسم کبدی و درون سلولی را به اشکال پلی گلوتاماته تبدیل می کند که می تواند توسط آنزیم های هیدرولاز دوباره به متوترکسات تبدیل شود. این پلی گلوتامات ها به عنوان بازدارنده دی هیدروفولات ردوکتاز و تیمیدیلات سنتتاز عمل می کنند. مقدار کمی از متوترکسات پلی گلوتامات ممکن است برای مدت طولانی در بافت ها باقی بماند. ماندگاری و اثر دارویی طولانی مدت این متابولیت های فعال در سلول ها، بافت ها و تومورهای مختلف متفاوت است. مقدار کمی متابولیسم به 7-هیدروکسی متوترکسات ممکن است در دوزهای معمول تجویز شود. تجمع این متابولیت ممکن است در دوزهای بالای مورد استفاده در سارکوم استخوانی قابل توجه باشد. حلالیت آبی 7-هیدروکسی متوترکسات 3 تا 5 برابر کمتر از ترکیب اصلی است. متوترکسات پس از مصرف خوراکی تا حدی توسط فلور روده متابولیزه می شود. نیمه عمر نیمه عمر نهایی گزارش شده برای متوترکسات برای بیمارانی که تحت درمان پسوریازیس یا آرتریت روماتوئید یا درمان ضد نئوپلاستیک با دوز پایین (کمتر از 30 میلی گرم بر متر مربع) هستند، تقریباً 3 تا 10 ساعت است. برای بیمارانی که دوزهای بالای متوترکسات دریافت می کنند، نیمه عمر نهایی 8 تا 15 ساعت است. در بیماران اطفال دریافت کننده متوترکسات برای لوسمی لنفوسیتی حاد (6.3 تا 30 میلی گرم بر متر مربع)، یا برای JIA (3.75 تا 26.2 میلی گرم بر متر مربع)، نیمه عمر نهایی به ترتیب از 0.7 تا 5.8 ساعت یا 0.9 تا 2.3 ساعت گزارش شده است. دفع دفع كليوي راه اوليه دفع است و بستگي به دوز و راه مصرف دارد. با تزریق وریدی، 80 تا 90 درصد از دوز تجویز شده بدون تغییر در ادرار طی 24 ساعت دفع می شود. دفع صفراوی محدود به میزان 10٪ یا کمتر از دوز تجویز شده وجود دارد. گردش مجدد انتروهپاتیک متوترکسات پیشنهاد شده است. دفع کلیوی توسط فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال صورت می گیرد. حذف غیر خطی به دلیل اشباع مجدد بازجذب توبولی کلیوی در بیماران پسوریازیس در دوزهای بین 7.5 تا 30 میلی گرم مشاهده شده است. اختلال در عملکرد کلیه و همچنین مصرف همزمان داروهایی مانند اسیدهای آلی ضعیف که ترشح لوله‌ای نیز دارند، می‌تواند سطح سرمی متوترکسات را به طور قابل توجهی افزایش دهد. ارتباط بسیار خوبی بین کلیرانس متوترکسات و کلیرانس کراتینین درون زا گزارش شده است. نرخ کلیرانس متوترکسات به طور گسترده ای متفاوت است و به طور کلی در دوزهای بالاتر کاهش می یابد. تاخیر در پاکسازی دارو به عنوان یکی از عوامل اصلی مسمومیت با متوترکسات شناخته شده است. فرض بر این است که سمیت متوترکسات برای بافت های طبیعی بیشتر به مدت زمان قرار گرفتن در معرض دارو بستگی دارد تا سطح اوج به دست آمده. هنگامی که یک بیمار به دلیل اختلال در عملکرد کلیه، افیوژن فضای سوم یا دلایل دیگر، حذف دارو را به تاخیر انداخته باشد، غلظت سرمی متوترکسات ممکن است برای دوره های طولانی بالا بماند. هنگامی که سایر اشکال متوترکسات تزریقی در طی شیمی درمانی سرطان تجویز می شود، پتانسیل سمیت ناشی از رژیم های با دوز بالا یا دفع تاخیری با تجویز کلسیم لوکوورین در مرحله نهایی حذف متوترکسات از پلاسما کاهش می یابد. پایش فارماکوکینتیک غلظت سرمی متوترکسات ممکن است به شناسایی بیمارانی که در معرض خطر بالای سمیت متوترکسات هستند کمک کند و به تنظیم مناسب دوز لوکوورین کمک کند.