متیل فنیدیت

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• خطرات برای بیماران مبتلا به بیماری جدی قلبی: از مصرف در بیماران مبتلا به ناهنجاری‌های ساختاری قلبی شناخته شده، کاردیومیوپاتی، آریتمی‌های جدی ریتم قلبی، بیماری عروق کرونر یا سایر بیماری‌های جدی قلبی خودداری شود (5.2).
• افزایش فشار خون و ضربان قلب: فشار خون و نبض را کنترل کنید (5.3).
• عوارض جانبی روانپزشکی: قبل از شروع کپسول های طولانی مدت رهش متیل فنیدیت هیدروکلراید، بیماران را از نظر عوامل خطر برای ایجاد دوره مانیک غربال کنید. در صورت بروز علائم روان پریشی یا شیدایی جدید، مصرف کپسول های طولانی مدت رهش متیل فنیدات هیدروکلراید را در نظر بگیرید (5.4).
• پریاپیسم: اگر نعوظ غیرطبیعی یا مکرر و دردناک رخ دهد، بیماران باید فورا به دنبال مراقبت های پزشکی باشند (5.5).
• واسکولوپاتی محیطی، از جمله پدیده رینود: مشاهده دقیق تغییرات دیجیتال در طول درمان با کپسول‌های رهش طولانی‌مدت هیدروکلراید متیل فنیدات ضروری است. ارزیابی بالینی بیشتر (به عنوان مثال، ارجاع روماتولوژی) ممکن است برای بیمارانی که علائم یا علائم واسکولوپاتی محیطی را ایجاد می کنند مناسب باشد (5.6).
• سرکوب طولانی مدت رشد در بیماران اطفال: رشد (قد و وزن) در بیماران اطفال را به دقت کنترل کنید. بیماران اطفال که طبق انتظار رشد نمی کنند یا قد یا وزن اضافه نمی کنند ممکن است نیاز به قطع درمان داشته باشند (5.7).
• گلوکوم حاد زاویه بسته: بیماران تحت درمان با کپسول های متیل فنیدات هیدروکلراید طولانی رهش که در معرض خطر ابتلا به گلوکوم حاد زاویه بسته هستند (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به دوربینی قابل توجه) باید توسط چشم پزشک ارزیابی شوند (5.8).
• افزایش فشار داخل چشم (IOP) و گلوکوم: برای بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باز یا افزایش غیرطبیعی IOP، کپسول های متیل فنیدات هیدروکلراید طولانی رهش را تنها در صورتی تجویز کنید که منافع درمان بیشتر از خطر باشد. بیماران با سابقه افزایش غیرطبیعی IOP یا گلوکوم با زاویه باز را از نزدیک تحت نظر بگیرید (5.9).
• تیک‌های حرکتی و کلامی و بدتر شدن سندرم تورت: قبل از شروع کپسول‌های رهش طولانی مدت متیل فنیدات هیدروکلراید، سابقه خانوادگی را ارزیابی کنید و بیماران را از نظر تیک یا سندرم تورت ارزیابی بالینی کنید. به طور منظم بیماران را از نظر ظهور یا بدتر شدن تیک یا سندرم تورت تحت نظر بگیرید. در صورت مناسب بودن بالینی، درمان را قطع کنید (5.10).

5.1 سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد کپسول های طولانی مدت هیدروکلراید متیل فنیدیت پتانسیل بالایی برای سوء استفاده و سوء استفاده دارند. استفاده از کپسول های طولانی مدت متیل فنیدات هیدروکلراید، افراد را در معرض خطرات سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد که می تواند منجر به ایجاد یک اختلال مصرف مواد، از جمله اعتیاد شود. کپسول های طولانی رهش متیل فنیدات هیدروکلراید را می توان برای استفاده غیرپزشکی به کانال ها یا توزیع غیرقانونی هدایت کرد [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.2) مراجعه کنید]. استفاده نادرست و سوء استفاده از محرک های CNS، از جمله کپسول های متیل فنیدیت هیدروکلراید طولانی رهش، می تواند منجر به مصرف بیش از حد و مرگ شود [نگاه کنید به مصرف بیش از حد (10)]، و این خطر با دوزهای بالاتر یا روش های تجویز تایید نشده مانند خروپف یا تزریق افزایش می یابد. قبل از تجویز کپسول های طولانی مدت متیل فنیدیت هیدروکلراید، خطر سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد هر بیمار را ارزیابی کنید. به بیماران و خانواده های آنها در مورد این خطرات و دفع صحیح هر گونه داروی استفاده نشده آموزش دهید. به بیماران توصیه کنید که کپسول های طولانی رهش متیل فنیدیت هیدروکلراید را در مکانی امن و ترجیحاً در بسته نگهداری کنند و به بیماران آموزش دهید که کپسول های طولانی رهش متیل فنیدیت هیدروکلراید را به دیگران ندهند. در طول درمان با کپسول های طولانی مدت متیل فنیدات هیدروکلراید، خطر سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد هر بیمار را مجدداً ارزیابی کنید و مرتباً علائم و نشانه های سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد را بررسی کنید.

5.2 خطرات برای بیماران مبتلا به بیماری جدی قلبی مرگ ناگهانی در بیماران مبتلا به ناهنجاری‌های ساختاری قلبی یا سایر بیماری‌های جدی قلبی که با محرک‌های CNS با دوز توصیه‌شده ADHD درمان می‌شوند، گزارش شده است. از مصرف کپسول های متیل فنیدات هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران مبتلا به ناهنجاری های ساختاری قلبی شناخته شده، کاردیومیوپاتی، آریتمی قلبی جدی، بیماری عروق کرونر، یا سایر بیماری های جدی قلبی خودداری کنید.

5.3 افزایش فشار خون و ضربان قلب محرک های CNS باعث افزایش فشار خون (میانگین افزایش تقریباً 2 تا 4 میلی متر جیوه) و ضربان قلب (افزایش متوسط ​​تقریباً 3 تا 6 ضربه در دقیقه) می شوند. برخی از بیماران ممکن است افزایش بیشتری داشته باشند. تمام بیماران تحت درمان با متیل فنیدات هیدروکلراید را از نظر فشار خون بالا و تاکی کاردی کنترل کنید.

5.4 واکنش‌های نامطلوب روانپزشکی تشدید سایکوز از قبل موجود محرک‌های CNS ممکن است علائم اختلال رفتاری و اختلال فکری را در بیماران مبتلا به اختلال روان‌پریشی قبلی تشدید کند. القای یک دوره شیدایی در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی، محرک‌های CNS ممکن است باعث ایجاد یک دوره شیدایی یا خلقی مختلط در بیماران شود. قبل از شروع درمان با کپسول‌های طولانی‌رهش متیل فنیدات هیدروکلراید، بیماران را از نظر عوامل خطر ابتلا به دوره شیدایی (مانند همبودی یا سابقه علائم افسردگی یا سابقه خانوادگی خودکشی، اختلال دوقطبی یا افسردگی) غربال کنید. علائم جدید روان پریشی یا شیدایی محرک های CNS، در دوز توصیه شده، ممکن است علائم روان پریشی یا شیدایی (مانند توهم، تفکر هذیانی، یا شیدایی) را در بیماران بدون سابقه قبلی بیماری روان پریشی یا شیدایی ایجاد کنند. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از چندین مطالعه کوتاه‌مدت و کنترل‌شده با دارونما درباره محرک‌های CNS، علائم روان‌پریشی یا شیدایی در تقریباً 0.1٪ از بیماران تحت درمان با محرک CNS رخ داد، در مقایسه با 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما. در صورت بروز چنین علائمی، مصرف کپسول های طولانی مدت رهش متیل فنیدات هیدروکلراید را در نظر بگیرید.

5.5 پریاپیسم نعوظ های طولانی و دردناک، که گاهی نیاز به مداخله جراحی دارند، با استفاده از متیل فنیدات در بیماران مرد بزرگسال و کودکان گزارش شده است. اگرچه پریاپیسم با شروع متیل فنیدات گزارش نشد، اما پس از مدتی با متیل فنیدات، اغلب به دنبال افزایش دوز، ایجاد شد. پریاپیسم همچنین در طول ترک متیل فنیدات (تعطیلات دارویی یا در طول قطع مصرف) رخ داد. بیماران تحت درمان با کپسول های طولانی مدت متیل فنیدات هیدروکلراید که نعوظ غیرطبیعی پایدار یا مکرر و دردناک ایجاد می کنند باید فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند.

5.6 واسکولوپاتی محیطی، از جمله پدیده رینود، محرک‌های CNS، از جمله کپسول‌های متیل فنیدیت هیدروکلراید با رهش طولانی، که برای درمان ADHD استفاده می‌شوند، با واسکولوپاتی محیطی، از جمله پدیده رینود، مرتبط هستند. علائم و نشانه ها معمولا متناوب و خفیف هستند. با این حال، عواقب شامل زخم دیجیتال و / یا تجزیه بافت نرم است. اثرات واسکولوپاتی محیطی، از جمله پدیده رینود در گزارش های پس از بازاریابی و در دوز درمانی محرک های CNS در تمام گروه های سنی در طول دوره درمان مشاهده شد. علائم و نشانه ها به طور کلی پس از کاهش دوز یا محرک CNS بهبود یافتند. مشاهده دقیق تغییرات دیجیتال در طول درمان با کپسول های طولانی رهش متیل فنیدات هیدروکلراید ضروری است. ارزیابی بالینی بیشتر (به عنوان مثال، ارجاع روماتولوژی) ممکن است برای بیماران تحت درمان با کپسول های طولانی مدت رهش متیل فنیدات هیدروکلراید که علائم یا نشانه های واسکولوپاتی محیطی را ایجاد می کنند، مناسب باشد.

5.7 سرکوب طولانی مدت رشد در بیماران اطفال کپسول های طولانی مدت رهش متیل فنیدات هیدروکلراید برای استفاده تایید نشده است و در بیماران کودکان زیر 6 سال توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. محرک های CNS با کاهش وزن و کاهش سرعت رشد در بیماران اطفال مرتبط است. پیگیری دقیق وزن و قد در بیماران کودکان 7 تا 10 ساله که به صورت تصادفی در گروه‌های متیل فنیدیت یا درمان غیردارویی طی 14 ماه قرار گرفتند، و همچنین در زیرگروه‌های طبیعی بیماران بالای 36 ماه که به تازگی تحت درمان با متیل فنیدیت و تحت درمان با دارو قرار نگرفته‌اند (تا سنین 10 تا 1 سال)، بیمارانی که متیل‌فنیدات را دریافت کرده‌اند، پیشنهاد می‌کند. 7 روزهای در هفته در طول سال دارای کندی موقتی در سرعت رشد بودند (به طور متوسط، در مجموع حدود 2 سانتی متر رشد کمتر در قد و 2.7 کیلوگرم رشد کمتر در وزن در طول 3 سال)، بدون شواهدی از بازگشت مجدد رشد در این دوره رشد. رشد (وزن و قد) در بیماران اطفال تحت درمان با کپسول های طولانی مدت رهش متیل فنیدات هیدروکلراید را به دقت کنترل کنید. بیماران اطفال که طبق انتظار رشد نمی کنند یا قد یا وزن نمی کنند ممکن است نیاز به قطع درمان داشته باشند.

5.8 گلوکوم حاد زاویه بسته گزارش هایی از گلوکوم زاویه بسته همراه با درمان متیل فنیدات گزارش شده است. اگرچه مکانیسم مشخص نیست، بیمارانی که تحت درمان با کپسول های طولانی مدت متیل فنیدات هیدروکلراید هستند که در معرض خطر ابتلا به گلوکوم حاد زاویه بسته هستند (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به دوربینی قابل توجه) باید توسط چشم پزشک ارزیابی شوند.

5.9 افزایش فشار داخل چشم و گلوکوم گزارش هایی از افزایش فشار داخل چشم (IOP) مرتبط با درمان متیل فنیدات گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. برای بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باز یا افزایش غیرطبیعی فشار داخل چشم، کپسول های متیل فنیدات هیدروکلراید طولانی رهش را تنها در صورتی تجویز کنید که مزایای درمان بیشتر از خطر باشد. بیماران تحت درمان با کپسول های طولانی رهش متیل فنیدیت هیدروکلراید را که سابقه افزایش غیرطبیعی فشار داخل چشم یا گلوکوم با زاویه باز دارند را از نزدیک تحت نظر بگیرید.

5.10 تیک‌های حرکتی و کلامی و تشدید سندرم تورت محرک‌های CNS، از جمله متیل فنیدیت، با شروع یا تشدید تیک‌های حرکتی و کلامی مرتبط است. بدتر شدن سندرم تورت نیز گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. قبل از شروع کپسول های طولانی مدت متیل فنیدات هیدروکلراید، سابقه خانوادگی را ارزیابی کنید و بیماران را از نظر تیک یا سندرم تورت ارزیابی بالینی کنید. بیماران تحت درمان با کپسول های طولانی رهش متیل فنیدیت هیدروکلراید را از نظر ظهور یا بدتر شدن تیک یا سندرم تورت به طور منظم تحت نظر قرار دهید و در صورت لزوم درمان را قطع کنید.

موارد زیر در سایر بخش های برچسب گذاری با جزئیات بیشتر مورد بحث قرار می گیرند:

• سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد [به هشدارها، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.2، 9.3) نگاه کنید]]
• حساسیت بیش از حد شناخته شده به متیل فنیدیت یا سایر مواد تشکیل دهنده کپسول های طولانی رهش متیل فنیدات هیدروکلراید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]
• بحران فشار خون بالا هنگام استفاده همزمان با مهارکننده های مونوآمین اکسیداز [به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]
• خطرات برای بیماران مبتلا به بیماری جدی قلبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• افزایش فشار خون و ضربان قلب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• عوارض جانبی روانپزشکی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• پریاپیسم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)]
• واسکولوپاتی محیطی، از جمله پدیده رینود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• سرکوب طولانی مدت رشد در بیماران اطفال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• گلوکوم حاد زاویه بسته [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• افزایش فشار داخل چشم و گلوکوم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• تیک های حرکتی و کلامی و بدتر شدن سندرم تورت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی (بیشتر از 5٪ در طول بروز) سردرد، بی خوابی، درد بالای شکم، کاهش اشتها و بی اشتهایی بود (6). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Sandoz Inc. با شماره 1-800-525-8747 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. برنامه بالینی برای کپسول های طولانی مدت متیل فنیدات هیدروکلراید شامل 6 مطالعه بود: 2 مطالعه بالینی کنترل شده در کودکان مبتلا به ADHD در سنین 6 تا 12 سال و 4 مطالعه فارماکولوژی بالینی که در داوطلبان بالغ سالم انجام شده است. این مطالعات شامل 256 نفر بود. 195 کودک مبتلا به ADHD و 61 داوطلب بزرگسال سالم. آزمودنی ها کپسول های رهش طولانی مدت متیل فنیدات هیدروکلراید را در دوزهای 10 تا 40 میلی گرم در روز دریافت کردند. ایمنی کپسول های متیل فنیدیت هیدروکلراید طولانی رهش با ارزیابی فراوانی و ماهیت عوارض جانبی، آزمایش های معمول آزمایشگاهی، علائم حیاتی و وزن بدن ارزیابی شد. یک مطالعه گروهی موازی، دوسوکور، کنترل‌شده با پلاسبو برای ارزیابی اثربخشی و ایمنی کپسول‌های رهش طولانی‌مدت هیدروکلراید متیل فنیدات در کودکان مبتلا به ADHD در سنین 6 تا 12 سال انجام شد. همه آزمودنی‌ها کپسول‌های رهش طولانی مدت متیل فنیدیت هیدروکلراید را تا 4 هفته دریافت کردند و دوز آنها را قبل از ورود به فاز دوسوکور کارآزمایی به‌طور بهینه تنظیم کردند. در مرحله درمان دوسوکور 2 هفته ای این مطالعه، بیماران دارونما یا کپسول های رهش طولانی مدت متیل فنیدات هیدروکلراید را در دوز تیتر شده به صورت جداگانه (محدوده 10 میلی گرم تا 40 میلی گرم) دریافت کردند. عوارض جانبی با بروز بیش از 5 درصد در طول دوره 4 هفته ای اولیه تیتراسیون کپسول های طولانی مدت رهش متیل فنیدات هیدروکلراید تک کور در این مطالعه سردرد، بی خوابی، درد بالای شکم، کاهش اشتها و بی اشتهایی بود. عوارض جانبی با بروز بیش از 2% در میان افراد تحت درمان با کپسول های طولانی مدت رهش متیل فنیدات، در طول مرحله 2 هفته ای دوسوکور مطالعه بالینی، در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2: واکنش‌های نامطلوب در افراد تحت درمان با کپسول‌های با رهش طولانی‌مدت هیدروکلراید متیل فنیدات بیش از 2 درصد در مرحله 2 هفته‌ای دوسوکور، کپسول‌های طولانی‌رهش متیل فنیدات هیدروکلراید N = 65 N (%) N = 65 N (% N. 7) دارونما (N.7) (0.0) بی خوابی 2 (3.1) 0 (0.0) عوارض جانبی مرتبط با قطع درمان در درمان 2 هفته ای دوسوکور مرحله یک مطالعه گروهی موازی کنترل شده با دارونما در کودکان مبتلا به ADHD، یک فرد تحت درمان با کپسول های رهش طولانی مدت متیل فنیدات هیدروکلراید (1/65، 1.5%) به دلیل یک عارضه جانبی (خلق افسرده) متوقف شد. در دوره تیتراسیون یک سو کور این مطالعه، آزمودنی‌ها کپسول‌های رهش طولانی مدت متیل فنیدات هیدروکلراید را تا 4 هفته دریافت کردند. در این مدت در مجموع 6 نفر (6/161، 3.7٪) به دلیل عوارض جانبی قطع کردند. عوارض جانبی که منجر به قطع شد عبارت بودند از: عصبانیت (2 بیمار)، هیپومانیا، اضطراب، خلق افسرده، خستگی، میگرن و بی حالی.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید محصولات متیل فنیدیت شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش شده‌اند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عوارض جانبی گزارش شده با قرص های متیل فنیدات هیدروکلراید و کپسول های متیل فنیدات هیدروکلراید با رهش طولانی عفونت ها و آلودگی ها: نازوفارنژیت اختلالات خون و سیستم لنفاوی: لکوپنی، ترومبوسیتوپنی، کم خونی، اختلالات آنژیوفیفینی سیستم ایمنی، اختلالات حساسیت بیش از حد، آنکسی، اختلالات متابولیسم و تغذیه: کاهش اشتها، کاهش افزایش وزن و سرکوب رشد در طول مصرف طولانی مدت در کودکان اختلالات روانپزشکی: بی خوابی، اضطراب، بی قراری، بی قراری، روان پریشی (گاهی همراه با توهمات بینایی و لمسی)، خلق افسرده، افسردگی اختلالات سیستم عصبی: سردرد، سرگیجه، لرزش، دیسکینزی، از جمله حرکات کرئوآتتوئید، خواب آلودگی، تشنج، اختلالات عروق مغزی (شامل واسکولیت، خونریزی مغزی و حوادث عروقی مغز)، سندرم سروتونین در ترکیب با داروهای سروتونرژیک اختلالات بینایی اختلالات بینایی، اختلالات بینایی مشکل، اختلالات بینایی: تاکی کاردی، تپش قلب، افزایش فشار خون، آریتمی، آنژین صدری اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: سرفه اختلالات گوارشی: خشکی دهان، تهوع، استفراغ، درد شکم، سوء هاضمه اختلالات کبدی صفراوی: اختلال عملکرد کبدی غیرطبیعی از ترانس آمین کین و هپاتوز هپاتیک اختلالات بافت زیر جلدی: هیپرهیدروزیس، خارش، کهیر، درماتیت لایه بردار، ریزش موی سر، بثورات اریتم مولتی فرم، پورپورای ترومبوسیتوپنیک اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: آرترالژی، گرفتگی عضلانی، رابدومیولیز، تریسموس بررسی‌ها: بیماران مبتلا به ADHD و بررسی‌های کاهش وزن سردی محیطی، پدیده رینود واکنش‌های نامطلوب گزارش‌شده با سایر محصولات حاوی متیل فنیدات فهرست زیر واکنش‌های نامطلوبی را نشان می‌دهد که در قرص‌های متیل فنیدیت هیدروکلراید یا فرمول‌های کپسول‌های طولانی‌رهش هیدروکلراید متیل فنیدات که با سایر محصولات حاوی متیل‌فنیدات گزارش شده‌اند، فهرست نشده‌اند. اختلالات خونی و لنفاوی: پان سیتوپنی اختلالات سیستم ایمنی: واکنش‌های حساسیت مفرط، مانند تورم گوش، شرایط بولوز، فوران، اگزانتما اختلالات روانی: تأثیر بر بی‌توانی، شیدایی، بی‌حسی، تغییرات میل جنسی اختلالات سیستم عصبی: میگرن، تیک‌های حرکتی و کلامی، اختلالات میدریاکولار، افزایش فشار چشم: اختلالات میدریاکولار: افزایش فشار دیپلواپی. مرگ ناگهانی قلبی، انفارکتوس میوکارد، برادی کاردی، اکستراسیستول اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: درد حلق و حلق، تنگی نفس اختلالات گوارشی: اسهال، یبوست اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: آنژیونورتیک فیکس شده. اختلالات اسکلتی عضلانی، بافت همبند و استخوان: میالژی، انقباض عضلانی اختلالات کلیوی و ادراری: هماچوری اختلالات سیستم تناسلی و پستان: ژنیکوماستی اختلالات عمومی: خستگی، هیپرپیرکسی اختلالات دستگاه تناسلی ادراری: پریاپیسم

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در معرض داروهای ADHD از جمله کپسول های طولانی مدت رهش متیل فنیدات هیدروکلراید در دوران بارداری قرار دارند، بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند که بیماران را با تماس با ثبت ملی بارداری برای داروهای ADHD به شماره 1-866-961-2388 یا مراجعه به https://womensmentalhealth.org/adhd-medications/ ثبت نام کنند. خلاصه خطر مطالعات منتشر شده و گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد استفاده از متیل فنیدات در دوران بارداری، خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده‌اند. ممکن است خطراتی برای جنین در ارتباط با استفاده از محرک های CNS در دوران بارداری وجود داشته باشد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات رشد جنینی- جنینی با تجویز خوراکی متیل فنیدیت به موش‌های باردار و خرگوش در طول اندام‌زایی با دوزهای حداکثر 10 و 15 برابر، حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 60 میلی‌گرم در روز به نوجوانان بر اساس mg/m2، هیچ اثری بر رشد مورفولوژیکی مشاهده نشد. با این حال، اسپینا بیفیدا در خرگوش ها با دوز 52 برابر MRHD داده شده به نوجوانان مشاهده شد. کاهش وزن بدن توله سگ در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد با تجویز خوراکی متیل فنیدات به موش‌ها در طول بارداری و شیردهی با دوزهای 6 برابر MRHD که به نوجوانان داده می‌شود، مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی واکنش های نامطلوب جنین/نوزادی محرک های CNS، مانند کپسول های طولانی رهش متیل فنیدات هیدروکلراید، می توانند باعث انقباض عروق و در نتیجه کاهش پرفیوژن جفت شوند. هیچ عارضه جانبی جنینی و/یا نوزادی با استفاده از دوزهای درمانی متیل فنیدات در دوران بارداری گزارش نشده است. با این حال، زایمان زودرس و نوزادان کم وزن در مادران وابسته به آمفتامین گزارش شده است. داده‌های حیوانی در مطالعات رشد جنین و جنین که در موش‌ها و خرگوش‌ها انجام شد، متیل فنیدات به ترتیب تا 75 و 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به صورت خوراکی در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد. ناهنجاری‌ها (افزایش بروز اسپینا بیفیدا جنینی) در خرگوش‌ها در بالاترین دوز مشاهده شد که تقریباً 52 برابر MRHD 60 میلی‌گرم در روز به نوجوانان بر اساس mg/m2 است. سطح بدون تأثیر برای رشد جنین-جنین در خرگوش 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (15 برابر MRHD داده شده به نوجوانان بر اساس mg/m2) بود. هیچ شواهدی مبنی بر اثرات رشد مورفولوژیکی در موش‌ها وجود نداشت، اگرچه افزایش بروز تغییرات اسکلتی جنین در بالاترین سطح دوز (10 برابر MRHD 60 میلی‌گرم در روز به نوجوانان بر اساس mg/m2 داده می‌شد) مشاهده شد که برای مادر نیز سمی بود. سطح بدون تأثیر برای رشد جنین-جنین در موش 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (3 برابر MRHD بر اساس mg/m2) بود. هنگامی که متیل فنیدیت در طول بارداری و شیردهی در دوزهای تا 45 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش ها تجویز شد، افزایش وزن بدن فرزندان در بالاترین دوز کاهش یافت (6 برابر MRHD 60 میلی گرم در روز که به نوجوانان بر اساس mg/m2 داده می شد)، اما هیچ اثر دیگری بر رشد پس از زایمان مشاهده نشد. سطح بدون تأثیر برای رشد قبل و بعد از زایمان در موش‌ها mg/kg/day 15 بود (تقریباً 2 برابر MRHD که بر اساس mg/m2 به نوجوانان داده می‌شود).

8.2 خلاصه خطر شیردهی مقالات منتشر شده محدود، بر اساس نمونه گیری شیر از هفت مادر گزارش می دهد که متیل فنیدیت در شیر انسان وجود دارد، که منجر به دوزهای شیرخوار 0.16٪ تا 0.7٪ از دوز تنظیم شده با وزن مادر و نسبت شیر ​​به پلاسما بین 1.7 و 2 می شود. هیچ گزارشی از اثرات نامطلوب بر روی شیرخوار شیرده و هیچ اثری بر تولید شیر وجود ندارد. اثرات رشد عصبی طولانی مدت بر روی نوزادان از قرار گرفتن در معرض محرک ناشناخته است. فواید رشدی و سلامتی شیردهی باید همراه با نیاز بالینی مادر به کپسول های طولانی مدت رهش متیل فنیدات هیدروکلراید و هرگونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرده از کپسول های طولانی مدت متیل فنیدات هیدروکلراید یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی شیرخواران شیرده را از نظر واکنش های نامطلوب مانند بی قراری، بی خوابی، بی اشتهایی و کاهش افزایش وزن تحت نظر بگیرید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی کپسول های متیل فنیدیت هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران کودکان زیر 6 سال ثابت نشده است. در مطالعاتی که محصولات متیل فنیدیت طولانی رهش را ارزیابی کردند، بیماران 4 تا کمتر از 6 سال در معرض متیل فنیدات سیستمیک بالاتری نسبت به بیماران اطفال مسن با دوز مشابه داشتند. بیماران اطفال 4 تا <6 سال نیز بروز عوارض جانبی بالاتری از جمله کاهش وزن داشتند. ایمنی و اثربخشی کپسول های متیل فنیدیت هیدروکلراید با رهش طولانی برای درمان ADHD در کودکان 6 تا 12 ساله ثابت شده است. سرکوب طولانی مدت رشد باید در طول درمان با محرک ها، از جمله کپسول های طولانی رهش متیل فنیدات هیدروکلراید، کنترل شود. بیماران اطفال که طبق انتظار رشد نمی کنند یا وزن اضافه نمی کنند ممکن است نیاز به قطع درمان داشته باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان موش‌های تحت درمان با متیل فنیدات در اوایل دوره پس از تولد از طریق بلوغ جنسی، کاهش فعالیت حرکتی خود به خودی را در بزرگسالی نشان دادند. کسری در اکتساب یک تکلیف یادگیری خاص فقط در زنان مشاهده شد. دوزهایی که در آنها این یافته ها مشاهده شد، حداقل 4 برابر MRHD 60 میلی گرم در روز است که بر اساس mg/m2 به کودکان داده می شود. در مطالعه‌ای که بر روی موش‌های جوان انجام شد، متیل فنیدیت به‌صورت خوراکی با دوزهای حداکثر 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به مدت 9 هفته، از اوایل دوره پس از زایمان (روز 7 پس از زایمان) شروع شد و تا بلوغ جنسی (هفته 10 پس از زایمان) ادامه یافت. هنگامی که این حیوانات به عنوان بزرگسالان (هفته‌های 13 تا 14 پس از زایمان) مورد آزمایش قرار گرفتند، کاهش فعالیت حرکتی خود به خودی در نرها و ماده‌هایی که قبلاً با mg/kg/day 50 درمان شده بودند (تقریباً 4 برابر MRHD 60 میلی‌گرم در روز که به کودکان بر اساس mg/m 2 داده می‌شد) مشاهده شد یا بیشتر بر اساس تکلیف یادگیری خاص، مشاهده شد. زنان در معرض بالاترین دوز (8 برابر MRHD به کودکان بر اساس mg/m2 داده می شود). سطح بدون تأثیر برای رشد عصبی-رفتاری نوجوانان در موش‌ها mg/kg/day 5 بود (تقریباً 0.5 برابر MRHD داده‌شده به کودکان بر اساس mg/m2). اهمیت بالینی اثرات رفتاری طولانی مدت مشاهده شده در موش ناشناخته است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی کپسول های متیل فنیدیت هیدروکلراید با رهش طولانی مدت در جمعیت سالمندان مطالعه نشده است.

12.1 مکانیسم اثر متیل فنیدات هیدروکلراید یک محرک CNS است. نحوه عمل درمانی در ADHD مشخص نیست.

12.2 فارماکودینامیک متیل فنیدات یک مخلوط راسمیک متشکل از انانتیومرهای d- و l-threo است. انانتیومر d-threo از نظر دارویی فعال تر از انانتیومر L-threo است. متیل فنیدات بازجذب نوراپی نفرین و دوپامین را به داخل نورون پیش سیناپسی مسدود می کند و آزادسازی این مونوآمین ها را در فضای خارج عصبی افزایش می دهد. الکتروفیزیولوژی قلب یک مطالعه QT رسمی در بیمارانی که از کپسول های طولانی رهش متیل فنیدات هیدروکلراید استفاده می کنند، انجام نشده است. اثر دکس متیل فنیدات، انانتیومر فعال دارویی قرص متیل فنیدات هیدروکلراید، بر فاصله QT در یک مطالعه دوسوکور، دارونما و باز کنترل شده با دارونما (موکسی فلوکساسین) به دنبال دوزهای تک دوز دکس متیل فنیدات به میزان 40 میلی گرم در بزرگسالان سالم (50 میلی گرم روزانه) مورد بررسی قرار گرفت. الکتروکاردیوگرام تا 12 ساعت پس از مصرف جمع آوری شد. روش فردریکا برای تصحیح ضربان قلب برای استخراج فاصله QT اصلاح شده (QTcF) استفاده شد. حداکثر میانگین طولانی شدن فواصل QTcF کمتر از 5 میلی ثانیه بود و حد بالای فاصله اطمینان 90 درصد زیر 10 میلی ثانیه برای همه مقایسه‌های همسان با دارونما بود. این کمتر از آستانه نگرانی بالینی بود و هیچ رابطه پاسخ آشکار-قرارگیری وجود نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک کپسول طولانی رهش متیل فنیدات هیدروکلراید زمانی که به صورت خوراکی برای کودکان مبتلا به ADHD و بزرگسالان سالم تجویز می شود، یک پروفایل غلظت-زمان پلاسما دو وجهی ایجاد می کند (یعنی 2 پیک متمایز با فاصله تقریباً 4 ساعت). به دنبال دوزهای خوراکی چند بار در روز با کپسول های طولانی مدت متیل فنیدات هیدروکلراید، تجمع متیل فنیدیت انتظار نمی رود، با این حال، پس از تجویز خوراکی هیدروکلرفنید متیل فنیدات، یک روند صعودی خفیف در ناحیه متیل فنیدات در زیر منحنی و حداکثر غلظت پلاسما (C max1 و Cmax2) وجود دارد. کپسول برای بزرگسالان جذب فراهمی زیستی مطلق خوراکی متیل فنیدات در کودکان 8 ± 22 درصد برای دی متیل فنیدات و 3 ± 5 درصد برای ال-متیل فنیدات بود. فراهمی زیستی نسبی کپسول های متیل فنیدیت هیدروکلراید طولانی رهش که یک بار در روز تجویز می شود با دوز کل قرص متیل فنیدات هیدروکلراید که در 2 دوز به فاصله 4 ساعت در کودکان و بزرگسالان داده می شود قابل مقایسه است. سرعت جذب اولیه برای کپسول های متیل فنیدات هیدروکلراید طولانی رهش مشابه با قرص های متیل فنیدات هیدروکلراید است که با پارامترهای سرعت مشابه بین دو فرمول نشان داده شده است، یعنی زمان تاخیر اولیه (تأخیر T)، غلظت اولین پیک (C max1) و زمان رسیدن به اولین پیک در 1 ساعت (T . میانگین زمان تا حداقل بین اوج (T minip) و زمان تا پیک دوم (T max2) نیز برای کپسول‌های متیل فنیدیت هیدروکلراید طولانی رهش که یک بار در روز و قرص‌های متیل فنیدات هیدروکلراید در 2 دوز با فاصله 4 ساعت از هم داده می‌شوند مشابه است (شکل 1 و جدول 1 را برای متیل‌پنیدات مشاهده کنید) کپسول های طولانی رهش کپسول‌های متیل فنیدیت هیدروکلراید طولانی رهش که یک بار در روز داده می‌شوند، غلظت اوج دوم کمتر (Cmax2)، حداقل غلظت بین اوج بالاتر (C minip) و نوسانات اوج و پایین‌تر کمتری نسبت به قرص‌های متیل فنیدات هیدروکلراید داده شده در 2 دوز با فاصله 4 ساعت دارند. این به دلیل شروع زودتر و جذب طولانی تر از دانه های تاخیری است (شکل 1 و جدول 4 را ببینید). شکل 1: میانگین غلظت پلاسمایی - مشخصات زمانی متیل فنیدیت پس از یک دوز متیل فنیدیت هیدروکلراید کپسول طولانی رهش 40 میلی گرم و قرص متیل فنیدات هیدروکلراید 20 میلی گرم در دو دوز به فاصله 4 ساعت جدول 4: میانگین ± انحراف معیار و محدوده پارامترهای فارماکوکینتیک متیل فنیدیت پس از یک دوز کپسول متیل فنیدات هیدروکلراید طولانی مدت و قرص متیل فنیدات هیدروکلراید در دو دوز به فاصله 4 ساعت N = 15. جمعیت کودکان مردان بزرگسال فرمولاسیون دوز قرص متیل فنیدات هیدروکلراید 10 میلی گرم و 10 میلی گرم متیل فنیدات هیدروکلراید کپسول با رهش طولانی مدت قرص 20 میلی گرم متیل فنیدات هیدروکلراید قرص 10 میلی گرم و 10 میلی گرم متیل فنیدات هیدروکلراید 10 میلی گرم Methylphenidate Hydrochloride 10 mg 9 8 T تاخیر (ساعت) 0.24 ± 0.44 0.28 ± 0.46 1.0 ± 0.5 0.7 ± 0.2 0 - 1 0 - 1 0.7 - 1.3 0.3 - 1.0 T max1 (ساعت) 1.6 ± 0.0 0.8 ± 0.4 ± 1.9 2.0 ± 0.9 1 - 3 1 - 3 1.3 - 2.7 1.3 - 4.0 C max1 (ng/mL) 10.2 ± 4.2 10.3 ± 5.1 4.3 ± 5.1 4.3 ± 2.0 2.3 ± 2.3 5.5 - 26.6 1.8 - 7.5 3.8 - 6.9 T minip (h) 4.0 ± 0.2 4.5 ± 1.2 3.8 ± 0.4 3.6 ± 0.6 4 - 5 2 - 6 3.3 - 4.3 - 4.3 ± 2.7 C دقیقه 2.7 6.1 ± 4.1 1.2 ± 1.4 3.0 ± 0.8 3.1 - 14.4 2.9 - 21.0 0.0 - 3.7 1.7 - 4.0 T max2 (ساعت) 5.6 ± 0.7 0.5 ± 0.5 5.5 ± 5.6 0.8 5 - 8 5 - 11 5.0 - 6.5 4.3 - 6.5 C max2 (ng/mL) 15.3 ± 7.0 10.2 ± 5.9 5.3 ± 1.4 6.2 ± 1.6 6.2 - 32.8 4.5 - 31.1 - 7.0 -26 AU 3. (0-∞) (ng/mL x h-1) 102.4 ± 54.6 86.6 ± 64.0 a 37.8 ± 21.9 45.8 ± 10.0 40.5 - 261.6 43.3 - 301.44 - 43.3 - 301.44 - 40.6 - 40.5 14. 1/2 (ساعت) 0.8 ± 2.5 2.4 ± 0.7 a 3.5 ± 1.9 3.3 ± 0.4 1.8 - 5.3 1.5 - 4.0 1.3 - 7.7 3.0 - 4.2 اثر زمان تجویز غذا نسبت به وعده های غذایی و ترکیب غذا ممکن است نیاز به تیتراسیون جداگانه داشته باشد. هنگامی که کپسول طولانی رهش متیل فنیدات هیدروکلراید همراه با یک صبحانه پرچرب برای بزرگسالان تجویز شد، کپسول متیل فنیدات هیدروکلراید طولانی رهش زمان تاخیر بیشتری تا شروع جذب و تاخیرهای متغیری در زمان تا اولین غلظت پیک، زمان تا حداکثر بین پیک و زمان تا اوج دوم داشت. غلظت اول و میزان جذب بعد از غذا نسبت به حالت ناشتا بدون تغییر بود، اگرچه پیک دوم تقریباً 25٪ کمتر بود. تأثیر ناهار پرچرب مورد بررسی قرار نگرفت. هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک کپسول متیل فنیدات هیدروکلراید طولانی رهش هنگام تجویز با سس سیب، در مقایسه با تجویز در شرایط ناشتا، وجود نداشت. هیچ مدرکی دال بر کاهش دوز در حضور یا عدم حضور غذا وجود ندارد. اثر الکل یک مطالعه آزمایشگاهی برای بررسی اثر الکل بر ویژگی‌های آزادسازی متیل فنیدات از فرم دوز 40 میلی‌گرمی کپسول متیل فنیدات هیدروکلراید با رهش طولانی انجام شد. در غلظت الکل 40% در ساعت اول 98% متیل فنیدیت آزاد شد. نتایج حاصل از کپسول 40 میلی گرمی به عنوان نماینده سایر نقاط قوت کپسول موجود در نظر گرفته می شود. توزیع اتصال به پروتئین های پلاسما کم است (10% تا 33%). حجم توزیع 1.11 ± 2.65 L / kg برای d-methylphenidate و 1.80 ± 0.91 L / kg برای L-methylphenidate بود. حذف کلیرانس سیستمیک 0.40 ± 0.12 L/h/kg برای d-methylphenidate و 0.73 ± 0.28 L/h/kg برای L-methylphenidate است. در مطالعات انجام شده با کپسول های متیل فنیدات هیدروکلراید طولانی رهش و قرص های متیل فنیدات هیدروکلراید در بزرگسالان، متیل فنیدات از قرص های متیل فنیدات هیدروکلراید با نیمه عمر متوسط ​​حدود 3.5 ساعت (محدوده 1.3 تا 7.7 ساعت) از پلاسما حذف می شود. متوسط ​​نیمه عمر در کودکان حدود 2.5 ساعت است که دامنه آن بین 1.5 تا 5.0 ساعت است. نیمه عمر سریع در کودکان و بزرگسالان ممکن است منجر به غلظت غیرقابل اندازه گیری بین دوزهای صبح و اواسط روز با قرص متیل فنیدات هیدروکلراید شود. پس از دوزهای خوراکی مکرر یک بار در روز با کپسول های طولانی رهش متیل فنیدات هیدروکلراید، تجمع متیل فنیدات انتظار نمی رود. نیمه عمر ریتالینیک اسید حدود 3 تا 4 ساعت است. متابولیسم فراهمی زیستی مطلق خوراکی متیل فنیدات در کودکان 8±22% برای دی متیل فنیدات و 3±5% برای ال-متیل فنیدات بود که نشان دهنده متابولیسم پیش سیستمیک مشخص است. تبدیل زیستی متیل فنیدات توسط کربوکسیل استراز CES1A1 سریع و گسترده است که منجر به متابولیت اصلی استری شده α-فنیل-2-پیپریدین استیک اسید (ریتالینیک اسید) می شود که فعالیت دارویی کمی دارد یا اصلاً فعالیت دارویی ندارد. فقط مقادیر کمی از متابولیت های هیدروکسیله (مانند هیدروکسی متیل فنیدات و اسید هیدروکسی ریتالینیک) در پلاسما قابل تشخیص است. فعالیت درمانی عمدتاً به دلیل ترکیب اصلی است. دفع پس از تجویز خوراکی فرمول متیل فنیدات رهش فوری، 78 تا 97 درصد از دوز از طریق ادرار و 1 تا 3 درصد از طریق مدفوع به شکل متابولیت ها در عرض 48 تا 96 ساعت دفع می شود. فقط مقادیر کمی (کمتر از 1٪) متیل فنیدات بدون تغییر در ادرار ظاهر می شود. بیشتر دوز به صورت اسید ریتالینیک (60 تا 86 درصد) از طریق ادرار دفع می‌شود و مابقی توسط متابولیت‌های جزئی تشکیل می‌شود. مطالعات بر روی جمعیت‌های خاص بیماران مرد و زن، هیچ تفاوت جنسیتی در فارماکوکینتیک متیل فنیدیت بین مردان و زنان بالغ سالم هنگام تجویز کپسول‌های طولانی‌رهش متیل فنیدیت هیدروکلراید وجود نداشت. گروه های نژادی یا قومی تجربه کافی در مورد استفاده از کپسول های متیل فنیدیت هیدروکلراید با رهش طولانی برای تشخیص تغییرات قومیتی در فارماکوکینتیک وجود ندارد. بیماران اطفال فارماکوکینتیک کپسول های متیل فنیدیت هیدروکلراید طولانی رهش در 18 کودک مبتلا به ADHD بین 7 تا 12 سال مورد بررسی قرار گرفت. 15 نفر از این کودکان بین 10 تا 12 سال سن داشتند. زمان بین حداقل پیک و زمان تا پیک دوم در کودکان نسبت به بزرگسالان با تاخیر و متغیرتر بود. پس از دوز 20 میلی گرمی کپسول متیل فنیدات هیدروکلراید طولانی رهش، غلظت در کودکان تقریباً دو برابر غلظت مشاهده شده در بزرگسالان 18 تا 35 ساله بود. این قرار گرفتن در معرض بیشتر تقریباً به طور کامل به دلیل اندازه بدن کوچکتر و حجم کل توزیع در کودکان است، زیرا کلیرانس ظاهری نرمال شده به وزن بدن مستقل از سن است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کپسول های طولانی رهش متیل فنیدات هیدروکلراید در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفته است. انتظار می رود که نارسایی کلیوی کمترین اثر را بر روی فارماکوکینتیک متیل فنیدات داشته باشد زیرا کمتر از 1٪ از دوز نشاندار شده رادیواکتیو به صورت ترکیب بدون تغییر در ادرار دفع می شود و متابولیت اصلی (ریتالینیک اسید) فعالیت دارویی کمی دارد یا اصلاً فعالیت دارویی ندارد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کپسول های طولانی رهش متیل فنیدات هیدروکلراید در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است. انتظار می رود که نارسایی کبدی کمترین اثر را بر روی فارماکوکینتیک متیل فنیدات داشته باشد زیرا عمدتاً توسط استرازهای هیدرولیتیک غیر میکروزومی به اسید ریتالینیک متابولیزه می شود که به طور گسترده در بدن توزیع می شوند. شکل 1

کپسول طولانی رهش متیل فنیدات هیدروکلراید زمانی که به صورت خوراکی برای کودکان مبتلا به ADHD و بزرگسالان سالم تجویز می شود، یک پروفایل غلظت-زمان پلاسما دو وجهی ایجاد می کند (یعنی 2 پیک متمایز با فاصله تقریباً 4 ساعت). به دنبال دوزهای خوراکی چند بار در روز با کپسول های طولانی مدت متیل فنیدات هیدروکلراید، تجمع متیل فنیدیت انتظار نمی رود، با این حال، پس از تجویز خوراکی هیدروکلرفنید متیل فنیدات، یک روند صعودی خفیف در ناحیه متیل فنیدات در زیر منحنی و حداکثر غلظت پلاسما (C max1 و Cmax2) وجود دارد. کپسول برای بزرگسالان جذب فراهمی زیستی مطلق خوراکی متیل فنیدات در کودکان 8 ± 22 درصد برای دی متیل فنیدات و 3 ± 5 درصد برای ال-متیل فنیدات بود. فراهمی زیستی نسبی کپسول های متیل فنیدیت هیدروکلراید طولانی رهش که یک بار در روز تجویز می شود با دوز کل قرص متیل فنیدات هیدروکلراید که در 2 دوز به فاصله 4 ساعت در کودکان و بزرگسالان داده می شود قابل مقایسه است. سرعت جذب اولیه برای کپسول های متیل فنیدات هیدروکلراید طولانی رهش مشابه با قرص های متیل فنیدات هیدروکلراید است که با پارامترهای سرعت مشابه بین دو فرمول نشان داده شده است، یعنی زمان تاخیر اولیه (تأخیر T)، غلظت اولین پیک (C max1) و زمان رسیدن به اولین پیک در 1 ساعت (T . میانگین زمان تا حداقل بین اوج (T minip) و زمان تا پیک دوم (T max2) نیز برای کپسول‌های متیل فنیدیت هیدروکلراید طولانی رهش که یک بار در روز و قرص‌های متیل فنیدات هیدروکلراید در 2 دوز با فاصله 4 ساعت از هم داده می‌شوند مشابه است (شکل 1 و جدول 1 را برای متیل‌پنیدات مشاهده کنید) کپسول های طولانی رهش کپسول‌های متیل فنیدیت هیدروکلراید طولانی رهش که یک بار در روز داده می‌شوند، غلظت اوج دوم کمتر (Cmax2)، حداقل غلظت بین اوج بالاتر (C minip) و نوسانات اوج و پایین‌تر کمتری نسبت به قرص‌های متیل فنیدات هیدروکلراید داده شده در 2 دوز با فاصله 4 ساعت دارند. این به دلیل شروع زودتر و جذب طولانی تر از دانه های تاخیری است (شکل 1 و جدول 4 را ببینید). شکل 1: میانگین غلظت پلاسمایی - مشخصات زمانی متیل فنیدیت پس از یک دوز متیل فنیدیت هیدروکلراید کپسول طولانی رهش 40 میلی گرم و قرص متیل فنیدات هیدروکلراید 20 میلی گرم در دو دوز به فاصله 4 ساعت جدول 4: میانگین ± انحراف معیار و محدوده پارامترهای فارماکوکینتیک متیل فنیدیت پس از یک دوز کپسول متیل فنیدات هیدروکلراید طولانی مدت و قرص متیل فنیدات هیدروکلراید در دو دوز به فاصله 4 ساعت N = 15. جمعیت کودکان مردان بزرگسال فرمولاسیون دوز قرص متیل فنیدات هیدروکلراید 10 میلی گرم و 10 میلی گرم متیل فنیدات هیدروکلراید کپسول با رهش طولانی مدت قرص 20 میلی گرم متیل فنیدات هیدروکلراید قرص 10 میلی گرم و 10 میلی گرم متیل فنیدات هیدروکلراید 10 میلی گرم Methylphenidate Hydrochloride 10 mg 9 8 T تاخیر (ساعت) 0.24 ± 0.44 0.28 ± 0.46 1.0 ± 0.5 0.7 ± 0.2 0 - 1 0 - 1 0.7 - 1.3 0.3 - 1.0 T max1 (ساعت) 1.6 ± 0.0 0.8 ± 0.4 ± 1.9 2.0 ± 0.9 1 - 3 1 - 3 1.3 - 2.7 1.3 - 4.0 C max1 (ng/mL) 10.2 ± 4.2 10.3 ± 5.1 4.3 ± 5.1 4.3 ± 2.0 2.3 ± 2.3 5.5 - 26.6 1.8 - 7.5 3.8 - 6.9 T minip (h) 4.0 ± 0.2 4.5 ± 1.2 3.8 ± 0.4 3.6 ± 0.6 4 - 5 2 - 6 3.3 - 4.3 - 4.3 ± 2.7 C دقیقه 2.7 6.1 ± 4.1 1.2 ± 1.4 3.0 ± 0.8 3.1 - 14.4 2.9 - 21.0 0.0 - 3.7 1.7 - 4.0 T max2 (ساعت) 5.6 ± 0.7 0.5 ± 0.5 5.5 ± 5.6 0.8 5 - 8 5 - 11 5.0 - 6.5 4.3 - 6.5 C max2 (ng/mL) 15.3 ± 7.0 10.2 ± 5.9 5.3 ± 1.4 6.2 ± 1.6 6.2 - 32.8 4.5 - 31.1 - 7.0 -26 AU 3. (0-∞) (ng/mL x h-1) 102.4 ± 54.6 86.6 ± 64.0 a 37.8 ± 21.9 45.8 ± 10.0 40.5 - 261.6 43.3 - 301.44 - 43.3 - 301.44 - 40.6 - 40.5 14. 1/2 (ساعت) 0.8 ± 2.5 2.4 ± 0.7 a 3.5 ± 1.9 3.3 ± 0.4 1.8 - 5.3 1.5 - 4.0 1.3 - 7.7 3.0 - 4.2 اثر زمان تجویز غذا نسبت به وعده های غذایی و ترکیب غذا ممکن است نیاز به تیتراسیون جداگانه داشته باشد. هنگامی که کپسول طولانی رهش متیل فنیدات هیدروکلراید همراه با یک صبحانه پرچرب برای بزرگسالان تجویز شد، کپسول متیل فنیدات هیدروکلراید طولانی رهش زمان تاخیر بیشتری تا شروع جذب و تاخیرهای متغیری در زمان تا اولین غلظت پیک، زمان تا حداکثر بین پیک و زمان تا اوج دوم داشت. غلظت اول و میزان جذب بعد از غذا نسبت به حالت ناشتا بدون تغییر بود، اگرچه پیک دوم تقریباً 25٪ کمتر بود. تأثیر ناهار پرچرب مورد بررسی قرار نگرفت. هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک کپسول متیل فنیدات هیدروکلراید طولانی رهش هنگام تجویز با سس سیب، در مقایسه با تجویز در شرایط ناشتا، وجود نداشت. هیچ مدرکی دال بر کاهش دوز در حضور یا عدم حضور غذا وجود ندارد. اثر الکل یک مطالعه آزمایشگاهی برای بررسی اثر الکل بر ویژگی‌های آزادسازی متیل فنیدات از فرم دوز 40 میلی‌گرمی کپسول متیل فنیدات هیدروکلراید با رهش طولانی انجام شد. در غلظت الکل 40% در ساعت اول 98% متیل فنیدیت آزاد شد. نتایج حاصل از کپسول 40 میلی گرمی به عنوان نماینده سایر نقاط قوت کپسول موجود در نظر گرفته می شود. توزیع اتصال به پروتئین های پلاسما کم است (10% تا 33%). حجم توزیع 1.11 ± 2.65 L / kg برای d-methylphenidate و 1.80 ± 0.91 L / kg برای L-methylphenidate بود. حذف کلیرانس سیستمیک 0.40 ± 0.12 L/h/kg برای d-methylphenidate و 0.73 ± 0.28 L/h/kg برای L-methylphenidate است. در مطالعات انجام شده با کپسول های متیل فنیدات هیدروکلراید طولانی رهش و قرص های متیل فنیدات هیدروکلراید در بزرگسالان، متیل فنیدات از قرص های متیل فنیدات هیدروکلراید با نیمه عمر متوسط ​​حدود 3.5 ساعت (محدوده 1.3 تا 7.7 ساعت) از پلاسما حذف می شود. متوسط ​​نیمه عمر در کودکان حدود 2.5 ساعت است که دامنه آن بین 1.5 تا 5.0 ساعت است. نیمه عمر سریع در کودکان و بزرگسالان ممکن است منجر به غلظت غیرقابل اندازه گیری بین دوزهای صبح و اواسط روز با قرص متیل فنیدات هیدروکلراید شود. پس از دوزهای خوراکی مکرر یک بار در روز با کپسول های طولانی رهش متیل فنیدات هیدروکلراید، تجمع متیل فنیدات انتظار نمی رود. نیمه عمر ریتالینیک اسید حدود 3 تا 4 ساعت است. متابولیسم فراهمی زیستی مطلق خوراکی متیل فنیدات در کودکان 8±22% برای دی متیل فنیدات و 3±5% برای ال-متیل فنیدات بود که نشان دهنده متابولیسم پیش سیستمیک مشخص است. تبدیل زیستی متیل فنیدات توسط کربوکسیل استراز CES1A1 سریع و گسترده است که منجر به متابولیت اصلی استری شده α-فنیل-2-پیپریدین استیک اسید (ریتالینیک اسید) می شود که فعالیت دارویی کمی دارد یا اصلاً فعالیت دارویی ندارد. فقط مقادیر کمی از متابولیت های هیدروکسیله (مانند هیدروکسی متیل فنیدات و اسید هیدروکسی ریتالینیک) در پلاسما قابل تشخیص است. فعالیت درمانی عمدتاً به دلیل ترکیب اصلی است. دفع پس از تجویز خوراکی فرمول متیل فنیدات رهش فوری، 78 تا 97 درصد از دوز از طریق ادرار و 1 تا 3 درصد از طریق مدفوع به شکل متابولیت ها در عرض 48 تا 96 ساعت دفع می شود. فقط مقادیر کمی (کمتر از 1٪) متیل فنیدات بدون تغییر در ادرار ظاهر می شود. بیشتر دوز به صورت اسید ریتالینیک (60 تا 86 درصد) از طریق ادرار دفع می‌شود و مابقی توسط متابولیت‌های جزئی تشکیل می‌شود. مطالعات بر روی جمعیت‌های خاص بیماران مرد و زن، هیچ تفاوت جنسیتی در فارماکوکینتیک متیل فنیدیت بین مردان و زنان بالغ سالم هنگام تجویز کپسول‌های طولانی‌رهش متیل فنیدیت هیدروکلراید وجود نداشت. گروه های نژادی یا قومی تجربه کافی در مورد استفاده از کپسول های متیل فنیدیت هیدروکلراید با رهش طولانی برای تشخیص تغییرات قومیتی در فارماکوکینتیک وجود ندارد. بیماران اطفال فارماکوکینتیک کپسول های متیل فنیدیت هیدروکلراید طولانی رهش در 18 کودک مبتلا به ADHD بین 7 تا 12 سال مورد بررسی قرار گرفت. 15 نفر از این کودکان بین 10 تا 12 سال سن داشتند. زمان بین حداقل پیک و زمان تا پیک دوم در کودکان نسبت به بزرگسالان با تاخیر و متغیرتر بود. پس از دوز 20 میلی گرمی کپسول متیل فنیدات هیدروکلراید طولانی رهش، غلظت در کودکان تقریباً دو برابر غلظت مشاهده شده در بزرگسالان 18 تا 35 ساله بود. این قرار گرفتن در معرض بیشتر تقریباً به طور کامل به دلیل اندازه بدن کوچکتر و حجم کل توزیع در کودکان است، زیرا کلیرانس ظاهری نرمال شده به وزن بدن مستقل از سن است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کپسول های طولانی رهش متیل فنیدات هیدروکلراید در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفته است. انتظار می رود که نارسایی کلیوی کمترین اثر را بر روی فارماکوکینتیک متیل فنیدات داشته باشد زیرا کمتر از 1٪ از دوز نشاندار شده رادیواکتیو به صورت ترکیب بدون تغییر در ادرار دفع می شود و متابولیت اصلی (ریتالینیک اسید) فعالیت دارویی کمی دارد یا اصلاً فعالیت دارویی ندارد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کپسول های طولانی رهش متیل فنیدات هیدروکلراید در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است. انتظار می رود که نارسایی کبدی کمترین اثر را بر روی فارماکوکینتیک متیل فنیدات داشته باشد زیرا عمدتاً توسط استرازهای هیدرولیتیک غیر میکروزومی به اسید ریتالینیک متابولیزه می شود که به طور گسترده در بدن توزیع می شوند. شکل 1