متوترکسات سدیم

بیماری های نئوپلاستیک برای درمان داخل نخاعی و با دوز بالا با متوترکسات، از فرمول متوترکسات بدون مواد نگهدارنده استفاده کنید. از فرمول حفظ شده متوترکسات برای درمان داخل نخاعی یا با دوز بالا استفاده نکنید زیرا حاوی بنزیل الکل است. تجویز خوراکی به شکل قرص اغلب در صورت تجویز دوزهای پایین ترجیح داده می شود زیرا جذب سریع است و سطوح سرمی موثری به دست می آید. تزریق متوترکسات ممکن است از راه عضلانی، داخل وریدی یا داخل شریانی انجام شود. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. کوریوکارسینوما و بیماری های تروفوبلاستیک مشابه متوترکسات به صورت خوراکی یا عضلانی در دوزهای 15 تا 30 میلی گرم در روز برای یک دوره پنج روزه تجویز می شود. چنین دوره‌هایی معمولاً 3 تا 5 بار در صورت لزوم تکرار می‌شوند، با دوره‌های استراحت یک یا چند هفته‌ای بین دوره‌ها، تا زمانی که علائم سمی آشکار کاهش یابد. اثربخشی درمان معمولاً با تجزیه و تحلیل کمی 24 ساعته گنادوتروپین کوریونی ادرار (hCG) ارزیابی می‌شود که معمولاً پس از دوره سوم یا چهارم باید به حالت طبیعی یا کمتر از 50 IU/24 ساعت برگردد و معمولاً با رفع کامل ضایعات قابل اندازه‌گیری در 4 تا 6 هفته دنبال می‌شود. معمولاً یک تا دو دوره متوترکسات پس از عادی سازی hCG توصیه می شود. قبل از هر دوره دارو، ارزیابی بالینی دقیق ضروری است. درمان ترکیبی چرخه ای متوترکسات با سایر داروهای ضد تومور مفید گزارش شده است. از آنجایی که مول هیداتی فرم ممکن است قبل از کوریوکارسینوما باشد، شیمی درمانی پیشگیرانه با متوترکسات توصیه شده است. Chorioadenoma destruens به عنوان یک شکل تهاجمی از خال هیداتی فرم در نظر گرفته می شود. متوترکسات در این حالت های بیماری در دوزهایی مشابه دوزهای توصیه شده برای کوریوکارسینوما تجویز می شود. لوسمی لوسمی لنفوبلاستیک حاد در بیماران اطفال و نوجوانان جوان بیشترین پاسخ را به شیمی درمانی امروزی دارد. در بزرگسالان جوان و بیماران مسن تر، بهبودی بالینی دشوارتر است و عود زودرس شایع تر است. متوترکسات به تنهایی یا همراه با استروئیدها در ابتدا برای القای بهبودی در لوسمی های لنفوبلاستیک حاد استفاده شد. اخیراً درمان با کورتیکواستروئید در ترکیب با سایر داروهای ضد لوسمی یا در ترکیبات حلقوی با متوترکسات شامل بهبودی سریع و مؤثر به نظر می رسد. هنگامی که برای القاء استفاده می شود، متوترکسات در دوزهای 3.3 میلی گرم بر متر مربع در ترکیب با 60 میلی گرم در متر مربع پردنیزون، که روزانه تجویز می شود، در 50 درصد از بیماران تحت درمان معمولاً در یک دوره 4 تا 6 هفته ای بهبودی ایجاد می کند. به نظر می رسد متوترکسات در ترکیب با سایر عوامل داروی انتخابی برای تضمین حفظ بهبودی های ناشی از دارو باشد. هنگامی که بهبودی حاصل شد و مراقبت های حمایتی باعث بهبود کلی بالینی شد، درمان نگهدارنده به شرح زیر آغاز می شود: متوترکسات 2 بار در هفته به صورت خوراکی یا داخل عضلانی در مجموع دوزهای هفتگی 30 میلی گرم بر متر مربع تجویز می شود. همچنین در دوزهای mg/kg 2.5 به صورت داخل وریدی هر 14 روز تجویز شده است. اگر و زمانی که عود رخ دهد، القای مجدد بهبودی معمولاً با تکرار رژیم القایی اولیه حاصل می شود. انواع رژیم های شیمی درمانی ترکیبی برای درمان القایی و نگهدارنده در لوسمی لنفوبلاستیک حاد استفاده شده است. پزشک باید با پیشرفت های جدید در درمان ضد لوسمی آشنا باشد. لنفوم ها در تومور بورکیت، مراحل I-II، متوترکسات در برخی موارد باعث بهبودی طولانی مدت شده است. دوز توصیه شده 10 تا 25 میلی گرم در روز خوراکی به مدت 4 تا 8 روز است. در مرحله III، متوترکسات معمولاً همزمان با سایر داروهای ضد تومور تجویز می شود. درمان در تمام مراحل معمولاً شامل چندین دوره دارویی است که با دوره‌های استراحت 7 تا 10 روزه همراه است. لنفوسارکوم در مرحله III ممکن است به درمان دارویی ترکیبی با متوترکسات که در دوزهای 0.625 تا 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز می شود، پاسخ دهد. Mycosis fungoides (لنفوم سلول T جلدی) درمان با متوترکسات به عنوان یک عامل منفرد به نظر می رسد که در 50٪ از بیماران تحت درمان پاسخ های بالینی ایجاد می کند. دوز در مراحل اولیه معمولاً 5 تا 50 میلی گرم یک بار در هفته است. کاهش یا قطع دوز توسط پاسخ بیمار و نظارت هماتولوژیک هدایت می شود. متوترکسات همچنین دو بار در هفته در دوزهای مختلف از 15 تا 37.5 میلی گرم در بیمارانی که به درمان هفتگی پاسخ ضعیفی داده اند، تجویز شده است. رژیم‌های شیمی‌درمانی ترکیبی که شامل متوترکسات داخل وریدی است که در دوزهای بالاتر همراه با لئوکوورین نجات داده می‌شود، در مراحل پیشرفته بیماری مورد استفاده قرار گرفته‌اند. استئوسارکوم یک رژیم شیمی درمانی کمکی موثر نیاز به تجویز چندین عامل شیمی درمانی سیتوتوکسیک دارد. علاوه بر دوز بالا متوترکسات با لکوکورین نجات، این عوامل ممکن است شامل دوکسوروبیسین، سیس پلاتین، و ترکیبی از بلئومایسین، سیکلوفسفامید و داکتینومایسین (BCD) در دوزها و برنامه های نشان داده شده در جدول زیر باشد. دوز شروع برای درمان با دوز بالا متوترکسات 12 گرم در متر مربع است. اگر این دوز برای تولید حداکثر غلظت متوترکسات سرم 1000 میکرومولار (3-10 مول در لیتر) در پایان انفوزیون متوترکسات کافی نباشد، ممکن است در درمان های بعدی دوز به 15 گرم بر متر مربع افزایش یابد. اگر بیمار استفراغ می کند یا قادر به تحمل داروهای خوراکی نیست، لوکوورین به صورت داخل وریدی یا عضلانی با همان دوز و برنامه تجویز می شود. دارو* دوز* درمان هفته بعد از جراحی متوترکسات 12 گرم در متر مربع IV به صورت انفوزیون 4 ساعته (دوز شروع) 4،5،6،7،11،12،15، 16،29،30،44،45 لئوکوورین 15 میلی گرم خوراکی هر شش ساعت بعد از شروع 24 نوبت نوبت دوم به صورت خوراکی. _ _ _ دوکسوروبیسین † به عنوان یک دارو 30 میلی گرم در متر مربع / روز IV x 3 روز 8،17 دوکسوروبیسین † سیس پلاتین † 50 میلی گرم در متر مربع IV 100 میلی گرم در متر مربع IV 20،23،33،36، 20،23،33،36، 20،23،33، 20،23،33، سیکلوسین داکتینومایسین † 15 واحد در متر مربع IV x 2 روز 600 میلی گرم در متر 2 IV x 2 روز 0.6 میلی گرم در متر 2 IV x 2 روز 2,13,26,39,42 2,13,26,39,42 2,13,26,39,26,39,42 2,13,26,39,26,39,42 تأثیر شیمی درمانی کمکی بر بقای بدون عود بیماران مبتلا به استئوسارکوم اندام. N Engl J of Med 1986; 314 (شماره 25): 1600-1606. † برای اطلاعات کامل در مورد نسخه، هر درج بسته مربوطه را ببینید. تغییرات دوز ممکن است به دلیل سمیت ناشی از دارو ضروری باشد. هنگامی که قرار است این دوزهای بالاتر متوترکسات تجویز شود، دستورالعمل های ایمنی زیر باید به دقت رعایت شود.

متوترکسات جنرال پتانسیل سمیت جدی را دارد (به هشدارهای جعبه ای مراجعه کنید). اثرات سمی ممکن است از نظر فراوانی و شدت به دوز یا دفعات مصرف مرتبط باشد اما در همه دوزها دیده شده است. از آنجایی که آنها می توانند در هر زمانی در طول درمان رخ دهند، لازم است بیماران تحت درمان با متوترکسات را به دقت دنبال کنید. اکثر عوارض جانبی در صورت تشخیص زودهنگام برگشت پذیر هستند. هنگامی که چنین واکنش هایی رخ می دهد، دارو باید در دوز کاهش یابد یا قطع شود و اقدامات اصلاحی مناسب باید انجام شود. در صورت لزوم، این می تواند شامل استفاده از کلسیم لوکوورین و/یا همودیالیز حاد و متناوب با دیالیز با شار بالا باشد (به مصرف بیش از حد مراجعه کنید). اگر درمان با متوترکسات مجدداً شروع شود، باید با احتیاط و با در نظر گرفتن نیاز بیشتر به دارو و افزایش هوشیاری نسبت به عود احتمالی مسمومیت، انجام شود. فارماکولوژی بالینی متوترکسات در افراد مسن به خوبی مورد مطالعه قرار نگرفته است. به دلیل کاهش عملکرد کبدی و کلیوی و همچنین کاهش ذخایر فولات در این جمعیت، دوزهای نسبتاً پایین باید در نظر گرفته شود و این بیماران باید از نظر علائم اولیه سمیت به دقت تحت نظر باشند. برخی از اثرات ذکر شده در بخش واکنش های نامطلوب، مانند سرگیجه و خستگی، ممکن است بر توانایی رانندگی یا کار با ماشین آلات تأثیر بگذارد. اطلاعات برای بیماران بیماران باید از علائم و نشانه های اولیه مسمومیت، از نیاز به ملاقات سریع با پزشک خود در صورت بروز آنها و نیاز به پیگیری دقیق، از جمله آزمایش های آزمایشگاهی دوره ای برای نظارت بر سمیت مطلع شوند. هم پزشک و هم داروساز باید به بیمار تاکید کنند که دوز توصیه شده به صورت هفتگی در آرتریت روماتوئید و پسوریازیس مصرف شود و استفاده اشتباه روزانه از دوز توصیه شده منجر به مسمومیت کشنده شده است. نسخه ها نباید بر اساس PRN نوشته یا دوباره پر شوند. بیماران باید از فواید و خطرات احتمالی استفاده از متوترکسات مطلع شوند. خطر اثرات بر تولید مثل باید با بیماران مرد و زن که متوترکسات مصرف می کنند، مورد بحث قرار گیرد. آزمایشات آزمایشگاهی بیماران تحت درمان با متوترکسات باید به دقت تحت نظر باشند تا اثرات سمی به سرعت تشخیص داده شود. ارزیابی اولیه باید شامل شمارش کامل خون با شمارش افتراقی و پلاکتی، آنزیم‌های کبدی، آزمایش‌های عملکرد کلیوی و عکس‌برداری با اشعه ایکس قفسه سینه باشد. در طول درمان آرتریت روماتوئید و پسوریازیس، نظارت بر این پارامترها توصیه می شود: هماتولوژی حداقل ماهانه، عملکرد کلیه و عملکرد کبد هر 1 تا 2 ماه یکبار. معمولاً در طول درمان ضد نئوپلاستیک نظارت مکرر نشان داده می شود. در طول دوز اولیه یا تغییر دوز، یا در طول دوره های افزایش خطر افزایش سطح متوترکسات خون (به عنوان مثال، کم آبی)، نظارت مکرر نیز ممکن است نشان داده شود. ناهنجاری های گذرا در تست عملکرد کبد اغلب پس از تجویز متوترکسات مشاهده می شود و معمولاً دلیلی برای اصلاح درمان با متوترکسات نیست. ناهنجاری‌های مداوم تست عملکرد کبد و/یا کاهش آلبومین سرم ممکن است نشانه‌ای از مسمومیت جدی کبدی باشد و نیاز به ارزیابی داشته باشد (به احتیاط‌ها، سمیت سیستم اندامی، کبدی مراجعه کنید). رابطه ای بین تست های غیر طبیعی عملکرد کبد و فیبروز یا سیروز کبدی برای بیماران مبتلا به پسوریازیس ثابت نشده است. ناهنجاری های مداوم در تست های عملکرد کبد ممکن است قبل از ظهور فیبروز یا سیروز در جمعیت آرتریت روماتوئید باشد. در صورت مشکوک بودن به بیماری ریوی ناشی از متوترکسات، تست های عملکرد ریوی ممکن است مفید باشد، به خصوص اگر اندازه گیری های پایه در دسترس باشد. تداخلات دارویی داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی نباید قبل یا همزمان با دوزهای بالای متوترکسات، مانند استفاده در درمان استئوسارکوم، تجویز شوند. گزارش شده است که مصرف همزمان برخی از NSAID ها با درمان با دوز بالا با متوترکسات باعث افزایش و طولانی شدن سطح سرمی متوترکسات می شود که منجر به مرگ و میر ناشی از سمیت شدید خونی و گوارشی می شود. هنگامی که NSAID ها و سالیسیلات ها همزمان با دوزهای پایین تر متوترکسات تجویز می شوند باید احتیاط کرد. گزارش شده است که این داروها ترشح لوله ای متوترکسات را در مدل حیوانی کاهش می دهند و ممکن است سمیت آن را افزایش دهند. علیرغم تداخلات بالقوه، مطالعات متوترکسات در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید معمولاً شامل استفاده همزمان از رژیم های دوز ثابت NSAID ها، بدون مشکلات ظاهری است. با این حال، باید توجه داشت که دوزهای مورد استفاده در آرتریت روماتوئید (7.5 تا 15 میلی گرم در هفته) تا حدودی کمتر از دوزهای مورد استفاده در پسوریازیس است و دوزهای بزرگتر می تواند منجر به سمیت غیرمنتظره شود. متوترکسات تا حدی به آلبومین سرم متصل است و سمیت ممکن است به دلیل جابجایی توسط داروهای خاص مانند سالیسیلات ها، فنیل بوتازون، فنی توئین و سولفونامیدها افزایش یابد. حمل و نقل لوله های کلیوی نیز توسط پروبنسید کاهش می یابد. استفاده از متوترکسات با این دارو باید به دقت کنترل شود. در درمان بیماران مبتلا به استئوسارکوم، اگر متوترکسات با دوز بالا همراه با یک عامل شیمی درمانی نفروتوکسیک بالقوه (مانند سیس پلاتین) تجویز شود، باید احتیاط کرد. متوترکسات باعث افزایش سطح مرکاپتوپورین در پلاسما می شود. بنابراین ترکیب متوترکسات و مرکاپتوپورین ممکن است نیاز به تنظیم دوز داشته باشد. آنتی‌بیوتیک‌های خوراکی مانند تتراسایکلین، کلرامفنیکل و آنتی‌بیوتیک‌های طیف غیرقابل جذب، ممکن است جذب روده‌ای متوترکسات را کاهش دهند یا با مهار فلور روده و سرکوب متابولیسم دارو توسط باکتری‌ها، با گردش خون روده‌ای تداخل کنند. پنی سیلین ها ممکن است کلیرانس کلیوی متوترکسات را کاهش دهند. افزایش غلظت سرمی متوترکسات با سمیت خونی و گوارشی همزمان با متوترکسات با دوز بالا و پایین مشاهده شده است. استفاده از متوترکسات با پنی سیلین ها باید به دقت کنترل شود. پتانسیل افزایش سمیت کبدی در هنگام تجویز متوترکسات با سایر عوامل کبدی مورد ارزیابی قرار نگرفته است. با این حال، سمیت کبدی در چنین مواردی گزارش شده است. بنابراین، بیمارانی که درمان همزمان با متوترکسات و سایر هپاتوتوکسین‌های بالقوه (مانند آزاتیوپرین، رتینوئیدها، سولفاسالازین) دریافت می‌کنند، باید از نظر افزایش خطر احتمالی سمیت کبدی به دقت تحت نظر باشند. متوترکسات ممکن است کلیرانس تئوفیلین را کاهش دهد. سطح تئوفیلین در صورت استفاده همزمان با متوترکسات باید کنترل شود. آماده سازی ویتامین حاوی اسید فولیک یا مشتقات آن ممکن است پاسخ به متوترکسات تجویز شده را کاهش دهد. مطالعات اولیه حیوانی و انسانی نشان داده است که مقادیر کمی از لوکوورین تزریقی داخل وریدی عمدتاً به صورت 5-متیل تتراهیدروفولات وارد CSF می شود و در انسان 1 تا 3 مرتبه کمتر از غلظت معمول متوترکسات پس از تجویز داخل نخاعی باقی می ماند. با این حال، دوزهای بالای لوکوورین ممکن است اثربخشی متوترکسات داخل نخاعی را کاهش دهد. حالت های کمبود فولات ممکن است سمیت متوترکسات را افزایش دهد. تری متوپریم/سولفامتوکسازول به ندرت گزارش شده است که باعث افزایش سرکوب مغز استخوان در بیمارانی که متوترکسات دریافت می کنند، احتمالاً به دلیل کاهش ترشح لوله ای و/یا اثر افزودنی ضد فولات است. استفاده از بیهوشی اکسید نیتروژن اثر متوترکسات را بر مسیرهای متابولیک وابسته به فولات تقویت می کند و در نتیجه پتانسیل افزایش سمیت مانند استوماتیت، سرکوب میلوسیت و سمیت عصبی را افزایش می دهد. در بیمارانی که متوترکسات دریافت می کنند از بیهوشی همزمان اکسید نیتروژن خودداری کنید. هنگام تجویز متوترکسات پس از سابقه اخیر مصرف اکسید نیتروژن احتیاط کنید. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری هیچ اطلاعات انسانی کنترل شده ای در مورد خطر نئوپلازی با متوترکسات وجود ندارد. متوترکسات در تعدادی از مطالعات حیوانی برای پتانسیل سرطان زایی با نتایج غیرقطعی ارزیابی شده است. اگرچه شواهدی وجود دارد که متوترکسات باعث آسیب کروموزومی به سلول های بدنی حیوان و سلول های مغز استخوان انسان می شود، اهمیت بالینی آن هنوز نامشخص است. لنفوم غیر هوچکین و سایر تومورها در بیمارانی که متوترکسات خوراکی با دوز پایین دریافت می کنند گزارش شده است. با این حال، مواردی از لنفوم بدخیم وجود دارد که در طول درمان با متوترکسات خوراکی با دوز پایین ایجاد شده است، که پس از قطع متوترکسات، بدون نیاز به درمان فعال ضد لنفوم، کاملاً پسرفت کرده است. قبل از استفاده از متوترکسات به تنهایی یا همراه با سایر داروها، به ویژه در بیماران اطفال یا بزرگسالان جوان، باید مزایا را در مقابل خطر احتمالی سنجید. متوترکسات باعث سمیت جنینی، سقط جنین و نقایص جنینی در انسان می شود. همچنین گزارش شده است که باعث اختلال در باروری، اولیگواسپرمی و اختلال قاعدگی در انسان، در طول و برای مدت کوتاهی پس از قطع درمان می شود. پسوریازیس بارداری و آرتریت روماتوئید: متوترکسات در رده X بارداری قرار دارد (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). مادران شیرده موارد منع مصرف را ببینید. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال فقط در شیمی درمانی سرطان و در آرتریت روماتوئید نوجوانان با دوره چند مفصلی ثابت شده است. مطالعات بالینی منتشر شده در مورد ارزیابی استفاده از متوترکسات در کودکان و نوجوانان (به عنوان مثال، بیماران 2 تا 16 ساله) با JRA ایمنی قابل مقایسه با بزرگسالان مبتلا به آرتریت روماتوئید را نشان داد (به داروسازی بالینی، عوارض جانبی و عوارض جانبی مراجعه کنید). برای درمان داخل نخاعی و دوز بالا با متوترکسات، از فرمول متوترکسات بدون مواد نگهدارنده استفاده کنید. از فرمول حفظ شده متوترکسات برای درمان داخل نخاعی یا با دوز بالا استفاده نکنید زیرا حاوی بنزیل الکل است. از فرمول متوترکسات بدون مواد نگهدارنده در نوزادان استفاده کنید. گزارش‌هایی مبنی بر «سندرم تنفس» کشنده در نوزادان (کودکان کمتر از یک ماه) پس از تجویز محلول‌های داخل وریدی حاوی ماده نگهدارنده بنزیل الکل گزارش شده است. علائم شامل شروع چشمگیر تنفس نفس گیر، افت فشار خون، برادی کاردی و کلاپس قلبی عروقی است. سمیت عصبی جدی، که اغلب به صورت تشنج عمومی یا کانونی آشکار می شود، با افزایش غیرمنتظره فراوانی در میان بیماران اطفال مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد که با متوترکسات داخل وریدی دوز متوسط ​​(1 گرم بر متر مربع) تحت درمان قرار گرفتند، گزارش شده است (به احتیاط ها، سیستم ارگانیک، Toxurx مراجعه کنید). استفاده از سالمندان مطالعات بالینی متوترکسات شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی و کلیوی، کاهش ذخایر فولات، بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی (یعنی که با عملکرد کلیوی، متوترکسات یا متابولیسم فولات تداخل می کند) در این جمعیت (به احتیاط ها، تداخلات دارویی مراجعه کنید). از آنجایی که کاهش عملکرد کلیه ممکن است با افزایش عوارض جانبی همراه باشد و اندازه گیری کراتینین سرم ممکن است بیش از تخمین عملکرد کلیه در سالمندان باشد، روش های دقیق تری (یعنی کلیرانس کراتینین) باید در نظر گرفته شود. سطوح سرمی متوترکسات نیز ممکن است مفید باشد. بیماران مسن باید از نظر علائم اولیه سمیت کبدی، مغز استخوان و کلیه به دقت تحت نظر باشند. در شرایط مصرف مزمن، ممکن است سمیت های خاصی با مکمل فولات کاهش یابد. تجربه پس از بازاریابی نشان می‌دهد که بروز سرکوب مغز استخوان، ترومبوسیتوپنی و پنومونیت ممکن است با افزایش سن افزایش یابد (به هشدارهای جعبه‌ای و واکنش‌های نامطلوب مراجعه کنید). سمیت سیستم اندام دستگاه گوارش اگر استفراغ، اسهال یا استوماتیت رخ دهد که ممکن است منجر به کم آبی بدن شود، متوترکسات باید تا زمان بهبودی قطع شود. در صورت وجود بیماری زخم معده یا کولیت اولسراتیو، متوترکسات باید با احتیاط شدید مصرف شود. متوترکسات هماتولوژیک می تواند خون سازی را سرکوب کند و باعث کم خونی، کم خونی آپلاستیک، پان سیتوپنی، لکوپنی، نوتروپنی و/یا ترومبوسیتوپنی شود. در بیماران مبتلا به بدخیمی و اختلالات خونساز از قبل، دارو باید با احتیاط مصرف شود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده در آرتریت روماتوئید (128=n)، لکوپنی (WBC <3000/mm3) در 2 بیمار، ترومبوسیتوپنی (پلاکت کمتر از 100000/mm3) در 6 بیمار، و پان سیتوپنی در 2 بیمار مشاهده شد. در پسوریازیس و آرتریت روماتوئید، در صورت کاهش قابل توجه شمارش خون، مصرف متوترکسات باید بلافاصله قطع شود. در درمان بیماری‌های نئوپلاستیک، متوترکسات تنها در صورتی باید ادامه یابد که منافع بالقوه خطر سرکوب شدید میلوسکوپ را تضمین کند. بیماران مبتلا به گرانولوسیتوپنی عمیق و تب باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرند و معمولاً نیاز به درمان تزریقی با آنتی بیوتیک وسیع الطیف دارند. متوترکسات کبدی پتانسیل سمیت کبدی حاد (افزایش ترانس آمینازها) و مزمن (فیبروز و سیروز) را دارد. سمیت مزمن بالقوه کشنده است. معمولاً پس از استفاده طولانی مدت (معمولاً دو سال یا بیشتر) و پس از دوز کلی حداقل 1.5 گرم رخ می دهد. در مطالعات انجام شده بر روی بیماران پسوریازیس، به نظر می رسد سمیت کبدی تابعی از دوز تجمعی کل است و به نظر می رسد که الکلیسم، چاقی، دیابت و سن بالا افزایش یافته است. نرخ بروز دقیق مشخص نشده است. میزان پیشرفت و برگشت پذیری ضایعات مشخص نیست. در صورت وجود آسیب کبدی قبلی یا اختلال در عملکرد کبد، احتیاط ویژه نشان داده می شود. در پسوریازیس، آزمایشات عملکرد کبد، از جمله آلبومین سرم، باید به صورت دوره ای قبل از دوز انجام شود، اما در صورت ابتلا به فیبروز یا سیروز، اغلب طبیعی است. این ضایعات فقط با بیوپسی قابل تشخیص هستند. توصیه معمول این است که بیوپسی کبد در 1) قبل از درمان یا مدت کوتاهی پس از شروع درمان (2 تا 4 ماه)، 2) دوز تجمعی کل 1.5 گرم و 3) پس از هر 1 تا 1.5 گرم اضافی دریافت شود. فیبروز متوسط ​​یا هر سیروز به طور معمول منجر به قطع دارو می شود. فیبروز خفیف به طور معمول نشان دهنده تکرار بیوپسی در 6 ماه است. یافته‌های بافت‌شناسی خفیف‌تر مانند تغییر چربی و التهاب پورتال با درجه پایین، پیش‌درمانی نسبتاً رایجی هستند. اگرچه این تغییرات خفیف معمولاً دلیلی برای اجتناب یا قطع درمان با متوترکسات نیستند، دارو باید با احتیاط مصرف شود. در آرتریت روماتوئید، سن در اولین استفاده از متوترکسات و مدت زمان درمان به عنوان عوامل خطر برای سمیت کبدی گزارش شده است. سایر عوامل خطر، مشابه آنچه در پسوریازیس مشاهده می شود، ممکن است در آرتریت روماتوئید وجود داشته باشد اما تا به امروز تایید نشده است. ناهنجاری های مداوم در تست های عملکرد کبد ممکن است قبل از ظهور فیبروز یا سیروز در این جمعیت باشد. یک تجربه ترکیبی گزارش شده در 217 بیمار آرتریت روماتوئید با بیوپسی کبد قبل و در طول درمان (پس از دوز تجمعی حداقل 1.5 گرم) و در 714 بیمار با بیوپسی فقط در طول درمان وجود دارد. 64 مورد (7%) فیبروز و 1 مورد (0.1%) سیروز وجود دارد. از 64 مورد فیبروز، 60 مورد خفیف در نظر گرفته شد. لکه رتیکولین برای فیبروز اولیه حساس تر است و استفاده از آن ممکن است این ارقام را افزایش دهد. مشخص نیست که استفاده طولانی تر این خطرات را افزایش می دهد یا خیر. در بیمارانی که متوترکسات را برای آرتریت روماتوئید دریافت می کنند، آزمایشات عملکرد کبد باید در ابتدا در فواصل 4 تا 8 هفته انجام شود. بیوپسی کبدی قبل از درمان باید برای بیمارانی با سابقه مصرف بیش از حد الکل، مقادیر غیرطبیعی مداوم آزمایش عملکرد کبدی یا عفونت مزمن هپاتیت B یا C انجام شود. در طول درمان، در صورت وجود ناهنجاری های مداوم در تست عملکرد کبد یا کاهش آلبومین سرم زیر محدوده طبیعی (در شرایط آرتریت روماتوئید به خوبی کنترل شده) باید بیوپسی کبد انجام شود. اگر نتایج بیوپسی کبد تغییرات خفیفی را نشان دهد (Roenigk، درجه I، II، IIIa)، متوترکسات ممکن است ادامه یابد و بیمار طبق توصیه های ذکر شده در بالا تحت نظر باشد. مصرف متوترکسات باید در هر بیماری که به طور مداوم آزمایشات عملکرد کبد غیرطبیعی را نشان می دهد و از بیوپسی کبد امتناع می ورزد یا در هر بیماری که بیوپسی کبد تغییرات متوسط ​​تا شدید را نشان می دهد (Roenigk درجه IIIb یا IV) قطع شود. عفونت یا حالت های ایمونولوژیک متوترکسات باید با احتیاط شدید در حضور عفونت فعال استفاده شود و معمولاً در بیمارانی که شواهد آشکار یا آزمایشگاهی سندرم نقص ایمنی دارند منع مصرف دارد. زمانی که در طول درمان با متوترکسات انجام شود، ایمن سازی ممکن است بی اثر باشد. ایمن سازی با واکسن های ویروس زنده به طور کلی توصیه نمی شود. گزارش‌هایی از عفونت‌های منتشر واکسینیا پس از ایمن‌سازی آبله در بیمارانی که درمان با متوترکسات دریافت می‌کنند، گزارش شده است. هیپوگاماگلوبولینمی به ندرت گزارش شده است. عفونت های فرصت طلب بالقوه کشنده، به ویژه پنومونی پنوموسیستیس کارینی، ممکن است با درمان با متوترکسات رخ دهد. هنگامی که بیمار با علائم ریوی مراجعه می کند، احتمال پنومونی پنوموسیستیس کارینی باید در نظر گرفته شود. نورولوژیک گزارش هایی از لکوآنسفالوپاتی به دنبال تجویز داخل وریدی متوترکسات در بیمارانی که تابش کرانیو نخاعی داشته اند گزارش شده است. سمیت عصبی جدی، که اغلب به صورت تشنج عمومی یا کانونی آشکار می شود، با افزایش غیرمنتظره فراوانی در میان بیماران اطفال مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد که با متوترکسات وریدی دوز متوسط ​​(1 گرم بر متر مربع) تحت درمان قرار گرفتند، گزارش شده است. در مطالعات تصویربرداری تشخیصی، بیماران علامت دار معمولاً به لکوآنسفالوپاتی و/یا کلسیفیکاسیون میکروآنژیوپاتیک مبتلا بودند. لوکوآنسفالوپاتی مزمن نیز در بیمارانی گزارش شده است که دوزهای مکرر متوترکسات با دوز بالا را با لئوکوورین نجات حتی بدون تابش جمجمه دریافت کردند. قطع متوترکسات همیشه منجر به بهبودی کامل نمی شود. یک سندرم عصبی حاد گذرا در بیماران تحت درمان با رژیم های با دوز بالا مشاهده شده است. تظاهرات این انسفالوپاتی سکته مانند ممکن است شامل گیجی، همی پارزی، کوری گذرا، تشنج و کما باشد. علت دقیق آن ناشناخته است. پس از استفاده داخل نخاعی متوترکسات، مسمومیت سیستم عصبی مرکزی که ممکن است رخ دهد را می توان به شرح زیر طبقه بندی کرد: آراکنوئیدیت شیمیایی حاد که با علائمی مانند سردرد، کمردرد، سفتی نوکال و تب ظاهر می شود. میلوپاتی تحت حاد که با پاراپارزی/پاراپلژی همراه با درگیری یک یا چند ریشه عصبی نخاعی مشخص می شود. لوکوآنسفالوپاتی مزمن که با گیجی، تحریک پذیری، خواب آلودگی، آتاکسی، زوال عقل، تشنج و کما آشکار می شود. این وضعیت می تواند پیشرونده و حتی کشنده باشد. ریوی علائم ریوی (به ویژه سرفه خشک غیرمولد) یا پنومونی غیر اختصاصی که در طول درمان با متوترکسات رخ می دهد ممکن است نشان دهنده یک ضایعه بالقوه خطرناک باشد و نیاز به قطع درمان و بررسی دقیق دارد. اگرچه از نظر بالینی متغیر است، اما بیمار معمولی مبتلا به بیماری ریوی ناشی از متوترکسات با تب، سرفه، تنگی نفس، هیپوکسمی، و نفوذ در اشعه ایکس قفسه سینه تظاهر می‌کند. عفونت (از جمله ذات الریه) باید حذف شود. این ضایعه می تواند در تمام دوزها ایجاد شود. متوترکسات کلیه ممکن است باعث آسیب کلیوی شود که ممکن است منجر به نارسایی حاد کلیه شود. دوزهای بالای متوترکسات مورد استفاده در درمان استئوسارکوم ممکن است باعث آسیب کلیوی شود که منجر به نارسایی حاد کلیه شود. سمیت کلیوی عمدتاً به دلیل رسوب متوترکسات و 7-هیدروکسی متوترکسات در لوله های کلیوی است. توجه دقیق به عملکرد کلیه از جمله هیدراتاسیون کافی، قلیایی شدن ادرار و اندازه گیری سطوح سرمی متوترکسات و کراتینین برای تجویز ایمن ضروری است. واکنش‌های پوستی شدید، گاهی کشنده، از جمله نکرولیز اپیدرمی سمی، سندرم استیونز جانسون، درماتیت لایه‌بردار، نکروز پوستی و اریتم مولتی‌فرم در کودکان و بزرگسالان طی چند روز پس از تجویز خوراکی، عضلانی، داخل وریدی یا داخل نخاعی گزارش شده است. واکنش‌ها پس از تک یا چند دوز کم، متوسط ​​یا زیاد متوترکسات در بیماران مبتلا به بیماری‌های نئوپلاستیک و غیرنئوپلاستیک مشاهده شد. سایر اقدامات احتیاطی متوترکسات باید با احتیاط شدید در صورت وجود ناتوانی استفاده شود. متوترکسات به آرامی از محفظه های فضای سوم (به عنوان مثال، پلورال افیوژن یا آسیت) خارج می شود. این منجر به نیمه عمر نهایی پلاسما و سمیت غیرمنتظره می شود. در بیمارانی که تجمع فضای سوم قابل توجهی دارند، توصیه می شود قبل از درمان مایع را تخلیه کرده و سطح متوترکسات پلاسما را کنترل کنند. ضایعات پسوریازیس ممکن است با قرار گرفتن همزمان در معرض اشعه ماوراء بنفش تشدید شود. درماتیت ناشی از تشعشع و آفتاب سوختگی ممکن است با استفاده از متوترکسات "یادآوری" شوند.

برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Fresenius Kabi USA، LLC با شماره 1-800-551-7176 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید. به طور کلی، بروز و شدت عوارض جانبی حاد به دوز و دفعات مصرف مربوط است. جدی‌ترین واکنش‌ها در بالا تحت سمیت سیستم عضوی در بخش اقدامات احتیاطی مورد بحث قرار گرفته‌اند. هنگام جستجوی اطلاعات در مورد واکنش های نامطلوب با متوترکسات، باید با آن بخش نیز مشورت کرد. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده شامل استوماتیت اولسراتیو، لکوپنی، حالت تهوع و ناراحتی شکمی است. سایر عوارض جانبی که اغلب گزارش شده عبارتند از کسالت، خستگی مفرط، لرز و تب، سرگیجه و کاهش مقاومت در برابر عفونت. سایر عوارض جانبی که با متوترکسات گزارش شده اند، در زیر بر اساس سیستم اندام ذکر شده اند. در محیط انکولوژی، درمان همزمان و بیماری زمینه ای، نسبت دادن خاص واکنش به متوترکسات را دشوار می کند. سیستم غذایی: التهاب لثه، فارنژیت، استوماتیت، بی اشتهایی، حالت تهوع، استفراغ، اسهال، هماتمز، ملنا، زخم و خونریزی دستگاه گوارش، آنتریت، پانکراتیت. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: خون سازی سرکوب شده، کم خونی، کم خونی آپلاستیک، پان سیتوپنی، لکوپنی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، آگرانولوسیتوز، ائوزینوفیلی، لنفادنوپاتی و اختلالات لنفوپرولیفراتیو (از جمله برگشت پذیر). هیپوگاماگلوبولینمی به ندرت گزارش شده است. قلبی عروقی: پریکاردیت، افیوژن پریکارد، افت فشار خون و حوادث ترومبوآمبولیک (از جمله ترومبوز شریانی، ترومبوز مغزی، ترومبوز ورید عمقی، ترومبوز ورید شبکیه، ترومبوفلبیت، و آمبولی ریوی). سیستم عصبی مرکزی: سردرد، خواب‌آلودگی، تاری دید، کوری گذرا، اختلال گفتار شامل دیزآرتری و آفازی، همی‌پارزی، فلج و تشنج نیز به دنبال مصرف متوترکسات رخ داده است. به دنبال دوزهای پایین، گزارش‌هایی گاه به گاه از اختلال عملکرد شناختی ظریف، تغییر خلق و خو یا احساسات غیرمعمول جمجمه، لکوآنسفالوپاتی یا آنسفالوپاتی گزارش شده است. اختلالات کبدی صفراوی: سمیت کبدی، هپاتیت حاد، فیبروز مزمن و سیروز، نارسایی کبدی، کاهش آلبومین سرم، افزایش آنزیم های کبدی. عفونت: گزارش‌هایی از عفونت‌های فرصت‌طلب گاهی کشنده در بیماران دریافت‌کننده متوترکسات برای بیماری‌های نئوپلاستیک و غیرنئوپلاستیک گزارش شده است. پنومونی پنوموسیستیس کارینی شایع ترین عفونت فرصت طلب بود. همچنین گزارش هایی از عفونت، پنومونی، عفونت سیتومگالوویروس، از جمله پنومونی سیتومگالوویروسی، سپسیس، سپسیس کشنده، نوکاردیوز گزارش شده است. هیستوپلاسموز، کریپتوکوکوز، هرپس زوستر، هپاتیت H. سیمپلکس و H. سیمپلکس منتشر. سیستم اسکلتی عضلانی: شکستگی استرس. چشم پزشکی: ورم ملتحمه، تغییرات جدی بینایی با علت ناشناخته. سیستم ریوی: فیبروز تنفسی، نارسایی تنفسی، آلوئولیت، پنومونیت بینابینی مرگ و میر گزارش شده است و بیماری مزمن انسدادی بینابینی ریه گاهی اوقات رخ داده است. پوست: بثورات اریتماتوز، خارش، کهیر، حساسیت به نور، تغییرات رنگدانه ای، آلوپسی، اکیموز، تلانژکتازی، آکنه، فورونکولوز، اریتم مولتی فرم، نکرولیز اپیدرمی سمی، سندرم استیونز-جانسون، نکروز پوست، درماتیت پوستی پوستی و زخم پوستی. دستگاه ادراری تناسلی: نفروپاتی شدید یا نارسایی کلیوی، آزوتمی، سیستیت، هماچوری، پروتئینوری. اووژنز یا اسپرماتوژنز معیوب، اولیگواسپرمی گذرا، اختلال در عملکرد قاعدگی، ترشحات واژن و ژنیکوماستی. ناباروری، سقط جنین، مرگ جنین، نقص جنین. سایر واکنش های نادرتر مربوط به یا نسبت داده شده به استفاده از متوترکسات مانند ندولوز، واسکولیت، آرترالژی/میالژی، کاهش میل جنسی/ناتوانی جنسی، دیابت، پوکی استخوان، مرگ ناگهانی، لنفوم، از جمله لنفوم های برگشت پذیر، سندرم لیز تومور، نکروز استئون بافت نرم و نکروز بافت نرم. واکنش های آنافیلاکتوئیدی گزارش شده است. عوارض جانبی در مطالعات آرتریت روماتوئید دوسوکور بروز تقریبی عوارض جانبی منتسب به متوترکسات (یعنی کاهش نرخ دارونما) در مطالعات دوسوکور 12 تا 18 هفته ای بیماران (128=n) مبتلا به آرتریت روماتوئید تحت درمان با آرتریت روماتوئید (15 میلی گرم/5 تا دوز پایین) متوترکسات، در زیر ذکر شده است. تقریباً همه این بیماران از داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی همزمان استفاده می کردند و برخی نیز از دوزهای پایین کورتیکواستروئید استفاده می کردند. بافت شناسی کبد در این مطالعات کوتاه مدت مورد بررسی قرار نگرفت (به موارد احتیاطی مراجعه کنید). بروز بیشتر از 10٪: افزایش تست های عملکرد کبد 15٪، تهوع / استفراغ 10٪. بروز 3 تا 10 درصد: استوماتیت، ترومبوسیتوپنی (تعداد پلاکت کمتر از 100000/mm3). بروز 1% تا 3%: راش/خارش/درماتیت، اسهال، آلوپسی، لکوپنی (WBC کمتر از 3000/mm 3)، پان سیتوپنی، سرگیجه. دو کارآزمایی کنترل‌شده دیگر روی بیماران (680=n) مبتلا به آرتریت روماتوئید با دوز خوراکی 7.5 تا 15 میلی‌گرم در هفته، بروز پنومونیت بینابینی را 1 درصد نشان داد (احتیاط‌ها را ببینید). سایر واکنش های کمتر شایع شامل کاهش هماتوکریت، سردرد، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، بی اشتهایی، آرترالژیا، درد قفسه سینه، سرفه، سوزش ادرار، ناراحتی چشم، اپیستاکسی، تب، عفونت، تعریق، وزوز گوش و ترشحات واژن بود. عوارض جانبی در پسوریازیس هیچ کارآزمایی اخیر با کنترل پلاسبو در بیماران مبتلا به پسوریازیس وجود ندارد. دو گزارش ادبی (Roenigk، 1969، و Nyfors، 1978) وجود دارد که مجموعه‌های بزرگ (n=204، 248) از بیماران پسوریازیس تحت درمان با متوترکسات را توصیف می‌کنند. دوزها تا 25 میلی گرم در هفته متغیر بود و درمان تا چهار سال انجام شد. به استثنای آلوپسی، حساسیت به نور، و «سوختگی ضایعات پوستی» (هر 3 تا 10 درصد)، میزان واکنش‌های جانبی در این گزارش‌ها بسیار شبیه به مطالعات مربوط به آرتریت روماتوئید بود. به ندرت ممکن است فرسایش پلاک دردناک ظاهر شود (Pearce, HP and Wilson, BB: Am Acad Dermatol 35: 835-838, 1996). عوارض جانبی در مطالعات JRA موارد تقریبی عوارض جانبی گزارش شده در بیماران اطفال مبتلا به JRA تحت درمان با دوزهای خوراکی هفتگی متوترکسات (5 تا 20 میلی گرم در متر مربع در هفته یا 0.1 تا 0.65 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته) به شرح زیر بود (تقریباً همه بیماران دارای داروهای ضدالتهابی کم مصرف می کردند و تقریباً همه بیماران دارای داروهای ضدالتهابی همراه بودند و داروهای ضدالتهابی نیز دریافت می کردند. دوز کورتیکواستروئیدها): تست های عملکرد کبدی بالا، 14٪. واکنش های گوارشی (به عنوان مثال، تهوع، استفراغ، اسهال)، 11٪؛ استوماتیت، 2٪؛ لکوپنی، 2٪؛ سردرد 1.2%؛ آلوپسی، 0.5٪؛ سرگیجه، 0.2٪؛ و راش، 0.2٪. اگرچه تجربه ای در مورد دوز 30 میلی گرم بر متر مربع در هفته در JRA وجود دارد، داده های منتشر شده برای دوزهای بالای 20 میلی گرم بر متر مربع در هفته برای ارائه تخمین های قابل اعتماد از میزان واکنش های جانبی بسیار محدود است.

Methotrexate inhibits dihydrofolic acid reductase. Dihydrofolates must be reduced to tetrahydrofolates by this enzyme before they can be utilized as carriers of one-carbon groups in the synthesis of purine nucleotides and thymidylate. Therefore, methotrexate interferes with DNA synthesis, repair, and cellular replication. Actively proliferating tissues such as malignant cells, bone marrow, fetal cells, buccal and intestinal mucosa, and cells of the urinary bladder are in general more sensitive to this effect of methotrexate. When cellular proliferation in malignant tissues is greater than in most normal tissues, methotrexate may impair malignant growth without irreversible damage to normal tissues. The mechanism of action in rheumatoid arthritis is unknown; it may affect immune function. Two reports describe in vitro methotrexate inhibition of DNA precursor uptake by stimulated mononuclear cells, and another describes in animal polyarthritis partial correction by methotrexate of spleen cell hyporesponsiveness and suppressed IL 2 production. Other laboratories, however, have been unable to demonstrate similar effects. Clarification of methotrexate’s effect on immune activity and its relation to rheumatoid immunopathogenesis await further studies. In patients with rheumatoid arthritis, effects of methotrexate on articular swelling and tenderness can be seen as early as 3 to 6 weeks. Although methotrexate clearly ameliorates symptoms of inflammation (pain, swelling, stiffness), there is no evidence that it induces remission of rheumatoid arthritis nor has a beneficial effect been demonstrated on bone erosions and other radiologic changes which result in impaired joint use, functional disability, and deformity. Most studies of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis are relatively short-term (3 to 6 months). Limited data from long-term studies indicate that an initial clinical improvement is maintained for at least two years with continued therapy. In psoriasis, the rate of production of epithelial cells in the skin is greatly increased over normal skin. This differential in proliferation rates is the basis for the use of methotrexate to control the psoriatic process. Methotrexate in high doses, followed by leucovorin rescue, is used as a part of the treatment of patients with non-metastatic osteosarcoma. The original rationale for high-dose methotrexate therapy was based on the concept of selective rescue of normal tissues by leucovorin. More recent evidence suggests that high-dose methotrexate may also overcome methotrexate resistance caused by impaired active transport, decreased affinity of dihydrofolic acid reductase for methotrexate, increased levels of dihydrofolic acid reductase resulting from gene amplification, or decreased polyglutamation of methotrexate. The actual mechanism of action is unknown. In a 6-month double-blind, placebo-controlled trial of 127 pediatric patients with juvenile rheumatoid arthritis (JRA) (mean age, 10.1 years; age range, 2.5 to 18 years; mean duration of disease, 5.1 years) on background non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and/or prednisone, methotrexate given weekly at an oral dose of 10 mg/m 2 provided significant clinical improvement compared to placebo as measured by either the physician’s global assessment, or by a patient composite (25% reduction in the articular-severity score plus improvement in parent and physician global assessments of disease activity). Over two-thirds of the patients in this trial had polyarticular-course JRA, and the numerically greatest response was seen in this subgroup treated with 10 mg/m 2 /wk methotrexate. The overwhelming majority of the remaining patients had systemic-course JRA. All patients were unresponsive to NSAIDs; approximately one-third were using low-dose corticosteroids. Weekly methotrexate at a dose of 5 mg/m 2 was not significantly more effective than placebo in this trial. Two Pediatric Oncology Group studies (one randomized and one non-randomized) demonstrated a significant improvement in relapse-free survival in patients with non-metastatic osteosarcoma, when high-dose methotrexate with leucovorin rescue was used in combination with other chemotherapeutic agents following surgical resection of the primary tumor. These studies were not designed to demonstrate the specific contribution of high-dose methotrexate/leucovorin rescue therapy to the efficacy of the combination. However, a contribution can be inferred from the reports of objective responses to this therapy in patients with metastatic osteosarcoma, and from reports of extensive tumor necrosis following preoperative administration of this therapy to patients with non-metastatic osteosarcoma. Pharmacokinetics Absorption Oral absorption appears to be dose dependent. Peak plasma concentrations are reached within 0.75 to 6.0 hours following oral administration. At doses of 30 mg/m 2 or less, methotrexate is generally well absorbed with a mean bioavailability of about 60%. The absorption of doses greater than 80 mg/m 2 is significantly less, possibly due to a saturation effect. In leukemic pediatric patients, oral absorption of methotrexate also appears to be dose dependent and has been reported to vary widely (23% to 95%). A twenty fold difference between highest and lowest peak levels (C max : 0.11 to 2.3 micromolar after a 20 mg/m 2 dose) has been reported. Significant interindividual variability has also been noted in time to peak concentration (T max : 0.67 to 4 hrs after a 15 mg/m 2 dose) and fraction of dose absorbed. The absorption of doses greater than 40 mg/m 2 has been reported to be significantly less than that of lower doses. Food has been shown to delay absorption and reduce peak concentration. Methotrexate is generally completely absorbed from parenteral routes of injection. After intramuscular injection, peak serum concentrations occur in 30 to 60 minutes. As in leukemic pediatric patients, a wide interindividual variability in the plasma concentrations of methotrexate has been reported in pediatric patients with JRA. Following oral administration of methotrexate in doses of 6.4 to 11.2 mg/m 2 /week in pediatric patients with JRA, mean serum concentrations were 0.59 micromolar (range, 0.03 to 1.4) at 1 hour, 0.44 micromolar (range, 0.01 to 1) at 2 hours, and 0.29 micromolar (range, 0.06 to 0.58) at 3 hours. In pediatric patients receiving methotrexate for acute lymphocytic leukemia (6.3 to 30 mg/m 2 ), or for JRA (3.75 to 26.2 mg/m 2 ), the terminal half-life has been reported to range from 0.7 to 5.8 hours or 0.9 to 2.3 hours, respectively. Distribution After intravenous administration, the initial volume of distribution is approximately 0.18 L/kg (18% of body weight) and steady-state volume of distribution is approximately 0.4 to 0.8 L/kg (40 to 80% of body weight). Methotrexate competes with reduced folates for active transport across cell membranes by means of a single carrier-mediated active transport process. At serum concentrations greater than 100 micromolar, passive diffusion becomes a major pathway by which effective intracellular concentrations can be achieved. Methotrexate in serum is approximately 50% protein bound. Laboratory studies demonstrate that it may be displaced from plasma albumin by various compounds including sulfonamides, salicylates, tetracyclines, chloramphenicol, and phenytoin. Methotrexate does not penetrate the blood-cerebrospinal fluid barrier in therapeutic amounts when given orally or parenterally. High CSF concentrations of the drug may be attained by intrathecal administration. In dogs, synovial fluid concentrations after oral dosing were higher in inflamed than uninflamed joints. Although salicylates did not interfere with this penetration, prior prednisone treatment reduced penetration into inflamed joints to the level of normal joints. Metabolism After absorption, methotrexate undergoes hepatic and intracellular metabolism to polyglutamated forms which can be converted back to methotrexate by hydrolase enzymes. These polyglutamates act as inhibitors of dihydrofolate reductase and thymidylate synthetase. Small amounts of methotrexate polyglutamates may remain in tissues for extended periods. The retention and prolonged drug action of these active metabolites vary among different cells, tissues and tumors. A small amount of metabolism to 7-hydroxymethotrexate may occur at doses commonly prescribed. Accumulation of this metabolite may become significant at the high doses used in osteogenic sarcoma. The aqueous solubility of 7-hydroxymethotrexate is 3 to 5 fold lower than the parent compound. Methotrexate is partially metabolized by intestinal flora after oral administration. Half-Life The terminal half-life reported for methotrexate is approximately three to ten hours for patients receiving treatment for psoriasis, or rheumatoid arthritis or low-dose antineoplastic therapy (less than 30 mg/m 2 ). For patients receiving high doses of methotrexate, the terminal half-life is eight to 15 hours. Excretion Renal excretion is the primary route of elimination and is dependent upon dosage and route of administration. With IV administration, 80% to 90% of the administered dose is excreted unchanged in the urine within 24 hours. There is limited biliary excretion amounting to 10% or less of the administered dose. Enterohepatic recirculation of methotrexate has been proposed. Renal excretion occurs by glomerular filtration and active tubular secretion. Non-linear elimination due to saturation of renal tubular reabsorption has been observed in psoriatic patients at doses between 7.5 and 30 mg. Impaired renal function, as well as concurrent use of drugs such as weak organic acids that also undergo tubular secretion, can markedly increase methotrexate serum levels. Excellent correlation has been reported between methotrexate clearance and endogenous creatinine clearance. Methotrexate clearance rates vary widely and are generally decreased at higher doses. Delayed drug clearance has been identified as one of the major factors responsible for methotrexate toxicity. It has been postulated that the toxicity of methotrexate for normal tissues is more dependent upon the duration of exposure to the drug rather than the peak level achieved. When a patient has delayed drug elimination due to compromised renal function, a third space effusion, or other causes, methotrexate serum concentrations may remain elevated for prolonged periods. The potential for toxicity from high-dose regimens or delayed excretion is reduced by the administration of leucovorin calcium during the final phase of methotrexate plasma elimination. Pharmacokinetic monitoring of methotrexate serum concentrations may help identify those patients at high risk for methotrexate toxicity and aid in proper adjustments of leucovorin dosing. Guidelines for monitoring serum methotrexate levels, and for adjustment of leucovorin dosing to reduce the risk of methotrexate toxicity, are provided below in DOSAGE AND ADMINISTRATION . Methotrexate has been detected in human breast milk. The highest breast milk to plasma concentration ratio reached was 0.08:1.

Absorption Oral absorption appears to be dose dependent. Peak plasma concentrations are reached within 0.75 to 6.0 hours following oral administration. At doses of 30 mg/m 2 or less, methotrexate is generally well absorbed with a mean bioavailability of about 60%. The absorption of doses greater than 80 mg/m 2 is significantly less, possibly due to a saturation effect. In leukemic pediatric patients, oral absorption of methotrexate also appears to be dose dependent and has been reported to vary widely (23% to 95%). A twenty fold difference between highest and lowest peak levels (C max : 0.11 to 2.3 micromolar after a 20 mg/m 2 dose) has been reported. Significant interindividual variability has also been noted in time to peak concentration (T max : 0.67 to 4 hrs after a 15 mg/m 2 dose) and fraction of dose absorbed. The absorption of doses greater than 40 mg/m 2 has been reported to be significantly less than that of lower doses. Food has been shown to delay absorption and reduce peak concentration. Methotrexate is generally completely absorbed from parenteral routes of injection. After intramuscular injection, peak serum concentrations occur in 30 to 60 minutes. As in leukemic pediatric patients, a wide interindividual variability in the plasma concentrations of methotrexate has been reported in pediatric patients with JRA. Following oral administration of methotrexate in doses of 6.4 to 11.2 mg/m 2 /week in pediatric patients with JRA, mean serum concentrations were 0.59 micromolar (range, 0.03 to 1.4) at 1 hour, 0.44 micromolar (range, 0.01 to 1) at 2 hours, and 0.29 micromolar (range, 0.06 to 0.58) at 3 hours. In pediatric patients receiving methotrexate for acute lymphocytic leukemia (6.3 to 30 mg/m 2 ), or for JRA (3.75 to 26.2 mg/m 2 ), the terminal half-life has been reported to range from 0.7 to 5.8 hours or 0.9 to 2.3 hours, respectively. Distribution After intravenous administration, the initial volume of distribution is approximately 0.18 L/kg (18% of body weight) and steady-state volume of distribution is approximately 0.4 to 0.8 L/kg (40 to 80% of body weight). Methotrexate competes with reduced folates for active transport across cell membranes by means of a single carrier-mediated active transport process. At serum concentrations greater than 100 micromolar, passive diffusion becomes a major pathway by which effective intracellular concentrations can be achieved. Methotrexate in serum is approximately 50% protein bound. Laboratory studies demonstrate that it may be displaced from plasma albumin by various compounds including sulfonamides, salicylates, tetracyclines, chloramphenicol, and phenytoin. Methotrexate does not penetrate the blood-cerebrospinal fluid barrier in therapeutic amounts when given orally or parenterally. High CSF concentrations of the drug may be attained by intrathecal administration. In dogs, synovial fluid concentrations after oral dosing were higher in inflamed than uninflamed joints. Although salicylates did not interfere with this penetration, prior prednisone treatment reduced penetration into inflamed joints to the level of normal joints. Metabolism After absorption, methotrexate undergoes hepatic and intracellular metabolism to polyglutamated forms which can be converted back to methotrexate by hydrolase enzymes. These polyglutamates act as inhibitors of dihydrofolate reductase and thymidylate synthetase. Small amounts of methotrexate polyglutamates may remain in tissues for extended periods. The retention and prolonged drug action of these active metabolites vary among different cells, tissues and tumors. A small amount of metabolism to 7-hydroxymethotrexate may occur at doses commonly prescribed. Accumulation of this metabolite may become significant at the high doses used in osteogenic sarcoma. The aqueous solubility of 7-hydroxymethotrexate is 3 to 5 fold lower than the parent compound. Methotrexate is partially metabolized by intestinal flora after oral administration. Half-Life The terminal half-life reported for methotrexate is approximately three to ten hours for patients receiving treatment for psoriasis, or rheumatoid arthritis or low-dose antineoplastic therapy (less than 30 mg/m 2 ). For patients receiving high doses of methotrexate, the terminal half-life is eight to 15 hours. Excretion Renal excretion is the primary route of elimination and is dependent upon dosage and route of administration. With IV administration, 80% to 90% of the administered dose is excreted unchanged in the urine within 24 hours. There is limited biliary excretion amounting to 10% or less of the administered dose. Enterohepatic recirculation of methotrexate has been proposed. Renal excretion occurs by glomerular filtration and active tubular secretion. Non-linear elimination due to saturation of renal tubular reabsorption has been observed in psoriatic patients at doses between 7.5 and 30 mg. Impaired renal function, as well as concurrent use of drugs such as weak organic acids that also undergo tubular secretion, can markedly increase methotrexate serum levels. Excellent correlation has been reported between methotrexate clearance and endogenous creatinine clearance. Methotrexate clearance rates vary widely and are generally decreased at higher doses. Delayed drug clearance has been identified as one of the major factors responsible for methotrexate toxicity. It has been postulated that the toxicity of methotrexate for normal tissues is more dependent upon the duration of exposure to the drug rather than the peak level achieved. When a patient has delayed drug elimination due to compromised renal function, a third space effusion, or other causes, methotrexate serum concentrations may remain elevated for prolonged periods. The potential for toxicity from high-dose regimens or delayed excretion is reduced by the administration of leucovorin calcium during the final phase of methotrexate plasma elimination. Pharmacokinetic monitoring of methotrexate serum concentrations may help identify those patients at high risk for methotrexate toxicity and aid in proper adjustments of leucovorin dosing. Guidelines for monitoring serum methotrexate levels, and for adjustment of leucovorin dosing to reduce the risk of methotrexate toxicity, are provided below in DOSAGE AND ADMINISTRATION . Methotrexate has been detected in human breast milk. The highest breast milk to plasma concentration ratio reached was 0.08:1.