متوترکسات سدیم

• قبل از شروع تزریق متوترکسات، وضعیت بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری بررسی کنید. (2.1، 4، 5.1)
• بیماری های نئوپلاستیک: برای توصیه های دوز خاص بیماری به اطلاعات تجویز مراجعه کنید. دستورالعمل های رژیم های با دوز بالا را دنبال کنید. (2.2، 2.3، 2.4، 2.5، 2.6، 2.7، 2.8، 2.9)
• RA: دوز اولیه توصیه شده 7.5 میلی گرم یک بار در هفته به صورت عضلانی. تنظیم دوز برای رسیدن به یک پاسخ بهینه. (2.10)
• pJIA: دوز اولیه توصیه شده 10 میلی گرم بر متر مربع یک بار در هفته به صورت زیر جلدی یا عضلانی. تنظیم دوز برای رسیدن به یک پاسخ بهینه. (2.11)
• پسوریازیس: دوز توصیه شده 10 تا 25 میلی گرم یک بار در هفته به صورت عضلانی یا داخل وریدی. تنظیم دوز برای رسیدن به پاسخ بهینه پس از به دست آوردن، دوز را به کمترین میزان ممکن کاهش دهید. (2.12)

2.1 دوز مهم و اطلاعات ایمنی

• برای درمان نوزادان یا نوزادان کم وزن و برای استفاده داخل نخاعی فقط از متوترکسات بدون مواد نگهدارنده برای تزریق استفاده کنید. از فرمول های حاوی بنزیل الکل برای رژیم های با دوز بالا استفاده نکنید، مگر اینکه نیاز به درمان فوری باشد و فرمولاسیون های بدون نگهدارنده در دسترس نباشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].
• قبل از شروع تزریق متوترکسات وضعیت بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری بررسی کنید [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• برای بیمارانی که بین یک فرآورده متوترکسات تجویز شده به صورت خوراکی و متوترکسات برای تزریق تغییر می‌کنند، تفاوت‌های بالقوه در فراهمی زیستی را در نظر بگیرید.

2.2 نظارت و درمان های همزمان توصیه شده برای رژیم های با دوز متوسط و بالا برای کاهش خطر عوارض جانبی شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]:

• در بیمارانی که دوزهای تزریقی متوترکسات 500 میلی‌گرم بر متر مربع یا بیشتر (مثلاً با دوز بالا) دریافت می‌کنند، داروی Leucovorin Rescue را تجویز کنید.
• برای بیمارانی که دوزهای تزریقی متوترکسات را بین 100 میلی گرم بر مترمربع تا کمتر از 500 میلی گرم بر مترمربع دریافت می کنند (به عنوان مثال، دوز میانی) لئوکوورین را در نظر بگیرید. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز لوکوورین مراجعه کنید.
• برای رژیم های تزریقی متوترکسات با دوز بالا، مراقبت های حمایتی و دستورالعمل های نظارتی زیر را دنبال کنید. همچنین برای بیمارانی که رژیم‌های تزریقی متوترکسات را با دوز متوسط ​​دریافت می‌کنند، در نظر بگیرید. - کنترل کراتینین سرم، الکترولیت ها، در ابتدا و حداقل روزانه در طول درمان - تزریق مایعات داخل وریدی از قبل از اولین دوز و ادامه در طول درمان برای حفظ هیدراتاسیون و برون ده ادرار کافی - قلیایی کردن ادرار با شروع قبل از اولین دوز و ادامه در طول درمان برای حفظ غلظت PH ادرار 7 یا بالاتر - حداقل روزانه و در صورت نیاز هیدراتاسیون و دوز لوکوورین را تنظیم کنید
• در بیمارانی که دارای غلظت سمی متوترکسات پلاسما (بیش از 1 میکرومول در لیتر) و تاخیر در کلیرانس متوترکسات به دلیل اختلال در عملکرد کلیه هستند، گلوکارپیداز را تجویز کنید (برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز گلوکارپیداز مراجعه کنید)

2.3 دوز توصیه شده برای لوسمی لنفوبلاستیک حاد متوترکسات برای تزریق به عنوان بخشی از یک رژیم چند دارویی استفاده می شود. دوز توصیه شده از 10 تا 5000 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی متغیر است. برای رژیم‌های تزریقی متوترکسات با دوز بالا، از لئوکوورین نجات مطابق با دستورالعمل‌های رژیم متوترکسات با دوز بالا استفاده کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. دوزهای پایین تر (به عنوان مثال 20 تا 30 میلی گرم بر متر مربع در هفته) ممکن است به صورت عضلانی استفاده شود. دوز و برنامه متوترکسات برای تزریق را بر اساس وضعیت بیماری، طبقه بندی خطر بیمار، داروهای مصرفی همزمان، مرحله درمان و پاسخ به درمان فردی تعیین کنید.

2.4 دوز توصیه شده برای لوسمی مننژیال: پیشگیری و درمان فقط از متوترکسات بدون مواد نگهدارنده برای تزریق برای استفاده داخل نخاعی استفاده کنید. قبل از تجویز، متوترکسات تزریقی بدون مواد نگهدارنده را با غلظت 1 میلی گرم در میلی لیتر در تزریق کلرید سدیم 0.9٪ بدون نگهدارنده، USP رقیق کنید. دوز توصیه شده داخل نخاعی متوترکسات برای تزریق (بدون مواد نگهدارنده) بر اساس سن است: - کمتر از 1 سال: 6 میلی گرم - 1 تا کمتر از 2 سال: 8 میلی گرم - 2 تا کمتر از 3 سال: 10 میلی گرم - 3 تا کمتر از 9 سال: 12 میلی گرم - بیشتر از یا مساوی 9 میلی گرم در طول درمان 15 میلی گرم: برای درمان بیش از 2 سال. متوترکسات ممکن است در فواصل 2 روز یا بیشتر تا دو بار در هفته تجویز شود. با این حال، تجویز در فواصل کمتر از 1 هفته ممکن است منجر به افزایش سمیت تحت حاد شود. برای پیشگیری از لوسمی مننژ، متوترکسات برای تزریق بیش از یک بار در هفته تجویز نمی شود. برای بیماران مبتلا به سندرم داون، Leucovorin Rescue را با متوترکسات داخل نخاعی برای تزریق تجویز کنید.

2.5 دوز توصیه شده برای لنفوم غیر هوچکین دوز توصیه شده متوترکسات برای تزریق متفاوت است. در صورت استفاده ترکیبی، دوزهای توصیه شده از 10 میلی گرم بر متر مربع تا 8000 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی متغیر است. هنگامی که به عنوان یک دارو استفاده می شود، دوزهای توصیه شده شامل 8000 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی برای درمان مبتنی بر سیستم عصبی مرکزی یا 5 تا 75 میلی گرم داخل وریدی برای اشکال پوستی لنفوم غیر هوچکین است. به عنوان بخشی از یک رژیم شیمی درمانی ترکیبی، دوز توصیه شده متوترکسات برای تزریق 1000 میلی گرم در متر مربع یا 3000 میلی گرم بر متر مربع به عنوان انفوزیون داخل وریدی در طی 24 ساعت و سپس لئوکوورین نجات مطابق با دستورالعمل های رژیم با دوز بالا متوترکسات است. برای درمان مبتنی بر سیستم عصبی مرکزی، دوز توصیه شده متوترکسات برای تزریق 8000 میلی گرم در متر مربع به عنوان انفوزیون داخل وریدی در طی 4 ساعت به عنوان یک دارو یا همراه با ایمونوشیمی درمانی در دوزهای مختلف از 3000 میلی گرم بر متر مربع تا 8000 میلی گرم در متر مربع با مقدار زیاد لیدووکرین و پس از آن با تزریق مجدد داخل وریدی است. دستورالعمل های رژیم متوترکسات [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.2)]. برای متوترکسات تزریقی داخل نخاعی (بدون مواد نگهدارنده)، دوز توصیه شده بر اساس سن است [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. فرکانس تجویز بر اساس اینکه برای درمان یا پیشگیری استفاده می شود و سایر عوامل متفاوت است.

2.6 دوز توصیه شده برای استئوسارکوم دوز توصیه شده متوترکسات برای تزریق معمولاً 12 گرم در متر مربع (حداکثر 20 گرم در دوز) به عنوان انفوزیون داخل وریدی طی 4 ساعت به عنوان جزئی از یک رژیم شیمی درمانی ترکیبی تجویز می شود. لئوکوورین نجات را مطابق با دستورالعمل های رژیم متوترکسات با دوز بالا انجام دهید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. دوزهای بعدی ممکن است نیاز به تنظیم بر اساس حداکثر غلظت سرمی متوترکسات داشته باشند. دوز و برنامه ممکن است بر اساس عواملی مانند بیماری های همراه بیمار، وضعیت بیماری و درمان های قبلی متفاوت باشد.

2.7 دوز توصیه شده برای سرطان سینه دوز توصیه شده متوترکسات برای تزریق 40 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی به عنوان جزئی از یک رژیم چند دارویی مبتنی بر سیکلوفسفامید و فلوئورواوراسیل است.

2.8 دوز توصیه شده برای کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن دوز توصیه شده متوترکسات برای تزریق از 40 تا 60 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی یک بار در هفته متغیر است.

2.9 دوز توصیه شده برای نئوپلازی تروفوبلاستیک حاملگی برای بیماران مبتلا به نئوپلازی تروفوبلاستیک حاملگی کم خطر (GTN) دوز توصیه شده برای متوترکسات برای تزریق 30 میلی گرم در متر مربع تا 200 میلی گرم در متر مربع یا 0.4 میلی گرم بر کیلوگرم یا عضلانی 1 میلی گرم در کیلوگرم است. برای بیماران مبتلا به GTN پرخطر، دوز توصیه شده برای متوترکسات برای تزریق 300 میلی گرم بر متر مربع در طی 12 ساعت به عنوان انفوزیون داخل وریدی به عنوان جزئی از یک رژیم چند دارویی است.

2.10 دوز توصیه شده برای آرتریت روماتوئید دوز اولیه توصیه شده متوترکسات برای تزریق 7.5 میلی گرم یک بار در هفته است که به صورت عضلانی با تشدید برای رسیدن به پاسخ مطلوب تجویز می شود. دوزهای بیش از 20 میلی گرم یک بار در هفته منجر به افزایش خطر عوارض جانبی جدی، از جمله سرکوب سلولی می شود. هنگامی که پاسخ مشاهده شد، اکثریت بین 3 و 6 هفته از شروع درمان رخ داده است. با این حال، پاسخ ها تا 12 هفته پس از شروع درمان رخ داده است. برای کاهش خطر عوارض جانبی متوترکسات، اسید فولیک یا اسید فولینیک تجویز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید].

2.11 دوز توصیه شده برای آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان پلی آرتیکول دوز اولیه توصیه شده متوترکسات برای تزریق 10 میلی گرم در متر مربع یک بار در هفته به صورت زیر جلدی یا داخل عضلانی تجویز می شود، با افزایش برای دستیابی به پاسخ مطلوب. دوزهای بیش از 30 میلی گرم بر متر مربع در هفته ممکن است منجر به افزایش خطر عوارض جانبی جدی، از جمله سرکوب میلوسکوپی شود. هنگامی که پاسخ مشاهده شد، اکثریت بین 3 و 6 هفته از شروع درمان رخ داده است. با این حال، پاسخ ها تا 12 هفته پس از شروع درمان رخ داده است. برای کاهش خطر عوارض جانبی متوترکسات، اسید فولیک یا اسید فولینیک تجویز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید].

2.12 دوز توصیه شده برای پسوریازیس دوز توصیه شده متوترکسات برای تزریق 10 تا 25 میلی گرم به صورت عضلانی یا داخل وریدی یک بار در هفته تا رسیدن به پاسخ کافی است. برای دستیابی به پاسخ بالینی مطلوب، دوز را به تدریج تنظیم کنید. از 25 میلی گرم در هفته تجاوز نکنید. هنگامی که پاسخ بالینی بهینه به دست آمد، دوز را به کمترین رژیم دوز ممکن کاهش دهید. برای کاهش خطر عوارض جانبی متوترکسات، اسید فولیک یا اسید فولینیک تجویز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید].

2.13 اصلاح دوز برای عوارض جانبی قطع متوترکسات برای تزریق برای:

• آنافیلاکسی یا سایر واکنش های شدید حساسیت شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• بیماری لنفوپرولیفراتیو [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید] خودداری کنید، دوز را کاهش دهید یا قطع کنید متوترکسات برای تزریق در موارد زیر:
• سرکوب میلو [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] در صورت لزوم، متوترکسات برای تزریق را متوقف یا قطع کنید:
• عفونت های جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• سمیت کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• سمیت عصبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• سمیت دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• سمیت ریوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]
• واکنش‌های پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید] 2.14 اطلاعات مربوط به نحوه مصرف و نحوه استفاده متوترکسات برای تزریق یک داروی خطرناک است. رویه‌های ویژه قابل اجرا و یکبار مصرف را دنبال کنید. 1 بازسازی پودرهای لیوفیلیزه: بلافاصله قبل از استفاده دوباره بسازید. متوترکسات برای تزریق، USP، باید با یک محیط استریل مناسب و بدون مواد نگهدارنده مانند محلول دکستروز 5٪، USP، یا تزریق کلرید سدیم، USP، بازسازی شود. ویال 1 گرمی باید با 19.4 میلی لیتر به غلظت 50 میلی گرم در میلی لیتر بازسازی شود. هنگامی که دوزهای بالای متوترکسات توسط انفوزیون IV تجویز می شود، دوز کل در محلول دکستروز 5٪ رقیق می شود. بدون نگهدارنده (ویال تک دوز) متوترکسات برای تزریق بدون نگهدارنده ممکن است به صورت عضلانی، داخل وریدی، زیر جلدی یا داخل نخاعی تجویز شود.
• برای درمان نوزادان یا نوزادان کم وزن و برای استفاده داخل نخاعی فقط از متوترکسات بدون مواد نگهدارنده برای تزریق استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].
• از متوترکسات بدون مواد نگهدارنده برای تزریق برای رژیم های با دوز بالا استفاده کنید، مگر اینکه نیاز به درمان فوری باشد و فرمولاسیون های بدون نگهدارنده در دسترس نباشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].
• متوترکسات تزریقی بدون مواد نگهدارنده ممکن است بلافاصله قبل از استفاده با تزریق کلرید سدیم 0.9٪ بدون نگهدارنده، USP رقیق شود. برای درمان یا پیشگیری از لوسمی مننژ، محلول را با غلظت 1 میلی گرم در میلی لیتر در تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد، USP رقیق کنید. قسمت استفاده نشده را دور بریزید.
• قبل از تجویز، ذرات معلق و تغییر رنگ را به صورت چشمی بررسی کنید. در صورت مشاهده ذرات معلق یا تغییر رنگ آن را دور بریزید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• بدخیمی های ثانویه ممکن است رخ دهد. (5.13)
• سندرم لیز تومور می تواند در بیماران مبتلا به تومورهای با رشد سریع رخ دهد. (5.14)
• ایمن سازی و خطرات مرتبط با واکسن های زنده: ایمن سازی ممکن است بی اثر باشد. واکسن های زنده به دلیل خطر عفونت منتشر توصیه نمی شود. (5.15)
• ناباروری: می تواند باعث اختلال در باروری، اولیگواسپرمی و اختلال در عملکرد قاعدگی شود. ( 5.16 , 8.3 )

5.1 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس گزارش های منتشر شده و مکانیسم اثر آن، متوترکسات می تواند باعث مسمومیت جنینی- جنینی شود، از جمله مرگ جنین در صورت تجویز به زن باردار. متوترکسات تزریقی برای استفاده در زنان باردار مبتلا به بیماری های غیر نئوپلاستیک منع مصرف دارد. به زنان باردار مبتلا به بیماری های نئوپلاستیک در مورد خطر احتمالی جنین توصیه کنید. ماده نگهدارنده بنزیل الکل می تواند از جفت عبور کند. در صورت امکان، هنگامی که متوترکسات برای تزریق در دوران بارداری برای درمان بیماری نئوپلاستیک مورد نیاز است، از فرمول بدون مواد نگهدارنده استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با متوترکسات برای تزریق و تا 6 ماه پس از دوز نهایی از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با متوترکسات برای تزریق و به مدت 3 ماه پس از دوز نهایی از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به موارد منع مصرف (4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3، 8.4) مراجعه کنید].

5.2 واکنش های حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، می تواند با متوترکسات رخ دهد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اگر علائم یا علائم آنافیلاکسی یا هر واکنش حساسیت مفرط جدی دیگری رخ داد، فوراً متوترکسات برای تزریق را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.3 خطرات عوارض جانبی جدی ناشی از بنزیل الکل - نگهدارنده فرمولاسیون با بنزیل الکل می تواند باعث مسمومیت شدید عصبی مرکزی یا اسیدوز متابولیک شود، اگر در نوزادان یا نوزادان با وزن کم هنگام تولد، داخل نخاعی یا در رژیم های با دوز بالا استفاده شود. برای درمان نوزادان یا نوزادان کم وزن و برای استفاده داخل نخاعی فقط از متوترکسات بدون مواد نگهدارنده برای تزریق استفاده کنید. از فرمول‌های حاوی بنزیل الکل برای رژیم‌های با دوز بالا استفاده نکنید، مگر اینکه نیاز به درمان فوری باشد، و فرمول‌های بدون مواد نگهدارنده در دسترس نیستند. ماده نگهدارنده بنزیل الکل می تواند از جفت عبور کند. در صورت امکان، هنگامی که متوترکسات برای تزریق در دوران بارداری برای درمان بیماری نئوپلاستیک مورد نیاز است، از فرمول بدون مواد نگهدارنده استفاده کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. عوارض جانبی جدی و کشنده از جمله سندروم گاسپینگ در نوزادان و نوزادان کم وزن واکنش‌های جانبی جدی و کشنده از جمله «سندرم نفس کشیدن» می‌تواند در نوزادان و نوزادان کم وزن تحت درمان با داروهای حاوی بنزیل الکل، از جمله متوترکسات تزریقی همراه با نگهدارنده رخ دهد. "سندرم نفس نفس زدن" با افسردگی سیستم عصبی مرکزی (CNS)، اسیدوز متابولیک و تنفس های نفس گیر مشخص می شود. هنگام تجویز در نوزادان (غیر نوزادان، با وزن کم هنگام تولد)، اگر فرمول متوترکسات تزریقی بدون مواد نگهدارنده در دسترس نیست و استفاده از فرمول حاوی بنزیل الکل ضروری است، بار متابولیک روزانه ترکیبی بنزیل الکل را از همه منابع از جمله متوترکسات 4.9 میلی گرم برای تزریق در نظر بگیرید. بنزیل الکل / در هر میلی لیتر) و سایر داروهای حاوی بنزیل الکل. حداقل مقدار بنزیل الکل که در آن عوارض جانبی جدی ممکن است رخ دهد مشخص نیست [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. مسمومیت عصبی ناشی از تجویز داخل نخاعی، پس از تجویز داخل نخاعی متوترکسات تزریقی حاوی ماده نگهدارنده بنزیل الکل، سمیت عصبی جدی ممکن است رخ دهد. اسیدوز متابولیک با درمان با دوز بالا اسیدوز متابولیک شدید می تواند با متوترکسات تزریقی که حاوی ماده نگهدارنده بنزیل الکل است رخ دهد.

5.4 سرکوب عضلانی متوترکسات خون سازی را سرکوب می کند و می تواند باعث پان سیتوپنی شدید و تهدید کننده زندگی، کم خونی، کم خونی آپلاستیک، لکوپنی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. شمارش خون را در ابتدا و به صورت دوره ای در طول درمان دریافت کنید. بیماران را از نظر عوارض بالینی احتمالی سرکوب مغزی تحت نظر بگیرید. مراقبت های حمایتی ارائه دهید و در صورت نیاز از مصرف، کاهش دوز، یا قطع متوترکسات برای تزریق خودداری کنید.

5.5 عفونت های جدی بیمارانی که با متوترکسات درمان می شوند در معرض افزایش خطر ابتلا به عفونت های باکتریایی، قارچی یا ویروسی کشنده یا کشنده از جمله عفونت های فرصت طلب مانند پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی، عفونت های قارچی مهاجم، فعال شدن مجدد هپاتیت B، فعال شدن مجدد سل و عفونت های اولیه هرزومین و یا انتشار مجدد سل هستند. عفونت های سیتومگالوویروس بیماران را از نظر بروز علائم و نشانه های عفونت در طول و بعد از درمان با متوترکسات برای تزریق به دقت تحت نظر بگیرید. در بیمارانی که دچار عفونت های جدی می شوند، مصرف متوترکسات برای تزریق را متوقف یا قطع کنید.

5.6 مسمومیت کلیوی متوترکسات می تواند باعث مسمومیت کلیوی از جمله نارسایی حاد غیرقابل برگشت کلیه شود. عملکرد کلیه را کنترل کنید و در صورت نیاز برای سمیت شدید کلیوی، مصرف متوترکسات را متوقف یا قطع کنید. برای بیمارانی که رژیم‌های با دوز بالا دریافت می‌کنند، توصیه‌هایی را برای کاهش خطر آسیب کلیوی و کاهش سمیت کلیوی دنبال کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه در معرض افزایش خطر مسمومیت با متوترکسات هستند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. تجویز گلوکارپیداز را در بیمارانی که غلظت سمی متوترکسات پلاسما (بیش از 1 میکرومول در لیتر) و تاخیر در کلیرانس به دلیل اختلال در عملکرد کلیه دارند، در نظر بگیرید. [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.7 سمیت کبدی متوترکسات می تواند باعث سمیت کبدی شدید و بالقوه غیرقابل برگشت از جمله فیبروز، سیروز و نارسایی کشنده کبد شود [به واکنش های نامطلوب (6.1، 6.2) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به پسوریازیس، فیبروز یا سیروز ممکن است در غیاب علائم یا آزمایشات عملکرد غیر طبیعی کبد رخ دهد. در بیماران مبتلا به پسوریازیس، به نظر می رسد خطر سمیت کبدی با دوز تجمعی کل افزایش می یابد و عموماً پس از دریافت دوز تجمعی کل 1.5 گرم یا بیشتر رخ می دهد. ایمنی متوترکسات برای تزریق در بیماران مبتلا به بیماری کبدی ناشناخته است. از مصرف متوترکسات برای تزریق در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی خودداری کنید، مگر اینکه فواید آن به وضوح بیشتر از خطرات آن باشد. خطر سمیت کبدی با مصرف زیاد الکل افزایش می یابد. عملکرد کبد را قبل از شروع تزریق متوترکسات ارزیابی کنید و آزمایشات عملکرد کبد را در طول درمان کنترل کنید. در صورت لزوم، متوترکسات برای تزریق را متوقف یا قطع کنید.

5.8 سمیت عصبی متوترکسات می تواند مسمومیت عصبی حاد و مزمن شدیدی ایجاد کند که می تواند پیشرونده، برگشت ناپذیر و کشنده باشد. سمیت عصبی جدی، از جمله تشنج های عمومی و کانونی، در بیماران اطفال رخ داده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر علائم سمیت عصبی تحت نظر بگیرید و در صورت لزوم از مصرف متوترکسات برای تزریق خودداری یا قطع کنید. Leukoencephalopathy Leukoencephalopathy می‌تواند با رژیم‌های داخل وریدی با دوز متوسط ​​و بالا، متوترکسات داخل نخاعی و درمان با دوز کم متوترکسات رخ دهد. خطر لکوآنسفالوپاتی با تابش قبلی جمجمه افزایش می یابد. سندرم عصبی حاد گذرا یک سندرم شبه سکته حاد گذرا می تواند با دوز بالای متوترکسات رخ دهد. تظاهرات بالینی شامل گیجی، همی پارزی، کوری گذرا، تشنج و کما است. عوارض جانبی عصبی مرتبط با تجویز داخل نخاعی متوترکسات داخل نخاعی می تواند عوارض جانبی عصبی اضافی زیر را ایجاد کند:

• آراکنوئیدیت شیمیایی حاد با علائمی مانند سردرد، کمردرد، سفتی نوکال و تب ظاهر می شود.
• میلوپاتی تحت حاد که با پاراپارزی یا پاراپلژی مشخص می شود. از مصرف داخل نخاعی متوترکسات برای تزریق که حاوی ماده نگهدارنده بنزیل الکل است به دلیل خطر سمیت عصبی جدی خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

5.9 مسمومیت گوارشی متوترکسات می تواند باعث اسهال، استفراغ، استوماتیت، انتریت هموراژیک و سوراخ شدن روده کشنده شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به زخم معده یا کولیت اولسراتیو در معرض خطر بیشتری برای ایجاد عوارض جانبی شدید گوارشی هستند. به دلیل مسمومیت شدید گوارشی، تزریق متوترکسات را متوقف یا قطع کنید و در صورت نیاز مراقبت های حمایتی مناسب را انجام دهید.

5.10 سمیت ریوی مسمومیت ریوی ناشی از متوترکسات از جمله پنومونیت بینابینی حاد یا مزمن و موارد برگشت ناپذیر یا کشنده می تواند در تمام سطوح دوز رخ دهد. بیماران را از نظر علائم سمیت ریوی تحت نظر بگیرید و در صورت لزوم از مصرف متوترکسات برای تزریق خودداری یا قطع کنید.

5.11 واکنش های پوستی شدید، از جمله واکنش های کشنده و درماتولوژیک، مانند نکرولیز اپیدرمی سمی، سندرم استیونز جانسون، درماتیت لایه بردار، نکروز پوست و اریتم مولتی فرم می تواند با متوترکسات رخ دهد [به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید. پسوریازیس ممکن است با قرار گرفتن همزمان در معرض اشعه ماوراء بنفش تشدید شود. متوترکسات همچنین می تواند باعث درماتیت یادآور تشعشع و فعال شدن مجدد فتودرماتیت (آفتاب سوختگی) شود. بیماران را از نظر علائم سمیت پوستی تحت نظر داشته باشید و از مصرف متوترکسات برای تزریق برای عوارض شدید پوستی خودداری کنید یا برای همیشه قطع کنید. به بیماران توصیه کنید که از قرار گرفتن بیش از حد در معرض نور خورشید اجتناب کنند و از اقدامات محافظتی در برابر آفتاب استفاده کنند.

5.12 مکمل اسید فولیک بیماری های نئوپلاستیک محصولات حاوی اسید فولیک یا مشتقات آن ممکن است اثربخشی بالینی متوترکسات را کاهش دهند. از مصرف محصولات حاوی اسید فولیک یا اسید فولینیک خودداری کنید مگر اینکه از نظر بالینی مشخص شده باشد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. بیماری های غیر نئوپلاستیک کمبود فولات ممکن است عوارض جانبی متوترکسات را افزایش دهد. در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، pJIA و پسوریازیس اسید فولیک یا اسید فولینیک تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.10، 2.11، 2.12) را ببینید].

5.13 بدخیمی های ثانویه بدخیمی های ثانویه می توانند در تمام سطوح دوز متوترکسات رخ دهند. در برخی موارد، بیماری لنفوپرولیفراتیو که در طول درمان با متوترکسات با دوز کم رخ داده بود، پس از قطع متوترکسات به طور کامل پسرفت کرد. در صورت بروز بیماری لنفوپرولیفراتیو، متوترکسات تزریقی را قطع کرده و در صورت عدم عود لنفوم، درمان مناسب را انجام دهید.

5.14 سندرم لیز تومور متوترکسات می تواند سندرم لیز تومور را در بیماران مبتلا به تومورهای در حال رشد سریع القا کند. ایجاد درمان مناسب برای پیشگیری و مدیریت سندرم لیز تومور.

5.15 ایمن سازی و خطرات مرتبط با واکسن های زنده ایمن سازی در طول درمان تزریقی متوترکسات ممکن است بی اثر باشد. عفونت های منتشر به دنبال تجویز واکسن های زنده گزارش شده است. قبل از شروع تزریق متوترکسات، ایمن سازی ها را مطابق دستورالعمل های ایمن سازی به روز کنید. ایمن سازی با واکسن های زنده در طول درمان توصیه نمی شود. فاصله بین واکسیناسیون زنده و شروع متوترکسات برای تزریق باید مطابق با دستورالعمل های واکسیناسیون فعلی برای بیمارانی باشد که از درمان های سرکوب کننده سیستم ایمنی استفاده می کنند.

5.16 ناباروری بر اساس گزارش های منتشر شده، متوترکسات می تواند باعث اختلال در باروری، اولیگواسپرمی و اختلال در عملکرد قاعدگی شود. مشخص نیست که آیا ناباروری ممکن است در بیماران مبتلا قابل برگشت باشد یا خیر. در مورد خطر اثرات بر تولید مثل با بیماران زن و مرد با پتانسیل باروری بحث کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید].

5.17 افزایش خطر عوارض جانبی ناشی از تجمع در فضای سوم متوترکسات می تواند به آرامی از تجمعات فضای سوم خارج شود که منجر به نیمه عمر نهایی پلاسما و سمیت طولانی می شود. قبل از تجویز متوترکسات برای تزریق، تجمعات قابل توجه فضای سوم را تخلیه کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.18 افزایش خطر سمیت بافت نرم و استخوان با پرتودرمانی همزمان پرتودرمانی همزمان خطر نکروز بافت نرم و استئونکروز مرتبط با متوترکسات را افزایش می دهد.

5.19 خطر عوارض جانبی جدی با خطاهای دارویی عوارض جانبی جدی، از جمله مرگ، به دلیل اشتباهات دارویی رخ داده است. معمولاً، این خطاها در بیمارانی رخ می دهد که روزانه متوترکسات مصرف می کردند، زمانی که یک رژیم دوز هفتگی تجویز می شد. اطمینان حاصل کنید که بیماران دوز توصیه شده را دریافت می کنند، زیرا اشتباهات دارویی منجر به مرگ شده است.

عوارض جانبی زیر در بخش‌های دیگر شرح داده شده یا با جزئیات بیشتر توضیح داده شده است:

• واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• Myelosuppression [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• عفونت های جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• سمیت کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• سمیت عصبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• مسمومیت دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• مسمومیت ریوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]
• واکنش های پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]
• بدخیمی های ثانویه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]
• سندرم لیز تومور [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]
• افزایش خطر عوارض جانبی ناشی از تجمع فضای سوم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17) مراجعه کنید] عوارض جانبی رایج شامل استوماتیت اولسراتیو، لکوپنی، تهوع و ناراحتی شکمی است. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Fresenius Kabi USA، LLC به شماره 1-800-551-7176 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجا که آزمایش‌های بالینی و سایر مطالعات تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عوارض جانبی شایع گزارش شده شامل استوماتیت اولسراتیو، لکوپنی، حالت تهوع و ناراحتی شکمی است. سایر عوارض جانبی که اغلب گزارش شده اند عبارتند از عفونت، ضعف، خستگی، لرز، تب و سرگیجه. آرتریت روماتوئید بروز تقریبی عوارض جانبی ناشی از متوترکسات (به عنوان مثال، کاهش نرخ دارونما) در مطالعات دوسوکور 12 تا 18 هفته ای در بیماران (128=n) مبتلا به RA تحت درمان با دوز پایین خوراکی (7.5 میلی گرم در هفته تا 15 میلی گرم در هفته، کمتر از هر هفته لیست شده است). اکثر بیماران همزمان از NSAID استفاده می کردند و برخی از آنها کورتیکواستروئید دریافت می کردند. بافت شناسی کبد در این مطالعات کوتاه مدت مورد بررسی قرار نگرفت. بروز ≥10٪: افزایش تست های عملکرد کبد 15٪، تهوع/استفراغ 10٪. بروز 3% تا <10%: استوماتیت، ترومبوسیتوپنی (تعداد پلاکت کمتر از 100000/mm3). بروز 1% تا <3%: راش/خارش/درماتیت، اسهال، آلوپسی، لکوپنی (تعداد گلبول‌های سفید کمتر از 3000/mm 3)، پان سیتوپنی، سرگیجه. دو کارآزمایی کنترل‌شده دیگر روی بیماران (680=n) مبتلا به RA با دوز خوراکی 7.5 میلی‌گرم در هفته تا 15 میلی‌گرم در هفته، عوارض جانبی زیر را نشان دادند: بروز 1 درصد: پنومونیت بینابینی. سایر عوارض جانبی کمتر رایج: کاهش هماتوکریت، سردرد، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، بی اشتهایی، آرترالژی، درد قفسه سینه، سرفه، سوزش ادرار، ناراحتی چشم، اپیستاکسی، تب، عفونت، تعریق، وزوز گوش، ترشحات واژن. آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان پلی آرتیکولار (pJIA) بروز تقریبی عوارض جانبی گزارش شده در بیماران 2 تا 18 ساله مبتلا به pJIA تحت درمان با دوزهای خوراکی هفتگی متوترکسات (5 میلی گرم در متر مربع در هفته تا 20 میلی گرم در متر مربع در هفته یا 0.1 میلی گرم در هر هفته به عنوان بیماران در هر هفته 0.1 میلی گرم در هر کیلوگرم وزن بدن) بود. همزمان NSAID دریافت می کردند و برخی کورتیکواستروئید دریافت می کردند): تست های عملکرد کبدی بالا، 14٪. واکنش های گوارشی (به عنوان مثال، تهوع، استفراغ، اسهال)، 11٪؛ استوماتیت، 2٪؛ لکوپنی، 2٪؛ سردرد 1.2%؛ آلوپسی، 0.5٪؛ سرگیجه، 0.2٪؛ راش، 0.2٪. پسوریازیس در دو سری منتشر شده از بیماران مبتلا به پسوریازیس بزرگسال (204 و 248 نفر) که با دوزهای متوترکسات تا 25 میلی گرم در هفته تا 4 سال تحت درمان قرار گرفتند، نرخ واکنش های جانبی مشابه با بیماران مبتلا به RA بود، به جز آلوپسی، حساسیت به نور و "سوختگی ضایعات پوستی" (هر 10٪ تا 3٪). فرسایش پلاک دردناک گزارش شده است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی، عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید متوترکسات شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: کم خونی آپلاستیک، لنفادنوپاتی، هیپوگاماگلوبولینمی اختلالات قلبی عروقی: حوادث ترومبوآمبولیک (شامل ترومبوز شریانی، ترومبوز مغزی، ترومبوز ورید عمقی، ترومبوز ورید شبکیه، ترومبوفلبیت، و آمبولی ریوی، پرفوزیون دنالاردنیالارد)، آمبولی پرفوزیون دنیلارد غدد درون ریز: دیابت اختلالات چشمی: نوروپاتی بینایی، تاری دید، سوزش چشم، ورم ملتحمه، خشکی دهان اختلالات گوارشی: انتریت هموراژیک، سوراخ شدن روده، التهاب لثه، پانکراتیت، فارنژیت، هماتمز، ملنا، کاهش زخم معده-روده ای و خونریزی حاد هپاتیتی. آلبومین، فیبروز، سیروز، نارسایی کبد اختلالات سیستم ایمنی: آنافیلاکسی، واکنش های آنافیلاکتوئیدی، واسکولیت متابولیسم: هیپرگلیسمی اختلالات اسکلتی عضلانی: شکستگی استرس، نکروز بافت نرم، آرترالژی، میالژی، پوکی استخوان اختلالات سیستم عصبی: سردرد، خواب آلودگی، تاری دید، اختلال گفتار (شامل دیس آرتری و آفازی)، اختلال عملکرد شناختی گذرا، تغییر خلق و خو، احساسات غیرمعمول جمجمه، فلج، انسفالوپاتی، لکوآنسفالوپاتی و تشنج. همچنین رادیکولوپاتی نخاعی با استفاده داخل نخاعی اختلالات کلیوی: مسمومیت شدید کلیوی از جمله نارسایی کلیوی، آزوتمی، هماچوری، پروتئینوری، سیستیت اختلالات تولید مثلی: ناقص اووژنز یا اسپرم زایی، از دست دادن میل جنسی، ناتوانی جنسی، ژنیکوماستی، اختلال قاعدگی اختلالات تنفسی: فیبروز ریوی، نارسایی انسدادی تنفسی، دردهای مزمن بین ریوی ضخیم شدن، آلوئولیت اختلالات پوستی: نکرولیز سمی اپیدرمی، سندرم استیونز جانسون، درماتیت لایه بردار، نکروز پوست و اریتم مولتی فرم، بثورات اریتماتوز، خارش، آلوپسی، زخم پوست، ندولوز تسریع شده، کهیر، تغییرات پیگمانتری، اکیموزیس عمومی، آکنه لانژیکولوزیس، آکنه اکیموزیس عمومی اختلالات و شرایط محل تزریق: نکروز محل تزریق، واکنش محل تزریق

• شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)
• استفاده در کودکان: متوترکسات با دوز متوسط می تواند باعث ایجاد سمیت عصبی جدی در بیماران مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد شود. (8.4)

8.1 خلاصه خطر بارداری متوترکسات تزریقی در زنان باردار مبتلا به بیماری های غیر نئوپلاستیک منع مصرف دارد. بر اساس گزارش‌های منتشر شده و مکانیسم اثر آن، متوترکسات می‌تواند باعث مسمومیت جنینی-جنین و مرگ جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود [به داده‌ها و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید. هیچ داده حیوانی که مطابق با استانداردهای فعلی برای مطالعات سمیت رشد غیر بالینی باشد، وجود ندارد. به زنان باردار مبتلا به بیماری های نئوپلاستیک در مورد خطر احتمالی جنین توصیه کنید. ماده نگهدارنده بنزیل الکل می تواند از جفت عبور کند. در صورت امکان، زمانی که متوترکسات برای تزریق در دوران بارداری برای درمان بیماری نئوپلاستیک مورد نیاز است، از فرمول بدون مواد نگهدارنده استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های انسانی داده‌های منتشر شده از گزارش‌های موردی، مرور ادبیات، و مطالعات مشاهده‌ای گزارش می‌دهند که قرار گرفتن در معرض متوترکسات در دوران بارداری با افزایش خطر سمیت جنینی و مرگ جنین همراه است. قرار گرفتن در معرض متوترکسات در طول سه ماهه اول بارداری با افزایش بروز سقط های خود به خود و پیامدهای نامطلوب رشدی متعدد، از جمله ناهنجاری های جمجمه، بدشکلی صورت، ناهنجاری های CNS، ناهنجاری های اندام، و گاهی اوقات ناهنجاری های قلبی و اختلالات فکری همراه است. پیامدهای نامطلوب مرتبط با مواجهه در سه ماهه دوم و سوم بارداری شامل محدودیت رشد داخل رحمی و ناهنجاری های عملکردی است. از آنجایی که متوترکسات به طور گسترده توزیع می شود و برای مدت طولانی در بدن باقی می ماند، قرار گرفتن در معرض متوترکسات قبل از بارداری خطری برای جنین وجود دارد. یک مطالعه چند مرکزی آینده نگر، نتایج بارداری را در زنانی که متوترکسات کمتر یا مساوی 30 میلی گرم در هفته پس از لقاح مصرف می کردند، ارزیابی کرد. میزان سقط خود به خودی/سقط جنین در زنان باردار در معرض متوترکسات 42.5% (فاصله اطمینان 95% [95% CI] 29.2-58.7) بود، که بیشتر از بیماران مبتلا به بیماری خودایمنی (22.5%، 95% CI 16.8-29) و بیماران غیر ایمن 16.8-29 بود. (17.3٪، 95٪ فاصله اطمینان (CI): 13-22.8). از میان تولدهای زنده، میزان نقایص مادرزادی عمده در زنان باردار در معرض متوترکسات پس از لقاح بیشتر از بیماران مبتلا به بیماری خودایمنی (نسبت شانس تعدیل شده (OR) 1.8 [95% فاصله اطمینان (CI 0.6-5.7]) و بیمارانی که در معرض متوترکسات قرار نگرفته بودند با بیماری غیر خودایمنی (3.9% CI1 تعدیل شده) بیشتر بود. 1.03-9.5]) (2.9٪). نقایص مادرزادی عمده مرتبط با حاملگی هایی که پس از لقاح در معرض متوترکسات قرار گرفتند، همیشه با پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با متوترکسات سازگار نبودند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مقالات منتشر شده محدود وجود متوترکسات را در شیر انسان در مقادیر کم گزارش می‌کنند که بالاترین سهمیه غلظت شیر ​​مادر به پلاسما 0.08:1 گزارش شده است. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات متوترکسات بر روی شیرخوار شیرخوار یا تولید شیر در دسترس نیست. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی ناشی از متوترکسات در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می‌شوند، به زنان توصیه کنید در طول درمان با متوترکسات تزریقی و تا یک هفته پس از دوز نهایی، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری متوترکسات می تواند باعث ناهنجاری و مرگ جنین در دوزهای کمتر یا مساوی دوزهای بالینی توصیه شده شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع تزریق متوترکسات بررسی کنید [به موارد منع مصرف (4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول و به مدت 6 ماه پس از مصرف دوز نهایی متوترکسات برای تزریق، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. متوترکسات مردانه می تواند باعث آسیب کروموزومی به سلول های اسپرم شود. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول و به مدت 3 ماه پس از دوز نهایی متوترکسات برای درمان تزریقی، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری زنان بر اساس گزارش های منتشر شده از ناباروری زنان پس از درمان با متوترکسات، به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که متوترکسات برای تزریق می تواند باعث اختلال در باروری و اختلال در عملکرد قاعدگی در طول و پس از قطع درمان شود. مشخص نیست که آیا ناباروری در همه زنان مبتلا ممکن است معکوس شود یا خیر. مردان بر اساس گزارش‌های منتشر شده از ناباروری مردان پس از درمان با متوترکسات، به مردان توصیه کنید که متوترکسات تزریقی می‌تواند باعث اولیگواسپرمی یا ناباروری در طول و پس از قطع درمان شود. مشخص نیست که آیا ناباروری در همه مردان مبتلا ممکن است معکوس شود یا خیر.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی متوترکسات برای تزریق در بیماران اطفال برای ALL، پیشگیری و درمان لوسمی مننژ، لنفوم غیر هوچکین، استئوسارکوم و در pJIA ثابت شده است. مطالعات بالینی که استفاده از متوترکسات را در بیماران اطفال مبتلا به pJIA ارزیابی می‌کنند، ایمنی قابل مقایسه با بزرگسالان مبتلا به RA را نشان می‌دهند [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی متوترکسات برای تزریق در بیماران اطفال برای درمان سرطان سینه، کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن، نئوپلازی تروفوبلاستیک حاملگی، آرتریت روماتوئید و پسوریازیس ثابت نشده است. اطلاعات خطر اضافی در زیر توضیح داده شده است. خطرات عوارض جانبی جدی ناشی از ماده نگهدارنده بنزیل الکل با توجه به خطر عوارض جانبی جدی و سندرم تنفس کشنده به دنبال تجویز محلول های داخل وریدی حاوی ماده نگهدارنده بنزیل الکل در نوزادان، فقط از متوترکسات بدون مواد نگهدارنده برای تزریق در نوزادان با وزن و نوزادان کم تولد استفاده کنید. "سندرم گازسوز" با افسردگی CNS، اسیدوز متابولیک و تنفس های نفس گیر مشخص می شود. عوارض جانبی جدی از جمله واکنش‌های کشنده و «سندرم نفس نفس زدن» در نوزادان نارس و نوزادان کم وزن در بخش مراقبت‌های ویژه نوزادان که داروهای حاوی بنزیل الکل را به عنوان نگهدارنده دریافت می‌کردند، رخ داد. در این موارد، دوزهای بنزیل الکل 99 تا 234 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، سطوح بالایی از بنزیل الکل و متابولیت های آن را در خون و ادرار تولید کرد (سطح بنزیل الکل خون 0.61 تا 1.378 میلی مول در لیتر). عوارض جانبی دیگر شامل وخامت تدریجی عصبی، تشنج، خونریزی داخل جمجمه، ناهنجاری های هماتولوژیک، تجزیه پوست، نارسایی کبدی و کلیوی، افت فشار خون، برادی کاردی، و کلاپس قلبی عروقی است. نوزادان نارس با وزن کم ممکن است بیشتر در معرض این واکنش ها باشند زیرا ممکن است کمتر قادر به متابولیسم بنزیل الکل باشند. هنگام تجویز در نوزادان (غیر نوزادان، با وزن کم هنگام تولد)، اگر فرمول متوترکسات تزریقی بدون مواد نگهدارنده در دسترس نیست و استفاده از فرمول حاوی بنزیل الکل ضروری است، بار متابولیک روزانه ترکیبی بنزیل الکل را از همه منابع از جمله متوترکسات 4.9 میلی گرم برای تزریق در نظر بگیرید. بنزیل الکل / در هر میلی لیتر) و سایر داروهای حاوی بنزیل الکل. حداقل مقدار بنزیل الکل که در آن عوارض جانبی جدی ممکن است رخ دهد مشخص نیست. به دلیل خطر سمیت عصبی شدید، فرمولاسیون های متوترکسات حاوی بنزیل الکل را به صورت داخل نخاعی تجویز نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. لوسمی/لنفوم مسمومیت عصبی جدی، که اغلب به صورت تشنج عمومی یا کانونی آشکار می شود، با افزایش غیرمنتظره فراوانی در میان بیماران اطفال مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد که با متوترکسات وریدی دوز متوسط ​​(1 گرم در متر مربع) تحت درمان قرار گرفتند، گزارش شده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی متوترکسات شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شد.

8.6 نارسایی کلیوی حذف متوترکسات در بیماران با نارسایی کلیوی [کلیرانس کراتینین (CLcr) کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه، محاسبه شده با استفاده از Cockcroft-Gault] کاهش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در خطر افزایش عوارض جانبی متوترکسات هستند. توصیه‌ها را برای ترویج حذف متوترکسات و کاهش خطر آسیب حاد کلیه و سایر سمیت‌های متوترکسات در بیمارانی که رژیم‌های با دوز متوسط ​​یا بالا دریافت می‌کنند، دنبال کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید. کاهش دوز یا قطع مصرف متوترکسات برای تزریق در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی را در صورت لزوم در نظر بگیرید.

8.7 نارسایی کبدی فارماکوکینتیک و ایمنی متوترکسات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ناشناخته است بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ممکن است بر اساس ویژگی های دفع متوترکسات در معرض خطر بیشتری برای واکنش نامطلوب متوترکسات باشند [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)]. کاهش دوز یا قطع مصرف متوترکسات برای تزریق در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].