متوترکسات سدیم

• به بیماران و مراقبان دستور دهید که دوز توصیه شده را طبق دستور مصرف کنند، زیرا اشتباهات دارویی منجر به مرگ افراد شده است. (2.1، 5.9)
• قبل از شروع قرص متوترکسات وضعیت حاملگی را در زنان دارای پتانسیل باروری بررسی کنید. ( 4 , 5.1 )
• ALL: دوز توصیه شده 20 میلی گرم بر متر مربع خوراکی یک بار در هفته به عنوان بخشی از رژیم شیمی درمانی ترکیبی نگهداری می باشد. (2.2)
• Mycosis fungoides: دوز توصیه شده 25 تا 75 میلی گرم خوراکی یک بار در هفته به عنوان تک درمانی است. 10 mg/m2 خوراکی دو بار در هفته به عنوان بخشی از شیمی درمانی ترکیبی. (2.2)
• لنفوم غیر هوچکین عودکننده یا مقاوم: دوز توصیه شده 2.5 میلی گرم خوراکی دو تا چهار بار در هفته به عنوان بخشی از شیمی درمانی ترکیبی مترونومیک است. (2.2)
• آرتریت روماتوئید: دوز اولیه توصیه شده 7.5 میلی گرم خوراکی یک بار در هفته است. تنظیم دوز برای رسیدن به یک پاسخ بهینه. (2.3)
• pJIA: دوز شروع توصیه شده 10 میلی گرم بر متر مربع خوراکی یک بار در هفته است. تنظیم دوز برای رسیدن به یک پاسخ بهینه. (2.4)
• پسوریازیس: دوز توصیه شده 10 تا 25 میلی گرم خوراکی یک بار در هفته تا رسیدن به پاسخ کافی است. (2.5)

2.1 اطلاعات مهم درباره دوز و ایمنی وضعیت حاملگی را در زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع قرص متوترکسات بررسی کنید [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. به بیماران و مراقبان دستور دهید که دوز توصیه شده را طبق دستور مصرف کنند، زیرا اشتباهات دارویی منجر به مرگ افراد شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. هنگام تغییر رژیم دوز از تجویز خوراکی به تزریق داخل وریدی، عضلانی یا زیر جلدی، ممکن است یک رژیم دوز جایگزین لازم باشد. به بیمارانی که قادر به بلعیدن قرص نیستند، تجویز نشود. قرص متوترکسات یک داروی سیتوتوکسیک است. رویه‌های مخصوص حمل و دفع را دنبال کنید. 1 2.2 دوز توصیه شده برای بیماری های نئوپلاستیک لوسمی حاد لنفوبلاستیک دوز اولیه توصیه شده قرص متوترکسات 20 میلی گرم بر متر مربع خوراکی یک بار در هفته، به عنوان بخشی از یک رژیم شیمی درمانی ترکیبی نگهدارنده است. پس از شروع قرص متوترکسات، به طور دوره ای تعداد نوتروفیل مطلق (ANC) و تعداد پلاکت ها را کنترل کنید و دوز را برای حفظ ANC در سطح مطلوب و برای سرکوب بیش از حد میلوسیت تنظیم کنید. Mycosis Fungoides دوز توصیه شده قرص متوترکسات 25 تا 75 میلی گرم خوراکی یک بار در هفته زمانی که به صورت تک دارو تجویز می شود یا 10 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در هفته به عنوان بخشی از رژیم شیمی درمانی ترکیبی است. لنفوم‌های غیرهوچکین عودکننده یا مقاوم دوز توصیه شده قرص متوترکسات 2.5 میلی گرم خوراکی 2 تا 4 بار در هفته (حداکثر 10 میلی گرم در هفته) به عنوان بخشی از رژیم شیمی درمانی ترکیبی مترونومیک است.

2.3 دوز توصیه شده برای آرتریت روماتوئید دوز اولیه توصیه شده قرص متوترکسات 7.5 میلی گرم خوراکی یک بار در هفته با افزایش برای دستیابی به پاسخ مطلوب است. دوزهای بیش از 20 میلی گرم یک بار در هفته منجر به افزایش خطر عوارض جانبی جدی، از جمله سرکوب سلولی می شود. هنگامی که پاسخ مشاهده شد، اکثریت بین 3 و 6 هفته از شروع درمان رخ داده است. با این حال، پاسخ ها تا 12 هفته پس از شروع درمان رخ داده است. برای کاهش خطر عوارض جانبی متوترکسات، اسید فولیک یا اسید فولینیک تجویز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید].

2.4 دوز توصیه شده برای آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان پلی آرتیکول دوز اولیه توصیه شده قرص متوترکسات 10 میلی گرم بر متر مربع خوراکی یک بار در هفته با افزایش برای دستیابی به پاسخ مطلوب است. دوزهای بیش از 30 میلی گرم بر متر مربع یک بار در هفته منجر به افزایش خطر عوارض جانبی جدی، از جمله سرکوب میلوسکوپی می شود. هنگامی که پاسخ مشاهده شد، اکثریت بین 3 و 6 هفته از شروع درمان رخ داده است. با این حال، پاسخ ها تا 12 هفته پس از شروع درمان رخ داده است. برای کاهش خطر عوارض جانبی متوترکسات، اسید فولیک یا اسید فولینیک تجویز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید].

2.5 دوز توصیه شده برای پسوریازیس دوز توصیه شده قرص متوترکسات 10 تا 25 میلی گرم خوراکی یک بار در هفته تا رسیدن به پاسخ کافی است. برای دستیابی به پاسخ بالینی مطلوب، دوز را به تدریج تنظیم کنید. از دوز 30 میلی گرم در هفته تجاوز نکنید. هنگامی که پاسخ بالینی بهینه به دست آمد، دوز را به کمترین رژیم دوز ممکن کاهش دهید. برای کاهش خطر عوارض جانبی متوترکسات، مکمل اسید فولیک یا اسید فولینیک تجویز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید].

2.6 اصلاح دوز برای عوارض جانبی قرص متوترکسات را برای موارد زیر قطع کنید:

• آنافیلاکسی یا سایر واکنش های شدید حساسیت شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• بیماری لنفوپرولیفراتیو [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)] قرص متوترکسات را در موارد زیر متوقف کنید، دوز را کاهش دهید یا قطع کنید:
• سرکوب میلو [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] قرص متوترکسات را در موارد زیر متوقف یا قطع کنید:
• سمیت شدید دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی 5.4 مراجعه کنید]]
• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی 5.5 مراجعه کنید]]
• سمیت ریوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی 5.6 مراجعه کنید]]
• واکنش های پوستی شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی 5.7 مراجعه کنید]]
• سمیت شدید کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی 5.8 مراجعه کنید]]
• عفونت های جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی 5.11 مراجعه کنید]]
• سمیت عصبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی 5.12 مراجعه کنید]]

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• عفونت های جدی: بیماران را از نظر عفونت در طول و بعد از درمان با قرص متوترکسات تحت نظر بگیرید. در صورت لزوم، قرص متوترکسات را برای عفونت های جدی متوقف یا قطع کنید. (5.11)
• سمیت عصبی: بیماران را از نظر مسمومیت عصبی تحت نظر بگیرید و قرص متوترکسات را در صورت لزوم خودداری یا قطع کنید. (5.12)
• بدخیمی های ثانویه: ممکن است با متوترکسات رخ دهد. (5.13)
• سندرم لیز تومور: اقدامات پیشگیرانه مناسب را در بیماران در معرض خطر سندرم لیز تومور قبل از شروع قرص متوترکسات انجام دهید. (5.14)
• ایمن سازی و خطر واکسن های زنده: ایمن سازی با واکسن های زنده توصیه نمی شود. دستورالعمل های فعلی واکسیناسیون را دنبال کنید. (5.15)
• ناباروری: می تواند باعث اختلال در باروری، اولیگواسپرمی و اختلال در عملکرد قاعدگی شود. ( 5.16 , 8.3 )

5.1 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس گزارش های منتشر شده و مکانیسم اثر آن، قرص متوترکسات می تواند باعث آسیب به جنین، از جمله مرگ جنین، در صورت تجویز به زن باردار شود. قرص متوترکسات برای استفاده در زنان باردار که قرص متوترکسات را برای درمان بیماری های غیر بدخیم دریافت می کنند منع مصرف دارد. به زنان باردار مبتلا به بیماری های نئوپلاستیک در مورد خطر احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص متوترکسات و تا 6 ماه پس از دوز نهایی، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص متوترکسات و به مدت 3 ماه پس از دوز نهایی از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به موارد منع مصرف (4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید.

5.2 واکنش های حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، می تواند با متوترکسات رخ دهد [به موارد منع مصرف (4)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در صورت بروز آنافیلاکسی یا سایر واکنش های حساسیت مفرط جدی، قرص متوترکسات را فورا و برای همیشه قطع کنید [به مقدار و نحوه مصرف (2.6) مراجعه کنید].

5.3 سرکوب میلوسیت متوترکسات خون سازی را سرکوب می کند و می تواند باعث پان سیتوپنی شدید و تهدید کننده زندگی، کم خونی، لکوپنی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی شود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. شمارش خون را در ابتدا، به صورت دوره‌ای در طول درمان و طبق علائم بالینی دریافت کنید. بیماران را از نظر عوارض بالینی سرکوب مغزی تحت نظر بگیرید. با در نظر گرفتن اهمیت درمان با قرص متوترکسات در زمینه شدت بیماری تحت درمان، شدت واکنش نامطلوب دارویی و در دسترس بودن درمان جایگزین، مصرف قرص متوترکسات را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید، یا قطع کنید.

5.4 مسمومیت گوارشی اسهال، استفراغ، تهوع و استوماتیت در 10 درصد از بیمارانی که متوترکسات را برای درمان بیماری های غیر نئوپلاستیک دریافت می کردند، رخ داده است. آنتریت هموراژیک و سوراخ شدن کشنده روده گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید (6.1، 6.2)]. بیماران مبتلا به زخم معده یا کولیت اولسراتیو در معرض خطر بیشتری برای ایجاد عوارض جانبی شدید گوارشی هستند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. با در نظر گرفتن اهمیت درمان با قرص متوترکسات در زمینه شدت بیماری تحت درمان، شدت واکنش نامطلوب دارویی و در دسترس بودن درمان جایگزین، مصرف قرص متوترکسات را برای مسمومیت شدید گوارشی متوقف یا قطع کنید.

5.5 سمیت کبدی متوترکسات می تواند باعث سمیت کبدی شدید و بالقوه غیرقابل برگشت شود، از جمله فیبروز، سیروز و نارسایی کشنده کبد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی قرص متوترکسات در بیماران مبتلا به بیماری کبدی ناشناخته است. خطر سمیت کبدی با مصرف زیاد الکل افزایش می یابد. در بیماران مبتلا به پسوریازیس، فیبروز یا سیروز ممکن است در غیاب علائم یا آزمایشات غیرطبیعی کبد رخ دهد. به نظر می رسد خطر سمیت کبدی با دوز تجمعی کل افزایش می یابد و عموماً پس از دریافت دوز تجمعی کل 1.5 گرم یا بیشتر رخ می دهد. آزمایشات کبدی را در ابتدا، به صورت دوره ای در طول درمان و مطابق با اندیکاسیون بالینی کنترل کنید. با در نظر گرفتن اهمیت درمان با قرص متوترکسات در زمینه شدت بیماری تحت درمان، شدت واکنش نامطلوب دارویی و در دسترس بودن درمان جایگزین، مصرف قرص متوترکسات را متوقف یا قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.6)].

5.6 سمیت ریوی مسمومیت ریوی، از جمله پنومونیت بینابینی حاد یا مزمن و موارد غیرقابل برگشت یا کشنده، می تواند با متوترکسات رخ دهد [به واکنش های نامطلوب (6.1، 6.2) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر سمیت ریوی تحت نظر بگیرید و با در نظر گرفتن اهمیت درمان با قرص متوترکسات در زمینه شدت بیماری تحت درمان، شدت واکنش نامطلوب دارویی و در دسترس بودن درمان جایگزین، مصرف قرص متوترکسات را متوقف یا قطع کنید.

5.7 واکنش‌های پوستی شدید، از جمله واکنش‌های درماتولوژیک کشنده، مانند نکرولیز سمی اپیدرمی، سندرم استیونز-جانسون، درماتیت لایه‌بردار، نکروز پوست و اریتم مولتی‌فرم، می‌تواند با متوترکسات رخ دهد. قرار گرفتن در معرض اشعه ماوراء بنفش در حین مصرف متوترکسات ممکن است پسوریازیس را تشدید کند. متوترکسات می تواند باعث درماتیت یادآور تشعشع و فعال شدن مجدد فتودرماتیت (آفتاب سوختگی) شود. بیماران را از نظر مسمومیت پوستی تحت نظر بگیرید و قرص متوترکسات را برای واکنش های شدید پوستی با در نظر گرفتن اهمیت درمان با قرص متوترکسات در زمینه شدت بیماری تحت درمان، شدت واکنش نامطلوب دارویی و در دسترس بودن درمان جایگزین، متوقف کنید یا به طور دائم قطع کنید. به بیماران توصیه کنید از قرار گرفتن بیش از حد در معرض نور خورشید خودداری کنند و از اقدامات محافظتی در برابر آفتاب استفاده کنند.

5.8 سمیت کلیوی متوترکسات می تواند باعث مسمومیت کلیوی شود، از جمله نارسایی حاد کلیه غیرقابل برگشت [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. عملکرد کلیه را در ابتدا، به طور دوره‌ای در طول درمان و طبق علائم بالینی کنترل کنید. با در نظر گرفتن اهمیت درمان با قرص متوترکسات در زمینه شدت بیماری تحت درمان، شدت واکنش نامطلوب دارویی و در دسترس بودن درمان جایگزین، مصرف قرص متوترکسات را به دلیل مسمومیت شدید کلیوی متوقف یا قطع کنید. در بیماران مبتلا به غلظت سمی متوترکسات پلاسما (> 1 میکرومول در لیتر) و تاخیر در کلیرانس متوترکسات به دلیل اختلال در عملکرد کلیه، گلوکارپیداز تجویز شود. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات مربوط به تجویز گلوکارپیداز مراجعه کنید.

5.9 خطر عوارض جانبی کشنده با خطای دارویی مرگ و میر در بیماران در نتیجه اشتباهات دارویی رخ داده است. معمولاً، این خطاها در بیمارانی رخ می دهد که روزانه متوترکسات مصرف می کردند، زمانی که یک رژیم دوز هفتگی تجویز می شد. برای بیمارانی که رژیم دوز یک بار در هفته تجویز می کنند، به بیماران و مراقبان دستور دهید که دوز توصیه شده را طبق دستور مصرف کنند، زیرا اشتباهات دارویی منجر به مرگ شده است.

5.10 مکمل اسید فولیک بیماری های نئوپلاستیک محصولات حاوی اسید فولیک یا مشتقات آن ممکن است اثربخشی بالینی متوترکسات را کاهش دهند. بنابراین، به بیماران دستور دهید که محصولات حاوی اسید فولیک یا اسید فولینیک را مصرف نکنند، مگر اینکه توسط ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی آنها دستور داده شود. بیماری های غیر نئوپلاستیک کمبود فولات ممکن است عوارض جانبی متوترکسات را افزایش دهد. برای بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، pJIA و پسوریازیس اسید فولیک یا اسید فولینیک تجویز کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.4، 2.5) مراجعه کنید].

5.11 عفونت های جدی بیماران تحت درمان با متوترکسات در معرض خطر ابتلا به عفونت های باکتریایی، قارچی یا ویروسی تهدید کننده زندگی یا کشنده هستند، از جمله عفونت های فرصت طلب مانند پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی، عفونت های قارچی مهاجم، فعال شدن مجدد هپاتیت B یا عفونت های سل فعال شده، و عفونت های اولیه سل. سیتومگالوویروس عفونت ها [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر عفونت در طول و بعد از درمان با قرص متوترکسات تحت نظر بگیرید. با در نظر گرفتن اهمیت درمان با قرص متوترکسات در زمینه شدت بیماری تحت درمان، شدت واکنش نامطلوب دارویی و در دسترس بودن درمان جایگزین، مصرف قرص متوترکسات را برای عفونت های جدی متوقف یا قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید].

5.12 سمیت عصبی متوترکسات می تواند مسمومیت عصبی حاد و مزمن شدید ایجاد کند که می تواند پیشرونده، برگشت ناپذیر و کشنده باشد [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. خطر لکوآنسفالوپاتی در بیمارانی که قبلاً اشعه جمجمه دریافت کرده اند افزایش می یابد. بیماران را از نظر مسمومیت عصبی تحت نظر بگیرید و با در نظر گرفتن اهمیت درمان با قرص متوترکسات در زمینه شدت بیماری تحت درمان، شدت واکنش نامطلوب دارویی و در دسترس بودن درمان جایگزین، مصرف قرص متوترکسات را متوقف یا قطع کنید.

5.13 بدخیمی های ثانویه بدخیمی های ثانویه می توانند با متوترکسات رخ دهند [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. هنگامی که سیکلوسپورین در بیماران مبتلا به پسوریازیس که متوترکسات قبلی دریافت کرده‌اند، خطر بدخیمی‌های پوستی بیشتر افزایش می‌یابد. در برخی موارد، بیماری لنفوپرولیفراتیو که در طول درمان با متوترکسات با دوز پایین رخ می‌دهد، پس از قطع متوترکسات کاملاً پسرفت می‌کند. در صورت بروز بیماری لنفوپرولیفراتیو، قرص متوترکسات را قطع کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید].

5.14 سندرم لیز تومور متوترکسات می تواند سندرم لیز تومور را در بیماران مبتلا به تومورهای در حال رشد سریع القا کند. اقدامات پیشگیرانه مناسب را در بیماران در معرض خطر سندرم لیز تومور قبل از شروع قرص متوترکسات انجام دهید.

5.15 ایمن سازی و خطرات مرتبط با واکسن های زنده عفونت های منتشر شده به دنبال تجویز واکسن های زنده گزارش شده است. ایمن سازی با واکسن های زنده در طول درمان توصیه نمی شود. دستورالعمل های عمل واکسیناسیون فعلی را برای تجویز ایمن سازی در بیماران دریافت کننده قرص متوترکسات دنبال کنید. قبل از شروع قرص متوترکسات، ایمن سازی ها را طبق دستورالعمل های ایمن سازی به روز کنید. فاصله بین واکسیناسیون زنده و شروع متوترکسات باید مطابق با دستورالعمل های واکسیناسیون فعلی در مورد عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد.

5.16 ناباروری بر اساس گزارش های منتشر شده، متوترکسات می تواند باعث اختلال در باروری، اولیگواسپرمی و اختلال در عملکرد قاعدگی شود. مشخص نیست که آیا ناباروری ممکن است برگشت پذیر باشد یا خیر. در مورد خطر ناباروری با زنان و مردان بالقوه باروری بحث کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید].

5.17 افزایش خطر عوارض جانبی ناشی از تجمع در فضای سوم متوترکسات در فضاهای سوم (مثلاً پلورال افیوژن یا آسیت) تجمع می یابد که منجر به دفع طولانی مدت و افزایش خطر عوارض جانبی می شود. با توجه به اهمیت درمان قرص متوترکسات در زمینه شدت بیماری تحت درمان، شدت واکنش نامطلوب دارویی و در دسترس بودن درمان جایگزین، تجمعات فضای سوم قابل توجه را قبل از تجویز قرص متوترکسات تخلیه کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• Myelosuppression [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)]
• مسمومیت دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• مسمومیت ریوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• واکنش های پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• مسمومیت کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• عفونت های جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]
• سمیت عصبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]
• بدخیمی های ثانویه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]
• سندرم لیز تومور [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]
• افزایش خطر عوارض جانبی به دلیل تجمع در فضای سوم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17) مراجعه کنید] عوارض جانبی رایج شامل استوماتیت اولسراتیو، لکوپنی، تهوع، ناراحتی شکمی است. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Hikma Pharmaceuticals USA Inc. به شماره 1-800-962-8364 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجا که آزمایش‌های بالینی و سایر مطالعات تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عوارض جانبی رایج عبارت بودند از: استوماتیت اولسراتیو، لکوپنی، حالت تهوع و ناراحتی شکمی. سایر عوارض جانبی مرتبط بالینی عبارت بودند از عفونت، ضعف، خستگی، لرز، تب و سرگیجه. آرتریت روماتوئید شایع ترین عوارض جانبی متوترکسات که در مطالعات دوسوکور 12 تا 18 هفته ای در بیماران (128=n) مبتلا به آرتریت روماتوئید از میزان دارونما فراتر رفت، در زیر فهرست شده است. بیماران متوترکسات 7.5 تا 15 میلی گرم خوراکی یک بار در هفته دریافت کردند. اکثر بیماران همزمان داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAIDs) و برخی نیز کورتیکواستروئید دریافت کردند. بافت شناسی کبد در این مطالعات کوتاه مدت مورد بررسی قرار نگرفت. بروز ≥10٪: افزایش تست های کبدی 15٪، تهوع/استفراغ 10٪ بروز 3٪ تا <10٪: استوماتیت، ترومبوسیتوپنی (تعداد پلاکت‌ها < 100000/mm3) بروز 1% تا <3%: راش/خارش/درماتیت، اسهال، آلوپسی، لکوپنی (تعداد گلبول‌های سفید کمتر از 3000/mm3)، پان سیتوپنی سه‌گانه با 8 بیمار دیگر آرتریت روماتوئید که متوترکسات 7.5 میلی گرم تا 15 میلی گرم خوراکی یک بار در هفته دریافت کرد، واکنش جانبی جدی زیر را نشان داد: بروز 1٪: پنومونیت بینابینی سایر عوارض جانبی کمتر شایع عبارتند از: کم خونی، سردرد، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، بی اشتهایی، آرترالژی، درد قفسه سینه، سرفه، سوزش ادرار، ناراحتی چشم، اپیستاکسی، تب، عفونت، تعریق، وزوز گوش، ترشحات واژن. آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان پلی آرتیکولار (pJIA) شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در بیماران 2 تا 18 ساله مبتلا به pJIA تحت درمان با متوترکسات 5 mg/m 2 تا 20 mg/m 2 خوراکی یک بار در هفته یا 0.1 تا 0.65 mg/kg خوراکی یک بار در هفته، آزمایشات زیر افزایش یافت. واکنش های گوارشی (به عنوان مثال، تهوع، استفراغ، اسهال) 11٪؛ استوماتیت 2%؛ لکوپنی 2٪؛ سردرد 1.2%؛ آلوپسی 0.5٪؛ سرگیجه 0.2٪؛ راش 0.2٪. اکثر بیماران همزمان NSAID و برخی نیز کورتیکواستروئید دریافت کردند. پسوریازیس در دو سری منتشر شده از بزرگسالان مبتلا به پسوریازیس (n=204، 248) که متوترکسات را تا 25 میلی گرم در هفته تا 4 سال دریافت کردند، نرخ واکنش های جانبی مشابه با بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید بود، به جز آلوپسی، حساسیت به نور، و "سوزاندن ضایعات پوستی از 10٪" (3٪). فرسایش پلاک دردناک گزارش شده است.

6.2 Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during postapproval use of methotrexate. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Cardiovascular: Thromboembolic events (including arterial thrombosis, cerebral thrombosis, deep vein thrombosis, retinal vein thrombosis, thrombophlebitis, and pulmonary embolus), pericarditis, pericardial effusion, hypotension, sudden death Endocrine: Diabetes Eye: Optic neuropathy, blurred vision, ocular pain, conjunctivitis, xerophthalmia Gastrointestinal: Hemorrhagic enteritis, intestinal perforation, gingivitis, pancreatitis, pharyngitis, hematemesis, melena, gastrointestinal ulceration Hematology: Aplastic anemia, lymphadenopathy, hypogammaglobulinemia Hepatobiliary: Acute hepatitis, decreased serum albumin, fibrosis, cirrhosis Immune system: Anaphylaxis, anaphylactoid reactions, vasculitis Metabolism: Hyperglycemia Musculoskeletal: Stress fracture, soft tissue and bone necrosis, arthralgia, myalgia, osteoporosis Nervous system: Headaches, drowsiness, blurred vision, speech impairment (including dysarthria and aphasia), transient cognitive dysfunction, mood alteration, unusual cranial sensations, paresis, encephalopathy, and convulsions. Renal: Azotemia, hematuria, proteinuria, cystitis Reproductive: Defective oogenesis or spermatogenesis, loss of libido, impotence, gynecomastia, menstrual dysfunction Respiratory: Pulmonary fibrosis, respiratory failure, chronic interstitial obstructive pulmonary disease, pleuritic pain and thickening, alveolitis Skin: Toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, exfoliative dermatitis, skin necrosis, and erythema multiforme, erythematous rashes, pruritus, alopecia, skin ulceration, accelerated nodulosis, urticaria, pigmentary changes, ecchymosis, telangiectasia, photosensitivity, acne, furunculosis

Lactation: Instruct not to breastfeed. ( 8.2 )

8.1 Pregnancy Risk Summary Methotrexate Tablets are contraindicated in pregnant women with non-neoplastic diseases [see Contraindications ( 4 )]. Based on published reports and its mechanism of action [see Clinical Pharmacology ( 12.1 )] , methotrexate can cause embryo-fetal toxicity and fetal death when administered to a pregnant woman. There are no animal data that meet current standards for nonclinical developmental toxicity studies. Advise pregnant women with neoplastic diseases of the potential risk to a fetus. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Data Human Data Published data from case reports, literature reviews, and observational studies report that methotrexate exposure during pregnancy is associated with an increased risk of embryo-fetal toxicity and fetal death. Methotrexate exposure during the first trimester of pregnancy is associated with an increased incidence of spontaneous abortions and multiple adverse developmental outcomes, including skull anomalies, facial dysmorphism, central nervous system abnormalities, limb abnormalities, and sometimes cardiac anomalies and intellectual impairment. Adverse outcomes associated with exposure during second and third trimesters of pregnancy include intrauterine growth restriction and functional abnormalities. Because methotrexate is widely distributed and persists in the body for a prolonged period, there is a potential risk to the fetus from preconception methotrexate exposure. A prospective multicenter study evaluated pregnancy outcomes in women taking methotrexate less than or equal to 30 mg/week after conception. The rate of spontaneous abortion and miscarriage in pregnant women exposed to methotrexate was 42% (95% confidence interval [95% CI] 29, 59), which was higher than in unexposed patients with autoimmune disease (22%; 95% CI: 17, 30) and unexposed patients with nonautoimmune disease (17%; 95% CI: 13, 23). Of the live births, the rate of major birth defects in pregnant women exposed to methotrexate after conception was higher than in unexposed patients with autoimmune disease (adjusted odds ratio (OR) 1.8 [95% CI: 0.6, 6]) and unexposed patients with non-autoimmune disease (adjusted OR 3.1 [95% CI: 1, 10]) (2.9%). Major birth defects associated with pregnancies exposed to methotrexate after conception were not always consistent with methotrexate-associated adverse developmental outcomes.

8.2 Lactation Risk Summary Limited published literature report the presence of methotrexate in human milk in low amounts, with the highest breast milk to plasma concentration ratio reported to be 0.08:1. There are no data on the effects of methotrexate or its metabolites on the breastfed child or their effects on milk production. Because of the potential for serious adverse reactions in a breastfed child, instruct women not to breastfeed during treatment with Methotrexate Tablets and for 1 week after the final dose.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Methotrexate can cause malformations and fetal death at doses less than or equal to the recommended clinical doses [see Use in Specific Populations ( 8.1 )]. Pregnancy Testing Verify the pregnancy status of females of reproductive potential prior to initiating Methotrexate Tablets [see Contraindications ( 4 ), Use in Specific Populations ( 8.1 )]. Contraception Females Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Methotrexate Tablets and for 6 months after the final dose. Males Methotrexate can cause chromosomal damage to sperm cells. Advise males with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Methotrexate Tablets and for 3 months after the final dose. Infertility Females Based on published reports of female infertility after methotrexate, advise females of reproductive potential that methotrexate can cause impairment of fertility and menstrual dysfunction during treatment with Methotrexate Tablets and after the final dose. It is not known if the infertility may be reversed in all affected females. Males Based on published reports of male infertility after methotrexate, advise males that methotrexate can cause oligospermia or infertility during treatment with Methotrexate Tablets and after the final dose. It is not known if the infertility may be reversed in all affected males.

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of Methotrexate Tablets in pediatric patients have been established for the treatment of ALL as part of the combination chemotherapy maintenance regimen and the treatment of pJIA [see Indications and Usage ( 1 ), Dosage and Administration ( 2 )] . No new safety signals have been observed in pediatric patients in clinical studies [see Adverse Reactions ( 6.1 )]. The safety and effectiveness of Methotrexate Tablets have not been established in pediatric patients for the other indications [see Indications and Usage ( 1) ].

8.5 Geriatric Use Clinical studies of methotrexate did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects.

8.6 Renal Impairment Methotrexate elimination is reduced in patients with renal impairment [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . Patients with renal impairment are at increased risk for methotrexate adverse reactions. Closely monitor patients with renal impairment [creatinine clearance (CLcr) less than 90 mL/min, Cockcroft-Gault] for adverse reactions. Reduce the dosage or discontinue Methotrexate Tablets as appropriate [see Warnings and Precautions ( 5.8 )].

8.7 Hepatic Impairment The pharmacokinetics and safety of methotrexate in patients with hepatic impairment is unknown. Patients with hepatic impairment may be at increased risk for methotrexate adverse reactions based on the elimination characteristics of methotrexate [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )]. Closely monitor patients with hepatic impairment for adverse reactions. Reduce the dosage or discontinue Methotrexate Tablets as appropriate [see Warnings and Precautions ( 5.5 )].