مترلپتین

MYALEPT یک آنالوگ لپتین است که به عنوان مکمل رژیم غذایی به عنوان درمان جایگزین برای درمان عوارض کمبود لپتین در بیماران مبتلا به لیپودیستروفی ژنرالیزه مادرزادی یا اکتسابی نشان داده شده است. ( 1 ) محدودیت های استفاده ایمنی و اثربخشی MYALEPT برای درمان عوارض لیپودیستروفی جزئی ثابت نشده است. (1) ایمنی و اثربخشی MYALEPT برای درمان بیماری کبد، از جمله استئاتوهپاتیت غیر الکلی (NASH)، ثابت نشده است. (1) MYALEPT برای استفاده در بیماران مبتلا به لیپودیستروفی مرتبط با HIV توصیه نمی شود. (1) MYALEPT برای استفاده در بیماران مبتلا به بیماری متابولیک، بدون شواهد همزمان لیپودیستروفی عمومی، اندیکاسیون ندارد. (1)

1.1 بیماران مبتلا به لیپودیستروفی عمومی MYALEPT (مترلپتین) برای تزریق به عنوان مکمل رژیم غذایی به عنوان درمان جایگزین برای درمان عوارض کمبود لپتین در بیماران مبتلا به لیپودیستروفی ژنرالیزه مادرزادی یا اکتسابی نشان داده می شود. محدودیت های استفاده ایمنی و اثربخشی MYALEPT برای درمان عوارض لیپودیستروفی جزئی ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی MYALEPT برای درمان بیماری های کبدی، از جمله استئاتوهپاتیت غیر الکلی (NASH)، ثابت نشده است. MYALEPT برای استفاده در بیماران مبتلا به لیپودیستروفی مرتبط با HIV توصیه نمی شود. MYALEPT برای استفاده در بیماران مبتلا به بیماری متابولیک، از جمله دیابت شیرین و هیپرتری گلیسریدمی، بدون شواهد همزمان از لیپودیستروفی ژنرالیزه مادرزادی یا اکتسابی توصیه نمی شود.

برای تزریق: 11.3 میلی گرم مترلپتین در یک ویال به عنوان کیک استریل، سفید، جامد و لیوفیلیزه عرضه می شود (5 میلی گرم در هر میلی لیتر مترلپتین در صورت بازسازی با 2.2 میلی لیتر BWFI یا WFI). MYALEPT به صورت کیک لیوفیلیزه استریل، سفید، جامد با 11.3 میلی گرم مترلپتین در هر ویال برای تحویل 5 میلی گرم در میلی لیتر در 2.2 میلی لیتر BWFI یا WFI عرضه می شود. (3)

چاقی عمومی با کمبود مادرزادی لپتین مرتبط نیست. (4.1) حساسیت به مترلپتین. (4.2)

4.1 چاقی عمومی MYALEPT در بیماران مبتلا به چاقی عمومی که با کمبود مادرزادی لپتین مرتبط نیست منع مصرف دارد. MYALEPT در درمان چاقی عمومی مؤثر نیست و ایجاد آنتی بادی های ضد مترلپتین با فعالیت خنثی کننده در بیماران چاق تحت درمان با MYALEPT گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

4.2 حساسیت مفرط MYALEPT در بیمارانی که قبلاً واکنش های حساسیت شدید قبلی به مترلپتین یا هر یک از اجزای فرآورده داشته اند منع مصرف دارد. واکنش‌های حساسیت مفرط شناخته شده شامل آنافیلاکسی، کهیر و بثورات پوستی عمومی است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

هیچ مطالعه رسمی تداخل دارویی انجام نشد. لپتین یک سیتوکین است و ممکن است این پتانسیل را داشته باشد که تشکیل آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP450) را تغییر دهد. این باید در هنگام تجویز داروهای همزمان متابولیزه شده توسط CYP450 (مانند داروهای ضد بارداری خوراکی و داروهای با شاخص درمانی محدود) در نظر گرفته شود. اثر مترلپتین بر آنزیم‌های CYP450 ممکن است از نظر بالینی برای سوبستراهای CYP450 با شاخص درمانی محدود، که دوز به صورت جداگانه تنظیم می‌شود، مرتبط باشد. با شروع یا قطع MYALEPT، در بیماران تحت درمان با این نوع داروها، نظارت درمانی بر اثر (مانند وارفارین) یا غلظت دارو (مانند سیکلوسپورین یا تئوفیلین) باید انجام شود و دوز فردی دارو در صورت نیاز تنظیم شود.

شایع ترین در کارآزمایی های بالینی (≥10%): سردرد، هیپوگلیسمی، کاهش وزن، درد شکم. (5.4، 6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Chiesi Farmaceutici S.p.A با شماره 1-888-661-9260 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. مطالعه برچسب باز، تک بازویی ایمنی MYALEPT در 48 بیمار مبتلا به لیپودیستروفی ژنرالیزه در یک مطالعه برچسب باز تک دستی مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض در این کارآزمایی 2.7 سال با دامنه 3.6 ماه تا 10.9 سال بود. شایع ترین عوارض جانبی در جدول 3 خلاصه شده است. جدول 3: عوارض جانبی 5% یا بیشتر در بیماران مبتلا به لیپودیستروفی ژنرالیزه دریافت کننده MYALEPT در یک مطالعه با برچسب باز، تک بازو همه افراد N=48 (%) 1. رویدادهای هیپوگلیسمی به عنوان خفیف، متوسط، شدید، یا تهدید کننده حیات بر اساس پروتکل مقادیر تعریف شده Milcocuse: بدون علامت؛ متوسط: وجود علائم بالینی که نیاز به مصرف گلوکز دارد، خود کاهش می یابد. شدید: وجود علائم نوروگلیکوپنیک که نیاز به کمک دیگران برای تسکین دارد. تهدید کننده زندگی: از دست دادن هوشیاری و/یا نیاز به مداخله با تجویز گلوکز داخل وریدی یا گلوکاگون عضلانی. سردرد 6 (13) هیپوگلیسمی 1 6 (13) کاهش وزن 6 (13) درد شکم 5 (10) آرترالژی 4 (8) سرگیجه 4 (8) عفونت گوش 4 (8) خستگی 4 (8) تهوع 4 (8) عفونت کیست تخمدانی 4 (8) عفونت تنفسی دستگاه تنفسی (8) (6) کمردرد 3 (6) اسهال 3 (6) پارستزی 3 (6) پروتئینوری 3 (6) پیرکسی 3 (6) در بیماران مبتلا به لیپودیستروفی ژنرالیزه دریافت کننده MYALEPT در این مطالعه، کمتر عوارض جانبی رایج شامل اریتم محل تزریق و کهیر (N=2 [4٪]) بود. شش بیمار (13%) دارای 7 واکنش نامطلوب هیپوگلیسمی بودند که 6 مورد از آنها در صورت مصرف همزمان انسولین، با یا بدون داروهای ضد هیپرگلیسمی خوراکی رخ داد. دو بیمار (4%) حوادث پانکراتیت داشتند که هر دو سابقه پزشکی پانکراتیت داشتند.

6.2 ایمنی زایی مانند تمام پروتئین های درمانی، پتانسیل ایمنی زایی وجود دارد. آنتی بادی های ضد مترلپتین در 84٪ (36/43) از بیماران لیپودیستروفی ژنرالیزه مورد مطالعه در کارآزمایی های MYALEPT شناسایی شد. مجموع تیتر آنتی بادی ضد مترلپتین بین 1:5 و 1:1953125 بود. ناقص بودن پایگاه داده ایمنی زایی فعلی مانع از درک میزان و تداوم پاسخ های آنتی بادی ضد داروی مشاهده شده می شود. آنتی بادی های ضد مترلپتین با فعالیت خنثی کننده مرتبط با عوارض جانبی مطابق با از دست دادن فعالیت لپتین درون زا و/یا از دست دادن کارایی MYALEPT در 6٪ (2/33) از بیماران مبتلا به لیپودیستروفی عمومی آزمایش شده مشاهده شد. عوارض جانبی گزارش شده در این دو بیمار شامل عفونت های شدید و بدتر شدن کنترل متابولیک (افزایش HbA 1c و/یا تری گلیسیرید) بود. آزمایش آنتی‌بادی‌های ضد مترلپتین با فعالیت خنثی‌کننده در بیمارانی که دچار عفونت‌های شدید می‌شوند یا علائم مشکوک به از دست دادن اثر MYALEPT را در طول درمان نشان می‌دهند. با Chiesi Farmaceutici S.p.A تماس بگیرید. در 1-866-216-1526 برای آزمایش نمونه های بالینی. تشخیص تشکیل آنتی بادی به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. سنجش ایمنی زایی مورد استفاده در کارآزمایی‌های بالینی فاقد حساسیت بود، و در نتیجه تعداد نمونه‌های مثبت برای آنتی‌بادی‌های ضد مترلپتین با فعالیت خنثی‌کننده کمتر برآورد شد. علاوه بر این، میزان بروز مثبت آنتی‌بادی (از جمله آنتی‌بادی خنثی‌کننده) در یک سنجش ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله روش‌شناسی سنجش، جابجایی نمونه، زمان جمع‌آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه‌ای قرار گیرد. به این دلایل، مقایسه میزان بروز آنتی بادی به مترلپتین با بروز آنتی بادی به سایر محصولات ممکن است گمراه کننده باشد.

6.3 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید MYALEPT شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. دوز نادرست تجویز شده، مصرف بیش از حد تصادفی [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.3)] واکنش محل تزریق، از جمله التهاب و هایپرپیگمانتاسیون

در یک مورد پس از بازاریابی، محاسبه نادرست دوز منجر به این شد که یک نوزاد به مدت 8 ماه در معرض 10 برابر مصرف بیش از حد مترلپتین قرار گیرد. در این مورد، مصرف بیش از حد طولانی مدت با بی اشتهایی شدید که باعث کمبود ویتامین و روی، کم خونی فقر آهن، سوءتغذیه کالری پروتئینی و افزایش وزن ضعیف می شد، همراه بود که پس از درمان حمایتی و تنظیم دوز برطرف شد. در صورت مصرف بیش از حد، بیماران باید تحت نظر باشند و درمان حمایتی مناسب طبق وضعیت بالینی بیمار شروع شود.

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری برنامه ای وجود دارد که نتایج را در زنانی که در دوران بارداری در معرض MYALEPT قرار گرفته اند را بررسی می کند. زنانی که در طول درمان با MYALEPT باردار می شوند تشویق می شوند که ثبت نام کنند. بیماران یا پزشکان آنها باید برای ثبت نام با شماره 1-855-669-2537 تماس بگیرند. خلاصه خطر گزارش‌های فارمکووژیلانس موجود با استفاده از MYALEPT در زنان باردار برای ارزیابی هرگونه خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. این گزارش‌ها پیامدهای نامطلوب بارداری مشابه آنچه در زنان مبتلا به لیپودیستروفی ثبت شده است را توصیف می‌کنند (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، هیچ اثر منفی رشدی با تجویز زیر جلدی مترلپتین به موش های باردار در طول اندام زایی در دوزهای 7 و 15 برابر حداکثر دوز بالینی توصیه شده، بر اساس سطح بدن یک بیمار 20 و 60 کیلوگرمی مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش ها، تجویز زیر جلدی مترلپتین باعث طولانی شدن بارداری و دیستوشی شد که منجر به مرگ مادر در طول زایمان و بقای کمتر فرزندان در دوره بلافاصله پس از زایمان در دوزهایی شد که تقریباً از حداکثر دوز بالینی توصیه شده شروع می شود (به داده ها مراجعه کنید). MYALEPT در صورت بازسازی با BWFI حاوی بنزیل الکل است. MYALEPT در صورت بازسازی با WFI فاقد ماده نگهدارنده است. از آنجایی که بنزیل الکل به سرعت توسط یک زن باردار متابولیزه می شود، قرار گرفتن در معرض بنزیل الکل در جنین بعید است. با این حال، عوارض جانبی در نوزادان نارس و نوزادان کم وزنی که داروهای حاوی بنزیل الکل به صورت داخل وریدی دریافت کرده‌اند، رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4) مراجعه کنید. بنابراین، در صورت نیاز به درمان با MYALEPT در دوران بارداری، استفاده از WFI بدون مواد نگهدارنده را هنگام بازسازی در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و جنین لیپودیستروفی در بارداری می تواند منجر به افزایش میزان دیابت بارداری، ماکروزومی، اکلامپسی، تاخیر رشد داخل رحمی، مرگ داخل رحمی و سقط جنین شود. زایمان و زایمان اثرات MYALEPT بر زایمان و زایمان در زنان باردار ناشناخته است. در یک مطالعه آزمایشگاهی منتشر شده روی بافت میومتر انسانی که در معرض لپتین نوترکیب قرار گرفته بود، انقباض رحم انسان مهار شد. در مطالعات حیوانی با مترلپتین، بارداری طولانی مدت و دیستوشی مشاهده شد (به داده ها مراجعه کنید). داده های حیوانی مترلپتین تجویز شده به موش های باردار در طول دوره اندام زایی در دوزهای بین 7 تا 15 برابر حداکثر دوز توصیه شده بالینی، به ترتیب بر اساس سطح بدن یک بیمار 20 و 60 کیلوگرمی، تراتوژن نبود. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، مترلپتین در دوزهای 3، 10 و 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 1، 5 و 15 برابر دوز بالینی برای یک آزمودنی 60 کیلوگرمی، بر اساس سطح بدن) از روز ششم بارداری و تقریباً در تمام روز شیردهی در روز ششم حاملگی و در تمام روز شیردهی در دوزهای شیردهی تجویز شد. حداکثر دوز بالینی توصیه شده حاملگی طولانی مدت منجر به مرگ برخی از زنان در طول زایمان و بقای کمتر فرزندان در دوره بلافاصله پس از زایمان شد. مطابق با فارماکولوژی مترلپتین، کاهش وزن بدن مادر از دوران بارداری در طول شیردهی در تمام دوزها مشاهده شد و منجر به کاهش وزن فرزندان در بدو تولد شد که تا بزرگسالی ادامه داشت. با این حال، هیچ ناهنجاری رشدی مشاهده نشد و عملکرد تولید مثلی نسل اول یا دوم در هیچ دوزی تحت تأثیر قرار نگرفت. انتقال جفت مترلپتین به جنین به دنبال دوز زیر جلدی کم بود (تقریباً 1%).

مطالعه MYALEPT در مجموع شامل 35 بیمار کودک (73%) با محدوده سنی 1 تا 17 سال بود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. هیچ تفاوت معناداری بالینی در اثربخشی و ایمنی MYALEPT بین بیماران کودکان و بزرگسالان مشاهده نشد. MYALEPT در صورت بازسازی با BWFI حاوی بنزیل الکل است. MYALEPT در صورت بازسازی با WFI فاقد ماده نگهدارنده است. WFI بدون مواد نگهدارنده برای استفاده در نوزادان و نوزادان توصیه می شود. ماده نگهدارنده بنزیل الکل با عوارض جانبی جدی و مرگ، به ویژه در بیماران اطفال مرتبط است. "سندرم نفس کشیدن" (که با افسردگی سیستم عصبی مرکزی، اسیدوز متابولیک، تنفس های نفس گیر و سطوح بالای بنزیل الکل و متابولیت های آن در خون و ادرار مشخص می شود) با دوزهای بنزیل الکل بیش از 99 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در نوزادان و نوزادان کم وزن همراه است. علائم اضافی ممکن است شامل بدتر شدن تدریجی عصبی، تشنج، خونریزی داخل جمجمه، ناهنجاری های خونی، تجزیه پوست، نارسایی کبدی و کلیوی، افت فشار خون، برادی کاردی، و کلاپس قلبی عروقی باشد. اگرچه دوزهای درمانی معمولی این محصول مقادیری از بنزیل الکل را ارائه می دهد که به طور قابل ملاحظه ای کمتر از آنچه در ارتباط با "سندرم نفس کشیدن" گزارش شده است، حداقل مقدار بنزیل الکل که ممکن است در آن سمیت ایجاد شود، مشخص نیست. نوزادان نارس و کم وزن، و همچنین بیمارانی که دوزهای بالا دریافت می کنند، ممکن است بیشتر در معرض مسمومیت باشند. پزشکانی که این دارو و سایر داروهای حاوی بنزیل الکل را تجویز می کنند باید بار متابولیک روزانه ترکیبی بنزیل الکل را از همه منابع در نظر بگیرند. هنگامی که MYALEPT با 2.2 میلی لیتر BWFI بازسازی می شود، حاوی 1.76 میلی گرم بنزیل الکل در هر میلی گرم مترلپتین یا 9 میلی گرم بنزیل الکل در هر میلی لیتر محصول بازسازی شده است.

کارآزمایی‌های بالینی MYALEPT شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر (1=n) برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

MYALEPT (مترلپتین) برای تزریق یک آنالوگ لپتین انسانی نوترکیب برای تزریق است که به گیرنده لپتین متصل شده و آن را فعال می کند. مترلپتین (متیونیل-لپتین انسانی نوترکیب) در E. coli تولید می شود و با لپتین انسانی بومی با افزودن یک باقیمانده متیونین در انتهای آمینه آن متفاوت است. مترلپتین یک پلی پپتید 147 آمینو اسید غیر گلیکوزیله با یک پیوند دی سولفیدی بین Cys-97 و Cys-147 و وزن مولکولی تقریباً 16.15 کیلو دالتون است. MYALEPT به عنوان کیک لیوفیلیزه استریل، سفید، جامد حاوی 11.3 میلی گرم است که با 2.2 میلی لیتر BWFI یا WFI به فرمول نهایی 5 میلی گرم در میلی لیتر مترلپتین برای تزریق زیر جلدی بازسازی می شود. مواد غیر فعال عبارتند از: اسید گلوتامیک (1.47 میلی گرم در میلی لیتر)، گلیسین (20 میلی گرم در میلی لیتر)، پلی سوربات 20 (0.1 میلی گرم در میلی لیتر)، و ساکارز (10 میلی گرم در میلی لیتر)، pH 4.25.

12.1 مکانیسم عمل سلول های چربی چربی ها را برای تامین سوخت مورد نیاز بافت های غیر چربی در طول روزه داری ذخیره می کنند. در بیماران مبتلا به لیپودیستروفی ژنرالیزه، کمبود بافت چربی منجر به هیپرتری گلیسریدمی و رسوب نابجای چربی در بافت‌های غیرچربی مانند کبد و عضله می‌شود که به ناهنجاری‌های متابولیک از جمله مقاومت به انسولین کمک می‌کند. لپتین بومی هورمونی است که عمدتاً توسط بافت چربی ترشح می شود و سیستم عصبی مرکزی را از وضعیت ذخایر انرژی در بدن مطلع می کند. در بیماران مبتلا به لیپودیستروفی عمومی، کمبود لپتین، ناشی از از دست دادن بافت چربی، به دریافت کالری اضافی کمک می کند که ناهنجاری های متابولیک را تشدید می کند. MYALEPT (مترلپتین) برای تزریق، عملکرد خود را با اتصال و فعال کردن گیرنده لپتین انسانی (ObR) انجام می دهد، که متعلق به خانواده گیرنده های سیتوکین کلاس I است که از طریق مسیر انتقال JAK/STAT سیگنال می دهد.

12.2 فارماکودینامیک مطالعات بالینی در بیماران مبتلا به لیپودیستروفی عمومی نشان می دهد که MYALEPT حساسیت به انسولین را افزایش می دهد و مصرف غذا را کاهش می دهد. بهبود حساسیت به انسولین و کاهش مصرف غذا با کاهش HbA 1c، گلوکز ناشتا و مقادیر تری گلیسیرید ناشتا که در کارآزمایی بالینی MYALEPT مشاهده شد مطابقت دارد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید.

12.3 فارماکوکینتیک داده های محدودی در مورد فارماکوکینتیک مترلپتین در بیماران مبتلا به لیپودیستروفی عمومی وجود دارد، و بنابراین، هیچ تجزیه و تحلیل رسمی مواجهه-پاسخ انجام نشده است. لازم به ذکر است که سنجش لپتین هم لپتین درون زا و هم مترلپتین تجویز شده به صورت برون زا را اندازه گیری می کند. جذب حداکثر غلظت لپتین سرم (Cmax) تقریباً 4.0 تا 4.3 ساعت پس از تجویز زیر جلدی دوزهای منفرد از 0.1 تا 0.3 mg/kg در افراد سالم رخ داد. در یک کارآزمایی حمایتی در بیماران لیپودیستروفی، میانگین T max مترلپتین 4 ساعت (محدوده: 2 تا 8 ساعت؛ N=5) پس از تجویز تک دوز مترلپتین بود. توزیع در مطالعات افراد بالغ سالم، پس از تجویز داخل وریدی مترلپتین، حجم توزیع لپتین تقریباً 4 تا 5 برابر حجم پلاسما بود. حجم (Vz) (میانگین ± SD) به ترتیب mL/kg 184 ± 370، mL/kg 92 ± 398 و mL/kg 116 ± 463 برای دوزهای 0.3، 1.0 و 3.0 mg/kg/day بود. متابولیسم و ​​دفع هیچ مطالعه رسمی متابولیسمی با مترلپتین انجام نشده است. داده های غیر بالینی نشان می دهد که کلیرانس کلیوی راه اصلی حذف مترلپتین است، بدون اینکه سهم آشکاری از متابولیسم یا تخریب سیستمیک داشته باشد. پس از دوزهای زیر جلدی 0.01 تا 0.3 میلی گرم بر میلی لیتر مترلپتین در افراد سالم، نیمه عمر 3.8 تا 4.7 ساعت بود. انتظار می رود که پاکسازی مترلپتین در حضور آنتی بادی های لپتین به تاخیر بیفتد [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی هیچ مطالعه تداخل دارویی در بیماران لیپودیستروفی انجام نشده است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی هیچ مطالعه رسمی فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی انجام نشده است. داده های غیر بالینی نشان می دهد که کلیرانس کلیوی راه اصلی حذف مترلپتین است، بدون اینکه سهم آشکاری از متابولیسم یا تخریب سیستمیک داشته باشد. بنابراین، فارماکوکینتیک مترلپتین ممکن است در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی تغییر کند. نارسایی کبدی هیچ مطالعه رسمی فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. سن، جنسیت، نژاد، شاخص توده بدن مطالعات بالینی خاصی برای ارزیابی اثر سن، جنسیت، نژاد یا شاخص توده بدنی بر فارماکوکینتیک مترلپتین در بیماران مبتلا به لیپودیستروفی عمومی انجام نشده است.

سلول‌های چربی، لیپیدها را ذخیره می‌کنند تا سوخت مورد نیاز بافت‌های غیرچربی را در طول روزه‌داری برآورده کنند. در بیماران مبتلا به لیپودیستروفی ژنرالیزه، کمبود بافت چربی منجر به هیپرتری گلیسریدمی و رسوب نابجای چربی در بافت‌های غیرچربی مانند کبد و عضله می‌شود که به ناهنجاری‌های متابولیک از جمله مقاومت به انسولین کمک می‌کند. لپتین بومی هورمونی است که عمدتاً توسط بافت چربی ترشح می شود و سیستم عصبی مرکزی را از وضعیت ذخایر انرژی در بدن مطلع می کند. در بیماران مبتلا به لیپودیستروفی عمومی، کمبود لپتین، ناشی از از دست دادن بافت چربی، به دریافت کالری اضافی کمک می کند که ناهنجاری های متابولیک را تشدید می کند. MYALEPT (مترلپتین) برای تزریق، عملکرد خود را با اتصال و فعال کردن گیرنده لپتین انسانی (ObR) انجام می دهد، که متعلق به خانواده گیرنده های سیتوکین کلاس I است که از طریق مسیر انتقال JAK/STAT سیگنال می دهد.

مطالعات بالینی در بیماران مبتلا به لیپودیستروفی عمومی نشان می دهد که MYALEPT حساسیت به انسولین را افزایش می دهد و مصرف غذا را کاهش می دهد. بهبود حساسیت به انسولین و کاهش مصرف غذا با کاهش HbA 1c، گلوکز ناشتا و مقادیر تری گلیسیرید ناشتا که در کارآزمایی بالینی MYALEPT مشاهده شد مطابقت دارد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید.

اطلاعات محدودی در مورد فارماکوکینتیک مترلپتین در بیماران مبتلا به لیپودیستروفی ژنرالیزه وجود دارد و بنابراین، هیچ آنالیز رسمی مواجهه-پاسخ انجام نشده است. لازم به ذکر است که سنجش لپتین هم لپتین درون زا و هم مترلپتین تجویز شده به صورت برون زا را اندازه گیری می کند. جذب حداکثر غلظت لپتین سرم (Cmax) تقریباً 4.0 تا 4.3 ساعت پس از تجویز زیر جلدی دوزهای منفرد از 0.1 تا 0.3 mg/kg در افراد سالم رخ داد. در یک کارآزمایی حمایتی در بیماران لیپودیستروفی، میانگین T max مترلپتین 4 ساعت (محدوده: 2 تا 8 ساعت؛ N=5) پس از تجویز تک دوز مترلپتین بود. توزیع در مطالعات افراد بالغ سالم، پس از تجویز داخل وریدی مترلپتین، حجم توزیع لپتین تقریباً 4 تا 5 برابر حجم پلاسما بود. حجم (Vz) (میانگین ± SD) به ترتیب mL/kg 184 ± 370، mL/kg 92 ± 398 و mL/kg 116 ± 463 برای دوزهای 0.3، 1.0 و 3.0 mg/kg/day بود. متابولیسم و ​​دفع هیچ مطالعه رسمی متابولیسمی با مترلپتین انجام نشده است. داده های غیر بالینی نشان می دهد که کلیرانس کلیوی راه اصلی حذف مترلپتین است، بدون اینکه سهم آشکاری از متابولیسم یا تخریب سیستمیک داشته باشد. پس از دوزهای زیر جلدی 0.01 تا 0.3 میلی گرم بر میلی لیتر مترلپتین در افراد سالم، نیمه عمر 3.8 تا 4.7 ساعت بود. انتظار می رود که پاکسازی مترلپتین در حضور آنتی بادی های لپتین به تاخیر بیفتد [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی هیچ مطالعه تداخل دارویی در بیماران لیپودیستروفی انجام نشده است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی هیچ مطالعه رسمی فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی انجام نشده است. داده های غیر بالینی نشان می دهد که کلیرانس کلیوی راه اصلی حذف مترلپتین است، بدون اینکه سهم آشکاری از متابولیسم یا تخریب سیستمیک داشته باشد. بنابراین، فارماکوکینتیک مترلپتین ممکن است در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی تغییر کند. نارسایی کبدی هیچ مطالعه رسمی فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. سن، جنسیت، نژاد، شاخص توده بدن مطالعات بالینی خاصی برای ارزیابی اثر سن، جنسیت، نژاد یا شاخص توده بدنی بر فارماکوکینتیک مترلپتین در بیماران مبتلا به لیپودیستروفی عمومی انجام نشده است.

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات دو ساله سرطان زایی در جوندگان با مترلپتین انجام نشده است. پس از درمان تا شش ماه، هیچ ضایعات پرولیفراتیو یا پرنئوپلاستیک در موش یا سگ مشاهده نشد. با این حال، لپتین در ادبیات برای ترویج تکثیر سلولی در شرایط آزمایشگاهی و پیشرفت تومور در برخی از مدل‌های سرطان موش گزارش شده است. مترلپتین در روش جهش زایی باکتری ایمز جهش زا یا کلاستوژنیک در روش انحراف کروموزومی آزمایشگاهی در سلول های تخمدان همستر چینی و لنفوسیت های خون محیطی انسان نبود. مترلپتین در یک روش میکرونوکلئوس موش in vivo جهش زا یا کلاستوژنیک نبود. در یک مطالعه باروری بر روی موش، مترلپتین در دوزهای بین 7 تا 15 برابر حداکثر دوز بالینی توصیه شده بر اساس سطح بدن یک بیمار 20 و 60 کیلوگرمی، هیچ اثر نامطلوبی بر جفت گیری، باروری، یا رشد اولیه جنینی نداشت.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به برچسب زدن بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) مراجعه کنید. خطر آنتی بادی های خنثی کننده به بیماران توصیه کنید که آنتی بادی های خنثی کننده ممکن است منجر به از دست دادن فعالیت لپتین درون زا یا کاهش کارایی MYALEPT شود. به بیماران در مورد علائم یا نشانه هایی که نیاز به آزمایش آنتی بادی دارند توصیه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید. خطر ابتلا به لنفوم به بیماران توصیه کنید که لنفوم در بیماران تحت درمان و درمان نشده با MYALEPT گزارش شده است. به بیماران در مورد علائم یا نشانه هایی که نشان دهنده تغییرات در وضعیت هماتولوژیک و اهمیت ارزیابی های معمول آزمایشگاهی و نظارت پزشک هستند توصیه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. خطر هیپوگلیسمی به بیماران توصیه کنید که در صورت استفاده از MYALEPT همراه با انسولین یا ترشح کننده انسولین (مانند سولفونیل اوره)، خطر هیپوگلیسمی افزایش می یابد. علائم، درمان و شرایطی را که مستعد ابتلا به هیپوگلیسمی هستند برای بیمار توضیح دهید. به بیمارانی که همزمان انسولین مصرف می کنند، مخصوصاً آنهایی که دوزهای بالا یا یک ترشح کننده انسولین مصرف می کنند، توصیه کنید که قند خون را به دقت کنترل کنند. مدیریت هیپوگلیسمی باید در هنگام شروع درمان با MYALEPT بررسی و تقویت شود، به ویژه هنگامی که همزمان با انسولین یا یک ترشح کننده انسولین تجویز می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. خطر بیماری خودایمنی به بیماران توصیه کنید که در طول مطالعه بالینی MYALEPT بدتر شدن بیماری خودایمنی گزارش شده است. به بیماران با سابقه بیماری خودایمنی در مورد علائم یا علائمی که حاکی از تشدید بیماری خودایمنی زمینه ای و اهمیت ارزیابی های معمول آزمایشگاهی و نظارت پزشک هستند، توصیه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. خطر واکنش های افزایش حساسیت به بیماران اطلاع دهید که در طول استفاده از MYALEPT واکنش های حساسیتی گزارش شده است. در صورت بروز علائم واکنش های حساسیت مفرط، بیماران باید به دنبال مشاوره پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. دستورالعمل ها به بیماران اطلاع دهید که هر ویال MYALEPT نیاز به بازسازی با BWFI یا WFI بدون مواد نگهدارنده و تجویز به صورت تزریق زیر جلدی با استفاده از سرنگ و سوزن دارد. تزریق را می توان در هر زمانی از روز، با یا بدون غذا انجام داد. بیماران و مراقبان باید آموزش مناسبی را در مورد نحوه تهیه و تجویز دوز صحیح MYALEPT قبل از خود تجویز دریافت کنند. اولین دوز MYALEPT باید توسط بیمار یا مراقب تحت نظارت یک متخصص مراقبت های بهداشتی واجد شرایط تجویز شود. به بیماران در مورد سرنگ مناسب برای تجویز، رژیم دوز، تکنیک تزریق و اهمیت نگهداری مناسب MYALEPT توصیه کنید. باید احتیاط کرد تا از تزریق عضلانی خودداری شود، به ویژه در بیمارانی که بافت چربی زیر جلدی آنها حداقل است. به بیماران توصیه کنید که دستورالعمل های استفاده را برای دستورالعمل های کامل تجویز مطالعه کنند. راهنمای دارویی MYALEPT و دستورالعمل های استفاده باید قبل از شروع درمان و هر بار که نسخه را دوباره پر می کنید، مرور شود. در صورت قطع مصرف MYALEPT در بیمارانی که سابقه پانکراتیت و/یا هیپرتری گلیسیریدمی شدید دارند، به بیماران آموزش دهید که دوز خود را در یک دوره یک هفته ای کاهش دهند. به بیماران توصیه کنید که نظارت بیشتر بر سطح تری گلیسیرید و شروع احتمالی یا تنظیم دوز داروهای کاهنده چربی ممکن است در نظر گرفته شود [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

MYALEPT باید در یخچال در دمای 36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت (2 تا 8 درجه سانتیگراد) نگهداری شود و تا زمان آماده شدن برای استفاده از نور محافظت شود. ویال های MYALEPT را در صورت عدم استفاده در کارتن نگهداری کنید. MYALEPT نباید پس از تاریخ انقضا استفاده شود. MYALEPT را منجمد نکنید. در صورت تغییر رنگ کیک سفید لیوفیلیزه از آن استفاده نکنید. استفاده با BWFI: هنگامی که MYALEPT با BWFI بازسازی می شود، ویال را می توان برای دوزهای متعدد در عرض 3 روز استفاده کرد، در صورتی که در یخچال در دمای 36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت (2 تا 8 درجه سانتیگراد) نگهداری شود و از نور محافظت شود. استفاده با WFI: هنگامی که MYALEPT با WFI بازسازی می شود، ویال را می توان برای یک دوز استفاده کرد، باید فوراً تجویز شود. محلول بازسازی شده استفاده نشده را نمی توان برای استفاده بعدی ذخیره کرد و باید دور انداخته شود. پس از بازسازی، ویال ها را نباید منجمد کرد (زیر 0 درجه سانتیگراد) یا به شدت تکان داد. اگر محصول بازسازی شده به طور ناخواسته منجمد شود، باید دور ریخته شود. پس از بازسازی، مخلوط باید شفاف و بی رنگ باشد. در صورت وجود ذرات قابل مشاهده در محلول، از آن استفاده نکنید. دور از دسترس کودکان نگهداری شود.