متوکسی پلی اتیلن گلیکول-اپوئتین بتا

Mircera با تزریق زیر جلدی یا داخل وریدی تجویز می شود (2.2). بیماران بزرگسال

• درمان اولیه: (بیمارانی که در حال حاضر تحت درمان با ESA نیستند):
• بیماران CKD تحت دیالیز: 0.6 میکروگرم بر کیلوگرم وزن بدن هر دو هفته یک بار تجویز می شود (2.2).
• بیماران CKD که تحت دیالیز نیستند: 1.2 میکروگرم بر کیلوگرم وزن بدن یک بار در ماه به عنوان یک تزریق زیر جلدی تجویز می شود. از طرف دیگر، دوز اولیه 0.6 میکروگرم بر کیلوگرم وزن بدن ممکن است هر دو هفته یک بار به صورت یک تزریق داخل وریدی یا زیر جلدی تجویز شود (2.2).
• تبدیل از یک ESA دیگر:
• یک بار در ماه یا هر دو هفته یک بار بر اساس دوز کل هفتگی اپوئتین آلفا یا داربپوئتین آلفا در زمان تبدیل (2.2). بیماران اطفال
• تبدیل از یک ESA دیگر: هر 4 هفته یک بار بر اساس دوز کل هفتگی اپوئتین آلفا یا داربپوئتین آلفا در زمان تبدیل دوز می شود (2.2).
• در بیماران کمتر از 6 سال، هنگام تعویض از ESA دیگر به Mircera، همان مسیر مصرف ESA قبلی را حفظ کنید.

2.1 اطلاعات دوز مهم ارزیابی ذخایر آهن و عوامل تغذیه ای وضعیت آهن را در همه بیماران قبل و در طول درمان ارزیابی کنید. هنگامی که فریتین سرم کمتر از 100 میکروگرم در لیتر است یا زمانی که اشباع ترانسفرین سرم کمتر از 20 درصد است، درمان مکمل آهن را انجام دهید. اکثر بیماران مبتلا به CKD در طول دوره درمان با ESA به آهن مکمل نیاز دارند. نظارت بر پاسخ به درمان، سایر علل کم خونی (به عنوان مثال، کمبود ویتامین، شرایط التهابی متابولیک یا مزمن، خونریزی و غیره) را قبل از شروع Mircera اصلاح یا حذف کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. پس از شروع درمان و پس از هر تنظیم دوز، هموگلوبین را به صورت هفتگی کنترل کنید تا سطح هموگلوبین پایدار و کافی باشد تا نیاز به انتقال RBC به حداقل برسد. فردی کردن دوز، از کمترین دوز Mircera که برای کاهش نیاز به تزریق RBC کافی است، فردی و استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده، بیماران با مصرف عوامل محرک اریتروپوئزیس (ESA) برای هدف قرار دادن سطح هموگلوبین بیش از 11 گرم در دسی لیتر برای بیماران بزرگسال، خطرات بیشتری برای مرگ، واکنش‌های قلبی عروقی نامطلوب جدی و سکته داشتند. هیچ کارآزمایی سطح هدف هموگلوبین، دوز ESA یا استراتژی دوزی را که این خطرات را افزایش نمی دهد، شناسایی نکرده است. پزشکان و بیماران باید فواید احتمالی کاهش تزریق خون را در مقابل افزایش خطرات مرگ و میر و سایر عوارض جانبی جدی قلبی عروقی ارزیابی کنند [به هشدارهای جعبه‌ای و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

2.2 برای بیماران بزرگسال مبتلا به CKD سرنگ های از پیش پر شده برای تجویز دوزهای جزئی طراحی نشده اند. دوزها را به نزدیکترین دوز قابل دستیابی با سرنگ های از پیش پر شده گرد کنید. هنگام شروع یا تنظیم درمان، سطح هموگلوبین را حداقل به صورت هفتگی تا زمانی که ثابت شود، کنترل کنید، سپس حداقل ماهانه نظارت کنید. هنگام تنظیم درمان، میزان افزایش هموگلوبین، سرعت کاهش، پاسخگویی به ESA و تنوع هموگلوبین را در نظر بگیرید. یک بار هموگلوبین ممکن است نیازی به تغییر دوز نداشته باشد.

• دوز را بیشتر از یک بار در هر 4 هفته افزایش ندهید. کاهش دوز ممکن است بیشتر اتفاق بیفتد. از تنظیم دوز مکرر خودداری کنید.
• اگر هموگلوبین به سرعت افزایش می یابد (به عنوان مثال، بیش از 1 گرم در دسی لیتر در هر دوره 2 هفته ای)، دوز Mircera را تقریباً 25٪ تا نزدیک ترین دوز قابل دستیابی با سرنگ های از پیش پر شده کاهش دهید تا پاسخ های سریع کاهش یابد.
• اگر به دنبال کاهش دوز، هموگلوبین به افزایش خود ادامه داد، مصرف Mircera را تا زمانی که سطح هموگلوبین شروع به کاهش کند، قطع کنید، در این مرحله درمان باید با دوزی که تقریباً 25٪ کمتر از دوز قبلی است شروع شود.
• برای بیمارانی که به اندازه کافی پاسخ نمی دهند، اگر هموگلوبین پس از 4 هفته درمان بیش از 1 گرم در دسی لیتر افزایش نیافته است، دوز را تقریباً 25 درصد افزایش دهید تا نزدیک ترین دوز قابل دستیابی با سرنگ های از پیش پر شده باشد.
• برای بیمارانی که در یک دوره تشدید 12 هفته ای به اندازه کافی پاسخ نمی دهند، افزایش بیشتر دوز Mircera بعید است که پاسخ را بهبود بخشد و ممکن است خطرات را افزایش دهد. از کمترین دوزی استفاده کنید که سطح هموگلوبین کافی را برای کاهش نیاز به انتقال RBC حفظ کند. سایر علل کم خونی را ارزیابی کنید. در صورت عدم بهبود پاسخگویی، مصرف Mircera را قطع کنید. Mircera را به صورت داخل وریدی یا زیر جلدی تجویز کنید. در صورت تزریق زیر جلدی، میرسرا باید در شکم، بازو یا ران تزریق شود. برای بیماران بزرگسال مبتلا به CKD تحت دیالیز:
• زمانی که سطح هموگلوبین کمتر از 10 گرم در دسی لیتر است، درمان میرسرا را شروع کنید.
• اگر سطح هموگلوبین به 11 گرم در دسی لیتر نزدیک شد یا از آن فراتر رفت، دوز Mircera را کاهش دهید یا قطع کنید.
• دوز شروع توصیه شده Mircera برای درمان کم خونی در بیماران CKD بالغ که در حال حاضر با ESA درمان نمی شوند 0.6 میکروگرم بر کیلوگرم وزن بدن است که هر دو هفته یک بار به صورت یک تزریق داخل وریدی یا زیر جلدی تجویز می شود. راه داخل وریدی برای بیمارانی که همودیالیز دریافت می کنند توصیه می شود زیرا راه داخل وریدی ممکن است ایمنی کمتری داشته باشد [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].
• پس از تثبیت هموگلوبین، Mircera ممکن است یک بار در ماه با دوز دو برابر دوز هر دو هفته تجویز شود و سپس در صورت لزوم تیتر شود. برای بیماران بزرگسال مبتلا به CKD که تحت دیالیز نیستند:
• شروع درمان با Mircera را فقط زمانی در نظر بگیرید که سطح هموگلوبین کمتر از 10 گرم در دسی لیتر باشد و ملاحظات زیر اعمال می شود: o میزان کاهش هموگلوبین نشان دهنده احتمال نیاز به تزریق RBC است و o کاهش خطر آلایمونیزاسیون و/یا سایر خطرات مرتبط با انتقال RBC یک هدف است.
• اگر سطح هموگلوبین از 10 گرم در دسی لیتر بیشتر شد، دوز میرسرا را کاهش داده یا قطع کنید و از کمترین دوز میرسرا که برای کاهش نیاز به تزریق گلبول قرمز کافی است استفاده کنید.
• دوز شروع توصیه شده Mircera برای درمان کم خونی در بیماران بالغ CKD که در حال حاضر با ESA درمان نمی شوند، 1.2 میکروگرم بر کیلوگرم وزن بدن است که هر ماه یک بار به صورت یک تزریق زیر جلدی تجویز می شود. از طرف دیگر، دوز اولیه 0.6 میکروگرم بر کیلوگرم وزن بدن ممکن است هر دو هفته یک بار به صورت یک تزریق داخل وریدی یا زیر جلدی تجویز شود.
• پس از تثبیت هموگلوبین، Mircera ممکن است یک بار در ماه با دوز دو برابر دوز هر دو هفته تجویز شود و سپس در صورت لزوم تیتر شود. بیمارانی که Mircera را خود تجویز می کنند به دستورالعمل های استفاده ارجاع دهید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. تبدیل از Epoetin alfa یا Darbepoetin alfa به Mircera در بیماران بزرگسال مبتلا به CKD Mircera را می توان هر دو هفته یک بار یا یک بار در ماه برای بیمارانی که هموگلوبین آنها با درمان با ESA تثبیت شده است تجویز کرد (جدول 1 را ببینید). دوز Mircera که به صورت یک تزریق داخل وریدی یا زیر جلدی تجویز می شود، باید بر اساس دوز کل هفتگی ESA در زمان تبدیل باشد. جدول 1: دوزهای شروع Mircera برای بیماران بزرگسال در حال دریافت ESA دوز قبلی هفتگی Epoetin alfa (واحد/هفته) دوز هفتگی قبلی Darbepoetin alfa (mcg/هفته) دوز Mircera یک بار در ماه (mcg/ماه) یک بار در هر دو هفته (280 Les/0 واحد) 40 mcg 120 mcg 60 mcg 8000 واحد تا 16000 واحد 40 mcg تا 80 mcg 200 mcg 100 mcg بیش از 16000 واحد بیش از 80 میکروگرم 360 mcg 180 mcg 2.3 برای کودکان مبتلا به CKD تبدیل از Epoetin alfa یا Darbepoetin alfa به Mircera در بیماران کودکان مبتلا به CKD سرنگ های از پیش پر شده برای تجویز دوزهای جزئی طراحی نشده اند. بیماران کودکانی که به دوز کمتر از 30 میکروگرم از میرسرا نیاز دارند، نباید با میرسرا درمان شوند. در بیماران کمتر از 6 سال، هنگام تعویض از ESA دیگر به Mircera، همان مسیر مصرف ESA قبلی را حفظ کنید. میرسرا را هر 4 هفته یک بار به صورت تزریق داخل وریدی یا زیر جلدی برای بیماران کودکان (سنین 3 ماه تا 17 سال) که سطح هموگلوبین آنها با درمان با ESA تثبیت شده است، تجویز کنید. دوز شروع Mircera بر اساس کل دوز هفتگی ESA در زمان تبدیل محاسبه می شود. برای دوز Mircera مطابق با قدرت سرنگ از پیش پر شده تجاری موجود، به جدول 2 مراجعه کنید. جدول 2: دوزهای شروع Mircera برای بیماران اطفال در حال دریافت ESA قبلی هفتگی Epoetin Alfa یا Epoetin Beta Dose (واحد/هفته) دوز هفتگی Darbepoetin Alfa قبلی (mcg/هفته) دوز Mircera یک بار در هر 4 هفته (mcg130 واحد) کمتر از 30 واحد mcg 1300 واحد تا کمتر از 2000 واحد 6 mcg تا کمتر از 9 mcg 50 mcg 2000 واحد تا کمتر از 2700 واحد 9 mcg تا کمتر از 12 میکروگرم 75 mcg 2700 واحد تا کمتر از 3500 واحد 12 mcg تا کمتر از 15 mcg 100 mcg 3500 واحد تا کمتر از 4200 واحد 15 mcg تا کمتر از 19 mcg 120 mcg 4200 واحد تا کمتر از 51500 mcg mcg 5500 واحد تا کمتر از 7000 واحد 24 mcg تا کمتر از 31 mcg 200 mcg 7000 واحد تا کمتر از 9500 واحد 31 mcg تا کمتر از 42 mcg 250 mcg بزرگتر یا مساوی 9500 واحد بزرگتر بیش از 42 میکروگرم و 360 میکروگرم در بیماران کمتر از 6 سال، هنگام تغییر از ESA دیگر به Mircera، همان مسیر مصرف ESA قبلی را حفظ کنید. اگر برای حفظ غلظت هموگلوبین بالای 10 گرم در دسی لیتر و در محدوده هدف نیاز به تنظیم دوز است، برای تنظیم دوز Mircera بر اساس پاسخ هموگلوبین به جدول 3 مراجعه کنید. تنظیم دوز نباید بیشتر از یک بار در هر 4 هفته انجام شود. جدول 3: تنظیم دوز Mircera برای بیماران اطفال ارزیابی هموگلوبین در مقایسه با قبلی دوز Mircera Hb بیش از 1.0 گرم در دسی لیتر در مقایسه با هموگلوبین پایه کاهش می یابد. افزایش دوز تقریباً 25٪ تا نزدیکترین دوز قابل دستیابی با سرنگ های از پیش پر شده Hb کمتر از 10 گرم در لیتر و بزرگتر از 10 گرم در لیتر است. (Hb<10.0 و ≥9.0 g/dL) دوز را تقریباً 25% تا نزدیکترین مقدار افزایش دهید دوز قابل دستیابی با سرنگ های از پیش پر شده هموگلوبین کمتر از 9 گرم در دسی لیتر است (Hb <9.0 گرم در دسی لیتر) افزایش دوز تقریباً 50٪ به نزدیک ترین دوز قابل دستیابی با سرنگ های از پیش پر شده Hb در مقایسه با خط پایه Hb افزایش می یابد. Hb در حال افزایش است و به 12 گرم در دسی لیتر نزدیک می شود یا Hb بیشتر است بیش از 12 گرم در دسی لیتر یا مساوی 12 گرم در دسی لیتر (Hb≥12 گرم در دسی لیتر) اگر هموگلوبین از 12 گرم در دسی لیتر فراتر رفت و به دنبال کاهش دوز به افزایش ادامه داد، دوز را تقریباً 25 درصد کاهش دهید تا نزدیک ترین دوز قابل دستیابی با سرنگ های از پیش پر شده باشد. دوز را تقریباً 25٪ کمتر از دوز قبلی تا نزدیکترین دوز قابل دستیابی با سرنگ های از پیش پر شده در روز بعدی برنامه ریزی شده از سر بگیرید.

2.4 تهیه و تجویز Mircera Mircera به عنوان سرنگ های از پیش پر شده یک دوز بسته بندی می شود. میرسرا فاقد مواد نگهدارنده است. هر قسمت استفاده نشده را دور بریزید. قسمت های استفاده نشده را از سرنگ های از پیش پر شده جمع نکنید. از سرنگ از پیش پر شده بیش از یک بار استفاده نکنید. سرنگ های از پیش پر شده Mircera را همیشه در کارتن اصلی خود نگهداری کنید. از تکان دادن شدید یا قرار گرفتن طولانی مدت در معرض نور باید اجتناب شود. Mircera را با هیچ محلول تزریقی مخلوط نکنید. فرآورده های دارویی تزریقی باید از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز به صورت چشمی بررسی شوند. از سرنگ های از پیش پر شده که دارای ذرات معلق یا رنگی غیر از بی رنگ تا کمی زرد است استفاده نکنید. برای تجویز با استفاده از سرنگ از پیش پر شده، پیستون باید در حین تزریق کاملاً فشار داده شود تا محافظ سوزن فعال شود. پس از تزریق، سوزن را از محل تزریق خارج کرده و سپس پیستون را رها کنید تا محافظ سوزن به سمت بالا حرکت کند تا زمانی که کل سوزن پوشانده شود. کودکان و نوجوانان کمتر از 17 سال نباید خود به خود Mircera تزریق کنند. تزریق داخل وریدی و زیر جلدی باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی یا مراقب بزرگسالان انجام شود. برای دستورالعمل های کامل در مورد تهیه و تجویز Mircera به "دستورالعمل استفاده" مراجعه کنید. تاریخ انقضا هر سرنگ از پیش پر شده را بررسی کنید. پس از تاریخ انقضا از Mircera استفاده نکنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• فشار خون بالا: فشار خون بالا را قبل از شروع و در طول درمان با Mircera کنترل کنید (5.3).
• تشنج: تشنج در بیماران CKD شرکت کننده در مطالعات بالینی Mircera رخ داده است. نظارت بر این بیماران را برای تغییر در دفعات تشنج یا علائم پیش‌آگاهی افزایش دهید (5.4).
• PRCA: اگر کم خونی شدید و تعداد کم رتیکولوسیت ها در طول درمان با میرسرا ایجاد شد، میرسرا را متوقف کنید و PRCA را ارزیابی کنید (5.6).
• واکنش های آلرژیک جدی: مصرف Mircera را قطع کنید و واکنش ها را مدیریت کنید (5.7).
• واکنش‌های شدید پوستی: مصرف Mircera را قطع کنید (5.8).

5.1 افزایش مرگ و میر، انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی و ترومبوآمبولی

• در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده بر روی بیماران مبتلا به CKD که اهداف هموگلوبین بالاتر (13 تا 14 گرم در دسی‌لیتر) را با اهداف پایین‌تر (9 تا 11.3 گرم در دسی‌لیتر) مقایسه می‌کردند، ESAs خطر مرگ، سکته قلبی، سکته مغزی، نارسایی احتقانی قلب، ترومبوز گروه‌های هدف همودیالیز دسترسی عروقی و سایر حوادث را افزایش داد.
• استفاده از ESA ها برای هدف قرار دادن سطح هموگلوبین بیش از 11 گرم در دسی لیتر، خطر واکنش های نامطلوب قلبی عروقی جدی را افزایش می دهد و نشان داده نشده است که فواید بیشتری ارائه دهد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی و سکته مغزی احتیاط کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به CKD و پاسخ هموگلوبین ناکافی به درمان با ESA ممکن است حتی بیشتر از سایر بیماران در معرض خطر واکنش های قلبی عروقی و مرگ و میر باشند. نرخ افزایش هموگلوبین بیش از 1 گرم در دسی لیتر در طی 2 هفته ممکن است به این خطرات کمک کند.
• در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده روی بیماران مبتلا به سرطان، ESAs خطر مرگ و واکنش‌های جدی قلبی عروقی را افزایش می‌دهد. این عوارض جانبی شامل انفارکتوس میوکارد و سکته مغزی بود.
• در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، ESAs خطر مرگ را در بیماران تحت عمل جراحی پیوند عروق کرونر (CABG) و خطر ترومبوز وریدی عمقی (DVT) را در بیماران تحت عمل‌های ارتوپدی افزایش داد. طراحی و نتایج کلی 3 کارآزمایی بزرگ که اهداف هموگلوبین بالاتر و پایین‌تر را مقایسه می‌کنند در جدول 4 (مطالعه هماتوکریت طبیعی (NHS)، تصحیح نتایج هموگلوبین در نارسایی کلیوی (CHOIR) و کارآزمایی برای کاهش رویدادهای قلبی عروقی با درمان Aranesp® (TREAT) نشان داده شده است. جدول 4: کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده نشان‌دهنده پیامدهای نامطلوب قلبی عروقی در بیماران مبتلا به CKD NHS (N = 1265) گروه کر (N = 1432) درمان (N = 4038) دوره زمانی کارآزمایی 1993 تا 1996 2003 تا 2006 تا 2006 تا 209 بیمار مبتلا به دیابت با جمعیت 209 نفر وجود همزمان CHF یا CAD، هماتوکریت 3 ± 30 درصد در بیماران CKD با اپوئتین آلفا که دیالیز نمی‌شوند با هموگلوبین کمتر از 11 گرم در دسی لیتر که قبلاً تجویز نشده بود. epoetin alfa بیماران CKD که دیالیز نمی شوند با دیابت نوع II، هموگلوبین ≤11 گرم در دسی لیتر هموگلوبین هدف. بالاتر در مقابل کمتر (g/dL) 14.0 در مقابل 10.0 13.5 در مقابل 11.3 13.0 در مقابل ≥9.0 میانه (Q1، Q3) سطح هموگلوبین به دست آمده (g/dL) 12.6 (11.6، 11.3، 11.3، 11.3) در مقابل 13.0 (12.2، 13.4) در مقابل 11.4 (11.1، 11.6) 12.5 (12.0، 12.8) در مقابل. 10.6 (9.9، 11.3) نقطه پایانی اولیه مرگ و میر همه علت یا MI غیر کشنده مرگ و میر همه علل، MI، بستری شدن در بیمارستان برای CHF، یا سکته مغزی مرگ و میر همه علل، MI، ایسکمی میوکارد، نارسایی قلبی، و نسبت خطر سکته مغزی یا خطر نسبی 2.6 (19.0) 1.56) 1.34 (1.03 تا 1.74) 1.05 (0.94 تا 1.17) پیامد نامطلوب برای گروه هدف بالاتر مرگ و میر همه علل مرگ و میر ناشی از همه علل نسبت خطر سکته مغزی یا ریسک نسبی (95% فاصله اطمینان) 1.27 (1.04 تا 1.54) 1.48 (0.97 تا 2.27) 1.92 (1.38 تا 2.68) بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی NHS: یک مطالعه آینده‌نگر، تصادفی و بدون برچسب روی 1265 بیمار مبتلا به بیماری مزمن کلیوی تحت دیالیز با شواهد مستند از نارسایی احتقانی قلب یا بیماری ایسکمیک قلب برای آزمایش این فرضیه طراحی شد که هماتوکریت هدف بالاتر (Hct) منجر به بهبود نتایج در مقایسه با Hct هدف پایین‌تر می‌شود. در این مطالعه، بیماران به صورت تصادفی در درمان با اپوئتین آلفا با هدف هموگلوبین نگهدارنده 1 ± 14 گرم در دسی لیتر یا 1 ± 10 گرم در دسی لیتر قرار گرفتند. کارآزمایی با یافته های ایمنی نامطلوب مرگ و میر بالاتر در گروه هدف هماتوکریت بالا، زود خاتمه یافت. مرگ و میر بالاتر (35٪ در مقابل. 29 درصد برای بیمارانی که به صورت تصادفی با هموگلوبین هدف 14 گرم در دسی لیتر انتخاب شدند نسبت به بیمارانی که به صورت تصادفی با هموگلوبین هدف 10 گرم در دسی لیتر انتخاب شدند، مشاهده شد. برای مرگ و میر همه علل، HR = 1.27. 95% CI (1.04, 1.54); p=0.018. بروز انفارکتوس میوکارد غیرکشنده، ترومبوز دسترسی عروقی و سایر رویدادهای ترومبوتیک نیز در گروهی که به صورت تصادفی با هموگلوبین هدف 14 گرم در دسی لیتر انتخاب شده بودند، بیشتر بود. گروه کر: در یک کارآزمایی آینده نگر تصادفی، 1432 بیمار مبتلا به کم خونی ناشی از CKD که تحت دیالیز نبودند، به درمان با اپوئتین آلفا با هدف غلظت هموگلوبین نگهدارنده 13.5 گرم در دسی لیتر یا 11.3 گرم در دسی لیتر اختصاص داده شدند. کارآزمایی با یافته‌های ایمنی نامطلوب خاتمه یافت. یک رویداد قلبی عروقی عمده (مرگ، انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی، یا بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی احتقانی قلب) در بین 125 (18%) از 715 بیمار در گروه هموگلوبین بالاتر در مقایسه با 97 (14%) در بین 717 بیمار در گروه هموگلوبین پایین رخ داد (HR 1.3، 0.1: 0.0 = CI، 915٪). درمان: یک کارآزمایی آینده‌نگر تصادفی، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما روی 4038 بیمار با موارد زیر: CKD بدون دیالیز (eGFR 20-60 میلی لیتر در دقیقه)، کم خونی (سطح هموگلوبین ≤ 11 گرم در دسی لیتر)، و دیابت نوع 2، بیماران برای دریافت درمان داربپوئتین آلفا یا دارونمای مشابه به طور تصادفی انتخاب شدند. بیماران گروه دارونما نیز زمانی که سطح هموگلوبین آنها زیر 9 گرم در دسی لیتر بود، داربپوئتین آلفا دریافت کردند. اهداف کارآزمایی نشان دادن مزایای درمان داربپوئتین آلفا برای کم خونی در سطح هموگلوبین هدف 13 گرم در دسی لیتر، در مقایسه با گروه "دارونما"، با کاهش وقوع یکی از دو نقطه پایانی اولیه بود: (1) یک نقطه پایانی مرکب قلبی عروقی مرگ و میر همه علل یا یک رویداد قلبی عروقی مشخص (ایسکمی میوکارد، CHF، MI و CVA) یا (2) یک نقطه پایانی ترکیبی کلیوی مرگ و میر همه علل یا پیشرفت به مرحله نهایی بیماری کلیوی. خطرات کلی برای هر یک از دو نقطه پایانی اولیه (کامپوزیت قلبی عروقی و کامپوزیت کلیوی) با درمان داربپوئتین آلفا کاهش نمی‌یابد (جدول 4 را ببینید)، اما خطر سکته مغزی در گروه درمان‌شده با داربپوئتین آلفا در مقایسه با گروه دارونما تقریباً دو برابر افزایش یافت: نرخ سکته سالانه 11% در مقابل 2 درصد. 1.92; 95% فاصله اطمینان (CI): 1.38، 2.68; p کمتر از 0.001. خطر نسبی سکته به ویژه در بیماران مبتلا به سکته قبلی بالا بود: نرخ سکته سالانه 5.2% در گروه تحت درمان با داربپوئتین آلفا و 1.9% در گروه دارونما، HR 3.07. 95% فاصله اطمینان (CI): 1.44، 6.54. همچنین، در بین افراد تحت درمان با داربپوئتین آلفا با سابقه سرطان در گذشته، مرگ و میر ناشی از همه علل بیشتر و تعداد مرگ‌های ناشی از سرطان در مقایسه با گروه کنترل بیشتر بود. بیماران مبتلا به سرطان افزایش بروز واکنش های ترومبوآمبولیک، برخی جدی و تهدید کننده زندگی، در بیماران مبتلا به سرطان تحت درمان با ESA رخ داد. در یک مطالعه تصادفی و کنترل شده با دارونما (مطالعه 1 در جدول 5 [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)]) روی 939 زن مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک که شیمی درمانی دریافت می کردند، بیماران تا یک سال یا به صورت هفتگی اپوئتین آلفا یا دارونما دریافت کردند. این مطالعه به گونه ای طراحی شد که نشان دهد زمانی که اپوئتین آلفا برای جلوگیری از کم خونی تجویز می شد (حفظ سطح هموگلوبین بین 12 تا 14 گرم در دسی لیتر یا هماتوکریت بین 36 تا 42 درصد) بقا بهتر بود. این مطالعه زمانی که نتایج موقت مرگ و میر بالاتری را در 4 ماه نشان داد (8.7٪ در مقابل 3.4٪) و نرخ بالاتری از واکنش های ترومبوتیک کشنده (1.1٪ در مقابل) را نشان داد، این مطالعه پیش از موعد پایان یافت. 0.2٪ در 4 ماه اول مطالعه در بین بیماران تحت درمان با epoetin alfa. بر اساس برآوردهای کاپلان-مایر، در زمان خاتمه مطالعه، بقای 12 ماهه در گروه epoetin alfa کمتر از گروه دارونما بود (70% در مقابل 76%؛ HR 1.37، 95% CI: 1.07، 1.75؛ p = 0.012). بیماران تحت عمل جراحی Mircera برای کاهش انتقال RBC در بیمارانی که برای اعمال جراحی برنامه ریزی شده اند تایید نشده است. افزایش بروز ترومبوز ورید عمقی (DVT) در بیماران دریافت کننده epoetin alfa که تحت اعمال جراحی ارتوپدی قرار می گیرند، مشاهده شده است. در یک مطالعه تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (که به عنوان مطالعه «SPINE» نامیده می‌شود)، 681 بیمار بزرگسال، که داروهای ضد انعقاد پیشگیرانه دریافت نمی‌کردند و تحت عمل جراحی ستون فقرات قرار می‌گرفتند، اپوئتین آلفا و درمان استاندارد مراقبت (SOC) یا درمان SOC را به تنهایی دریافت کردند. تجزیه و تحلیل اولیه بروز DVT را در گروه epoetin alfa [16 بیمار (4.7٪)] در مقایسه با گروه SOC [7 بیمار (2.1٪]) با تصویربرداری دوبلکس جریان رنگ یا علائم بالینی نشان داد. علاوه بر این، 12 بیمار در گروه epoetin alfa و 7 بیمار در گروه SOC سایر حوادث عروقی ترومبوتیک داشتند. افزایش مرگ و میر در یک مطالعه تصادفی کنترل شده با دارونما در مورد اپوئتین آلفا در بیماران بزرگسالی که تحت عمل جراحی بای پس عروق کرونر قرار می گرفتند مشاهده شد (7 مرگ در 126 بیمار به صورت تصادفی به اپوئتین آلفا در مقابل بدون مرگ در بین 56 بیمار دریافت کننده دارونما). چهار مورد از این مرگ‌ها در طول دوره تجویز داروی مورد مطالعه اتفاق افتاد و هر چهار مرگ با حوادث ترومبوتیک همراه بود.

5.2 افزایش مرگ و میر و/یا افزایش خطر پیشرفت یا عود تومور در بیماران مبتلا به سرطان Mircera اندیکاسیون ندارد و برای استفاده در درمان کم خونی ناشی از شیمی درمانی سرطان توصیه نمی شود. کارآزمایی محدوده دوز Mircera روی 153 بیمار که تحت شیمی درمانی برای سرطان ریه سلول غیرکوچک بودند، پیش از موعد خاتمه یافت، زیرا مرگ و میر بیشتری در بین بیماران دریافت کننده Mircera نسبت به ESA دیگر رخ داد. ESA ها منجر به کاهش بقای کنترل محلی/بقای بدون پیشرفت و/یا بقای کلی شدند (جدول 5 را ببینید). این یافته ها در مطالعات بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته سر و گردن تحت پرتودرمانی (مطالعات 5 و 6)، در بیمارانی که شیمی درمانی برای سرطان متاستاتیک پستان (مطالعه 1) یا بدخیمی لنفاوی (مطالعه 2) دریافت می کردند، و در بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیر کوچک یا بدخیمی های مختلف که تحت رادیوتراپی و 7 شیمی درمانی قرار نمی گرفتند، مشاهده شد. جدول 5: کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده، کنترل‌شده با کاهش بقا و/یا کاهش کنترل موضعی *Q1= صدک 25; Q3= صدک 75 مطالعه/تومور (n) هدف هموگلوبین به دست آمده هموگلوبین (میانگین Q1، Q3*) پیامد نامطلوب نقطه پایانی اولیه برای مطالعه سرطان بازو حاوی ESA. g/dL بقای کلی 12 ماهه کاهش بقای 12 ماهه مطالعه سرطان 2 بدخیمی لنفوئیدی (n=344) 13 تا 15 گرم در دسی لیتر (M) 13 تا 14 گرم در دسی لیتر (F) 11.0 گرم در دسی لیتر 9.8، 12.1 g/dL نسبت بیمارانی که به پاسخ هموگلوبین می‌رسند کاهش بقای کلی سرطان مطالعه 3 سرطان پستان زودرس (733=n) 12.5 تا 13 g/dL 13.1 g/dL 12.5، 13.7 گرم در دسی‌لیتر بدون عود و بقای کلی بدون عود و بقای کلی 3 سال. مطالعه سرطان 4 سرطان دهانه رحم (114=n) 12 تا 14 g/dL 12.7 g/dL 12.1، 13.3 g/dL بدون پیشرفت و بقای کلی و کنترل محلی کاهش بقای 3 ساله بدون پیشرفت و کلی و کنترل موضعی رادیوتراپی به تنهایی مطالعه سرطان 5 سرطان سر و گردن (n=351) بیش از 15 گرم در دسی لیتر (M) بیش از 14 گرم در دسی لیتر (F) بقای بدون پیشرفت منطقه ای (LRPFS) کاهش یافته است. بقای کلی سرطان مطالعه 6 سرطان سر و گردن (n=522) 14 تا 15.5 گرم در دسی لیتر نه کنترل بیماری منطقه‌ای در دسترس (LRC) کاهش کنترل بیماری منطقه‌ای بدون شیمی‌درمانی یا رادیوتراپی مطالعه سرطان 7 سرطان ریه سلول غیر کوچک (n=70) 12 تا 14 گرم در دسی‌لیتر در دسترس نیست کیفیت زندگی کاهش بقای کلی مطالعه سرطان 8 بدخیمی غیر میلوئیدی 819110=g. g/dL 9.4، 11.8 g/dL انتقال RBC کاهش بقای کلی کاهش بقای کلی سرطان مطالعه 1 (مطالعه "بهترین") قبلا شرح داده شده بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. مرگ و میر در 4 ماه (8.7٪ در مقابل 3.4٪) در بازوی epoetin alfa به طور قابل توجهی بالاتر بود. شایع ترین علت مرگ در 4 ماه اول که توسط محقق نسبت داده می شود، پیشرفت بیماری بود. 28 مورد از 41 مرگ در بازوی epoetin alfa و 13 مورد از 16 مرگ در بازوی دارونما به پیشرفت بیماری نسبت داده شد. محقق ارزیابی کرد که زمان پیشرفت تومور بین دو گروه تفاوتی نداشت. بقا در 12 ماه در بازوی اپوئتین آلفا به طور قابل توجهی کمتر بود (70٪ در مقابل 76٪، HR 1.37، 95٪ CI: 1.07، 1.75؛ 0.012=p). مطالعه سرطان 2 یک مطالعه فاز 3، دوسوکور، تصادفی (داربپوئتین آلفا در مقابل دارونما) بود که در 344 بیمار کم خون مبتلا به بدخیمی لنفوئیدی که شیمی درمانی دریافت می کردند، انجام شد. با میانگین پیگیری 29 ماهه، میزان مرگ و میر کلی در بین بیماران تصادفی‌سازی شده با داربپوئتین آلفا در مقایسه با دارونما بیشتر بود (HR 1.36، 95% فاصله اطمینان (CI: 1.02، 1.82). مطالعه سرطان 7 یک مطالعه دوسوکور فاز 3، چند مرکزی، تصادفی (اپوئتین آلفا در مقابل دارونما)، بود که در آن بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیر کوچک پیشرفته که فقط رادیوتراپی تسکین دهنده دریافت می کردند یا هیچ درمان فعالی نداشتند، برای دستیابی و حفظ سطوح هموگلوبین بین 12 تا 14 گرم در لیتر، تحت درمان با اپوئتین آلفا قرار گرفتند. پس از تجزیه و تحلیل موقت 70 بیمار از 300 بیمار برنامه ریزی شده، تفاوت قابل توجهی در بقا به نفع بیماران در گروه دارونما کارآزمایی مشاهده شد (متوسط ​​بقا 63 در مقابل 129 روز؛ HR 1.84؛ P=0.04). مطالعه سرطان 8 فاز 3، دوسوکور، تصادفی (داربپوئتین آلفا در مقابل. پلاسبو)، مطالعه 16 هفته ای بر روی 989 بیمار کم خون مبتلا به بیماری بدخیم فعال، که نه شیمی درمانی یا پرتودرمانی را دریافت می کردند و نه برنامه ریزی می کردند. شواهدی مبنی بر کاهش معنی دار آماری در نسبت بیماران دریافت کننده انتقال خون RBC وجود نداشت. میانگین بقا در گروه درمان داربپوئتین آلفا (8 ماه) در مقایسه با گروه دارونما (10.8 ماه) کوتاهتر بود. HR 1.30، 95% فاصله اطمینان (CI): 1.07، 1.57. کاهش بقای بدون پیشرفت و بقای کلی سرطان مطالعه 3 (مطالعه "PREPARE") یک مطالعه تصادفی کنترل شده بود که در آن داربپوئتین آلفا برای جلوگیری از کم خونی در 733 زن دریافت کننده درمان سرطان پستان نئوادجوانت انجام شد. تجزیه و تحلیل نهایی پس از یک پیگیری متوسط ​​تقریباً 3 ساله انجام شد که در آن زمان میزان بقا کمتر بود (86٪ در مقابل. 90٪، HR 1.42، 95٪ فاصله اطمینان (CI): 0.93، 2.18) و میزان بقای بدون عود کمتر (72٪ در مقابل 78٪، HR 1.33، 95٪ CI: 0.99، 1.79) در بازوی تحت درمان با داربپوئتین آلفا در مقایسه با بازوی کنترل شده بود. مطالعه سرطان 4 (پروتکل GOG 191) یک مطالعه تصادفی کنترل شده بود که 114 نفر از 460 بیمار سرطان دهانه رحم برنامه ریزی شده تحت شیمی درمانی و رادیوتراپی را ثبت نام کرد. بیماران برای دریافت epoetin alfa برای حفظ هموگلوبین بین 12 تا 14 گرم در دسی لیتر یا در صورت نیاز برای حمایت از انتقال خون به طور تصادفی انتخاب شدند. این مطالعه به دلیل افزایش حوادث ترومبوآمبولی در بیماران تحت درمان با اپوئتین آلفا در مقایسه با گروه کنترل، پیش از موعد متوقف شد (19٪ در مقابل 9٪). هم عود موضعی (21 درصد در مقابل 20 درصد) و هم عود دور (12 درصد در مقابل. 7 درصد در بیماران تحت درمان با اپوئتین آلفا در مقایسه با گروه شاهد بیشتر بود. بقای بدون پیشرفت در 3 سال در گروه تحت درمان با اپوئتین آلفا در مقایسه با گروه کنترل کمتر بود (59٪ در مقابل 62٪، HR 1.06، 95٪ فاصله اطمینان (CI: 0.58، 1.91). بقای کلی در 3 سال در گروه تحت درمان با اپوئتین آلفا در مقایسه با گروه کنترل کمتر بود (61٪ در مقابل 71٪، HR 1.28، 95٪ فاصله اطمینان (CI): 0.68، 2.42). مطالعه سرطان 5 (مطالعه "بهبود") یک مطالعه تصادفی کنترل شده در 351 بیمار مبتلا به سرطان سر و گردن بود که در آن اپوئتین بتا یا دارونما برای دستیابی به هموگلوبین هدف 14 و 15 گرم در دسی لیتر برای زنان و مردان تجویز شد. بقای بدون پیشرفت موضعی در بیماران دریافت کننده epoetin بتا به طور قابل توجهی کوتاهتر بود (HR 1.62، 95% فاصله اطمینان (CI): 1.22، 2.14، p=0.0008) با میانگین 406 روز اپوئتین بتا در مقابل 745 روز دارونما. بقای کلی در بیماران دریافت کننده اپوئتین بتا به طور قابل توجهی کوتاهتر بود (HR 1.39، 95% فاصله اطمینان (CI): 1.05، 1.84؛ P=0.02). مطالعه 6 سرطان کنترل محلی کاهش یافته (DAHANCA 10) در 522 بیمار مبتلا به کارسینوم سلول سنگفرشی اولیه سر و گردن که پرتودرمانی به صورت تصادفی به داربپوئتین آلفا با پرتودرمانی یا پرتودرمانی به تنهایی دریافت کردند، انجام شد. تجزیه و تحلیل موقت روی 484 بیمار نشان داد که کنترل موضعی در 5 سال در بیماران دریافت کننده داربپوئتین آلفا به طور قابل توجهی کوتاهتر بود (RR 1.44، 95% فاصله اطمینان (CI: 1.06، 1.96؛ p=0.02). بقای کلی در بیماران دریافت کننده داربپوئتین آلفا کوتاهتر بود (RR: 1.28، 95% فاصله اطمینان (CI): 0.98، 1.68؛ P=0.08).

5.3 پرفشاری خون Mircera در بیماران مبتلا به فشار خون کنترل نشده منع مصرف دارد. در مطالعات بالینی Mircera، تقریباً 27٪ از بیماران مبتلا به CKD، از جمله بیماران دیالیزی و بیمارانی که دیالیز نمی شوند، نیاز به تشدید درمان ضد فشار خون داشتند. انسفالوپاتی فشار خون و/یا تشنج در بیماران مبتلا به CKD تحت درمان با Mircera مشاهده شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. قبل از شروع و در طول درمان با Mircera فشار خون را به طور مناسب کنترل کنید. اگر کنترل فشار خون مشکل شد، میرسرا را کاهش دهید یا از آن خودداری کنید. به بیماران در مورد اهمیت رعایت درمان ضد فشار خون و محدودیت های غذایی توصیه کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

5.4 تشنج تشنج در بیماران شرکت کننده در مطالعات بالینی Mircera رخ داده است. در طی چند ماه اول پس از شروع مصرف Mircera، بیماران را از نظر علائم عصبی پیش‌آگاهی به دقت تحت نظر بگیرید. به بیماران توصیه کنید برای تشنج های تازه شروع شده، علائم پیش آگاهی یا تغییر در دفعات تشنج با پزشک خود تماس بگیرند.

5.5 فقدان یا از دست دادن پاسخ هموگلوبین به Mircera برای کمبود یا از دست دادن پاسخ هموگلوبین به Mircera، جستجو برای عوامل ایجاد کننده (مانند کمبود آهن، عفونت، التهاب، خونریزی) را آغاز کنید. اگر علل معمول کمبود یا از دست دادن پاسخ هموگلوبین را حذف کنید، برای PRCA ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. در غیاب PRCA، توصیه‌های دوز را برای مدیریت بیمارانی که پاسخ ناکافی به درمان با Mircera دارند، دنبال کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید].

5.6 آپلازی گلبول قرمز خالص مواردی از PRCA و کم خونی شدید، با یا بدون سیتوپنی های دیگر که به دنبال ایجاد آنتی بادی های خنثی کننده اریتروپویتین ایجاد می شود، در شرایط پس از فروش در بیماران تحت درمان با Mircera گزارش شده است. این عمدتا در بیماران مبتلا به CKD گزارش شده است که ESAs را با تزریق زیر جلدی دریافت می کنند. PRCA در مطالعات بالینی Mircera مشاهده نشد. PRCA همچنین در بیماران دریافت کننده ESA برای کم خونی مربوط به درمان هپاتیت C گزارش شده است (یک نشانه که Mircera برای آن تایید نشده است). اگر کم خونی شدید و تعداد کم رتیکولوسیت ها در طول درمان با میرسرا ایجاد شد، از مصرف میرسرا خودداری کنید و بیماران را از نظر آنتی بادی های خنثی کننده اریتروپویتین ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. نمونه های سرم باید حداقل یک ماه پس از آخرین تجویز میرسرا گرفته شود تا از تداخل میرسرا با آزمایش جلوگیری شود. با Vifor با شماره 1-800-576-8295 تماس بگیرید تا سنجش هایی را برای اتصال و خنثی کردن آنتی بادی ها انجام دهید. در بیمارانی که به دنبال درمان با میرسرا یا سایر داروهای پروتئین اریتروپویتین دچار PRCA می شوند، مصرف میرسرا را برای همیشه قطع کنید. بیماران را به سایر ESA ها تغییر ندهید زیرا آنتی بادی ها ممکن است واکنش متقابل داشته باشند [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

5.7 واکنش های آلرژیک جدی واکنش های آلرژیک جدی، از جمله واکنش های آنافیلاکتیک، آنژیوادم، برونکواسپاسم، تاکی کاردی، بثورات پوستی خارش و کهیر در بیماران تحت درمان با Mircera گزارش شده است. اگر یک واکنش آلرژیک یا آنافیلاکتیک جدی به دلیل میرسرا رخ داد، بلافاصله و برای همیشه میرسرا را قطع کرده و درمان مناسب را انجام دهید.

5.8 واکنش های شدید پوستی واکنش های تاول و لایه برداری پوست از جمله اریتم مولتی فرم و سندرم استیونز-جانسون (SJS)/نکرولیز اپیدرم سمی (TEN) در بیماران تحت درمان با ESA (از جمله Mircera) در شرایط پس از فروش گزارش شده است. در صورت مشکوک شدن به واکنش شدید پوستی مانند SJS/TEN، درمان با میرسرا را فوراً قطع کنید.

5.9 مدیریت دیالیز بیماران ممکن است پس از شروع Mircera نیاز به تغییراتی در نسخه دیالیز خود داشته باشند. بیمارانی که Mircera دریافت می کنند ممکن است به افزایش ضد انعقاد با هپارین برای جلوگیری از لخته شدن مدار خارج از بدن در طول همودیالیز نیاز داشته باشند.

عوارض جانبی جدی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• افزایش مرگ و میر، انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی و ترومبوآمبولی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• افزایش مرگ و میر و/یا پیشرفت تومور در بیماران مبتلا به سرطان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• آپلازی سلول قرمز خالص [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• واکنش های آلرژیک جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• واکنش های شدید پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی (≥ 10٪) فشار خون بالا، اسهال، نازوفارنژیت (6) است. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Vifor (International) Inc. به شماره 1-800-576-8295 یا FDA با شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات بالینی Mircera را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی سایر داروها مقایسه کرد و ممکن است منعکس کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل نباشد. بیماران بزرگسال داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده قرار گرفتن در معرض Mircera در 2737 بیمار است که 1451 بیمار به مدت 6 ماه و 1144 مورد بیش از یک سال در معرض قرار گرفته اند. Mircera عمدتاً در مطالعات کنترل شده فعال (1789 نفر Mircera دریافت کردند و n=948 ESA دیگری دریافت کردند) و در مطالعات پیگیری طولانی مدت مورد مطالعه قرار گرفت. جمعیت 18 تا 92 ساله، 58 درصد مرد، و درصد بیماران قفقازی، سیاه پوست (از جمله آمریکایی های آفریقایی تبار)، آسیایی و اسپانیایی تبار به ترتیب 73، 20، 5 درصد و 9 درصد بود. تقریباً 85 درصد از بیماران تحت دیالیز بودند. اکثر بیماران Mircera را با استفاده از رژیم های دوز یک بار در هر دو یا چهار هفته، به صورت زیر جلدی یا داخل وریدی دریافت کردند. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در ≥10٪ از بیماران فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]، اسهال و نازوفارنژیت بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع درمان در مطالعات بالینی Mircera شد عبارتند از: فشار خون بالا، بیماری عروق کرونر، کم خونی، خاتمه همزمان سایر درمان های CKD و شوک سپتیک. برخی از عوارض جانبی گزارش شده معمولاً با CKD یا عوارض شناخته شده دیالیز مرتبط هستند و ممکن است لزوماً به درمان با Mircera نسبت داده نشوند. میزان واکنش های جانبی بین بیمارانی که Mircera یا ESA دیگری دریافت می کردند تفاوت مهمی نداشت. جدول 6 شایع ترین عوارض جانبی (≥5%) را در بیماران تحت درمان با Mircera خلاصه می کند. جدول 6: عوارض جانبی در ≥ 5% از بیماران CKD رخ می دهد. عفونت نازوفارنژیت 11% عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 9% عفونت ادراری 5% سردرد سیستم عصبی 9% اسکلتی عضلانی و بافت همبند اسپاسم عضلانی 8% کمردرد 6% درد در اندام 5% آسیب، مسمومیت و عوارض پروسیجری فشار خون بالا 8% ترومبوز فیستول شریانی وریدی 5% عارضه محل فیستول شریانی 5% متابولیسم 5% متابولیسم سرفه سینه ای و مدیاستینال 6% در کارآزمایی های کنترل شده، میزان عوارض جانبی جدی تفاوت مهمی بین بیمارانی که Mircera و ESA دیگری دریافت می کنند (38٪ در مقابل 42٪) به جز وقوع خونریزی شدید گوارشی (1.2٪ در مقابل 0.2٪). واکنش‌های نامطلوب هموراژیک جدی در همه انواع به ترتیب در بین 5% و 4% بیمارانی که Mircera یا ESA دیگری دریافت می‌کردند رخ داد. بیماران اطفال در یک مطالعه با دوز چندگانه، 64 بیمار کودک (سنین 5 تا 17 سال) مبتلا به بیماری مزمن کلیه که تحت همودیالیز بودند و سطوح هموگلوبین ثابتی داشتند در حالی که قبلاً ESA دیگری (اپوئتین آلفا/بتا یا داربپوئتین آلفا) دریافت می‌کردند، سپس به Mircera تبدیل شدند (2 هفته یک بار مطالعه در 4 هفته). بیمارانی که دوره اصلی مطالعه را با هموگلوبین در ± 1 گرم در دسی لیتر از هموگلوبین پایه خود و در محدوده هدف 10 تا 12 گرم در دسی لیتر تکمیل کردند، واجد شرایط ورود به دوره تمدید ایمنی 52 هفته ای (مدت کل درمان، تا 73 هفته) بودند. در دوره تمدید، 25 بیمار (از 37) حداقل به مدت 5 ماه دیگر تحت درمان قرار گرفتند. در طول کل مطالعه (مطالعه اصلی و گسترش ایمنی)، 33 بیمار حداقل به مدت 6 ماه و 19 بیمار بیش از 15 ماه در معرض Mircera قرار گرفتند. همه عوارض جانبی گزارش شده بدون توجه به علت (بیش از 5٪ بروز) در جمعیت کودکان شامل سردرد (22٪)، نازوفارنژیت (22٪)، فشار خون بالا (19٪)، استفراغ (11٪)، برونشیت (9٪)، درد شکم (8٪)، عفونت فیستول شریانی وریدی (6٪)، ترومبوز همراه با دستگاه تنفسی (6٪، 6٪)، ترومبوز همراه با دستگاه تنفسی (6٪)، فارنژیت (6%)، تب (6%)، ترومبوسیتوپنی (6%)، و ترومبوز در دستگاه (6%). دومین مطالعه با برچسب باز، تک بازو، چند مرکزی برای تعیین دوز شروع بهینه Mircera که به صورت زیر جلدی برای درمان نگهدارنده کم خونی در 40 بیمار کودک (سن 3 ماه تا 17 سال) مبتلا به CKD تحت دیالیز یا بدون دیالیز تجویز می شود، انجام شد. بیمارانی که 20 هفته درمان (دوره اصلی) را با هموگلوبین در 1 ± گرم در دسی لیتر از هموگلوبین پایه خود و در محدوده هدف 10 تا 12 گرم در دسی لیتر تکمیل می کردند، واجد شرایط ورود به یک دوره تمدید ایمنی 24 هفته ای اختیاری بودند. Mircera در طول مدت مطالعه هر 4 هفته یک بار به صورت زیر جلدی تجویز شد. سی و هشت (38) بیمار به مدت 20 هفته و 21 بیمار به مدت 44 هفته در معرض میرسرا قرار گرفتند. به طور کلی، الگوی عوارض جانبی گزارش شده مشابه مشخصات ایمنی ثابت شده Mircera در بیماران بزرگسال و بیماران 5 تا 17 ساله در مطالعه قبلی داخل وریدی بود.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید Mircera شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. حساسیت بیش از حد سندرم استیونز-جانسون/نکرولیز سمی اپیدرمی گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. آپلازی سلول قرمز خالص (PRCA) مواردی از PRCA و کم خونی شدید، با یا بدون سیتوپنی های دیگر که به دنبال ایجاد آنتی بادی های خنثی کننده اریتروپویتین ایجاد می شود، در بیماران تحت درمان با Mircera گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از تعداد کمی از گزارش های موردی منتشر شده و تجربه پس از بازاریابی مصرف Mircera در بارداری برای شناسایی خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. بیماری مزمن کلیه با خطرات مادر و جنین و جنین همراه است (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز متوکسی پلی اتیلن گلیکول-اپوئتین بتا به موش‌ها و خرگوش‌ها در دوران بارداری و شیردهی با دوزهای 17 برابر و بیشتر از دوز توصیه شده برای انسان، تأثیر نامطلوبی بر فرزندان داشت (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی بیماری مرتبط با خطر مادر و/یا جنین- جنین بارداری در زنان مبتلا به بیماری مزمن کلیوی با پیامدهای نامطلوب از جمله فشار خون بالا، پره اکلامپسی، سقط جنین، زایمان زودرس، وزن کم هنگام تولد، پلی هیدرآمنیوس و محدودیت رشد داخل رحمی همراه بوده است. داده ها هنگامی که متوکسی پلی اتیلن گلیکول-اپوئتین بتا به صورت زیر جلدی به موش ها و خرگوش ها در طول بارداری (شامل دوره اندام زایی) تجویز شد، ناهنجاری استخوانی در هر دو گونه با غلظت 50 میکروگرم بر کیلوگرم هر سه روز یک بار (مطابق با 500 میکروگرم در هر 7 بار در هر کیلوگرم مطالعه توصیه شده) مشاهده شد. رشد جنین و جنین این اثر به صورت از دست رفتن مهره‌های دمی منجر به دم نخ مانند در یک جنین موش صحرایی، عدم وجود متاکارپال و فالانکس انگشت اول در هر اندام جلویی که منجر به عدم وجود پولکس ​​در یک جنین خرگوش می‌شود، و مرکز مهره‌های چهارم و پنجم گردنی در خرگوش دیگری به هم چسبیده مشاهده شد. کاهش وابسته به دوز در وزن جنین در هر دو موش و خرگوش مشاهده شد. در دوزهای mcg/kg 5 یک بار در هر سه روز و بالاتر، مربوط به 50 میکروگرم بر کیلوگرم در ماه یا 42 برابر دوز توصیه شده برای انسان، متوکسی پلی اتیلن گلیکول-اپوئتین بتا باعث اثرات فارماکودینامیک اغراق آمیز در سدها شد. دوزهای هفتگی متوکسی پلی اتیلن گلیکول-اپوئتین بتا تا 50 میکروگرم/کیلوگرم در دوز (مطابق با 200 میکروگرم/کیلوگرم در ماه یا 167 برابر دوز توصیه شده برای انسان) که به موش‌های باردار و شیرده داده می‌شود، تأثیر منفی بر پارامترهای قبل از بارداری، مشاهدات طبیعی بعد از زایمان و یا قبل از زایمان نداشت. افزایش مرگ و میر و کاهش قابل توجهی در سرعت رشد نسل F1 در طول دوره شیردهی و اوایل دوره پس از شیرگیری در دوز 20 و 50 میکروگرم بر کیلوگرم در دوز مشاهده شد که مربوط به 80 و 200 میکروگرم بر کیلوگرم در ماه یا 67 و 167 برابر دوز توصیه شده برای انسان است. کاهش قابل توجهی در نرخ رشد نسل F1 در 5 میکروگرم بر کیلوگرم در دوز مشهود بود که مربوط به 20 میکروگرم بر کیلوگرم در ماه یا 17 برابر دوز توصیه شده برای انسان است. با این حال، هیچ اثر قابل توجهی بر رفلکس، رشد فیزیکی و شناختی یا عملکرد تولید مثلی در نسل F1 از هر گروه دوز مشاهده نشد. سطح دوزی که هیچ اثر نامطلوبی روی سدها یا فرزندان ایجاد نمی کند، تعیین نشده است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود متوکسی پلی اتیلن گلیکول-اپوئتین بتا در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. با این حال، اریتروپویتین درون زا در شیر انسان وجود دارد. در موش‌ها، متوکسی پلی اتیلن گلیکول-اپوئتین بتا در شیر مادر وجود داشت (به داده‌ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. فقدان اطلاعات بالینی در دوران شیردهی مانع از تعیین دقیق خطر ابتلا به Mircera برای کودک در دوران شیردهی می شود. بنابراین، فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به میرسرا و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از میرسرا یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها دوز متوکسی پلی اتیلن گلیکول-اپوئتین بتا تقریباً 3 برابر بیشتر از دوز توصیه شده برای انسان به موش های شیرده داده شد. متوکسی پلی اتیلن گلیکول-اپوئتین بتا 4 ساعت پس از مصرف در شیر مادر شناسایی شد و 48 ساعت پس از مصرف به حداکثر غلظت رسید. حداکثر مقدار متوکسی پلی اتیلن گلیکول-اپوئتین بتا در شیر حدود 10 برابر کمتر از سرم بود. غلظت دارو در شیر حیوان لزوماً غلظت دارو در شیر انسان را پیش بینی نمی کند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی Mircera داخل وریدی و زیر جلدی برای درمان کم خونی ناشی از CKD در کودکان 3 ماهه تا 17 ساله تحت دیالیز و نه دیالیز که پس از تثبیت سطح هموگلوبین خود با ESA از ESA دیگری تبدیل می شوند، ثابت شده است. استفاده از Mircera در این گروه سنی کودکان با شواهدی از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده میرسرا در بزرگسالان، یک مطالعه دوز یاب در 64 بیمار کودک 5 تا 17 ساله مبتلا به بیماری مزمن کلیه تحت همودیالیز و یک مطالعه دوز یاب زیر جلدی در 40 بیمار 3 ماهه تا 17 ساله با دیالیز غیر از دیالیز D تایید شده است. پروفایل عوارض جانبی مشاهده شده در بیماران اطفال با مشخصات ایمنی یافت شده در بزرگسالان مطابقت داشت. ایمنی و اثربخشی Mircera در بیماران کمتر از 3 ماه ثابت نشده است [به عوارض جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی Mircera برای درمان کم خونی در کودکانی که سطح هموگلوبین آنها قبلاً با درمان با ESA تثبیت نشده است، ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی Mircera شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

12.1 مکانیسم اثر Mircera یک فعال کننده گیرنده اریتروپویتین با فعالیت بیشتر در داخل بدن و همچنین افزایش نیمه عمر بر خلاف اریتروپویتین است. اریتروپویتین یک فاکتور رشد اولیه برای رشد اریتروئید است که در کلیه تولید می شود و در پاسخ به هیپوکسی در جریان خون آزاد می شود. در پاسخ به هیپوکسی، اریتروپویتین با سلول های پیش ساز اریتروئید تعامل می کند تا تولید گلبول های قرمز را افزایش دهد. تولید اریتروپویتین درون زا در بیماران مبتلا به CKD مختل است و کمبود اریتروپویتین علت اصلی کم خونی آنهاست.

12.2 فارماکودینامیک بدنبال مصرف تک دوز Mircera در بیماران بالغ مبتلا به CKD، شروع افزایش هموگلوبین (که به صورت افزایش بیش از 0.4 گرم در دسی لیتر از سطح پایه تعریف می شود) 7 تا 15 روز پس از تجویز دوز اولیه مشاهده شد [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک متوکسی پلی اتیلن گلیکول-اپوئتین بتا در بیماران کم خون بالغ مبتلا به CKD از جمله بیماران دیالیز و غیر دیالیز مورد مطالعه قرار گرفت. پارامترها به عنوان میانگین هندسی [% ضریب تغییرات (%CV)] ارائه می‌شوند مگر اینکه خلاف آن مشخص شده باشد. متوکسی پلی اتیلن گلیکول-اپوئتین بتا پس از تجویز هر چهار هفته یکبار تجمع نکرد. با این حال، هنگامی که Mircera هر 2 هفته تجویز شد، غلظت سرمی در حالت پایدار 12٪ افزایش یافت. دوزهای متعدد تأثیری بر کلیرانس، حجم توزیع یا فراهمی زیستی متوکسی پلی اتیلن گلیکول-اپوئتین بتا نداشت. جذب پس از تجویز زیر جلدی Mircera، حداکثر غلظت سرمی متوکسی پلی اتیلن گلیکول-اپوئتین بتا در زمان متوسط ​​[دقیقه، حداکثر] 72 [24، 192] ساعت مشاهده شد. فراهمی زیستی مطلق Mircera پس از تجویز زیر جلدی 62٪ بود. توزیع حجم توزیع در حالت پایدار 61 [46٪] میلی لیتر بر کیلوگرم بود. حذف پس از تجویز داخل وریدی Mircera 0.4 میکروگرم بر کیلوگرم وزن بدن در بیماران مبتلا به CKD که دیالیز صفاقی دریافت می کنند، نیمه عمر پایانی مشاهده شده 119 [55٪] ساعت و کلیرانس سیستمیک 0.47 [35٪] میلی لیتر در ساعت بر کیلوگرم بود. پس از تجویز زیر جلدی Mircera 0.8 میکروگرم بر کیلوگرم در بیماران CKD که دیالیز صفاقی دریافت می کردند، نیمه عمر نهایی 124 [57٪] ساعت بود. جمعیت های خاص فارماکوکینتیک متوکسی پلی اتیلن گلیکول-اپوئتین بتا بر اساس سن تغییر نکرد (محدوده: 6-89 سال)، جنسیت، نژاد، نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh)، محل تزریق زیر جلدی (شکم، بازو یا ران)، یا استفاده از دیالیز. بیماران کودکان تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت با داده های 103 بیمار کودک 6 ماه تا 17 سال و 524 بیمار بزرگسال انجام شد. بیماران اطفال Mircera را به صورت داخل وریدی (N=63، همه تحت همودیالیز) یا زیر جلدی (N=40، n=17 در قبل از دیالیز، n=18 در دیالیز صفاقی و n=5 در همودیالیز) دریافت کردند. تجزیه و تحلیل متغیرهای کمکی یک اثر مثبت وزن بدن بر کلیرانس (CL) و حجم توزیع (V) و یک اثر مثبت سن بر روی V را نشان داد. هنگامی که این اثرات متغیر همراه با افزودن فراهمی زیستی زیر جلدی کودکان 67 درصد در نظر گرفته شد، در مقایسه با 31 درصد در بزرگسالان، هیچ تفاوتی در خواص فارماکوکینتیک Mircera در بیماران اطفال در مقایسه با بیماران بزرگسال مشاهده نشد.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعاتی که در زیر توضیح داده می‌شود، با بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعات دیگر، از جمله مطالعات Mircera یا سایر محصولات متوکسی پلی‌اتیلن گلیکول-اپوئتین بتا، جلوگیری می‌کند. آنتی بادی های خنثی کننده میرسرا که با اریتروپویتین درون زا و سایر ESA ها واکنش متقابل نشان می دهند، می تواند منجر به PRCA یا کم خونی شدید (با یا بدون سایر سیتوپنی ها) شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. در مقایسه با تزریق زیر جلدی، راه تزریق داخل وریدی ممکن است خطر ایجاد آنتی‌بادی‌های ضد Mircera را کاهش دهد. در 1789 بیمار تحت درمان با Mircera در مطالعات بالینی، آزمایش آنتی بادی با استفاده از روش ایمونوسوربنت مرتبط با آنزیم (ELISA) در ابتدا و در طول درمان انجام شد. توسعه آنتی بادی در هیچ یک از بیماران مشاهده نشد. آزمایش الایزا در 104 بیمار اطفال انجام شد. در مطالعه اول (NCT00717366)، نمونه خون برای اندازه گیری آنتی بادی های ضد Mircera و anti-EPO در هفته 1، هفته 13، هفته 21 و هفته 73 جمع آوری شد. در مطالعه دوم (NCT03552393)، آنها در هفته 1، هفته 9، در هر زمان مثبت در بیماران در هفته 21 اندازه گیری شدند. مطالعه کنید در مطالعه دوم، دو بیمار از نظر آنتی بادی های ضد Mircera و anti-EPO مثبت شدند. برای یک بیمار، نمونه های هفته اول قبل از اولین تجویز Mircera قبلا مثبت بود. بیمار دوم در هفته 21 آزمایش مثبت گذرا داشت. حضور گذرا آنتی بادی ها پاسخ را خنثی نکرد و با هیچ عارضه جانبی همراه نبود. به دلیل شیوع کم آنتی بادی های ضد دارو، اثر این آنتی بادی ها بر فارماکوکینتیک، فارماکودینامیک، ایمنی و/یا اثربخشی محصولات متوکسی پلی اتیلن گلیکول-اپوئتین بتا ناشناخته است.