متیلن آبی

تزریق متیلن بلو برای درمان بیماران کودکان و بزرگسالان مبتلا به متهموگلوبینمی اکتسابی اندیکاسیون دارد. تزریق متیلن بلو یک عامل کاهش اکسیداسیون است که برای درمان بیماران کودکان و بزرگسالان مبتلا به متهموگلوبینمی اکتسابی نشان داده شده است.

mg/kg 1 را به صورت داخل وریدی طی 30-5 دقیقه تجویز کنید. (2.1) اگر سطح متهموگلوبین بالای 30 درصد باقی بماند یا اگر علائم بالینی باقی بماند، یک ساعت پس از اولین دوز، دوز را تا 1 میلی گرم بر کیلوگرم تکرار کنید. (2.1) در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید یک دوز واحد mg/kg 1 تجویز کنید. (2.2)

2.1 دوز و نحوه تجویز قبل از تزریق متیلن بلو، دسترسی وریدی ثبت شده را تضمین کنید. از تزریق زیر جلدی متیلن بلو خودداری کنید. تزریق متیلن بلو 1 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی طی 30-5 دقیقه انجام شود. اگر سطح متهموگلوبین بیش از 30 درصد باقی بماند یا علائم و نشانه‌های بالینی باقی بماند، ممکن است یک ساعت پس از اولین دوز، یک دوز تکراری تزریق متیلن بلو 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم تجویز شود. اگر متهموگلوبینمی پس از 2 دوز تزریق متیلن بلو برطرف نشد، مداخلات جایگزین را برای درمان متهموگلوبینمی شروع کنید.

2.2 دوز توصیه شده برای نارسایی کلیوی دوز توصیه شده تزریق متیلن بلو در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید (eGFR 15-59 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) یک دوز منفرد 1 میلی گرم بر کیلوگرم است. اگر سطح متهموگلوبین بیش از 30 درصد باقی بماند یا اگر علائم بالینی 1 ساعت پس از مصرف دارو باقی بماند، مداخلات جایگزین را برای درمان متهموگلوبینمی شروع کنید.

2.3 آماده سازی تزریق متیلن بلو هیپوتونیک است و ممکن است قبل از استفاده در محلول 50 میلی لیتری تزریق دکستروز 5 درصد رقیق شود تا از درد موضعی به ویژه در جمعیت کودکان جلوگیری شود. محلول رقیق شده را بلافاصله پس از آماده سازی استفاده کنید. از رقیق شدن با محلول های کلرید سدیم خودداری کنید، زیرا ثابت شده است که کلرید حلالیت متیلن بلو را کاهش می دهد. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. قسمت استفاده نشده را دور بریزید.

تزریق متیلن بلو، USP: 50 میلی گرم در 10 میلی لیتر (5 میلی گرم در میلی لیتر) (0.5٪) محلول آبی تیره شفاف در ویال های تک دوز. 50 میلی گرم در 10 میلی لیتر (5 میلی گرم در میلی لیتر) (0.5٪) ویال تک دوز. (3)

تزریق متیلن بلو در شرایط زیر منع مصرف دارد: واکنش های شدید حساسیت به متیلن بلو یا هر رنگ تیازین دیگری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به کمبود گلوکز-6-فسفات دهیدروژناز (G6PD) به دلیل خطر کم خونی همولیتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.4) مراجعه کنید]. تزریق متیلن بلو در شرایط زیر منع مصرف دارد (4): حساسیت شدید به متیلن بلو بیماران مبتلا به کمبود گلوکز-6-فسفات دهیدروژناز (G6PD) به دلیل خطر کم خونی همولیتیک

تداخلات دارویی قابل توجه بالینی با تزریق متیلن بلو در زیر توضیح داده شده است: استفاده همزمان از تزریق متیلن بلو با سایر داروهایی که بر سیستم انتقال دهنده عصبی سروتونرژیک تأثیر می گذارند منجر به سندرم سروتونین شده است. اگرچه مکانیسم به وضوح درک نشده است، گزارش های ادبیات نشان می دهد که متیلن بلو یک مهار کننده قوی برگشت پذیر مونوآمین اکسیداز است. از مصرف همزمان متیلن بلو با محصولات دارویی که انتقال سروتونرژیک را افزایش می‌دهند از جمله داروهای ضد افسردگی مانند SSRIs (مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین)، SNRIs (مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین)، MAOIs (مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز، اپیون پرومین، کلوبوس)، میرتازاپین، لینزولید، مواد افیونی و دکسترومتورفان به دلیل پتانسیل واکنش های جدی CNS، از جمله سندرم بالقوه کشنده سروتونین. اگر نمی توان از تزریق داخل وریدی متیلن بلو در بیماران تحت درمان با محصولات دارویی سروتونرژیک اجتناب کرد، کمترین دوز ممکن را انتخاب کنید و تا 4 ساعت پس از تجویز بیمار را از نزدیک از نظر اثرات CNS تحت نظر قرار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: سندرم سروتونین با مصرف همزمان داروهای سروتونرژیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] آنافیلاکسی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] فقدان اثربخشی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) ] آنمی همولیتیک دستگاه های نظارتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] تأثیرات بر توانایی رانندگی و کار با ماشین آلات [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] تداخل با آزمایش‌های آزمایشگاهی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی گزارش‌شده (≥2%) شامل سردرد، هیپوکالمی، اسهال، هیپومنیزیمی، میوکلونوس، تهوع، و پدیده‌ای شبیه تشنج بود. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Meitheal Pharmaceuticals Inc. در 1-844-824-8426 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی تزریق متیلن بلو در بزرگسالان مبتلا به متهموگلوبینمی اکتسابی در 24 بیمار که حداقل 1 دوز تزریق متیلن بلو دریافت کرده بودند ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیشتر دوزهای تجویز شده mg/kg 1 (88.5 درصد) بود، اما دوزهای mg/kg 1 تا mg/kg 2 تجویز شد. همه بیماران حداقل یک دوز تزریق متیلن بلو دریافت کردند. دو دوز دریافت کردند. عوارض جانبی جدی در 4.2 درصد از بیمارانی که تزریق متیلن بلو دریافت کردند رخ داد. یک واکنش جانبی جدی از پدیده شبه تشنج در یک بیمار گزارش شد. عوارض جانبی (≥2%) شامل سردرد، هیپوکالمی، اسهال، هیپومنیزیمی، میوکلونوس، حالت تهوع و پدیده‌های شبه تشنج بود. ایمنی تزریق متیلن بلو در بیماران اطفال مبتلا به متهموگلوبینمی اکتسابی در دو سری موارد گذشته نگر که شامل دو بیمار کودک تحت درمان با تزریق متیلن بلو و 12 بیمار تحت درمان با محصول متیلن بلو دیگری بود، ارزیابی شد. مجموعه موارد شامل بیماران در گروه‌های سنی زیر بود: 3 نوزاد (کمتر از 1 ماه)، 4 نوزاد (1 ماه تا کمتر از 2 سال)، 4 کودک (2 سال تا کمتر از 12 سال)، و 3 نوجوان (12 سال تا کمتر از 17 سال). مشخصات ایمنی در بیماران اطفال مشابه بیماران بزرگسال بود. سایر واکنش های نامطلوب گزارش شده به دنبال مصرف محصولات کلاس متیلن بلو شامل موارد زیر است: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: کم خونی همولیتیک، همولیز، هیپربیلی روبینمی اختلالات قلبی: تپش قلب، تاکی کاردی اختلالات چشمی: خارش چشم، پرخونی چشم، تاری دید اختلالات گوارشی: درد زیر شکم، خشکی دهان، نفخ شکم، گلوسوداینیا، اختلالات در محل تجویز اختلالات عمومی: مرگ، بیرون زدگی محل انفوزیون، سفت شدن محل انفوزیون، خارش محل انفوزیون، تورم محل انفوزیون، کهیر محل انفوزیون، تورم محیطی، تشنگی بررسی ها: افزایش آنزیم های کبدی اختلالات اسکلتی-عضلانی و بافت همبند: میالژی اختلالات مدیای ادراری و تنفسی ادراری و ریوی : احتقان بینی، درد اوروفارنکس، رینوره، عطسه اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: زخم نکروز، پاپول، سمیت نوری اختلالات عروقی: فشار خون بالا

افت فشار خون، خس خس سینه و کاهش اکسیژن رسانی در بیمارانی که محصولات کلاس متیلن بلو را در دوزهای منفرد 3 میلی گرم بر کیلوگرم یا بیشتر دریافت کرده اند گزارش شده است. تجویز دوزهای بزرگ داخل وریدی (دوز تجمعی ≥ 7 میلی گرم بر کیلوگرم) یک محصول کلاس متیلن بلو باعث تهوع، استفراغ، درد پیش قلب، تنگی نفس، تاکی پنه، تنگی قفسه سینه، تاکی کاردی، دلهره، لرزش، میدریاز، لک آبی غشای ادرار، غشای مخاطی، تیرگی پوست، درد پیش قلب پارستزی، سردرد، گیجی، متهموگلوبینمی خفیف (تا 7٪) و تغییرات الکتروکاردیوگرام (صاف شدن یا وارونگی موج T). این اثرات 2-12 ساعت پس از تجویز ادامه یافت. مصرف بیش از حد شدید (تک دوز 20 میلی گرم بر کیلوگرم یا بیشتر) یک محصول کلاس متیلن بلو باعث همولیز شدید داخل عروقی، هیپربیلی روبینمی و مرگ می شود. در صورت مصرف بیش از حد متیلن بلو، بیمار را تا رفع علائم و نشانه ها تحت نظر نگه دارید، از نظر مسمومیت های قلبی ریوی، خونی و عصبی تحت نظر قرار دهید و در صورت لزوم اقدامات حمایتی را انجام دهید.

خلاصه خطر تزریق متیلن بلو ممکن است در صورت تزریق به یک زن باردار باعث آسیب به جنین شود. تزریق داخل آمنیوتیک در زنان باردار با محصول کلاس متیلن بلو در سه ماهه دوم بارداری با آترزی روده نوزاد و مرگ جنین همراه بود. متیلن بلو در موش‌ها و خرگوش‌ها هنگامی که به صورت خوراکی در دوزهای حداقل 32 و 16 برابر دوز بالینی 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم تجویز می‌شد، در موش‌ها و خرگوش‌ها نتایج نامطلوب ایجاد کرد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی تزریق داخل آمنیوتیک یک محصول کلاس متیلن بلو چند ساعت تا چند روز قبل از تولد می تواند منجر به هیپربیلی روبینمی، کم خونی همولیتیک، رنگ آمیزی پوست، متهموگلوبینمی، دیسترس تنفسی و حساسیت به نور در نوزاد شود. پس از تزریق متیلن بلو به یک زن باردار در ترم، نوزاد را از نظر این عوارض جانبی مشاهده کنید و مراقبت های حمایتی را انجام دهید. داده های حیوانی متیلن بلو به صورت خوراکی به موش های باردار در دوزهای 50 تا 350 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، در طول دوره اندامزایی تجویز شد. سمیت مادر و جنین در تمام دوزهای متیلن بلو مشاهده شد و در دوزهای 200 و 350 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشهودتر بود. سمیت مادر شامل افزایش وزن طحال بود. سمیت های جنینی شامل کاهش وزن جنین، از دست دادن پس از لانه گزینی، ادم و ناهنجاری ها از جمله بزرگ شدن بطن های جانبی بود. دوز 200 mg/kg (1200 mg/m2) در موش‌ها تقریباً 32 برابر دوز بالینی mg/kg 1 بر اساس سطح بدن است. متیلن بلو به صورت خوراکی به خرگوش های باردار در دوزهای 50، 100 یا 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، در طول دوره اندامزایی تجویز شد. مرگ مادر در دوز 100 میلی گرم بر کیلوگرم متیلن بلو مشاهده شد. سمیت جنینی شامل سقط خود به خود در تمام سطوح دوز و ناهنجاری (فتق ناف) در دوزهای 100 و 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بود. دوز mg/kg 50 (600 mg/m2) در خرگوش تقریباً 16 برابر دوز بالینی mg/kg 1 بر اساس سطح بدن است.

ایمنی و اثربخشی تزریق متیلن بلو برای درمان متهموگلوبینمی اکتسابی در بیماران اطفال ثابت شده است. استفاده از تزریق متیلن بلو توسط دو سری موارد گذشته نگر پشتیبانی می شود که شامل 2 بیمار کودک تحت درمان با تزریق متیلن بلو و 12 بیمار تحت درمان با محصول دیگر کلاس متیلن بلو است. مجموعه موارد شامل بیماران اطفال در گروه های سنی زیر بود: 3 نوزاد (کمتر از 1 ماه)، 4 نوزاد (یک ماه تا کمتر از 2 سال)، 4 کودک (2 سال تا کمتر از 12 سال)، و 3 نوجوان (12 سال تا کمتر از 17 سال). پیامدهای اثربخشی در بیماران اطفال و بزرگسالان در هر دو سری مورد ثابت بود.

مطالعات بالینی تزریق متیلن بلو شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. شناخته شده است که تزریق متیلن بلو به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود، بنابراین خطر عوارض جانبی به این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که احتمال کاهش عملکرد کلیه در بیماران مسن بیشتر است، درمان متهموگلوبینمی در این بیماران باید از کمترین تعداد دوزهای مورد نیاز برای دستیابی به پاسخ استفاده کند [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید].

متیلن بلو یک عامل کاهش اکسیداسیون است. نام شیمیایی آن 3،7-bis(dimethylamino)phenothiazin-5-ium، کلرید هیدرات است. فرمول مولکولی متیلن بلو C 16 H 18 ClN 3 S است

• xH 2 O و وزن مولکولی آن 319.85 گرم در مول برای فرم بی آب. فرمول ساختاری متیلن بلو این است: تزریق متیلن بلو، USP یک محلول استریل است که برای تزریق داخل وریدی در نظر گرفته شده است. هر میلی لیتر محلول حاوی 5 میلی گرم متیلن بلو، USP و آب تزریقی USP است. Methylene Blue Injection، USP یک محلول شفاف آبی تیره با مقدار pH بین 3.0 تا 4.5 است. اسمولالیته بین 10 تا 15 mOsm/kg است. تزریق متیلن بلو، قدرت USP بر حسب تری هیدرات بیان می شود. فرمول ساختاری

12.1 مکانیسم اثر متیلن بلو یک رنگ تیازین محلول در آب است که تبدیل غیر آنزیمی اکسیداسیون و کاهش متیلن بلو را به هموگلوبین ترویج می کند. در محل، متیلن بلو ابتدا از طریق NADPH ردوکتاز به لوکومتیلن آبی (LMB) تبدیل می شود. این مولکول LMB است که آهن آهن metHb را به حالت آهنی هموگلوبین طبیعی کاهش می دهد.

12.2 فارماکودینامیک غلظت های کم متیلن بلو باعث افزایش سرعت تبدیل متهموگلوبین به هموگلوبین در داخل بدن می شود. مشاهده شده است که متیلن بلو به طور انتخابی بافت ها را رنگ آمیزی می کند. ارتباط مواجهه-پاسخ یا ایمنی برای متیلن ناشناخته است. الکتروفیزیولوژی قلب نتایج یک مطالعه QT کامل نشان داد که تزریق متیلن بلو در دوز 2 میلی گرم بر کیلوگرم به عنوان انفوزیون داخل وریدی 5 دقیقه هیچ تأثیری بر فواصل QT، PR یا QRS نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک میانگین (CV%) C max و AUC متیلن بلو 2917 نانوگرم در میلی لیتر (39%) و 13977 نانوگرم

• ساعت در میلی لیتر (21%) پس از دوز 2 میلی گرم بر کیلوگرم که به صورت انفوزیون داخل وریدی 5 دقیقه ای تجویز می شود. توزیع میانگین ± انحراف معیار حجم توزیع حالت پایدار دوز 2 میلی گرم بر کیلوگرم تزریق متیلن بلو 58 ± 255 لیتر بود. میانگین اتصال متیلن بلو به پروتئین پلاسما تقریباً 94 درصد در شرایط آزمایشگاهی است. متیلن بلو در شرایط آزمایشگاهی تقسیم بندی وابسته به غلظت به سلول های خونی را نشان می دهد. نسبت خون به پلاسما 8/2 ± 1/5 در 5 دقیقه از شروع دوز 2 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت انفوزیون داخل وریدی 5 دقیقه ای بود و در یک مطالعه بالینی به 0.6 در 4 ساعت رسید. متیلن بلو یک سوبسترا برای ناقل P-گلیکوپروتئین (P-gp، ABCB1) است، اما برای BCRP یا OCT2 در شرایط آزمایشگاهی نیست. حذف متیلن بلو در انسان نیمه عمر تقریباً 24 ساعت دارد. متابولیسم متیلن بلو توسط CYPs 1A2، 2C19 و 2D6 در شرایط آزمایشگاهی متابولیزه می شود. با این حال، به نظر می رسد مسیر غالب در شرایط آزمایشگاهی، کونژوگه UGT با واسطه توسط آنزیم های UGT متعدد، از جمله UGT1A4 و UGT1A9 باشد. Azure B که یک ناخالصی جزئی در متیلن بلو است، همچنین در انسان به عنوان متابولیت متیلن بلو با نسبت کلی دارو/متابولیت AUC بیشتر از 6:1 تشکیل می‌شود. Azure B 8 برابر قدرت کمتری نسبت به متیلن بلو دارد. دفع تقریباً 40 درصد متیلن بلو بدون تغییر در ادرار دفع می شود. جمعیت‌های خاص نارسایی کلیوی پس از یک دوز 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم متیلن بلو، AUC 0-96 ساعت در افراد با خفیف (نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) 60 تا 89 میلی‌لیتر در دقیقه (39-29 میلی‌لیتر در دقیقه/1.5) 52 درصد، 116 درصد و 192 درصد افزایش یافت. mL/min/1.73 m2)، و به ترتیب نارسایی کلیوی شدید (eGFR 15-29 mL/min/1.732 m2). C max در افراد دارای نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب 42، 34 و 15 درصد افزایش یافت [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. نیمه عمر در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​بدون تغییر بود. AUC 0-96 ساعت Azure B پس از یک دوز 1 mg/kg 29٪، 94٪ و 339٪ در افراد با خفیف (نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) 60 - 89 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 m2)، متوسط (eGFR 0-19) و متوسط (eGFR/19-03) افزایش یافت. (eGFR 15-29 mL/min/1.732 m2) به ترتیب نارسایی کلیوی. C max در افراد دارای نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب 23، 13 و 65 درصد افزایش یافت [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. مطالعات تداخلات دارویی مطالعات بالینی تجویز دوز mg/kg 2 متیلن بلو با میدازولام (یک سوبسترای CYP3A4)، کافئین (یک سوبسترای CYP1A2)، وارفارین (یک سوبسترای CYP2C9) و دکسترومتورفان (یک سوبسترای CYP2D) تاثیری بر این موارد نداشت. بسترها در مقایسه با قرار گرفتن در معرض آنها بدون تزریق متیلن بلو. مطالعات آزمایشگاهی سیتوکروم P450 (CYP450) آنزیم های متیلن بلو ایزوآنزیم های CYP 1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6 و 3A4/5 را مهار می کند. مهار وابسته به زمان احتمالی CYP2C9، CYP2D6 و CYP3A4/5 (تستوسترون به عنوان سوبسترا) نیز مشاهده شد. متیلن بلو CYP1A2 را القا می کند اما CYP2B6 یا CYP3A4 را القا نمی کند. UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) متیلن بلو UGT1A9 و UGT1A4 را مهار می کند، اما UGTs 1A1، 1A3، 1A6، 2B7 یا 2B15 را به طور قابل توجهی مهار نمی کند. انتقال دهنده متیلن بلو هم بستر و هم یک مهارکننده P-gp است اما بستری برای BCRP یا OCT2 در شرایط آزمایشگاهی نیست. متیلن بلو یک مهارکننده قابل توجه BCRP، OAT1، OAT3، OAT1B1 یا OAT1B3 نیست. متیلن بلو OCT2، MATE1 و MATE2-K را مهار می کند.

متیلن بلو یک رنگ تیازین محلول در آب است که باعث تبدیل غیر آنزیمی اکسیداسیون و کاهش متابولیک به هموگلوبین می شود. در محل، متیلن بلو ابتدا از طریق NADPH ردوکتاز به لوکومتیلن آبی (LMB) تبدیل می شود. این مولکول LMB است که آهن آهن metHb را به حالت آهنی هموگلوبین طبیعی کاهش می دهد.

غلظت کم متیلن بلو سرعت تبدیل متهموگلوبین به هموگلوبین را افزایش می دهد. مشاهده شده است که متیلن بلو به طور انتخابی بافت ها را رنگ آمیزی می کند. ارتباط مواجهه-پاسخ یا ایمنی برای متیلن ناشناخته است. الکتروفیزیولوژی قلب نتایج یک مطالعه QT کامل نشان داد که تزریق متیلن بلو در دوز 2 میلی گرم بر کیلوگرم به عنوان انفوزیون داخل وریدی 5 دقیقه هیچ تأثیری بر فواصل QT، PR یا QRS نداشت.

میانگین (CV%) C max و AUC متیلن بلو 2917 نانوگرم در میلی لیتر (39%) و 13977 نانوگرم

• ساعت در میلی لیتر (21%) پس از دوز 2 میلی گرم بر کیلوگرم که به صورت انفوزیون داخل وریدی 5 دقیقه ای تجویز می شود. توزیع میانگین ± انحراف معیار حجم توزیع حالت پایدار دوز 2 میلی گرم بر کیلوگرم تزریق متیلن بلو 58 ± 255 لیتر بود. میانگین اتصال متیلن بلو به پروتئین پلاسما تقریباً 94 درصد در شرایط آزمایشگاهی است. متیلن بلو در شرایط آزمایشگاهی تقسیم بندی وابسته به غلظت به سلول های خونی را نشان می دهد. نسبت خون به پلاسما 8/2 ± 1/5 در 5 دقیقه از شروع دوز 2 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت انفوزیون داخل وریدی 5 دقیقه ای بود و در یک مطالعه بالینی به 0.6 در 4 ساعت رسید. متیلن بلو یک سوبسترا برای ناقل P-گلیکوپروتئین (P-gp، ABCB1) است، اما برای BCRP یا OCT2 در شرایط آزمایشگاهی نیست. حذف متیلن بلو در انسان نیمه عمر تقریباً 24 ساعت دارد. متابولیسم متیلن بلو توسط CYPs 1A2، 2C19 و 2D6 در شرایط آزمایشگاهی متابولیزه می شود. با این حال، به نظر می رسد مسیر غالب در شرایط آزمایشگاهی، کونژوگه UGT با واسطه توسط آنزیم های UGT متعدد، از جمله UGT1A4 و UGT1A9 باشد. Azure B که یک ناخالصی جزئی در متیلن بلو است، همچنین در انسان به عنوان متابولیت متیلن بلو با نسبت کلی دارو/متابولیت AUC بیشتر از 6:1 تشکیل می‌شود. Azure B 8 برابر قدرت کمتری نسبت به متیلن بلو دارد. دفع تقریباً 40 درصد متیلن بلو بدون تغییر در ادرار دفع می شود. جمعیت‌های خاص نارسایی کلیوی پس از یک دوز 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم متیلن بلو، AUC 0-96 ساعت در افراد با خفیف (نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) 60 تا 89 میلی‌لیتر در دقیقه (39-29 میلی‌لیتر در دقیقه/1.5) 52 درصد، 116 درصد و 192 درصد افزایش یافت. mL/min/1.73 m2)، و به ترتیب نارسایی کلیوی شدید (eGFR 15-29 mL/min/1.732 m2). C max در افراد دارای نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب 42، 34 و 15 درصد افزایش یافت [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. نیمه عمر در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​بدون تغییر بود. AUC 0-96 ساعت Azure B پس از یک دوز 1 mg/kg 29٪، 94٪ و 339٪ در افراد با خفیف (نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) 60 - 89 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 m2)، متوسط (eGFR 0-19) و متوسط (eGFR/19-03) افزایش یافت. (eGFR 15-29 mL/min/1.732 m2) به ترتیب نارسایی کلیوی. C max در افراد دارای نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب 23، 13 و 65 درصد افزایش یافت [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. مطالعات تداخلات دارویی مطالعات بالینی تجویز دوز mg/kg 2 متیلن بلو با میدازولام (یک سوبسترای CYP3A4)، کافئین (یک سوبسترای CYP1A2)، وارفارین (یک سوبسترای CYP2C9) و دکسترومتورفان (یک سوبسترای CYP2D) تاثیری بر این موارد نداشت. بسترها در مقایسه با قرار گرفتن در معرض آنها بدون تزریق متیلن بلو. مطالعات آزمایشگاهی سیتوکروم P450 (CYP450) آنزیم های متیلن بلو ایزوآنزیم های CYP 1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6 و 3A4/5 را مهار می کند. مهار وابسته به زمان احتمالی CYP2C9، CYP2D6 و CYP3A4/5 (تستوسترون به عنوان سوبسترا) نیز مشاهده شد. متیلن بلو CYP1A2 را القا می کند اما CYP2B6 یا CYP3A4 را القا نمی کند. UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) متیلن بلو UGT1A9 و UGT1A4 را مهار می کند، اما UGTs 1A1، 1A3، 1A6، 2B7 یا 2B15 را به طور قابل توجهی مهار نمی کند. انتقال دهنده متیلن بلو هم بستر و هم یک مهارکننده P-gp است اما بستری برای BCRP یا OCT2 در شرایط آزمایشگاهی نیست. متیلن بلو یک مهارکننده قابل توجه BCRP، OAT1، OAT3، OAT1B1 یا OAT1B3 نیست. متیلن بلو OCT2، MATE1 و MATE2-K را مهار می کند.

جهش زایی، اختلال در باروری در یک مطالعه سرطان زایی دو ساله، دوزهای خوراکی متیلن بلو با دوزهای 5، 25 یا 50 میلی گرم بر کیلوگرم به موش ها داده شد. متیلن بلو باعث آدنوم جزایر پانکراس یا کارسینوم (ترکیب) در موش های صحرایی نر شد. در یک مطالعه سرطان زایی دو ساله، دوزهای خوراکی متیلن بلو در دوزهای 2.5، 12.5 یا 25 میلی گرم بر کیلوگرم به موش ها داده شد. هیچ یافته نئوپلاستیک مرتبط با دارو در موش وجود نداشت. متیلن بلو در سنجش جهش ژنی در باکتری ها (آزمون ایمز)، و در آزمایش تبادل کروماتید خواهر در شرایط آزمایشگاهی و آزمایش انحراف کروموزومی آزمایشگاهی در سلول های تخمدان همستر چینی (CHO) ژنوتوکسیک بود. متیلن بلو برای القای میکرونوکلئوس در مغز استخوان یا خون محیطی جمع آوری شده از موش های تحت درمان با متیلن بلو منفی بود. مطالعات باروری با متیلن بلو انجام نشده است. در شرایط آزمایشگاهی، متیلن بلو تحرک اسپرم انسان را به صورت وابسته به غلظت کاهش داد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار سندرم سروتونین به بیماران در مورد احتمال ابتلا به سندرم سروتونین توصیه کنید، به ویژه با استفاده همزمان از عوامل سروتونرژیک مانند داروها برای درمان افسردگی و میگرن. به بیماران توصیه کنید در صورت بروز علائم زیر پس از درمان با تزریق متیلن بلو، فوراً به پزشک مراجعه کنند: تغییرات در وضعیت ذهنی، بی ثباتی اتونومیک، یا علائم عصبی عضلانی با یا بدون علائم گوارشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بارداری با استفاده از تزریق متیلن بلو در دوران بارداری زنان باردار را در مورد خطر احتمالی جنین برای جنین توصیه کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تغذیه با شیر مادر به بیماران توصیه کنید که شیردهی را تا 8 روز پس از درمان با تزریق متیلن بلو قطع کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. رانندگی و استفاده از ماشین آلات به بیماران توصیه کنید در طول درمان با تزریق متیلن بلو از رانندگی و استفاده از ماشین آلات خودداری کنند. رانندگی ممکن است در نتیجه حالت گیجی، سرگیجه و اختلالات چشمی احتمالی تحت تأثیر قرار گیرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. سمیت نوری به بیماران توصیه کنید که اقدامات محافظتی در برابر قرار گرفتن در معرض نور انجام دهند، زیرا ممکن است پس از تجویز متیلن بلو، سمیت نوری رخ دهد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. تغییر رنگ آبی مایع پوست و بدن به بیماران توصیه کنید که تزریق متیلن بلو ممکن است باعث تغییر رنگ آبی پوست و مایعات بدن شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. meitheal ® Mfd. برای Meitheal Pharmaceuticals Chicago, IL 60631 (USA) ©2024 Meitheal Pharmaceuticals Inc. Mfd. توسط Nanjing King-Friend Biochemical Pharmaceutical Co., Ltd. Nanjing, China 210061 دسامبر 2024 8M5AAM9-02

نگهداری در دمای 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار در دمای 15 تا 30 درجه سانتی گراد (59 تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است. [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید.] هر محصول یا مواد زائد استفاده نشده باید مطابق با رویه محلی دور ریخته شود. در یخچال یا فریز نکنید. ویال را در بسته بندی اصلی نگهداری کنید تا از نور محافظت شود. درب ظرف با لاتکس لاستیک طبیعی ساخته نشده است.