متیل فنیدات هیدروکلراید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خطرات برای بیماران مبتلا به بیماری جدی قلبی: از مصرف آن در بیماران مبتلا به ناهنجاری های ساختاری قلبی شناخته شده، کاردیومیوپاتی، آریتمی های جدی قلبی، بیماری عروق کرونر یا سایر بیماری های جدی قلبی خودداری شود (5.2). افزایش فشار خون و ضربان قلب: فشار خون و نبض را کنترل کنید (5.3). عوارض جانبی روانپزشکی: قبل از شروع قرص های متیل فنیدات هیدروکلراید طولانی رهش، بیماران را از نظر عوامل خطر برای ایجاد دوره مانیک غربال کنید. اگر علائم روان پریشی یا شیدایی جدید رخ داد، مصرف قرص های طولانی مدت رهش متیل فنیدات هیدروکلراید را در نظر بگیرید (5.4). پریاپیسم: اگر نعوظ غیرعادی پایدار یا مکرر و دردناک رخ دهد، بیماران باید فورا به دنبال مراقبت های پزشکی باشند (5.5). واسکولوپاتی محیطی، از جمله پدیده رینود: تغییرات دیجیتالی را در طول درمان با قرص‌های طولانی‌رهش هیدروکلراید با دقت ارزیابی کنید. ارزیابی بالینی بیشتر (به عنوان مثال، ارجاع روماتولوژی) ممکن است برای بیمارانی که علائم یا علائم واسکولوپاتی محیطی را ایجاد می کنند مناسب باشد (5.6). سرکوب طولانی مدت رشد در بیماران اطفال: رشد (قد و وزن) در بیماران اطفال را به دقت کنترل کنید. بیماران اطفال که طبق انتظار رشد نمی کنند یا قد یا وزن نمی یابند ممکن است نیاز داشته باشند که درمان قرص های طولانی مدت رهش متیل فنیدات هیدروکلراید آنها قطع شود (5.7). خطر انسداد دستگاه گوارش (GI) در بیماران مبتلا به تنگی دستگاه گوارش: فقط در بیمارانی که می توانند قرص طولانی رهش را به طور کامل ببلعند استفاده شود و معمولاً نباید در بیمارانی که از قبل باریک شدن دستگاه گوارش شدید دارند استفاده شود (5.8). گلوکوم حاد زاویه بسته: بیماران تحت درمان با قرص های رهش طولانی مدت متیل فنیدات که در معرض خطر ابتلا به گلوکوم حاد زاویه بسته هستند (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به دوربینی قابل توجه) باید توسط چشم پزشک ارزیابی شوند (5.9). افزایش فشار داخل چشم (IOP) و گلوکوم: برای بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باز یا افزایش غیرطبیعی فشار داخل چشم تنها در صورتی که مزایای درمان بیشتر از خطر باشد، قرص های متیل فنیدیت هیدروکلراید را تجویز کنید. بیماران با سابقه افزایش IOP یا گلوکوم با زاویه باز را از نزدیک تحت نظر بگیرید (5.10). تیک های حرکتی و کلامی و بدتر شدن سندرم تورت: قبل از شروع قرص های متیل فنیدات هیدروکلراید طولانی رهش، سابقه خانوادگی را ارزیابی کنید و بیماران را از نظر تیک یا سندرم تورت ارزیابی بالینی کنید. به طور منظم بیماران را از نظر ظهور یا بدتر شدن تیک یا سندرم تورت تحت نظر بگیرید. در صورت مناسب بودن بالینی، درمان با قرص‌های متیل فنیدات هیدروکلراید را قطع کنید (5.11).

5.1 سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد قرص های طولانی مدت متیل فنیدات هیدروکلراید دارای پتانسیل بالایی برای سوء استفاده و سوء استفاده هستند. استفاده از قرص های طولانی مدت متیل فنیدات هیدروکلراید، افراد را در معرض خطرات سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد، که می تواند منجر به ایجاد یک اختلال مصرف مواد، از جمله اعتیاد شود [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.1، 9.2) مراجعه کنید]. استفاده نادرست و سوء استفاده از محرک های CNS، از جمله قرص های متیل فنیدات هیدروکلراید طولانی رهش، می تواند منجر به مصرف بیش از حد و مرگ شود [نگاه کنید به مصرف بیش از حد (10)]، و این خطر با دوزهای بالاتر یا روش های تجویز تایید نشده مانند خروپف یا تزریق افزایش می یابد. قبل از تجویز قرص های طولانی مدت متیل فنیدات هیدروکلراید، خطر سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد هر بیمار را ارزیابی کنید. به بیماران و خانواده های آنها در مورد این خطرات و دفع صحیح هر گونه داروی استفاده نشده آموزش دهید. به بیماران توصیه کنید که قرص های طولانی رهش متیل فنیدات هیدروکلراید را در مکانی امن و ترجیحاً در بسته نگهداری کنند و به بیماران آموزش دهید که قرص های طولانی مدت متیل فنیدات هیدروکلراید را به دیگران ندهند. در طول درمان قرص های طولانی مدت متیل فنیدات هیدروکلراید، خطر سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد هر بیمار را مجدداً ارزیابی کنید و مرتباً علائم و نشانه های سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد را بررسی کنید.

5.2 خطرات برای بیماران مبتلا به بیماری جدی قلبی مرگ ناگهانی در بیماران مبتلا به ناهنجاری های ساختاری قلبی یا سایر بیماری های جدی قلبی که با دوز توصیه شده ADHD تحت درمان با محرک های CNS قرار گرفتند، گزارش شده است. از مصرف قرص های متیل فنیدات هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران مبتلا به ناهنجاری های ساختمانی شناخته شده قلبی، کاردیومیوپاتی، آریتمی جدی قلبی، بیماری عروق کرونر یا سایر بیماری های جدی قلبی خودداری کنید.

5.3 افزایش فشار خون و ضربان قلب محرک‌های CNS ممکن است باعث افزایش فشار خون (افزایش میانگین 2 تا 4 میلی‌متر جیوه) و ضربان قلب (افزایش متوسط ​​تقریباً 3 تا 6 ضربه در دقیقه) شوند [به واکنش‌های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. برخی از بیماران ممکن است افزایش بیشتری داشته باشند. تمام بیماران تحت درمان با قرص های رهش طولانی مدت متیل فنیدات را از نظر فشار خون و تاکی کاردی تحت نظر بگیرید.

5.4 واکنش های نامطلوب روانپزشکی تشدید سایکوز در بیماران مبتلا به اختلال روانپریشی محرک های CNS، از جمله قرص های طولانی مدت رهش متیل فنیدات هیدروکلراید، ممکن است باعث تشدید اختلال رفتاری و اختلال فکری در بیماران مبتلا به اختلال روانپریشی از قبل موجود شود. القای دوره شیدایی در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی محرک‌های CNS، از جمله قرص‌های رهش طولانی‌مدت هیدروکلراید متیل فنیدات، ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی باعث ایجاد یک دوره مانیک یا مختلط شود. قبل از شروع درمان با قرص های طولانی مدت متیل فنیدات هیدروکلراید، بیماران را از نظر عوامل خطر ابتلا به دوره شیدایی (مانند سابقه علائم افسردگی یا سابقه خانوادگی خودکشی، اختلال دوقطبی یا افسردگی) غربال کنید. علائم جدید سایکوتیک یا شیدایی در بیماران بدون سابقه اختلال دوقطبی یا روان پریشی محرک های CNS (شامل قرص متیل فنیدات هیدروکلراید طولانی رهش)، در دوز توصیه شده، ممکن است باعث علائم روان پریشی یا شیدایی (به عنوان مثال، توهم، توهم، سابقه هذیانی) در بیماران مبتلا به هذیان روانی در بیماران بدون تفکر قبلی مانیا شوند. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از چندین مطالعه کوتاه‌مدت و کنترل‌شده با دارونما در مورد محرک‌های CNS، علائم روان‌پریشی یا شیدایی در تقریباً 0.1٪ از بیماران تحت درمان با محرک CNS در مقایسه با 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. در صورت بروز چنین علائمی، مصرف قرص های طولانی مدت متیل فنیدات هیدروکلراید را در نظر بگیرید.

5.5 پریاپیسم نعوظ های طولانی و دردناک، که گاهی نیاز به مداخله جراحی دارند، با استفاده از متیل فنیدیت در بیماران مرد بزرگسال و اطفال گزارش شده است [به عوارض جانبی (6) مراجعه کنید]. اگرچه پریاپیسم با شروع متیل فنیدات گزارش نشد، پریاپیسم در بیماران تحت درمان با متیل فنیدات پس از مدتی رخ داد که اغلب به دنبال افزایش دوز بود. پریاپیسم همچنین در طول ترک متیل فنیدات (تعطیلات دارویی یا در طول قطع مصرف) رخ داد. بیمارانی که تحت درمان با قرص های طولانی مدت رهش متیل فنیدات هستند که نعوظ غیرطبیعی یا مکرر و دردناک دارند باید فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند.

5.6 واسکولوپاتی محیطی، از جمله پدیده رینود، محرک‌های CNS، از جمله قرص‌های متیل فنیدات هیدروکلراید طولانی رهش، که برای درمان ADHD استفاده می‌شوند، با واسکولوپاتی محیطی، از جمله پدیده رینود مرتبط هستند [به واکنش‌های نامطلوب مراجعه کنید (6.2)]. علائم و نشانه‌های این موارد واسکولوپاتی محیطی معمولاً متناوب و خفیف بودند. با این حال، عواقب شامل زخم دیجیتال و / یا تجزیه بافت نرم است. اثرات واسکولوپاتی محیطی، از جمله پدیده رینود، در گزارش‌های پس از بازاریابی و در دوزهای درمانی محرک‌های CNS در تمام گروه‌های سنی در طول دوره درمان مشاهده شد. علائم و نشانه های واسکولوپاتی محیطی به طور کلی پس از کاهش یا قطع دوز محرک CNS بهبود یافت. در طول درمان با قرص های طولانی مدت رهش متیل فنیدات، تغییرات دیجیتال را به دقت ارزیابی کنید. ارزیابی بالینی بیشتر (به عنوان مثال، ارجاع روماتولوژی) ممکن است برای بیماران تحت درمان با قرص های رهش طولانی مدت متیل فنیدات که علائم یا علائم واسکولوپاتی محیطی را ایجاد می کنند، مناسب باشد.

5.7 سرکوب طولانی مدت رشد در بیماران اطفال قرص های طولانی مدت رهش متیل فنیدات هیدروکلراید برای استفاده مورد تایید نیستند و در بیماران کودکان زیر 6 سال توصیه نمی شوند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. محرک های CNS با کاهش وزن و کاهش سرعت رشد در بیماران اطفال مرتبط است. بیماران اطفال 7 تا 13 ساله که متیل فنیدیت را به مدت 7 روز در هفته به مدت بیش از 14 ماه تا بیش از 36 ماه دریافت کرده بودند، به طور موقت سرعت رشد را کاهش دادند (به طور متوسط، در مجموع حدود 2 سانتی متر رشد کمتر در قد و 2.7 کیلوگرم رشد کمتر در وزن در طی 3 سال)، بدون شواهدی از بازگشت مجدد رشد در این دوره رشد. رشد (وزن و قد) را در بیماران اطفال تحت درمان با قرص های طولانی رهش متیل فنیدات هیدروکلراید به دقت کنترل کنید. بیماران اطفال که طبق انتظار رشد نمی کنند یا قد یا وزن نمی کنند ممکن است نیاز به قطع درمان داشته باشند.

5.8 خطر انسداد دستگاه گوارش در بیماران مبتلا به تنگی دستگاه گوارش از آنجایی که قرص های متیل فنیدیت هیدروکلراید طولانی رهش غیرقابل تغییر شکل هستند و شکل قابل ملاحظه ای در دستگاه گوارش (GI) تغییر نمی کنند، متیل فنیدیت باید قرص های متیل فنیدیت هیدروکلراید توسعه یافته یا مینی استر را با قرص های منتشر شده با رهش شدید به آنها اضافه کند. دستگاه گوارش پاتولوژیک یا ایتروژنیک باریک شدن گزارش‌های نادری از علائم انسدادی دستگاه گوارش در بیماران مبتلا به تنگی‌های شناخته شده در ارتباط با مصرف داروها در فرم‌های دارویی با رهش اصلاح‌شده غیرقابل تغییر گزارش شده است. قرص های طولانی رهش متیل فنیدات هیدروکلراید باید فقط در بیمارانی استفاده شود که قادر به بلع کامل قرص های طولانی مدت هستند [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید].

5.9 گلوکوم حاد زاویه بسته گزارش هایی از گلوکوم زاویه بسته همراه با درمان متیل فنیدیت گزارش شده است. اگرچه مکانیسم مشخص نیست، بیمارانی که تحت درمان با قرص های رهش طولانی مدت متیل فنیدات هستند که در معرض خطر ابتلا به گلوکوم حاد زاویه بسته هستند (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به دوربینی قابل توجه) باید توسط چشم پزشک ارزیابی شوند.

5.10 افزایش فشار داخل چشم و گلوکوم گزارش هایی از افزایش فشار داخل چشم (IOP) مرتبط با درمان متیل فنیدات گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. برای بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باز یا افزایش غیرطبیعی فشار داخل چشم تنها در صورتی که مزایای درمان بیشتر از خطر باشد، قرص های متیل فنیدیت هیدروکلراید را تجویز کنید. بیماران تحت درمان با قرص های طولانی مدت رهش متیل فنیدات هیدروکلراید با سابقه افزایش غیرطبیعی فشار چشم یا گلوکوم با زاویه باز را از نزدیک تحت نظر بگیرید.

5.11 تیک‌های حرکتی و کلامی و بدتر شدن سندرم تورت محرک‌های CNS، از جمله متیل فنیدات، با شروع یا تشدید تیک‌های حرکتی و کلامی مرتبط بوده است [به واکنش‌های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. بدتر شدن سندرم تورت نیز گزارش شده است. قبل از شروع قرص های طولانی رهش متیل فنیدات هیدروکلراید، سابقه خانوادگی تیک یا سندرم تورت را ارزیابی کنید و بیماران را از نظر تیک یا سندرم تورت ارزیابی بالینی کنید. بیماران تحت درمان با قرص های طولانی رهش متیل فنیدات هیدروکلراید را از نظر ظهور یا تشدید تیک یا سندرم تورت به طور منظم تحت نظر قرار دهید و در صورت مناسب بودن بالینی، درمان با قرص های طولانی مدت متیل فنیدات هیدروکلراید را قطع کنید.

موارد زیر در سایر بخش های برچسب گذاری با جزئیات بیشتر مورد بحث قرار می گیرند: سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد [به هشدارهای جعبه‌ای، هشدارها و احتیاط‌ها (5.1)، سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.2) مراجعه کنید] واکنش‌های حساسیت مفرط [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید] مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز [به موارد منع مصرف دارو مراجعه کنید] (4 موارد منع مصرف) بیماران مبتلا به بیماری جدی قلبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] افزایش فشار خون و ضربان قلب [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] واکنش‌های نامطلوب روانپزشکی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] پریاپیسم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] واسکولوپاتی محیطی، از جمله پدیده رینود. سرکوب رشد در بیماران اطفال [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] خطرات انسداد دستگاه گوارش در بیماران مبتلا به تنگی دستگاه گوارش [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] گلوکوم حاد زاویه بسته [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] افزایش فشار داخل چشم و گلوکوم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)] Tondrome and Verorseing هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] شایع ترین عوارض جانبی (> 5%) در کارآزمایی های بالینی دوسوکور عبارت بودند از: کودکان 6 تا 17 سال: درد بالای شکم (6.1). بزرگسالان تا 65 سال: کاهش اشتها، سردرد، خشکی دهان، حالت تهوع، بی خوابی، اضطراب، سرگیجه، کاهش وزن، تحریک پذیری، تاکی کاردی و هیپرهیدروزیس (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Trigen Laboratories LLC به شماره 1-800-444-5164 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل بالینی را منعکس نکند. داده‌های زیر بر اساس مجموع 3906 بیمار در مطالعات بالینی است که قرص‌های رهش طولانی مدت متیل فنیدات هیدروکلراید دریافت کرده‌اند. بیماران 6 تا 65 ساله مبتلا به ADHD در 6 مطالعه بالینی کنترل شده و 11 مطالعه بالینی باز مورد ارزیابی قرار گرفتند [جدول 3 را ببینید]. جدول 3: بیماران تحت درمان با قرص با رهش طولانی مدت متیل فنیدات هیدروکلراید در مطالعات بالینی دوسوکور و برچسب باز جمعیت بیماران محدوده دوز N بیماران کودکان 6 تا 12 سال سن 2216 18 تا 54 میلی گرم یک بار در روز نوجوانان 502 میلی گرم یک بار در روز از سنین 18 تا 65 سال. 1188 18 تا 108 میلی گرم یک بار در روز شایع ترین عوارض جانبی (≥5%) در کارآزمایی های بالینی دوسوکور عبارت بودند از: بیماران اطفال: درد بالای شکم [جدول 4 را ببینید]. بزرگسالان: کاهش اشتها، سردرد، خشکی دهان، حالت تهوع، بی خوابی، اضطراب، سرگیجه، کاهش وزن، تحریک پذیری، تاکی کاردی و هیپرهیدروزیس [به جدول 5 مراجعه کنید]. شایع ترین واکنش های جانبی مرتبط با قطع مصرف قرص های متیل فنیدات هیدروکلراید طولانی مدت (≥1%) در آزمایشات بالینی کودکان و بزرگسالان، اضطراب، تحریک پذیری، بی خوابی و افزایش فشار خون بود. شایع ترین واکنش های جانبی در کارآزمایی های بالینی دوسوکور و کنترل شده با دارونما: عوارض جانبی در جداول عوارض جانبی دوسوکور کودکان یا بزرگسالان ممکن است برای هر دو جمعیت بیمار مرتبط باشد. عوارض جانبی در بیماران کودکان 6 سال و بالاتر جدول 4 واکنش های نامطلوب گزارش شده در 2% یا بیشتر از بیماران اطفال 6 سال و بالاتر تحت درمان با قرص متیل فنیدیت هیدروکلراید با ADHD را در 4 کارآزمایی بالینی دوسوکور با کنترل دارونما نشان می دهد. جدول 4: شایع ترین عوارض جانبی 1 در کودکان 6 سال و بالاتر با ADHD در 4 کارآزمایی بالینی دوسوکور کنترل شده با دارونما، قرص با رهش طولانی مدت متیل فنیدات هیدروکلراید (n=321) دارونما (n=318) درد بالای شکم 3%2% نازوفارنژیت 3% 2% استفراغ 3% 2% پیرکسی 2% 1% 1 در ≥2% متیل فنیدیت هیدروکلراید با رهش طولانی گزارش شده است بیماران تحت درمان با قرص 2 بی خوابی اولیه (قرص های طولانی مدت رهش متیل فنیدات هیدروکلراید = 0.6٪) و بی خوابی (قرص های طولانی مدت رهش متیل فنیدات هیدروکلراید = 2.2٪) در بی خوابی ترکیب شدند. عوارض جانبی در بزرگسالان جدول 5 عوارض جانبی گزارش شده در 2% یا بیشتر از بزرگسالان مبتلا به ADHD تحت درمان با قرص متیل فنیدات هیدروکلراید طولانی را در 2 کارآزمایی بالینی دوسوکور با کنترل دارونما فهرست می کند. جدول 5: شایع ترین عوارض جانبی 1 در بزرگسالان مبتلا به ADHD در 2 کارآزمایی بالینی دوسوکور با دارونما کنترل شده قرص متیل فنیدیت هیدروکلراید با رهش طولانی مدت 2 (n=415) دارونما (n=212) کاهش اشتها 25% 1% 122% DH 7% 1% Heada تهوع 13% 3% بی خوابی 12% 6% اضطراب 8% 2% کاهش وزن 7% 3% سرگیجه 7% 5% تحریک پذیری 6% 1% تاکی کاردی 5% 0% هیپرهیدروزیس 5% 1% افسردگی خلق و خوی 4% 1% بی خوابی اولیه 4% 3% بی قراری 3% 0% تپش قلب 3% 1% عصبی 3% 1% لرزش 3% 1% عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 2% 1% بی قراری 2% 1% سوء هاضمه 2% 1% متیلوریدات 2% گزارش شده بیماران تحت درمان با قرص های طولانی رهش 2 دوزهای شامل تا 108 میلی گرم در روز (1.5 برابر حداکثر دوز توصیه شده). سایر عوارض جانبی مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی قرص‌های با رهش طولانی‌مدت متیل فنیدات هیدروکلراید واکنش‌های نامطلوب زیر در کمتر از 2 درصد از بیماران 6 تا 65 ساله تحت درمان با قرص‌های با رهش طولانی مدت متیل فنیدیت هیدروکلراید در بیماران ADHD-بالینی دوسوکور رخ داده است. اختلالات خون و سیستم لنفاوی: لکوپنی اختلالات قلبی: سوفل قلبی، فشار خون بالا، افزایش ضربان قلب اختلالات گوش و هزارتو: سرگیجه اختلالات چشمی: اختلال انطباق، خشکی چشم، تاری دید اختلالات گوارشی: ناراحتی/درد شکمی، یبوست، اسهال، استفراغ، اختلالات عمومی، چاق شدن، ناراحتی های اداری تشنگی اختلالات کبدی صفراوی: آنزیم های کبدی عفونت ها و آلودگی ها را افزایش می دهند: سینوزیت اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: بی اشتهایی اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند: اسپاسم عضلانی، سفتی عضلانی اختلالات سیستم عصبی: بی حالی، پارستزی، بیش فعالی روانی حرکتی، آرام بخشی، سردرد خواب آلودگی، خواب آلودگی. بر بی ثباتی، پرخاشگری، عصبانیت، دندان قروچه، حالت گیجی، افسردگی، هوشیاری بیش از حد، کاهش میل جنسی، نوسانات خلقی، حمله پانیک، اختلال خواب، اشک ریختن، تنش، سیستم تناسلی تیک و اختلالات سینه: اختلال نعوظ، تنفسی، درد قفسه سینه و مدیاستین اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: راش اختلالات عروقی: قطع گرگرفتگی به دلیل عوارض جانبی در 2 مطالعه کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به ADHD، 25 (6٪) از بیماران تحت درمان با قرص های طولانی رهش متیل فنیدات هیدروکلراید و 6 (3٪) از بیماران تحت درمان با دارونما به دلیل یک واکنش نامطلوب، مصرف دارونما را متوقف کردند. در گروه قرص های متیل فنیدات هیدروکلراید طولانی رهش، عوارض جانبی منجر به قطع مصرف با بروز> 0.5٪ اضطراب (1.7٪)، تحریک پذیری (1.4٪)، افزایش فشار خون (1٪)، و عصبی (0.7٪) بود. در گروه دارونما، عوارض جانبی منجر به قطع مصرف با بروز> 0.5% افزایش فشار خون (0.9%) و خلق افسرده (0.9%) بود. در 11 مطالعه با برچسب باز در بیماران 6 تا 65 ساله مبتلا به ADHD، 266 (7%) بیماران تحت درمان با قرص طولانی رهش متیل فنیدات هیدروکلراید به دلیل یک واکنش نامطلوب از جمله بی خوابی (1.2%)، تحریک پذیری (0.8%)، اضطراب (7.0%) (0.7%) و کاهش اشتها (0.7%) متوقف شدند. افزایش فشار خون و ضربان قلب در درمان 1 هفته ای، کارآزمایی های کنترل شده در کودکان 6 تا 12 ساله مبتلا به ADHD (مطالعات 1 و 2) [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]، هر دو متیل فنیدات هیدروکلراید با رهش طولانی مدت قرص متیل را سه بار در روز افزایش دادند و قرص های متیل را به میزان متوسط یک بار در روز افزایش دادند و یک گروه در روز استراحت کردند. 2 تا 6 ضربه در دقیقه (bpm) و میانگین فشار خون سیستولیک و دیاستولیک را تقریباً 1 تا 4 میلی متر جیوه در طول روز نسبت به دارونما افزایش داد. در بخش ترک تصادفی کارآزمایی دوسوکور و کنترل شده با دارونما با بیماران کودکان 13 تا 17 ساله مبتلا به ADHD (مطالعه 4) [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]، میانگین افزایش از سطح پایه در ضربان نبض در حالت استراحت با متیل فنیدات افزایش یافته در قرص هیدروکلوراز مشاهده شد. فاز دوسو کور (به ترتیب 5 و 3 ضربه در دقیقه (bpm)). در پایان چهار هفته درمان، میانگین افزایش فشار خون از سطح پایه برای قرص های متیل فنیدیت هیدروکلراید و بیماران تحت درمان با دارونما به ترتیب 0.7 و 0.7 میلی متر جیوه (سیستولیک) و 2.6 و 1.4 میلی متر جیوه (دیاستولیک) بود. در مطالعه 7 هفته ای تیتراسیون دوز، کنترل شده با دارونما در بزرگسالان 18 تا 65 ساله مبتلا به ADHD (مطالعه 5) [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]، میانگین تغییرات نسبت به میزان پایه در ضربان نبض در حالت استراحت در بیمارانی که با متیل فنیدات -1 قرص هیدروکلراید دریافت کرده بودند، 3.6 بود. 7 هفته درمان میانگین تغییرات فشار خون از سطح پایه پس از 7 هفته درمان در بیماران تحت درمان با قرص های طولانی رهش متیل فنیدات هیدروکلراید و بیماران تحت درمان با دارونما به ترتیب 1.2- و 0.5- میلی متر جیوه (سیستولیک) و 1.1 و 0.4 میلی متر جیوه (دیاستولیک) بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید]. در کارآزمایی 5 هفته ای با دوز ثابت و کنترل شده با دارونما در بزرگسالان 18 تا 65 سال مبتلا به ADHD (مطالعه 5) [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]، میانگین افزایش وابسته به دوز 3.9 تا 9.8 bpm از سطح پایه در ضربان نبض ایستاده متیللورازید افزایش یافته با متیللورهنید مشاهده شد. بیماران تحت درمان با قرص و 2.7 ضربه در دقیقه با بیماران تحت درمان با دارونما در پایان 5 هفته. میانگین تغییرات فشار خون در حالت ایستاده پس از 5 هفته درمان از 0.1 تا 2.2 میلی‌متر جیوه (سیستولیک) و 0.7- تا 2.2 میلی‌متر جیوه (دیاستولیک) برای بیماران تحت درمان با قرص‌های طولانی‌رهش هیدروکلراید متیل فنیدات و 1.1 میلی‌متر جیوه (سیستولیک) و Hg1.

6.2 تجربه پس از بازاریابی، واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید قرص های متیل فنیدات هیدروکلراید طولانی رهش شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: پان سیتوپنی، ترومبوسیتوپنی، پورپورای ترومبوسیتوپنیک اختلالات قلبی: آنژین صدری، برادی کاردی، تاکی کاردی فوق بطنی، اکستراسیستول بطنی اختلالات چشمی: دوبینی، افزایش فشار داخل چشم، میدریازیس اختلالات عمومی و کاهش درد در محل مصرف، اختلالات کبدی صفراوی: آسیب سلولی کبدی، نارسایی حاد کبدی، افزایش بیلی روبین خون اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های حساسیت مفرط مانند آنژیوادم، واکنش های آنافیلاکتیک، تورم گوش، اگزانتم بررسی های NEC: افزایش آلکالین فسفاتاز خون، کاهش تعداد پلاکت ها، اختلالات اسکلتی عضلانی، اختلالات همبند: آرترالژی، میالژی، انقباض عضلانی، اختلالات سیستم عصبی رابدومیولیز: تشنج، تشنج بزرگ، سکته مغزی در کودکان، دیسکینزی، سندرم سروتونین در ترکیب با داروهای سروتونرژیک، تیک‌های حرکتی و کلامی اختلالات روانپزشکی: اختلال در جهت دهی، اختلالات عصبی، اختلالات روانی ریه اختلالات: پریاپیسم اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: آلوپسی، شرایط بولوز، اریتم، شرایط لایه برداری، خارش، کهیر اختلالات عروقی: پدیده رینود

9.1 ماده کنترل شده قرص های طولانی رهش متیل فنیدات هیدروکلراید حاوی متیل فنیدات، یک ماده کنترل شده در جدول II است.

9.2 سوء استفاده قرص های طولانی مدت متیل فنیدات هیدروکلراید دارای پتانسیل بالایی برای سوء استفاده و سوء استفاده هستند که می تواند منجر به ایجاد یک اختلال مصرف مواد، از جمله اعتیاد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. سوء استفاده، استفاده عمدی غیر درمانی از یک دارو، حتی یک بار، برای دستیابی به یک اثر روانی یا فیزیولوژیکی مطلوب است. استفاده نادرست عبارت است از استفاده عمدی، برای اهداف درمانی، از یک دارو توسط یک فرد به روشی غیر از تجویز یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا افرادی که برای آنها تجویز نشده است. اعتیاد به مواد مخدر مجموعه ای از پدیده های رفتاری، شناختی و فیزیولوژیکی است که ممکن است شامل میل شدید به مصرف دارو، مشکلات در کنترل مصرف مواد مخدر (مثلاً ادامه مصرف مواد مخدر با وجود پیامدهای مضر، اولویت دادن به مصرف مواد مخدر نسبت به سایر فعالیت ها و تعهدات) و تحمل یا وابستگی فیزیکی احتمالی باشد. استفاده نادرست و سوء استفاده از قرص های متیل فنیدیت هیدروکلراید طولانی رهش ممکن است باعث افزایش ضربان قلب، تعداد تنفس یا فشار خون شود. عرق کردن؛ مردمک گشاد شده؛ بیش فعالی؛ بی قراری؛ بی خوابی؛ کاهش اشتها؛ از دست دادن هماهنگی؛ لرزش؛ پوست برافروخته؛ استفراغ؛ و/یا درد شکمی اضطراب، روان پریشی، خصومت، پرخاشگری، و افکار خودکشی یا خودکشی نیز با سوء استفاده و/یا سوء استفاده از محرک های CNS مشاهده شده است. استفاده نادرست و سوء استفاده از محرک های CNS، از جمله قرص های متیل فنیدات هیدروکلراید طولانی رهش، می تواند منجر به مصرف بیش از حد و مرگ شود [نگاه کنید به مصرف بیش از حد (10)]، و این خطر با دوزهای بالاتر یا روش های تجویز تایید نشده مانند خروپف یا تزریق افزایش می یابد. مطالعات پتانسیل سوء استفاده با قرص‌های طولانی‌رهش هیدروکلراید متیل فنیدیت در دو مطالعه متقاطع با پتانسیل سوء‌استفاده انسانی (HAP) کنترل‌شده با دارونما و فعال، پتانسیل سوء مصرف نسبی دوزهای خوراکی منفرد قرص‌های طولانی رهش متیل فنیدات هیدروکلراید با دوزهای خوراکی منفرد خوراکی methylp با داروی ممتیل‌آز با داروی فوری MPH-re مقایسه شد. الف سابقه استفاده تفریحی از محرک CNS در این مطالعات، پاسخ برای هر یک از اقدامات ذهنی مرتبط با سوء استفاده به عنوان حداکثر اثر در 8 ساعت اول پس از تجویز درمان تعریف شد. هنگام ارزیابی این نتایج، در نظر بگیرید که 22٪ از کل مقدار متیل فنیدات در قرص های طولانی رهش متیل فنیدات هیدروکلراید برای انتشار فوری و 78٪ باقیمانده برای انتشار طولانی مدت در 24 ساعت در دسترس است. در اولین مطالعه HAP (40=n)، تجویز تک دوز قرص های رهش طولانی مدت متیل فنیدات هیدروکلراید 108 میلی گرم (1.5 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای بزرگسالان از قرص های طولانی رهش متیل فنیدات هیدروکلراید)، IR MPH 60 میلی گرم (2 برابر حداکثر دوز توصیه شده بزرگسالان از قرص های آزاد رهش طولانی مدت) یا در محل مورد نظر جایگزین شد. قرص های متیل فنیدات هیدروکلراید با رهش طولانی 108 میلی گرم و IR MPH 60 میلی گرم پاسخ هایی را در مورد معیارهای ذهنی علاقه به دارو و پتانسیل سوء مصرف ایجاد کردند که از نظر آماری مشابه بودند و هر دو از نظر آماری به طور قابل توجهی بیشتر از پاسخ به دارونما بودند. با این حال، در معیارهای ذهنی سرخوشی، قرص‌های متیل فنیدات هیدروکلراید رهش طولانی 108 میلی‌گرم پاسخ‌هایی را ایجاد کردند که از نظر آماری کمتر از پاسخ‌های تولید شده توسط IR MPH 60 میلی‌گرم بود. در مطالعه HAP دوم (n=49)، یک دوز تک دوز قرص طولانی رهش متیل فنیدات هیدروکلراید 108 میلی گرم (1.5 برابر حداکثر دوز توصیه شده بزرگسالان از قرص های طولانی رهش متیل فنیدات هیدروکلراید)، متیل فنیدات هیدروکلراید هیدروکلراید 54 میلی گرم قرص هیدروکلراید طولانی مدت رهش 54 میلی گرم (0phen دوز حداکثر توصیه شده برای بزرگسالان). قرص های طولانی رهش)، IR MPH 90 میلی گرم (3 برابر حداکثر دوز توصیه شده بزرگسالان MPH IR)، 50 میلی گرم (1.7 برابر حداکثر دوز توصیه شده بزرگسالان MPH IR)، یا دارونما به افراد در یک طرح متقاطع تجویز شد. سه درمان فعال هر کدام پاسخ‌هایی را در مقیاس ذهنی علاقه به دارو ایجاد کردند که از نظر آماری به طور قابل‌توجهی بیشتر از پاسخ‌ها به دارونما بود. هنگامی که دوزهای مشابه (به ترتیب 50 میلی گرم در مقابل 54 میلی گرم و 90 میلی گرم در مقابل 108 میلی گرم) مقایسه شدند، در مقایسه با قرص های طولانی رهش متیل فنیدات هیدروکلراید، پاسخ های بیشتری را در مورد علاقه به دارو در مقایسه با قرص های متیل فنیدیت هیدروکلراید طولانی رهش ایجاد کرد، که با خواص طولانی رهش قرص متیل فنیدات هیدروکلراید طولانی مدت همخوانی داشت. با این حال، تفاوت معنی‌داری در پاسخ بین قرص‌های متیل فنیدات هیدروکلراید با رهش طولانی 108 میلی‌گرم و IR MPH 50 میلی‌گرم در معیارهای ذهنی علاقه به دارو و سرخوشی وجود نداشت. اهمیت بالینی تفاوت در پاسخ بین قرص های متیل فنیدات هیدروکلراید طولانی رهش و IR MPH بر روی معیارهای ذهنی پتانسیل سوء استفاده همانطور که در این مطالعات HAP گزارش شده است ناشناخته است.

9.3 وابستگی وابستگی فیزیکی قرص های با رهش طولانی متیل فنیدات هیدروکلراید ممکن است وابستگی فیزیکی ایجاد کنند. وابستگی فیزیکی حالتی است که در نتیجه سازگاری فیزیولوژیکی در پاسخ به مصرف مکرر دارو ایجاد می شود و با علائم و نشانه های ترک پس از قطع ناگهانی یا کاهش قابل توجه دوز دارو نمایان می شود. علائم و نشانه های ترک پس از قطع ناگهانی یا کاهش دوز به دنبال استفاده طولانی مدت از محرک های CNS از جمله قرص های طولانی مدت رهش متیل فنیدات هیدروکلراید شامل خلق ناخوشایند. افسردگی؛ خستگی؛ رویاهای واضح و ناخوشایند؛ بی خوابی یا پرخوابی؛ افزایش اشتها؛ و عقب ماندگی یا تحریک روانی حرکتی. قرص های رهش طولانی مدت متیل فنیدات هیدروکلراید تحمل ممکن است باعث تحمل شوند. تحمل یک حالت فیزیولوژیکی است که با کاهش پاسخ به یک دارو پس از تجویز مکرر مشخص می شود (یعنی دوز بالاتری از یک دارو برای ایجاد همان اثری که زمانی با دوز پایین تر به دست می آمد مورد نیاز است).

در صورت تجویز برای مادران شیرده باید احتیاط کرد.

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ADHD از جمله قرص‌های طولانی‌رهش متیل فنیدات هیدروکلراید قرار دارند، بررسی می‌کند. به ارائه دهندگان خدمات بهداشتی توصیه می شود تا با تماس با ثبت ملی ثبت بارداری برای داروهای ADHD به شماره 1-866-961-2388 یا مراجعه به https://womensmentalhealth.org/adhd-medications/، به بیماران توصیه کنند که ثبت نام کنند. خلاصه خطر مطالعات منتشر شده و گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد استفاده از متیل فنیدات در دوران بارداری، یافته‌های متناقضی در مورد خطر نقص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین مرتبط با دارو دارند. خطراتی برای جنین در ارتباط با استفاده از محرک های سیستم عصبی مرکزی (CNS) در دوران بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات رشد جنینی- جنینی با تجویز خوراکی متیل فنیدیت به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی با دوزهای تا 4 و 16 برابر، به ترتیب، حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 72 میلی‌گرم در روز که به بزرگسالان بر اساس mg/m2 داده می‌شود، هیچ اثری بر رشد مورفولوژیکی مشاهده نشد. با این حال، اسپینا بیفیدا در خرگوش ها با دوز 54 برابر MRHD داده شده به بزرگسالان مشاهده شد. کاهش جزئی در وزن بدن در موش های باردار با بالاترین دوز 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (4 برابر MRHD داده شده به بزرگسالان) مشاهده شد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد که در آن موش‌ها با تجویز خوراکی متیل فنیدات در طول بارداری و شیردهی تحت درمان قرار گرفتند، کاهش وزن بدن توله‌سگ، تغییرات در عملکرد حسی و عصبی حرکتی، و نقص در یادگیری و حافظه در هر دو جنس با بالاترین دوز (4 برابر MRHD داده‌شده به بزرگسالان بر اساس mg/m 2) مشاهده شد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در افراد مبتلا به ADHD ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی: محرک‌های CNS، مانند قرص‌های رهش طولانی مدت متیل فنیدات هیدروکلراید، می‌توانند باعث انقباض عروق و در نتیجه کاهش پرفیوژن جفت شوند. هیچ واکنش نامطلوب جنینی و/یا نوزادی با استفاده از دوز درمانی متیل فنیدات در دوران بارداری گزارش نشده است. با این حال، زایمان زودرس و نوزادان کم وزن در مادران وابسته به آمفتامین گزارش شده است. داده های حیوانی: در مطالعات رشد جنین و جنین که در موش ها و خرگوش ها انجام شد، متیل فنیدیت به ترتیب تا 30 و 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به صورت خوراکی در طول دوره اندامزایی تجویز شد. ناهنجاری‌ها (افزایش بروز اسپینا بیفیدا جنینی) در خرگوش‌ها در بالاترین دوز مشاهده شد که تقریباً 54 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 72 میلی‌گرم در روز به بزرگسالان بر اساس mg/m 2 است. سطح بدون تأثیر برای رشد جنین-جنین در خرگوش mg/kg/day 60 بود (16 برابر MRHD داده شده به بزرگسالان بر اساس mg/m2). هیچ شواهدی مبنی بر تغییر در رشد مورفولوژیکی در موش‌ها وجود نداشت، اگرچه کاهش وزن بدن مادر در بالاترین دوز 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد (4 برابر MRHD 72 میلی‌گرم در روز که به بزرگسالان داده می‌شود (بر اساس میلی‌گرم بر متر مربع). و سطح بدون تأثیر برای رشد جنین-جنین mg/kg/day 30 است (4 برابر MRHD برای بزرگسالان بر اساس mg/m2). هنگامی که متیل فنیدیت در طول بارداری و شیردهی در دوزهای تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش ها تجویز شد، کاهش وزن بدن فرزندان، تغییرات در عملکرد حسی و عصبی حرکتی، و نقص در یادگیری و حافظه در هر دو جنس در بالاترین دوز مشاهده شد (4 برابر MRHD 72 میلی گرم در هر دقیقه به بزرگسالان). سطح بدون تأثیر برای رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها 12.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (2 برابر MRHD داده‌شده به بزرگسالان بر اساس mg/m2) بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مقالات منتشر شده محدود، بر اساس نمونه برداری از شیر مادر از تعداد کمی از زنان شیرده تحت درمان با متیل فنیدات، گزارش می دهد که متیل فنیدات در شیر انسان وجود دارد، که منجر به دوزهای 0.16٪ تا 0.7٪ از وزن مادر تنظیم شده بین متیل فنیدات و aranio/methylphenidate شیر می شود. 2.7. هیچ گزارشی مبنی بر اثرات نامطلوب بر روی شیرخوار تغذیه شده با شیر مادر یا تأثیر آن بر تولید شیر وجود ندارد. اثرات طولانی مدت رشد عصبی بر روی نوزادان از قرار گرفتن در معرض محرک CNS ناشناخته است. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص های رهش طولانی مدت متیل فنیدات هیدروکلراید و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از قرص های طولانی مدت متیل فنیدیت هیدروکلراید یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی، شیرخواران شیرده با قرص متیل فنیدیت هیدروکلراید طولانی مدت تحت درمان با شیردهی را از نظر واکنش های نامطلوب، مانند بی قراری، بی خوابی، بی اشتهایی و کاهش افزایش وزن، تحت نظر بگیرید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص های متیل فنیدات هیدروکلراید طولانی رهش برای درمان ADHD در کودکان 6 سال و بالاتر ثابت شده است. بی‌خطری و اثربخشی قرص‌های رهش طولانی‌مدت هیدروکلراید متیل فنیدات در بیماران کودکان زیر 6 سال ثابت نشده است. در مطالعاتی که محصولات متیل فنیدیت طولانی رهش را ارزیابی کردند، بیماران 4 تا کمتر از 6 سال در معرض متیل فنیدات سیستمیک بالاتری نسبت به بیماران اطفال مسن با دوز مشابه داشتند. بیماران اطفال 4 تا <6 سال نیز بروز عوارض جانبی بالاتری از جمله کاهش وزن داشتند. محرک های CNS با کاهش وزن و کاهش سرعت رشد در بیماران اطفال مرتبط است. رشد (وزن و قد) در بیماران اطفال باید در طول درمان با محرک‌های CNS، از جمله قرص‌های طولانی‌رهش متیل فنیدات هیدروکلراید کنترل شود. بیماران کودکانی که طبق انتظار رشد نمی کنند یا وزن اضافه نمی کنند، ممکن است نیاز داشته باشند که درمان قرص های طولانی مدت رهش متیل فنیدات هیدروکلراید قطع شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان موش‌های تحت درمان با متیل فنیدات در اوایل دوره پس از تولد از طریق بلوغ جنسی، کاهش فعالیت حرکتی خود به خودی را در بزرگسالی نشان دادند. کسری در اکتساب یک تکلیف یادگیری خاص فقط در زنان مشاهده شد. دوزهایی که در آنها این یافته ها مشاهده شد حداقل 4 برابر MRHD 54 میلی گرم در روز است که به بیماران کودکان 6 تا 12 ساله بر اساس mg/m2 داده می شود. در مطالعه‌ای که بر روی موش‌های جوان انجام شد، متیل فنیدیت به‌صورت خوراکی با دوزهای حداکثر 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به مدت 9 هفته، از اوایل دوره پس از زایمان (روز 7 پس از زایمان) شروع شد و تا بلوغ جنسی (هفته 10 پس از زایمان) ادامه یافت. هنگامی که این حیوانات به عنوان بزرگسالان (هفته های 13 تا 14 پس از زایمان) مورد آزمایش قرار گرفتند، کاهش فعالیت حرکتی خود به خودی در مردان و زنانی که قبلاً با 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 4 برابر MRHD 54 میلی گرم در روز داده شده به بیماران اطفال 6 تا 12 میلی گرم در هر 2 سال و در سنین 2 سال بیشتر و یک سال بیشتر با دوز 50 میلی گرم بر کیلوگرم) تحت درمان قرار گرفته بودند، مشاهده شد. اکتساب یک تکلیف یادگیری خاص در زنانی که در معرض آن بودند دیده شد بالاترین دوز (9 برابر MRHD داده شده به بیماران کودکان 6 تا 12 ساله بر اساس mg/m2). سطح بدون تأثیر برای رشد عصبی رفتاری نوجوانان در موش‌ها mg/kg/day 5 بود (تقریباً 0.4 برابر MRHD که به بیماران اطفال 6 تا 12 ساله بر اساس mg/m2 داده می‌شد). اهمیت بالینی اثرات رفتاری طولانی مدت مشاهده شده در موش ناشناخته است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی قرص های طولانی مدت متیل فنیدیت هیدروکلراید برای استفاده در بیماران بالای 65 سال توصیه نمی شود.

12.1 Mechanism of Action Methylphenidate is a central nervous system (CNS) stimulant. The mode of therapeutic action of methylphenidate in the treatment of ADHD is not known. Methylphenidate blocks the reuptake of norepinephrine and dopamine into the presynaptic neuron and increases the release of these monoamines into the extraneuronal space.

12.2 Pharmacodynamics Methylphenidate is a racemic mixture comprised of the d- and l-isomers. The d-isomer is more pharmacologically active than the l-isomer. The exposure-response relationship and time course of pharmacodynamic response for the safety and effectiveness of methylphenidate hydrochloride extended-release tablets has not been fully characterized.

12.3 Pharmacokinetics Absorption Following oral administration of methylphenidate hydrochloride extended-release tablets, plasma methylphenidate concentrations reached an initial maximum concentration at about 1 hour, followed by gradual ascending concentrations over the next 5 to 9 hours, after which a gradual decrease begins. Mean times to reach peak plasma concentrations across all doses of methylphenidate hydrochloride extended-release tablets occurred between 6 and 10 hours. Methylphenidate hydrochloride extended-release tablets once daily minimizes the fluctuations between peak and trough concentrations associated with immediate-release methylphenidate three times daily [ see Figure 1 ]. No clinically significant difference in methylphenidate exposures was observed following the administration of either methylphenidate hydrochloride extended-release tablets once daily and immediate-release methylphenidate three times daily in adults. Figure 1. Mean Methylphenidate Plasma Concentrations Following a Single 18 mg Methylphenidate Hydrochloride Extended-Release Tablets dose and Immediate-release Methylphenidate 5 mg Doses (Three Doses Administered Every 4 Hours) The mean single-dose pharmacokinetic parameters in 36 healthy adults following the administration of one 18 mg methylphenidate hydrochloride extended-release tablets dose and three 5 mg methylphenidate doses every four hours are summarized in Table 7. Table 7: Methylphenidate Pharmacokinetic Parameters (Mean ± SD) After Methylphenidate Hydrochloride Extended-Release Tablets and Immediate-release Methylphenidate Dosing in Healthy Adults Parameters Methylphenidate Hydrochloride Extended-Release Tablets (18 mg single dose) (n=36) Immediate-release Methylphenidate (Three 5 mg doses every four hours) (n=35) C max (ng/mL) 3.7 ± 1.0 4.2 ± 1.0 T max (h) 6.8 ± 1.8 6.5 ± 1.8 AUC inf (ng∙h/mL) 41.8 ± 13.9 38.0 ± 11.0 t 1/2 (h) 3.5 ± 0.4 3.0 ± 0.5 The methylphenidate pharmacokinetics were evaluated in healthy adults following single- and multiple-doses (steady state) of methylphenidate hydrochloride extended-release tablets (up to 144 mg/day (up to 2 times the maximum recommended dose)). The mean half-life was about 3.6 hours. No differences in the pharmacokinetics of methylphenidate hydrochloride extended-release tablets were noted following single and repeated once-daily methylphenidate hydrochloride extended-release tablets dosing, indicating no significant drug accumulation. The AUC and t 1/2 following repeated once-daily dosing are similar to those following a single 18 to 144 mg dose of methylphenidate hydrochloride extended-release tablets. Dose Proportionality Following administration of methylphenidate hydrochloride extended-release tablets in single doses of 18, 36, and 54 mg/day to healthy adults, C max and AUC (0–inf) of d-methylphenidate were dose proportional, whereas l-methylphenidate C max and AUC (0–inf) increased disproportionately with respect to dose. Following administration of methylphenidate hydrochloride extended-release tablets, plasma concentrations of the l-isomer were approximately 1/40 the plasma concentrations of the d-isomer. In healthy adults, single and multiple doses (once-daily) methylphenidate hydrochloride extended-release tablets doses from 54 to 144 mg/day resulted in linear and dose-proportional increases in C max and AUC inf for total methylphenidate (MPH) and its major metabolite, α-phenyl-piperidine acetic acid (PPAA). There was no time dependency in the pharmacokinetics of methylphenidate. The ratio of metabolite (PPAA) to parent drug (MPH) was constant across doses from 54 to 144 mg/day, both after single dose and upon multiple dosing. In a multiple-dose study, after patients aged 13 to 16 with ADHD were administered their prescribed methylphenidate hydrochloride extended-release tablets dose (18 to 72 mg/day), mean C max and AUC TAU of d- and total methylphenidate increased proportionally with respect to dose. Food Effects: In patients, there were no differences in either the pharmacokinetics or the pharmacodynamic performance of methylphenidate hydrochloride extended-release tablets when administered after a high-fat breakfast. Distribution Plasma methylphenidate concentrations in adults and adolescents decline biexponentially following oral methylphenidate hydrochloride extended-release tablets administration. The half-life of methylphenidate in adults and adolescents following oral methylphenidate hydrochloride extended-release tablets administration was approximately 3.5 hours. Elimination Metabolism: In humans, methylphenidate is metabolized primarily by de-esterification to PPAA, which has little or no pharmacologic activity. In adults the metabolism of methylphenidate hydrochloride extended-release tablets once daily as evaluated by metabolism to PPAA is similar to that of immediate-release methylphenidate three times daily. The metabolism of single and repeated once-daily doses of methylphenidate hydrochloride extended-release tablets is similar. Excretion: After oral dosing of radiolabeled methylphenidate in humans, about 90% of the radioactivity was recovered in urine. The main urinary metabolite was PPAA, accounting for approximately 80% of the dose. Alcohol Effect on Methylphenidate Release in Methylphenidate Hydrochloride Extended-Release Tablets In-vitr o studies were conducted to explore the effect of alcohol on the release characteristics of methylphenidate for all five strengths of methylphenidate hydrochloride extended-release tablets. At alcohol concentrations up to 40%, there was no increased release of methylphenidate in the first two hours. Specific Populations Male and Female Patients: In healthy adults, the mean dose-adjusted AUC (0–inf) values for methylphenidate hydrochloride extended-release tablets were 36.7 ng∙h/mL in males and 37.1 ng∙h/mL in females, with no differences noted between the two groups. Ethnic Groups: In adults receiving methylphenidate hydrochloride extended-release tablets, dose-adjusted AUC (0–inf) was consistent across ethnic groups; however, the sample size was insufficient to detect ethnic variations in pharmacokinetics. Pediatric Patients: Increase in pediatric age was associated with increased apparent oral clearance (CL/F) (58% increase in adolescents compared to younger pediatric patients). Some of these differences could be explained by body-weight differences among these populations. This suggests that subjects with higher body weight may have a lower exposure of total methylphenidate at similar doses. Patients with Renal Impairment There is no pharmacokinetic information on the use of methylphenidate hydrochloride extended-release tablets in patients with renal impairment. Patients with Hepatic Impairment There is no pharmacokinetic information on the use of methylphenidate hydrochloride extended-release tablets in patients with hepatic impairment. Figure 1

Absorption Following oral administration of methylphenidate hydrochloride extended-release tablets, plasma methylphenidate concentrations reached an initial maximum concentration at about 1 hour, followed by gradual ascending concentrations over the next 5 to 9 hours, after which a gradual decrease begins. Mean times to reach peak plasma concentrations across all doses of methylphenidate hydrochloride extended-release tablets occurred between 6 and 10 hours. Methylphenidate hydrochloride extended-release tablets once daily minimizes the fluctuations between peak and trough concentrations associated with immediate-release methylphenidate three times daily [ see Figure 1 ]. No clinically significant difference in methylphenidate exposures was observed following the administration of either methylphenidate hydrochloride extended-release tablets once daily and immediate-release methylphenidate three times daily in adults. Figure 1. Mean Methylphenidate Plasma Concentrations Following a Single 18 mg Methylphenidate Hydrochloride Extended-Release Tablets dose and Immediate-release Methylphenidate 5 mg Doses (Three Doses Administered Every 4 Hours) The mean single-dose pharmacokinetic parameters in 36 healthy adults following the administration of one 18 mg methylphenidate hydrochloride extended-release tablets dose and three 5 mg methylphenidate doses every four hours are summarized in Table 7. Table 7: Methylphenidate Pharmacokinetic Parameters (Mean ± SD) After Methylphenidate Hydrochloride Extended-Release Tablets and Immediate-release Methylphenidate Dosing in Healthy Adults Parameters Methylphenidate Hydrochloride Extended-Release Tablets (18 mg single dose) (n=36) Immediate-release Methylphenidate (Three 5 mg doses every four hours) (n=35) C max (ng/mL) 3.7 ± 1.0 4.2 ± 1.0 T max (h) 6.8 ± 1.8 6.5 ± 1.8 AUC inf (ng∙h/mL) 41.8 ± 13.9 38.0 ± 11.0 t 1/2 (h) 3.5 ± 0.4 3.0 ± 0.5 The methylphenidate pharmacokinetics were evaluated in healthy adults following single- and multiple-doses (steady state) of methylphenidate hydrochloride extended-release tablets (up to 144 mg/day (up to 2 times the maximum recommended dose)). The mean half-life was about 3.6 hours. No differences in the pharmacokinetics of methylphenidate hydrochloride extended-release tablets were noted following single and repeated once-daily methylphenidate hydrochloride extended-release tablets dosing, indicating no significant drug accumulation. The AUC and t 1/2 following repeated once-daily dosing are similar to those following a single 18 to 144 mg dose of methylphenidate hydrochloride extended-release tablets. Dose Proportionality Following administration of methylphenidate hydrochloride extended-release tablets in single doses of 18, 36, and 54 mg/day to healthy adults, C max and AUC (0–inf) of d-methylphenidate were dose proportional, whereas l-methylphenidate C max and AUC (0–inf) increased disproportionately with respect to dose. Following administration of methylphenidate hydrochloride extended-release tablets, plasma concentrations of the l-isomer were approximately 1/40 the plasma concentrations of the d-isomer. In healthy adults, single and multiple doses (once-daily) methylphenidate hydrochloride extended-release tablets doses from 54 to 144 mg/day resulted in linear and dose-proportional increases in C max and AUC inf for total methylphenidate (MPH) and its major metabolite, α-phenyl-piperidine acetic acid (PPAA). There was no time dependency in the pharmacokinetics of methylphenidate. The ratio of metabolite (PPAA) to parent drug (MPH) was constant across doses from 54 to 144 mg/day, both after single dose and upon multiple dosing. In a multiple-dose study, after patients aged 13 to 16 with ADHD were administered their prescribed methylphenidate hydrochloride extended-release tablets dose (18 to 72 mg/day), mean C max and AUC TAU of d- and total methylphenidate increased proportionally with respect to dose. Food Effects: In patients, there were no differences in either the pharmacokinetics or the pharmacodynamic performance of methylphenidate hydrochloride extended-release tablets when administered after a high-fat breakfast. Distribution Plasma methylphenidate concentrations in adults and adolescents decline biexponentially following oral methylphenidate hydrochloride extended-release tablets administration. The half-life of methylphenidate in adults and adolescents following oral methylphenidate hydrochloride extended-release tablets administration was approximately 3.5 hours. Elimination Metabolism: In humans, methylphenidate is metabolized primarily by de-esterification to PPAA, which has little or no pharmacologic activity. In adults the metabolism of methylphenidate hydrochloride extended-release tablets once daily as evaluated by metabolism to PPAA is similar to that of immediate-release methylphenidate three times daily. The metabolism of single and repeated once-daily doses of methylphenidate hydrochloride extended-release tablets is similar. Excretion: After oral dosing of radiolabeled methylphenidate in humans, about 90% of the radioactivity was recovered in urine. The main urinary metabolite was PPAA, accounting for approximately 80% of the dose. Alcohol Effect on Methylphenidate Release in Methylphenidate Hydrochloride Extended-Release Tablets In-vitr o studies were conducted to explore the effect of alcohol on the release characteristics of methylphenidate for all five strengths of methylphenidate hydrochloride extended-release tablets. At alcohol concentrations up to 40%, there was no increased release of methylphenidate in the first two hours. Specific Populations Male and Female Patients: In healthy adults, the mean dose-adjusted AUC (0–inf) values for methylphenidate hydrochloride extended-release tablets were 36.7 ng∙h/mL in males and 37.1 ng∙h/mL in females, with no differences noted between the two groups. Ethnic Groups: In adults receiving methylphenidate hydrochloride extended-release tablets, dose-adjusted AUC (0–inf) was consistent across ethnic groups; however, the sample size was insufficient to detect ethnic variations in pharmacokinetics. Pediatric Patients: Increase in pediatric age was associated with increased apparent oral clearance (CL/F) (58% increase in adolescents compared to younger pediatric patients). Some of these differences could be explained by body-weight differences among these populations. This suggests that subjects with higher body weight may have a lower exposure of total methylphenidate at similar doses. Patients with Renal Impairment There is no pharmacokinetic information on the use of methylphenidate hydrochloride extended-release tablets in patients with renal impairment. Patients with Hepatic Impairment There is no pharmacokinetic information on the use of methylphenidate hydrochloride extended-release tablets in patients with hepatic impairment. Figure 1