مترونیدازول

ژل واژینال مترونیدازول در درمان واژینوز باکتریایی (که قبلا به عنوان واژینیت هموفیلوس، واژینیت گاردنرلا، واژینیت غیراختصاصی، واژینیت کورینه باکتریوم یا واژینوز بی هوازی نامیده می‌شد) اندیکاسیون دارد. توجه: برای اهداف این نشانه، تشخیص بالینی واژینوز باکتریال معمولاً با وجود ترشحات همگن واژن تعریف می‌شود که (الف) دارای pH بیشتر از 4.5 است، (ب) هنگامی که با محلول KOH 10٪ مخلوط می‌شود، بوی آمین «ماهی» منتشر می‌کند و (ج) حاوی سلول‌های سرنخی در بررسی میکروسکوپی است. نتایج رنگ آمیزی گرم که با تشخیص واژینوز باکتریایی مطابقت دارد شامل (الف) مورفولوژی لاکتوباسیلوس به طور قابل توجهی کاهش یافته یا وجود ندارد، (ب) غلبه مورفوتیپ گاردنرلا، و (ج) وجود یا تعداد کمی گلبول های سفید خون. سایر عوامل بیماری زا که معمولاً با ولوواژینیت همراه هستند، مانند تریکوموناس واژینالیس، کلامیدیا تراکوماتیس، N. سوزاک، کاندیدا آلبیکنس و ویروس هرپس سیمپلکس باید رد شوند.

دوز توصیه شده یک اپلیکاتور پر از ژل واژینال مترونیدازول (تقریباً 5 گرم حاوی تقریباً 37.5 میلی گرم مترونیدازول) به صورت داخل واژینال یک یا دو بار در روز به مدت 5 روز است. برای دوز یک بار در روز، ژل واژینال مترونیدازول باید قبل از خواب تجویز شود.

ژل واژینال مترونیدازول در بیمارانی که سابقه حساسیت قبلی به مترونیدازول، پارابن ها، سایر ترکیبات فرمولاسیون یا سایر مشتقات نیترویمیدازول دارند، منع مصرف دارد.

تشنج تشنجی و نوروپاتی محیطی تشنج تشنجی و نوروپاتی محیطی، که مورد دوم عمدتاً با بی حسی یا پارستزی اندام مشخص می شود، در بیماران تحت درمان با مترونیدازول خوراکی یا وریدی گزارش شده است. ظهور علائم عصبی غیرطبیعی مستلزم قطع فوری درمان با ژل واژینال مترونیدازول است. ژل واژینال مترونیدازول باید با احتیاط در بیماران مبتلا به بیماری های سیستم عصبی مرکزی تجویز شود. واکنش‌های روان‌پریشی واکنش‌های روان‌پریشی در بیماران الکلی که مترونیدازول خوراکی و دی سولفیرام را همزمان استفاده می‌کردند، گزارش شده است. ژل واژینال مترونیدازول نباید برای بیمارانی که در 2 هفته گذشته دی سولفیرام مصرف کرده اند تجویز شود.

عمومی بیماران مبتلا به بیماری شدید کبدی مترونیدازول را به آرامی متابولیزه می کنند. این منجر به تجمع مترونیدازول و متابولیت های آن در پلاسما می شود. بر این اساس، برای چنین بیمارانی، ژل واژینال مترونیدازول باید با احتیاط تجویز شود. کاندیدیازیس واژینال شناخته شده یا ناشناخته ممکن است علائم بارزتری را در طول درمان با ژل واژینال مترونیدازول نشان دهد. تقریباً 6 تا 10 درصد از بیماران تحت درمان با ژل واژینال مترونیدازول در طول درمان یا بلافاصله پس از درمان دچار واژینیت علامتی کاندیدا شدند. واکنش شبه دی سولفیرام به الکل با مترونیدازول خوراکی گزارش شده است، بنابراین امکان وقوع چنین واکنشی در حین درمان با ژل واژینال مترونیدازول را نمی توان رد کرد. ژل واژینال مترونیدازول حاوی موادی است که ممکن است باعث سوزش و سوزش چشم شود. در صورت تماس تصادفی با چشم، چشم را با مقدار زیادی آب خنک شستشو دهید.

گزارش شده است که مترونیدازول خوراکی اثر ضد انعقادی وارفارین و سایر داروهای ضد انعقاد کومارینی را تقویت می کند و در نتیجه زمان پروترومبین را طولانی می کند. هنگامی که ژل واژینال مترونیدازول برای بیماران تحت این نوع درمان ضد انعقادی تجویز می شود، این تداخل دارویی احتمالی باید در نظر گرفته شود. در بیمارانی که با دوزهای نسبتاً بالای لیتیوم تثبیت شده‌اند، درمان کوتاه‌مدت با مترونیدازول خوراکی با افزایش سطح لیتیوم سرم و در موارد معدودی با علائم سمیت لیتیوم همراه بوده است. استفاده از سایمتیدین با مترونیدازول خوراکی ممکن است نیمه عمر را طولانی کرده و کلیرانس پلاسمایی مترونیدازول را کاهش دهد. تداخل دارویی/آزمایشگاهی مترونیدازول ممکن است با انواع خاصی از تعیین مقادیر شیمیایی سرم، مانند آسپارتات آمینوترانسفراز (AST، SGOT)، آلانین آمینوترانسفراز (ALT، SGPT)، لاکتات دهیدروژناز (LDH)، تری گلیسیرید، و گلوکز هگزوکیناز تداخل داشته باشد. ممکن است مقادیر صفر مشاهده شود. تمام سنجش هایی که در آنها تداخل گزارش شده است، شامل جفت آنزیمی سنجش با کاهش اکسیداسیون دی نوکلئوتیدهای نیکوتین آمید-آدنین (NAD + NADH) است. تداخل به دلیل شباهت در پیک جذب NADH (340 نانومتر) و مترونیدازول (322 نانومتر) در pH 7 است.

عوارض جانبی کارآزمایی‌های بالینی، در کارآزمایی‌های بالینی شامل 800 زن غیرباردار که ژل واژینال مترونیدازول دریافت کرده بودند، هیچ مورد مرگ یا عوارض جانبی جدی مربوط به درمان دارویی وجود نداشت. در یک کارآزمایی بالینی تصادفی و یک سوکور روی 505 زن غیر باردار که یک یا دو بار در روز ژل واژینال مترونیدازول دریافت کردند، 2 بیمار (یکی از هر رژیم) به دلیل عوارض جانبی مربوط به دارو درمان را زودتر قطع کردند. یک بیمار به دلیل گرفتگی متوسط ​​شکم و مدفوع شل دارو را قطع کرد، در حالی که بیمار دیگر به دلیل سوزش خفیف واژن دارو را قطع کرد. این علائم پس از قطع دارو برطرف شد. رویدادهای پزشکی مرتبط، احتمالاً مرتبط یا احتمالاً مرتبط با تجویز ژل واژینال مترونیدازول یک یا دو بار در روز برای 195/505 (39٪) بیمار گزارش شد. بروز عوارض جانبی فردی بین دو رژیم تفاوت معنی داری نداشت. مگر اینکه درصدها به طور دیگری مشخص شده باشد، بروز عوارض جانبی فردی که در زیر ذکر شده است کمتر از 1٪ بوده است: تولید مثل: ترشحات واژن (12%)، سرویسیت/واژینیت علامتدار کاندیدا (10%)، علائم تحریکی ولو/واژن (9%)، ناراحتی لگن (3%). دستگاه گوارش: ناراحتی گوارشی (7%)، تهوع و/یا استفراغ (4%)، طعم غیرمعمول (2%)، اسهال/مدفوع شل (1%)، کاهش اشتها (1%)، نفخ شکم/گاز. تشنه و خشکی دهان عصبی: سردرد (5%)، سرگیجه (2%)، افسردگی. درماتولوژیک: خارش یا بثورات عمومی. سایر موارد: گرفتگی نامشخص (1%)، خستگی، ادرار تیره شده. در کارآزمایی‌های بالینی قبلی که برای برچسب‌گذاری تایید شده ژل واژینال مترونیدازول ارسال شده بود، موارد زیر نیز گزارش شده بود: آزمایشگاهی: افزایش/کاهش تعداد گلبول‌های سفید خون (1.7%). سایر فرمولاسیون های مترونیدازول سایر اثراتی که در ارتباط با استفاده از فرمول های موضعی (درمال) مترونیدازول گزارش شده است عبارتند از: تحریک پوست، اریتم گذرا پوست، و خشکی و سوزش خفیف پوست. هیچ یک از این عوارض جانبی بیش از بروز 2٪ از بیماران نبود. ژل واژینال مترونیدازول در مقایسه با دوز 500 میلی گرم مترونیدازول خوراکی، حداقل سطوح سرمی و مواجهه سیستمیک (AUC) مترونیدازول را ارائه می دهد. اگرچه این سطوح کمتر قرار گرفتن در معرض احتمال کمتری برای ایجاد واکنش‌های رایج با مترونیدازول خوراکی هستند، اما در حال حاضر نمی‌توان احتمال بروز این واکنش‌ها و سایر واکنش‌ها را رد کرد. عوارض جانبی زیر و تست‌های آزمایشگاهی تغییر یافته با مصرف خوراکی یا تزریقی مترونیدازول گزارش شده است: قلبی عروقی: صاف شدن موج T ممکن است در ردیابی‌های الکتروکاردیوگرافی دیده شود. سیستم عصبی مرکزی: (به هشدارها مراجعه کنید) سردرد، سرگیجه، سنکوپ، آتاکسی، گیجی، تشنج تشنجی، نوروپاتی محیطی، سرگیجه، ناهماهنگی، تحریک پذیری، افسردگی، ضعف، بی خوابی. دستگاه گوارش: ناراحتی شکمی، تهوع، استفراغ، اسهال، طعم ناخوشایند فلزی، بی اشتهایی، ناراحتی اپی گاستر، گرفتگی شکم، یبوست، زبان "خزدار"، گلوسیت، استوماتیت، پانکراتیت و تغییر طعم نوشیدنی های الکلی. دستگاه تناسلی: رشد بیش از حد کاندیدا در واژن، دیسپارونی، کاهش میل جنسی، پروکتیت. خون ساز: نوتروپنی برگشت پذیر، ترومبوسیتوپنی برگشت پذیر. واکنش های افزایش حساسیت: کهیر. بثورات اریتماتوز؛ گرگرفتگی؛ گرفتگی بینی؛ خشکی دهان، واژن یا فرج؛ تب؛ خارش؛ دردهای زودگذر مفاصل کلیه: سوزش ادرار، سیستیت، پلی اوری، بی اختیاری، احساس فشار لگن، ادرار تیره. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Glenmark Pharmaceuticals Inc.، USA با شماره 1 (888) 721-7115 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

هیچ تجربه انسانی در مورد مصرف بیش از حد ژل واژینال مترونیدازول وجود ندارد. ژل مترونیدازول که به صورت واژینال استفاده می شود، 0.75٪ می تواند به مقدار کافی برای ایجاد اثرات سیستمیک جذب شود (به هشدارها مراجعه کنید).

اثرات تراتوژنیک تا به امروز هیچ تجربه ای در مورد استفاده از ژل واژینال مترونیدازول در بیماران باردار وجود ندارد. مترونیدازول از سد جفت عبور کرده و به سرعت وارد گردش خون جنین می شود. هنگامی که مترونیدازول به صورت خوراکی در موش های باردار با دوز شش برابر توصیه شده برای انسان (بر اساس mg/m2) تجویز شد، هیچ گونه سمیت جنینی یا تراتوژنیسیته مشاهده نشد. با این حال، در یک مطالعه کوچک که این دارو به صورت داخل صفاقی تجویز شد، برخی از مرگ‌های داخل رحمی مشاهده شد. ارتباط این یافته ها با دارو ناشناخته است. با این حال، هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. از آنجایی که مطالعات تولید مثل حیوانی همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند و مترونیدازول یک ماده سرطان زا در جوندگان است، این دارو باید در دوران بارداری فقط در صورت نیاز واضح استفاده شود.

مطالعات خاصی در مورد سطوح مترونیدازول در شیر انسان پس از تجویز داخل واژینال مترونیدازول انجام نشده است. با این حال، مترونیدازول در شیر انسان در غلظت هایی مشابه غلظت های موجود در پلاسما پس از تجویز خوراکی مترونیدازول ترشح می شود. به دلیل پتانسیل تومورزایی نشان داده شده برای مترونیدازول در مطالعات موش و موش، با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، باید تصمیم گرفت که شیردهی را قطع کند یا دارو را قطع کند.

ایمنی و اثربخشی در کودکان ثابت نشده است.

ژل واژینال مترونیدازول فرم دوز داخل واژینال عامل آنتی باکتریال مصنوعی، مترونیدازول، USP با غلظت 0.75٪ است. مترونیدازول یکی از عوامل ضد باکتریایی کلاس ایمیدازول است و از نظر درمانی به عنوان یک عامل ضد پروتوزوئال و ضد باکتری طبقه بندی می شود. از نظر شیمیایی، مترونیدازول یک 2-متیل-5-نیترویمیدازول-1-اتانول است. دارای فرمول شیمیایی C 6 H 9 N 3 O 3، وزن مولکولی 171.15 گرم بر مول و دارای ساختار زیر است: ژل واژینال مترونیدازول یک محلول آب خالص ژل شده، حاوی مترونیدازول، USP با غلظت 7.5 میلی گرم در گرم (0.75٪) است. ژل در pH 4.0 فرموله شده است. این ژل همچنین حاوی کربومر 974P، ادتات دی سدیم، متیل پارابن، پروپیل پارابن، پروپیلن گلیکول و هیدروکسید سدیم است. هر اپلیکاتور پر از 5 گرم ژل واژینال حاوی تقریباً 37.5 میلی گرم مترونیدازول، USP است. Structure.jpg

افراد عادی پس از یک دوز 5 گرمی داخل واژینال ژل واژینال مترونیدازول (معادل 37.5 میلی گرم مترونیدازول) به 12 فرد عادی، میانگین حداکثر غلظت سرمی مترونیدازول 237 نانوگرم در میلی لیتر (محدوده: 152 تا 36 میلی لیتر) گزارش شد. این تقریباً 2٪ از میانگین حداکثر غلظت سرمی مترونیدازول گزارش شده در همان افراد است که یک دوز خوراکی 500 میلی گرم مترونیدازول را تجویز کردند (میانگین C max = 12785 نانوگرم در میلی لیتر، محدوده: 10013 تا 17400 نانوگرم در میلی لیتر). این حداکثر غلظت در 6 تا 12 ساعت پس از دوز با ژل واژینال مترونیدازول و 1 تا 3 ساعت پس از دوز با مترونیدازول خوراکی به دست آمد. میزان قرار گرفتن در معرض [ناحیه زیر منحنی (AUC)] مترونیدازول، هنگامی که به عنوان یک دوز 5 گرم داخل واژینال از ژل واژینال مترونیدازول (معادل 37.5 میلی گرم مترونیدازول) تجویز می شود، تقریباً 4٪ از AUC یک واحد خوراکی 500 میلی گرم لیتر در هر دوز 500 میلی گرم در لیتر بود. تقریباً 125000 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر). مقایسه دوز تنظیم شده AUC ها نشان داد که بر اساس مقایسه میلی گرم به میلی گرم، جذب مترونیدازول در صورت تجویز واژینال تقریباً نصف دوز خوراکی معادل است. بیماران مبتلا به واژینوز باکتریایی پس از دوزهای منفرد و چندگانه 5 گرمی ژل واژینال مترونیدازول به 4 بیمار مبتلا به واژینوز باکتریایی، میانگین حداکثر غلظت سرمی مترونیدازول 214 نانوگرم در میلی لیتر در روز اول و 294 نانوگرم در میلی لیتر (محدوده: 228 تا 349 نانوگرم در لیتر) در روز پنج گزارش شد. غلظت سرمی مترونیدازول در حالت پایدار پس از دوزهای خوراکی 400 تا 500 میلی گرم در روز، بین 6000 تا 20000 نانوگرم در میلی لیتر گزارش شده است. میکروبیولوژی اهداف درون سلولی اثر مترونیدازول روی بی هوازی ها تا حد زیادی ناشناخته است. گروه 5-نیترو مترونیدازول توسط بی هوازی های فعال متابولیکی کاهش می یابد و مطالعات نشان داده اند که شکل کاهش یافته دارو با DNA باکتری تداخل دارد. با این حال، مشخص نیست که آیا تعامل با DNA به تنهایی یک جزء مهم در اثر ضد باکتریایی مترونیدازول بر موجودات بی هوازی است یا خیر. کشت و آزمایش حساسیت باکتری ها به طور معمول برای تشخیص واژینوز باکتریایی انجام نمی شود (به موارد مصرف و موارد مصرف مراجعه کنید). روش استاندارد برای تست حساسیت پاتوژن های بالقوه واژینوز باکتریایی، Gardnerella vaginalis، Mobiluncus spp.، و Mycoplasma hominis، تعریف نشده است. با این وجود، مترونیدازول یک عامل ضد میکروبی فعال در شرایط آزمایشگاهی علیه اکثر گونه‌های ارگانیسم‌های زیر است که گزارش شده است با واژینوز باکتریایی مرتبط هستند: Bacteroides spp. Gardnerella vaginalis Mobiluncus spp. Peptostreptococcus spp.

جهش زایی، اختلال در باروری مترونیدازول شواهدی از فعالیت سرطان زا را در تعدادی از مطالعات مربوط به تجویز خوراکی مزمن در موش و موش نشان داده است. برجسته در میان اثرات در موش، ارتقاء تومورزایی ریوی بود. این در هر شش مطالعه گزارش شده در آن گونه مشاهده شده است، از جمله یک مطالعه که در آن حیوانات بر اساس یک برنامه متناوب دوز مصرف می کردند (فقط در هر هفته چهارم). در سطوح دوز بسیار بالا (تقریباً mg/kg/day 500)، افزایش آماری معنی‌داری در بروز تومورهای بدخیم کبدی در مردان مشاهده شد. همچنین، نتایج منتشر شده از یکی از مطالعات موش نشان دهنده افزایش بروز لنفوم های بدخیم و همچنین نئوپلاسم های ریوی مرتبط با تغذیه مادام العمر از دارو است. همه این اثرات از نظر آماری معنی دار هستند. چندین مطالعه دوز خوراکی طولانی مدت در موش کامل شده است. افزایش آماری معنی‌داری در بروز نئوپلاسم‌های مختلف، به‌ویژه در تومورهای پستانی و کبدی، در بین موش‌های ماده دریافت‌کننده مترونیدازول نسبت به گروه‌های کنترل ماده همزمان مشاهده شد. دو مطالعه تومورزایی مادام العمر در همسترها انجام شده و منفی گزارش شده است. این مطالعات با ژل واژینال مترونیدازول 0.75٪ انجام نشده است، که منجر به کاهش قابل توجهی سطح سیستمیک خون نسبت به آنچه با فرمول های خوراکی به دست می آید. اگرچه مترونیدازول فعالیت جهش زایی را در تعدادی از سیستم های سنجش آزمایشگاهی نشان داده است، مطالعات روی پستانداران (in vivo) نتوانسته است پتانسیل آسیب ژنتیکی را نشان دهد. مطالعات باروری بر روی موش ها تا شش برابر دوز خوراکی توصیه شده (بر اساس mg/m2) انجام شده است و هیچ شواهدی مبنی بر اختلال در باروری نشان نداده است.

اطلاعات برای بیمار بیمار باید در هنگام درمان با ژل واژینال مترونیدازول در مورد نوشیدن الکل احتیاط کند. در حالی که سطح خون با ژل واژینال مترونیدازول به طور قابل توجهی کمتر از دوزهای معمول مترونیدازول خوراکی است، تداخل احتمالی با الکل را نمی توان رد کرد. باید به بیمار آموزش داده شود که در طول درمان با این محصول از آمیزش واژینال خودداری کند.