متوکلوپرامید هیدروکلراید

GERD دوز توصیه شده 10 تا 15 میلی گرم تا چهار بار در روز حداقل 30 دقیقه قبل از غذا و قبل از خواب برای 4 تا 12 هفته است. (2.2) گاستروپارزی دیابتی (استاز معده) دوز توصیه شده 10 میلی گرم چهار بار در روز حداقل 30 دقیقه قبل از غذا و قبل از خواب به مدت 2 تا 8 هفته است. ( 2.3 ) تنظیم دوز در جمعیت های خاص به اطلاعات کامل نسخه برای کاهش دوز توصیه شده برای بیماران مسن، بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی یا کلیوی و سیتوکروم P450 2D6 (CYP2D6) متابولیزه کننده ضعیف مراجعه کنید. (2.2، 2.3)

2.1 دستورالعمل مهم تجویز از درمان با متوکلوپرامید قرص های خوراکی متلاشی کننده به مدت طولانی تر از 12 هفته خودداری کنید، زیرا خطر ابتلا به TD با استفاده طولانی مدت افزایش می یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. حداقل 30 دقیقه قبل از غذا با معده خالی مصرف کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در صورت مصرف ناخواسته با غذا، دوز را تکرار نکنید. هر دوز را درست قبل از مصرف از بسته بندی خارج کنید. قرص را با دست های خشک گرفته و روی زبان قرار دهید. اگر قرص در حین جابجایی شکسته یا خرد شد، قرص جدید را دور بیندازید و بردارید. قرص را روی زبان بگذارید و اجازه دهید تجزیه شود (تقریباً یک دقیقه طول می کشد) و گرانول ها را بدون آب ببلعید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.2 دوز برای GERD قرص متوکلپرامید خوراکی تجزیه کننده ممکن است به طور مداوم یا متناوب در بیماران مبتلا به GERD علامتی که به درمان مرسوم پاسخ نمی دهند تجویز شود: دوز مداوم دوز توصیه شده از قرص متوکلپرامید خوراکی تجزیه کننده متوکلوپرامید 10 تا 12 بار در روز 10 تا 15 بار در روز است. مدت درمان با پاسخ آندوسکوپی تعیین می شود. دوز را سی دقیقه قبل از هر وعده غذایی و قبل از خواب مصرف کنید. حداکثر دوز توصیه شده روزانه 60 میلی گرم است. جدول 1 دوز توصیه شده روزانه و حداکثر دوز روزانه را برای بزرگسالان و تنظیم دوز را برای بیماران با نارسایی متوسط یا شدید کبدی (Child-Pugh B یا C)، در بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه، در سیتوکروم P450 2D6 (CYP2comizYD2D6 و متابولیسم قوی با استفاده از CYP2comizYD6) نشان می دهد. مهار کننده ها دوز متناوب اگر علائم فقط به صورت متناوب یا در ساعات خاصی از روز رخ می دهد، قرص متوکلپرامید خوراکی تجزیه کننده را در دوز واحد تا 20 میلی گرم قبل از وضعیت تحریک کننده تجویز کنید. کاهش دوز را برای جمعیت ها و موقعیت های جدول 1 در نظر بگیرید. جدول 1 قرص متوکلوپرامید خوراکی متلاشی کننده دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به رفلاکس معده به مری دوز توصیه شده حداکثر دوز توصیه شده روزانه بیماران بزرگسال 10 تا 15 میلی گرم چهار بار در روز (30 دقیقه قبل از هر وعده غذایی و قبل از خواب) 60 میلی گرم در بیماران مبتلا به اختلالات کبدی خفیف (1) در جمعیت های خاص (8.5)] 5 میلی گرم چهار بار در روز (30 دقیقه قبل از هر وعده غذایی و قبل از خواب) نارسایی کبدی متوسط یا شدید (Child-Pugh B یا C) [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید] 5 میلی گرم چهار بار در روز (سی دقیقه قبل از هر وعده غذایی و قبل از خواب)، یا 10 میلی گرم سه بار در روز مصرف می شود 30 میلی گرم CYP2D6 در متابولیزورهای خاص. مصرف همزمان با مهارکننده های قوی CYP2D6 (مانند کینیدین، بوپروپیون، فلوکستین و پاروکستین) [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.1)] نارسایی کلیوی متوسط یا شدید (کلیرانس کراتینین کمتر یا مساوی 60 میلی لیتر در دقیقه) [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.6)] بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی از جمله بیمارانی که به طور مداوم درمان می شوند (ESRD) دیالیز [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید] 5 میلی گرم چهار بار در روز (30 دقیقه قبل از هر وعده غذایی و قبل از خواب) یا 10 میلی گرم دو بار در روز 20 میلی گرم 1 بیماران مسن ممکن است نسبت به اثرات درمانی یا نامطلوب قرص متوکلوپرامید خوراکی تجزیه کننده حساس باشند. بنابراین، دوز شروع کمتر از 5 میلی گرم چهار بار در روز با تیتراسیون به دوز توصیه شده بزرگسالان 10 تا 15 میلی گرم چهار بار در روز بر اساس پاسخ و تحمل در نظر بگیرید.

2.3 دوز برای گاستروپارزی حاد و عود کننده دیابتی (استاز معده) دوز توصیه شده برای بزرگسالان برای تسکین علائم مرتبط با گاستروپارزی دیابتی (استاز معده) 10 میلی گرم چهار بار در روز به مدت 2 تا 8 هشت هفته، بسته به پاسخ علامتی است. از درمان قرص متوکلروپرامید خوراکی متلاشی کننده برای بیش از 12 هفته خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. دوز را حداقل 30 دقیقه قبل از هر وعده غذایی و قبل از خواب تجویز کنید. حداکثر دوز توصیه شده روزانه 40 میلی گرم است. جدول 2 دوز توصیه شده روزانه و حداکثر دوز روزانه را برای بزرگسالان و تنظیم دوز را برای بیماران مبتلا به نارسایی متوسط یا شدید کبدی (Child-Pugh B یا C)، در بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه، در سیتوکروم P450 2D6 (CYP2comizYD6، CYP2D6 و متابولیسم قوی با استفاده از CYP2comizYD6) نشان می دهد. مهار کننده ها اگر بیماران مبتلا به گاستروپارزی دیابتی حالت تهوع یا استفراغ شدید دارند و نمی توانند قرص خوراکی متوکلروپرامید را مصرف کنند، درمان را با تزریق داخل عضلانی یا داخل وریدی تا 10 روز در نظر بگیرید. پس از اینکه بیماران توانستند از درمان خوراکی استفاده کنند، به قرص متوکلوپرامید خوراکی متلاشی کننده تغییر دهید. جدول 2 قرص متوکلوپرامید خوراکی متلاشی کننده دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به گاستروپارزی دیابتی حاد و عود کننده مصرف توصیه شده حداکثر دوز توصیه شده روزانه بیماران بزرگسال 10 میلی گرم چهار بار در روز (سی دقیقه قبل از هر وعده غذایی و قبل از خواب) 40 میلی گرم در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف در جمعیت های خاص (8.5)] 5 میلی گرم چهار بار در روز (سی دقیقه قبل از هر وعده غذایی و قبل از خواب) نارسایی کبدی متوسط یا شدید (Child-Pugh B یا C) [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید] 5 میلی گرم چهار بار در روز (سی دقیقه قبل از هر وعده غذایی و قبل از خواب) 20 میلی گرم CYP2D6. متابولیسم های ضعیف CYP2D6. مهارکننده های CYP2D6 (مانند کینیدین، بوپروپیون، فلوکستین و پاروکستین) [نگاه کنید به تداخلات دارویی (7.1)] نارسایی کلیوی متوسط یا شدید (کلیرانس کراتینین کمتر یا مساوی 60 میلی لیتر در دقیقه) [نگاه کنید به مصرف در جمعیت های خاص (8.6)] بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی (ESRD) از جمله بیمارانی که تحت درمان همودیالیز اختصاصی مداوم و همودیالیز هستند. جمعیت (8.6)] 5 میلی گرم دو بار در روز 10 میلی گرم 1 بیماران مسن ممکن است بیشتر حساس به اثرات درمانی یا نامطلوب قرص متوکلپرامید خوراکی تجزیه کننده. بنابراین، دوز کمتر 5 میلی گرم چهار بار در روز با تیتراسیون به دوز توصیه شده بزرگسالان 10 میلی گرم چهار بار در روز بر اساس پاسخ و تحمل در نظر بگیرید.

5 هشدارها و احتیاط ها دیسکینزی دیررس (TD)، سایر علائم اکستراپیرامیدال (EPS) و سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS): از مصرف همزمان سایر داروهایی که باعث ایجاد TD/EPS/NMS می شوند خودداری کنید و از مصرف در بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون خودداری کنید. در صورت بروز علائم، قرص متوکلوپرامید خوراکی تجزیه کننده را قطع کنید و فورا به پزشک مراجعه کنید. (5.1، 5.2، 5.3، 7.1، 7.2) افسردگی و افکار خودکشی/خودکشی: از مصرف خودداری کنید. (5.4)

5.1 دیسکینزی دیررس متوکلوپرامید می تواند باعث دیسکینزی دیررس (TD) شود، یک اختلال بالقوه غیرقابل برگشت و تغییر شکل که با حرکات غیرارادی صورت یا زبان و گاهی اوقات تنه و/یا اندام ها مشخص می شود. حرکات ممکن است از نظر ظاهری کرئوآتتویک باشند. خطر ابتلا به TD و احتمال برگشت ناپذیر شدن TD با طول مدت درمان و دوز تجمعی کل افزایش می یابد. تجزیه و تحلیل الگوهای مصرف نشان داد که حدود 20٪ از بیمارانی که از متوکلوپرامید استفاده می کردند آن را برای بیش از 12 هفته مصرف کردند. از درمان با متوکلوپرامید برای بیش از 12 هفته توصیه شده باید در همه موارد به جز موارد نادری که تصور می شود مزایای درمانی بر خطر ابتلا به TD بیشتر است، اجتناب شود. علاوه بر این، خطر ابتلا به TD در میان سالمندان، به ویژه زنان مسن [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید] و در بیماران مبتلا به دیابت افزایش می یابد. به دلیل خطر ابتلا به TD، از درمان با قرص متوکلوپرامید خوراکی تجزیه کننده به مدت بیش از 12 هفته اجتناب کنید و دوز را در بیماران مسن کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3) را ببینید]. در بیمارانی که علائم و نشانه های TD را ایجاد می کنند، بلافاصله قرص متوکلوپرامید را قطع کنید. هیچ درمان موثر شناخته شده ای برای موارد ثابت شده TD وجود ندارد، اگرچه در برخی از بیماران TD ممکن است به طور جزئی یا کامل طی چند هفته تا چند ماه پس از قطع قرص متوکلپرامید خوراکی از بین برود. قرص متوکلپرامید خوراکی تجزیه کننده ممکن است علائم TD را سرکوب کرده یا تا حدی سرکوب کند و در نتیجه روند بیماری زمینه ای را پنهان کند. اثر این سرکوب علامتی بر دوره طولانی مدت TD ناشناخته است. قرص متوکلپرامید خوراکی تجزیه کننده در بیماران با سابقه TD منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در بیمارانی که داروهای دیگری که می توانند باعث TD شوند (مانند داروهای ضد روان پریشی) دریافت می کنند، از قرص های متوکلوپرامید خوراکی تجزیه کننده خودداری کنید.

5.2 سایر علائم اکستراپیرامیدال علاوه بر TD، متوکلوپرامید ممکن است سایر علائم خارج هرمی (EPS)، علائم پارکینسونی و بیقراری حرکتی را ایجاد کند. به بیماران توصیه کنید در صورت بروز چنین علائمی فورا به دنبال مراقبت های پزشکی باشند و قرص های متوکلپرامید را قطع کنند. علائم اکستراپیرامیدال (EPS)، مانند واکنش های دیستونیک حاد، در بیماران تحت درمان با متوکلوپرامید دوزهای 30 تا 40 میلی گرم در روز رخ داد. چنین واکنش هایی بیشتر در بزرگسالان کمتر از 30 سال و در دوزهای بالاتر از توصیه شده رخ می دهد. EPS در بیماران اطفال بیشتر از بزرگسالان رخ می دهد (قرص متوکلوپرامید خوراکی تجزیه کننده برای استفاده در بیماران اطفال تایید نشده است). علائم می تواند در 24 تا 48 ساعت اول پس از شروع متوکلوپرامید رخ دهد. علائم شامل حرکات غیرارادی اندام ها و گریم صورت، تورتیکولی، بحران چشمی، بیرون زدگی ریتمیک زبان، نوع پیازی گفتار، تریسموس یا واکنش های دیستونیک شبیه کزاز بود. به ندرت، واکنش های دیستونیک به صورت استریدور و تنگی نفس، احتمالاً به دلیل اسپاسم حنجره وجود داشت. برای درمان این عوارض جانبی ممکن است از دیفن هیدرامین هیدروکلراید یا بنزتروپین مزیلات استفاده شود. در بیمارانی که داروهای دیگری که می توانند باعث EPS شوند (مانند داروهای ضد روان پریشی) دریافت می کنند، از قرص های متوکلوپرامید خوراکی تجزیه کننده خودداری کنید. علائم پارکینسونیسم (برادی‌کینزی، لرزش، سفتی چرخ دنده، رخساره‌های ماسک مانند) پس از شروع مصرف متوکلوپرامید، معمولاً در 6 ماه اول، اما همچنین پس از دوره‌های طولانی‌تر رخ داده است. علائم معمولاً در عرض 2 تا 3 ماه پس از قطع متوکلوپرامید کاهش می یابد. در بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون و سایر بیماران تحت درمان با داروهای ضد پارکینسون به دلیل تشدید احتمالی علائم، از مصرف قرص متوکلوپرامید تجزیه کننده خوراکی خودداری کنید. از درمان با قرص متوکلروپرامید خوراکی متلاشی کننده برای بیش از 12 هفته خودداری کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. بیقراری حرکتی (آکاتیزیا) ایجاد شده و شامل احساس اضطراب، بی قراری، بی قراری و بی خوابی، و همچنین ناتوانی در نشستن، قدم زدن و ضربه زدن به پا است. اگر علائم برطرف شد، شروع مجدد را با دوز کمتر در نظر بگیرید.

5.3 سندرم بدخیم نورولپتیک متوکلوپرامید ممکن است یک مجموعه علائم بالقوه کشنده به نام سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) ایجاد کند. NMS در ارتباط با مصرف بیش از حد متوکلوپرامید و درمان همزمان با داروی دیگر مرتبط با NMS گزارش شده است. در بیمارانی که سایر داروهای مرتبط با NMS از جمله آنتی سایکوتیک های معمولی و غیر معمول را دریافت می کنند، از قرص های متوکلپرامید خوراکی تجزیه کننده خودداری کنید. تظاهرات بالینی NMS شامل هیپرترمی، سفتی عضلانی، تغییر وضعیت ذهنی و تظاهرات بی ثباتی اتونومیک (نبض یا فشار خون نامنظم، تاکی کاردی، دیافورز و آریتمی قلبی) است. علائم اضافی ممکن است شامل افزایش کراتین فسفوکیناز، میوگلوبینوری (رابدومیولیز) و نارسایی حاد کلیه باشد. بیماران با چنین علائمی باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرند. در ارزیابی تشخیصی، وجود سایر بیماری‌های پزشکی جدی (مانند ذات‌الریه، عفونت سیستمیک) و علائم و نشانه‌های خارج هرمی درمان‌نشده یا درمان‌نشده را در نظر بگیرید. سایر ملاحظات مهم در تشخیص افتراقی شامل سمیت آنتی کولینرژیک مرکزی، گرمازدگی، هیپرترمی بدخیم، تب دارویی، سندرم سروتونین و آسیب شناسی اولیه سیستم عصبی مرکزی است. مدیریت NMS شامل: قطع فوری قرص متوکلوپرامید خوراکی تجزیه کننده و سایر داروهایی که برای درمان همزمان ضروری نیستند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. درمان شدید علامتی و نظارت پزشکی. درمان هر گونه مشکل جدی پزشکی همراه که درمان های خاصی برای آن وجود دارد.

5.4 افسردگی افسردگی در بیماران تحت درمان با متوکلوپرامید با و بدون سابقه افسردگی رخ داده است. علائم شامل افکار خودکشی و خودکشی است. از مصرف قرص متوکلپرامید خوراکی تجزیه کننده در بیماران با سابقه افسردگی خودداری کنید.

5.5 فشار خون بالا متوکلوپرامید ممکن است فشار خون را افزایش دهد. در یک مطالعه در بیماران مبتلا به فشار خون بالا، متوکلوپرامید به صورت داخل وریدی نشان داد که کاتکول آمین ها را آزاد می کند. بنابراین، در بیماران مبتلا به فشار خون بالا یا در بیمارانی که مهارکننده های مونوآمین اکسیداز مصرف می کنند، از مصرف خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. همچنین گزارش های بالینی از بحران های فشار خون در برخی از بیماران مبتلا به فئوکروموسیتوم تشخیص داده نشده وجود دارد. قرص متوکلپرامید خوراکی تجزیه کننده در بیماران مبتلا به فئوکروموسیتوم یا سایر پاراگانگلیوماهای آزاد کننده کاتکول آمین منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در هر بیمار با افزایش سریع فشار خون، قرص متوکلوپرامید را قطع کنید.

5.6 احتباس مایعات از آنجا که متوکلوپرامید باعث افزایش گذرا در آلدوسترون پلاسما می شود، بیماران مبتلا به سیروز یا نارسایی احتقانی قلب ممکن است در معرض خطر احتباس مایعات و اضافه بار حجم باشند. در صورت بروز هر یک از این عوارض جانبی، قرص متوکلپرامید را قطع کنید.

5.7 هیپرپرولاکتینمی مانند سایر آنتاگونیست های دوپامین D2، متوکلوپرامید سطح پرولاکتین را افزایش می دهد. هیپرپرولاکتینمی ممکن است GnRH هیپوتالاموس را سرکوب کند و در نتیجه ترشح گنادوتروپین هیپوفیز را کاهش دهد. این، به نوبه خود، ممکن است عملکرد تولید مثل را با اختلال در استروئیدوژنز غدد جنسی در بیماران زن و مرد مهار کند. گالاکتوره، آمنوره، ژنیکوماستی و ناتوانی جنسی با داروهای افزایش دهنده پرولاکتین از جمله متوکلوپرامید گزارش شده است. هیپرپرولاکتینمی ممکن است به طور بالقوه سرطان پستان وابسته به پرولاکتین را تحریک کند. با این حال، برخی از مطالعات بالینی و مطالعات اپیدمیولوژی ارتباطی بین تجویز آنتاگونیست های دوپامین D2 و تومورزایی در انسان نشان نداده اند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

5.8 تأثیرات بر توانایی رانندگی و کار با ماشین آلات متوکلوپرامید ممکن است توانایی های ذهنی و/یا فیزیکی مورد نیاز برای انجام کارهای خطرناک مانند کار با ماشین آلات یا رانندگی وسیله نقلیه موتوری را مختل کند. مصرف همزمان داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) یا داروهای مرتبط با EPS ممکن است این اثر را افزایش دهد (مانند الکل، آرام بخش ها، خواب آورها، مواد افیونی و ضد اضطراب). بسته به اهمیت دارو برای بیمار، از قرص های متوکلوپرامید خوراکی متلاشی کننده یا داروی تداخل کننده اجتناب کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

8.1 خلاصه خطر بارداری مطالعات منتشر شده، از جمله مطالعات کوهورت گذشته نگر، مطالعات ثبت ملی، و متاآنالیزها، افزایش خطر پیامدهای نامطلوب مرتبط با بارداری را با استفاده از متوکلوپرامید در دوران بارداری گزارش نمی کنند. خطرات بالقوه ای برای نوزاد به دنبال مواجهه درون رحمی با متوکلوپرامید در طول زایمان وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ اثر نامطلوب رشدی با تجویز خوراکی متوکلوپرامید به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در مواجهه با 6 و 12 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی متوکلوپرامید از سد جفتی عبور می کند و ممکن است باعث علائم خارج هرمی و متهموگلوبینمی در نوزادان با تجویز مادر در حین زایمان شود. نوزادان را از نظر علائم خارج هرمی کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. مطالعات تولید مثل داده‌های حیوانی پس از تجویز متوکلوپرامید خوراکی در طول اندام‌زایی در موش‌های باردار با حدود 6 برابر MRHD محاسبه‌شده در سطح بدن و در خرگوش‌های باردار با حدود 12 برابر MRHD محاسبه‌شده بر روی سطح بدن انجام شده است. هیچ شواهدی از اثرات نامطلوب رشدی ناشی از متوکلوپرامید مشاهده نشد.

8.6 خلاصه خطر شیردهی داده های محدود منتشر شده وجود متوکلوپرامید در شیر انسان را در مقادیر متغیر گزارش می دهند. نوزادانی که با شیر مادر در معرض متوکلوپرامید قرار گرفته اند، عوارض جانبی گوارشی، از جمله ناراحتی روده و افزایش تشکیل گاز روده را تجربه کرده اند (به داده ها مراجعه کنید). متوکلوپرامید سطح پرولاکتین را افزایش می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. با این حال، داده های منتشر شده برای حمایت از اثرات دارو بر تولید شیر کافی نیست. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص متوکلوپرامید خوراکی تجزیه کننده و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از قرص متوکلپرامید خوراکی تجزیه کننده متوکلوپرامید یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادان شیرده را تحت نظر بگیرید زیرا متوکلوپرامید ممکن است باعث علائم خارج هرمی (دیستونی) و متهموگلوبینمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. داده ها در مطالعات بالینی منتشر شده، مقدار تخمینی متوکلوپرامید دریافت شده توسط نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود کمتر از 10 درصد دوز تنظیم شده با وزن مادر بود. در یک مطالعه، میزان تخمین زده شده روزانه متوکلوپرامید دریافتی توسط شیرخواران از شیر مادر بین 6 تا 24 میکروگرم بر کیلوگرم در روز در اوایل نفاس (3 تا 9 روز پس از زایمان) و از 1 تا 13 میکروگرم بر کیلوگرم در روز در هفته های 8 تا 12 پس از زایمان بود.

8.4 مصرف اطفال قرص متوکلپرامید خوراکی تجزیه کننده به دلیل خطر دیسکینزی دیررس (TD) و سایر علائم خارج هرمی و همچنین خطر متموگلوبینمی در نوزادان برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود. ایمنی و اثربخشی قرص متوکلپرامید خوراکی تجزیه کننده در بیماران اطفال ثابت نشده است. دیستونی و سایر واکنش های خارج هرمی مرتبط با متوکلوپرامید در بیماران اطفال شایع تر از بزرگسالان است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. علاوه بر این، نوزادان سطوح NADH-سیتوکروم b5 ردوکتاز را کاهش می دهند، که آنها را مستعدتر به متهموگلوبینمی می کند، که یکی از عوارض جانبی احتمالی استفاده از متوکلوپرامید در نوزادان است [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.8)].

8.5 مصرف سالمندان متوکلوپرامید به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود، و خطر عوارض جانبی، از جمله دیسکینزی دیررس (TD)، ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. احتمال کاهش عملکرد کلیه در بیماران مسن بیشتر است و ممکن است به اثرات درمانی یا جانبی متوکلوپرامید حساسیت بیشتری نشان دهند. بنابراین، دوز کاهش یافته METOZOLOV ODT را در بیماران مسن در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کلیوی کلیرانس متوکلوپرامید کاهش می یابد و مواجهه سیستمیک در بیماران با نارسایی متوسط ​​تا شدید کلیوی در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کلیه افزایش می یابد که ممکن است خطر عوارض جانبی را افزایش دهد. دوز قرص متوکلوپرامید خوراکی متلاشی کننده را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​و شدید (کلیرانس کراتینین کمتر یا مساوی 60 میلی لیتر در دقیقه)، از جمله افرادی که همودیالیز و دیالیز صفاقی سرپایی مداوم دریافت می کنند [نگاه کنید به دوز و تجویز (2.2، Pharmacology) (2.3، P23) را کاهش دهید.

8.8 نارسایی کبدی بیماران با نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد، کلیرانس سیستمیک متوکلوپرامید (تقریباً 50٪) کاهش یافته است. افزایش غلظت متوکلوپرامید در خون باعث افزایش خطر عوارض جانبی می شود. هیچ اطلاعات فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B) وجود ندارد. دوز قرص متوکلروپرامید خوراکی تجزیه کننده را در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​یا شدید (Child-Pugh B یا C) کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3) را ببینید]. برای بیماران با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) نیازی به تنظیم دوز نیست. علاوه بر این، متوکلوپرامید، با ایجاد افزایش گذرا در آلدوسترون پلاسما، ممکن است خطر احتباس مایعات را در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی را از نظر وقوع احتباس مایعات و اضافه حجم کنترل کنید.

8.9 کمبود NADH-سیتوکروم b5 ردوکتاز بیماران تحت درمان با متوکلوپرامید با کمبود NADH-سیتوکروم b5 ردوکتاز در معرض افزایش خطر ابتلا به متهموگلوبینمی و/یا سولفهموگلوبینمی هستند. برای بیماران مبتلا به کمبود گلوکز-6-فسفات دهیدروژناز (G6PD) متهموگلوبینمی ناشی از متوکلوپرامید، درمان متیلن بلو توصیه نمی شود. متیلن بلو ممکن است باعث کم خونی همولیتیک در بیماران مبتلا به کمبود G6PD شود که ممکن است کشنده باشد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید.

8.10 متابولایزرهای ضعیف CYP2D6 متوکلوپرامید سوبسترای CYP2D6 است. دفع متوکلوپرامید ممکن است در بیمارانی که متابولیزه کننده های ضعیف CYP2D6 هستند (در مقایسه با بیمارانی که متابولیسم CYP2D6 متوسط، گسترده یا فوق سریع هستند) کند شود. احتمالاً خطر ابتلا به دیستونیک و سایر عوارض جانبی به قرص های متوکلپرامید خوراکی تجزیه کننده را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. دوز قرص متوکلوپرامید خوراکی متلاشی کننده را در بیمارانی که متابولیسم CYP2D6 ضعیفی دارند کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3) را ببینید].

12.1 مکانیسم اثر متوکلوپرامید تحرک قسمت فوقانی دستگاه گوارش را بدون تحریک ترشحات معده، صفراوی یا پانکراس تحریک می کند. مکانیسم دقیق اثر متوکلوپرامید در درمان رفلاکس معده به مری و گاستروپارزی حاد و عود کننده دیابتی به طور کامل ثابت نشده است. به نظر می رسد که بافت ها را نسبت به عمل استیل کولین حساس می کند. اثر متوکلوپرامید بر تحرک وابسته به عصب دست نخورده واگ نیست، اما می توان آن را با داروهای آنتی کولینرژیک از بین برد. متوکلوپرامید تن و دامنه انقباضات معده (به ویژه آنترال) را افزایش می دهد، اسفنکتر پیلور و پیاز اثنی عشر را شل می کند و پریستالیس دوازدهه و ژژنوم را افزایش می دهد و در نتیجه تخلیه معده و انتقال روده را تسریع می کند. تون استراحت اسفنکتر تحتانی مری را افزایش می دهد. تأثیر کمی بر تحرک روده بزرگ یا کیسه صفرا دارد.

12.2 فارماکودینامیک رفلاکس معده به مری در بیماران مبتلا به ریفلاکس معده و فشار پایین اسفنکتر تحتانی مری (LESP)، دوزهای خوراکی منفرد Reglan باعث افزایش وابسته به دوز در LESP شد. اثرات از حدود 5 میلی گرم شروع شد و تا 20 میلی گرم افزایش یافت. افزایش LESP از دوز 5 میلی گرم حدود 45 دقیقه و 20 میلی گرم بین 2 تا 3 ساعت طول کشید. افزایش سرعت تخلیه معده با دوزهای خوراکی منفرد 10 میلی گرم مشاهده شد.

12.3 فارماکوکینتیک، مگر اینکه به طور دیگری مشخص شود، PK متوکلوپرامید که در زیر توضیح داده شده است، با استفاده از سایر فرمولاسیون های خوراکی متوکلوپرامید به دست آمده است. جذب نسبت به دوز 20 میلی گرمی داخل وریدی، فراهمی زیستی مطلق خوراکی متوکلوپرامید 80٪ ± 15.5٪ بود که در یک مطالعه متقاطع روی 18 نفر نشان داده شد. پس از تجویز قرص متوکلوپرامید خوراکی تجزیه کننده، زمان گزارش شده بین قرار دادن قرص بر روی زبان و تجزیه کامل آن به ذرات ریز تقریباً یک دقیقه (با محدوده 10 ثانیه تا 14 دقیقه) در دو کارآزمایی بالینی (N = 96) با میانگین ± انحراف معیار 77 ± 5 ثانیه و میانگین سن 111 ثانیه بود. (2.1)] . حداکثر غلظت پلاسما در حدود 1 تا 2 ساعت پس از یک دوز خوراکی رخ می دهد. زمان مشابه تا اوج پس از دوزهای جداگانه در حالت پایدار مشاهده می شود. در یک مطالعه تک دوز روی 12 نفر نشان داد که ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان دارو به صورت خطی با دوزهای 20 تا 100 میلی گرم متوکلوپرامید (5 برابر حداکثر دوز منفرد توصیه شده قرص متوکلوپرامید خوراکی تجزیه کننده) افزایش می یابد. Cmax به صورت خطی با دوز افزایش یافت. Tmax ثابت باقی ماند. ترخیص کالا از گمرک کل بدن بدون تغییر بود. و نرخ حذف ثابت باقی ماند. فرآیندهای جنبشی خطی به اندازه کافی جذب و حذف متوکلوپرامید را توصیف می کنند. ویژگی های فارماکوکینتیک پس از تجویز خوراکی 10 میلی گرم قرص متوکلپرامید هیدروکلراید خوراکی در شرایط ناشتا در جدول 5 نشان داده شده است. جدول 5 میانگین (± SD) پارامترهای فارماکوکینتیک در افراد سالم به دنبال یک دوز خوراکی 10 میلی گرم متوکلوپرامید قرص های متلاشی کننده خوراکی تحت شرایط ناشتا. (N=41) 28±7.4 2.0 (0.7 تا 4.0) 268±72.6 *به عنوان میانه (محدوده) ارائه شده است. تأثیر غذا هنگامی که قرص متوکلوپرامید خوراکی تجزیه کننده بلافاصله بعد از یک وعده غذایی پرچرب مصرف می شد (تقریباً 900 کالری کل بر اساس ترکیب 150 کالری پروتئین، 250 کالری کربوهیدرات و 500 کالری چربی)، Cmax 17٪ کمتر از زمانی بود که بعد از یک شب مصرف می شد. Tmax از حدود 1.8 ساعت در شرایط ناشتا به 3 ساعت در صورت مصرف بلافاصله بعد از یک وعده غذایی پرچرب افزایش یافت. میزان جذب متوکلوپرامید (ناحیه زیر منحنی) قابل مقایسه بود که قرص متوکلپرامید خوراکی تجزیه کننده با غذا یا بدون غذا تجویز شود. ارتباط بالینی کاهش Cmax با یک وعده غذایی پرچرب ناشناخته است [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. توزیع متوکلوپرامید به طور گسترده به پروتئین های پلاسما متصل نمی شود (حدود 30٪). حجم توزیع کل بدن زیاد است (حدود 3.5 لیتر بر کیلوگرم) که نشان دهنده توزیع گسترده دارو در بافت ها است. حذف متوسط ​​نیمه عمر حذف متوکلوپرامید در افراد با عملکرد کلیوی طبیعی 5 تا 6 ساعت بود. مونوداتیل متوکلوپرامید، یک متابولیت اصلی اکسیداتیو، عمدتاً توسط CYP2D6، آنزیمی که دارای تنوع ژنتیکی است، تشکیل می‌شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.9) مراجعه کنید]. دفع تقریباً 85 درصد از رادیواکتیویته یک دوز خوراکی در طی 72 ساعت در ادرار ظاهر می شود. پس از تجویز خوراکی 10 یا 20 میلی گرم، میانگین 18 و 22 درصد دوز به ترتیب به صورت متوکلوپرامید آزاد در ادرار در عرض 36 ساعت بازیابی شد. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در یک مطالعه روی 24 بیمار با درجات مختلف نارسایی کلیوی (بیماری کلیوی متوسط، شدید و مرحله نهایی (ESRD) که نیاز به دیالیز دارند)، قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) متوکلوپرامید در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید در مورد نارسایی کلیوی 2 برابر طبیعی بود. AUC متوکلوپرامید در بیماران مبتلا به ESRD تحت دیالیز حدود 3.5 برابر AUC در افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی بود [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در گروهی متشکل از 8 بیمار با نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C)، میانگین کلیرانس متوکلوپرامید تقریباً 50٪ در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد کاهش یافت [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3)، استفاده در جمعیت های خاص را ببینید] (8). مطالعات تداخل دارویی اثر متوکلوپرامید بر بسترهای CYP2D6 اگرچه مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که متوکلوپرامید می‌تواند CYP2D6 را مهار کند، بعید است متوکلوپرامید با سوبستراهای CYP2D6 در داخل بدن در غلظت‌های مرتبط از نظر درمانی تداخل داشته باشد. اثر مهارکننده‌های CYP2D6 بر متوکلوپرامید در افراد سالم، 20 میلی‌گرم متوکلوپرامید خوراکی و 60 میلی‌گرم فلوکستین (یک مهارکننده قوی CYP2D6) پس از مواجهه قبلی با 60 میلی‌گرم فلوکستین خوراکی به مدت 8 روز تجویز شد. بیمارانی که همزمان متوکلوپرامید و فلوکستین دریافت کردند، در مقایسه با بیمارانی که متوکلوپرامید به تنهایی دریافت کردند، به ترتیب 40% و 90% افزایش در Cmax و AUC0-∞ متوکلوپرامید داشتند (به جدول 6 پارامترهای فارماکوکینتیک متوکلوپرامید در افراد سالم بدون داروی Drugsee مراجعه کنید. 7.1)]. جدول 6 پارامترهای فارماکوکینتیک متوکلوپرامید در افراد سالم با و بدون فلوکستین پارامتر متوکلوپرامید به تنهایی (میانگین ± انحراف معیار) متوکلوپرامید با فلوکستین (میانگین ± انحراف معیار) Cmax (ng/mL) 44±15 62.7 ± 9.2 ng C-1 ∞L ± 113 591 ± 140 t1/2 (ساعت) 5.5 ± 1.1 8.5 ± 2.2

مگر اینکه به طور دیگری مشخص شود PK متوکلوپرامید که در زیر توضیح داده شده است با استفاده از سایر فرمولاسیون های خوراکی متوکلوپرامید به دست آمده است. جذب نسبت به دوز 20 میلی گرمی داخل وریدی، فراهمی زیستی مطلق خوراکی متوکلوپرامید 80٪ ± 15.5٪ بود که در یک مطالعه متقاطع روی 18 نفر نشان داده شد. پس از تجویز قرص متوکلوپرامید خوراکی تجزیه کننده، زمان گزارش شده بین قرار دادن قرص بر روی زبان و تجزیه کامل آن به ذرات ریز تقریباً یک دقیقه (با محدوده 10 ثانیه تا 14 دقیقه) در دو کارآزمایی بالینی (N = 96) با میانگین ± انحراف معیار 77 ± 5 ثانیه و میانگین سن 111 ثانیه بود. (2.1)] . حداکثر غلظت پلاسما در حدود 1 تا 2 ساعت پس از یک دوز خوراکی رخ می دهد. زمان مشابهی به حداکثر رسیدن پس از دوزهای جداگانه در حالت پایدار مشاهده می شود. در یک مطالعه تک دوز روی 12 نفر نشان داد که ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان دارو به صورت خطی با دوزهای 20 تا 100 میلی گرم متوکلوپرامید (5 برابر حداکثر دوز منفرد توصیه شده قرص متوکلوپرامید خوراکی تجزیه کننده) افزایش می یابد. Cmax به صورت خطی با دوز افزایش یافت. Tmax ثابت باقی ماند. ترخیص کالا از گمرک کل بدن بدون تغییر بود. و نرخ حذف ثابت باقی ماند. فرآیندهای جنبشی خطی به اندازه کافی جذب و حذف متوکلوپرامید را توصیف می کنند. ویژگی های فارماکوکینتیک پس از تجویز خوراکی 10 میلی گرم قرص متوکلپرامید هیدروکلراید خوراکی در شرایط ناشتا در جدول 5 نشان داده شده است. جدول 5 میانگین (± SD) پارامترهای فارماکوکینتیک در افراد سالم به دنبال یک دوز خوراکی 10 میلی گرم متوکلوپرامید قرص های متلاشی کننده خوراکی تحت شرایط ناشتا. (N=41) 28±7.4 2.0 (0.7 تا 4.0) 268±72.6 *به عنوان میانه (محدوده) ارائه شده است. تأثیر غذا هنگامی که قرص متوکلوپرامید خوراکی تجزیه کننده بلافاصله بعد از یک وعده غذایی پرچرب مصرف می شد (تقریباً 900 کالری کل بر اساس ترکیب 150 کالری پروتئین، 250 کالری کربوهیدرات و 500 کالری چربی)، Cmax 17٪ کمتر از زمانی بود که بعد از یک شب مصرف می شد. Tmax از حدود 1.8 ساعت در شرایط ناشتا به 3 ساعت در صورت مصرف بلافاصله بعد از یک وعده غذایی پرچرب افزایش یافت. میزان جذب متوکلوپرامید (ناحیه زیر منحنی) قابل مقایسه بود که قرص متوکلپرامید خوراکی تجزیه کننده با غذا یا بدون غذا تجویز شود. ارتباط بالینی کاهش Cmax با یک وعده غذایی پرچرب ناشناخته است [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. توزیع متوکلوپرامید به طور گسترده به پروتئین های پلاسما متصل نمی شود (حدود 30٪). حجم توزیع کل بدن زیاد است (حدود 3.5 لیتر بر کیلوگرم) که نشان دهنده توزیع گسترده دارو در بافت ها است. حذف متوسط ​​نیمه عمر حذف متوکلوپرامید در افراد با عملکرد کلیوی طبیعی 5 تا 6 ساعت بود. مونوداتیل متوکلوپرامید، یک متابولیت اصلی اکسیداتیو، عمدتاً توسط CYP2D6، آنزیمی که دارای تنوع ژنتیکی است، تشکیل می‌شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.9) مراجعه کنید]. دفع تقریباً 85 درصد از رادیواکتیویته یک دوز خوراکی در طی 72 ساعت در ادرار ظاهر می شود. پس از تجویز خوراکی 10 یا 20 میلی گرم، میانگین 18 و 22 درصد دوز به ترتیب به صورت متوکلوپرامید آزاد در ادرار در عرض 36 ساعت بازیابی شد. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در یک مطالعه روی 24 بیمار با درجات مختلف نارسایی کلیوی (بیماری کلیوی متوسط، شدید و مرحله نهایی (ESRD) که نیاز به دیالیز دارند)، قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) متوکلوپرامید در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید در مورد نارسایی کلیوی 2 برابر طبیعی بود. AUC متوکلوپرامید در بیماران مبتلا به ESRD تحت دیالیز حدود 3.5 برابر AUC در افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی بود [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در گروهی متشکل از 8 بیمار با نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C)، میانگین کلیرانس متوکلوپرامید تقریباً 50٪ در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد کاهش یافت [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3)، استفاده در جمعیت های خاص را ببینید] (8). مطالعات تداخل دارویی اثر متوکلوپرامید بر بسترهای CYP2D6 اگرچه مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که متوکلوپرامید می‌تواند CYP2D6 را مهار کند، بعید است متوکلوپرامید با سوبستراهای CYP2D6 در داخل بدن در غلظت‌های مرتبط از نظر درمانی تداخل داشته باشد. اثر مهارکننده‌های CYP2D6 بر متوکلوپرامید در افراد سالم، 20 میلی‌گرم متوکلوپرامید خوراکی و 60 میلی‌گرم فلوکستین (یک مهارکننده قوی CYP2D6) پس از مواجهه قبلی با 60 میلی‌گرم فلوکستین خوراکی به مدت 8 روز تجویز شد. بیمارانی که همزمان متوکلوپرامید و فلوکستین دریافت کردند، در مقایسه با بیمارانی که متوکلوپرامید به تنهایی دریافت کردند، به ترتیب 40% و 90% افزایش در Cmax و AUC0-∞ متوکلوپرامید داشتند (به جدول 6 پارامترهای فارماکوکینتیک متوکلوپرامید در افراد سالم بدون داروی Drugsee مراجعه کنید. 7.1)]. جدول 6 پارامترهای فارماکوکینتیک متوکلوپرامید در افراد سالم با و بدون فلوکستین پارامتر متوکلوپرامید به تنهایی (میانگین ± انحراف معیار) متوکلوپرامید با فلوکستین (میانگین ± انحراف معیار) Cmax (ng/mL) 44±15 62.7 ± 9.2 ng C-1 ∞L ± 113 591 ± 140 t1/2 (ساعت) 5.5 ± 1.1 8.5 ± 2.2