متیراپون

متوپیرون در ترکیب با سایر تست های تشخیصی برای تشخیص نارسایی آدرنال در بیماران بزرگسال و کودکان اندیکاسیون دارد. متوپیرون در ترکیب با سایر تست های تشخیصی برای تشخیص نارسایی آدرنال در بیماران بزرگسال و کودکان اندیکاسیون دارد. (1)

آزمایش کوتاه تک دوز: 30 میلی گرم بر کیلوگرم در نیمه شب (2.2)

2.1 اطلاعات مهم قبل از انجام آزمایش متوپیرون، داروهایی را که بر عملکرد هیپوفیز یا قشر آدرنال آدرنال تأثیر می گذارند، قبل از تجویز متوپیرون مطابق با نیمه عمر داروها متوقف کنید (برای جلوگیری از هرگونه تداخل با آزمایش متوپیرون، حداقل 5 نیمه عمر را در نظر بگیرید). [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. قبل از استفاده از متوپیرون به عنوان آزمایش، توانایی غده فوق کلیوی بیمار برای پاسخ به ACTH اگزوژن را ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.2 تست کوتاه تک دوز - دوز توصیه شده و تفسیر این آزمایش، که معمولاً به صورت سرپایی انجام می شود، سطوح 11-دزوکسی کورتیزول و/یا ACTH پلاسما را پس از یک دوز منفرد متوپیرون تعیین می کند. بیماران مشکوک به نارسایی قشر آدرنال بر اساس نتایج آزمایشی که قبلا انجام شده است باید به عنوان یک اقدام احتیاطی یک شبه در بیمارستان بستری شوند (به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید). دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال و کودکان، دوز منفرد توصیه شده 30 میلی گرم بر کیلوگرم (حداکثر 3 گرم متوپیرون) است که در نیمه شب با شیر/ماست یا میان وعده تجویز می شود. نمونه خون برای آزمایش در اوایل صبح روز بعد (7:30-8:00 صبح) گرفته می شود. پس از جمع آوری نمونه خون، ممکن است یک دوز پیشگیری کننده از گلوکوکورتیکوئید برای بیماران با خطر بالای نارسایی حاد آدرنال در نظر گرفته شود. تفسیر سطوح 11-دزوکسی کورتیزول و ACTH پس از تجویز متوپیرون تقریباً 8 ساعت پس از تجویز متوپیرون، مقادیر ACTH و 11-دزوکسی کورتیزول را ارزیابی کنید. مقادیر طبیعی به روش مورد استفاده برای تعیین سطح ACTH و 11-دزوکسی کورتیزول بستگی دارد. عملکرد محور HPA دست نخورده به طور کلی با افزایش 11 دزوکسی کورتیزول به بیش از 70 میکروگرم در لیتر نشان داده می شود. به دلیل همپوشانی بین پاسخ ACTH طبیعی و پاسخ غیرطبیعی ACTH، پاسخ ACTH به تنهایی نمی تواند برای تمایز بین افراد سالم و افراد مبتلا به نارسایی آدرنال استفاده شود.

کپسول ها: متوپیرون 250 میلی گرم ژلاتین نرم، سفید تا زرد مایل به سفید، مستطیلی، مات، حک شده با "M01" در یک طرف با جوهر قرمز. کپسول: 250 میلی گرم (3)

متوپیرون در بیماران مبتلا به نارسایی قشر آدرنال یا حساسیت مفرط به متوپیرون یا هر یک از مواد کمکی آن منع مصرف دارد. در بیماران مبتلا به نارسایی قشر آدرنال ( 4 ) حساسیت مفرط به متوپیرون یا هر یک از مواد کمکی آن ( 4 )

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی نارسایی آدرنال: ممکن است باعث نارسایی حاد آدرنال شود. توانایی آدرنال برای پاسخ به ACTH خارجی باید قبل از استفاده از متوپیرون به عنوان آزمایش نشان داده شود. تا زمانی که این عوارض از بین نرود، بیماران نباید رانندگی کنند یا با ماشین آلات کار کنند (5.2)

5.1 نارسایی آدرنال متوپیرون ممکن است نارسایی حاد آدرنال را در بیماران با کاهش ظرفیت ترشح آدرنال و همچنین در بیماران مبتلا به نارسایی کلی هیپوفیز ایجاد کند. در صورت مشکوک بودن به نارسایی آدرنال، آزمایش باید در بیمارستان با نظارت دقیق انجام شود. قبل از استفاده از متوپیرون به عنوان آزمایش، توانایی آدرنال ها برای پاسخ به ACTH اگزوژن باید نشان داده شود. در صورت کم کاری یا پرکاری تیروئید، پاسخ به تست متوپیرون ممکن است غیر طبیعی باشد. اگر عملکرد قشر آدرنال یا هیپوفیز قدامی شدیدتر از آنچه در نتایج آزمایش نشان داده شده است به خطر بیفتد، متوپیرون ممکن است باعث نارسایی آدرنال شود. این را می توان با دادن دوزهای مناسب کورتیکواستروئیدها اصلاح کرد.

5.2 سرگیجه و آرامبخش متوپیرون ممکن است باعث سرگیجه و آرام بخش شود. تا زمانی که این عوارض از بین رفته اند، بیماران نباید رانندگی کنند یا با ماشین آلات کار کنند.

داروهای ضد تشنج، روانگردان، داروهای هورمونی، کورتیکواستروئیدها، داروهای ضد تیروئید، سیپروهپتادین: ممکن است بر نتایج آزمایش متیراپون تأثیر بگذارد. (7.1) استامینوفن: از مصرف همزمان با متوپیرون خودداری کنید. (7.2)

7.1 اثر سایر داروها بر متوپیرون داروهای ضد تشنج، داروهای روانگردان، آماده سازی هورمونی، کورتیکواستروئیدها، عوامل ضد تیروئید و سیپروهپتادین ممکن است بر نتایج آزمایش متوپیرون تأثیر بگذارد. اگر نمی توان این داروها را قطع کرد، لزوم انجام آزمایش متوپیرون باید بررسی شود.

7.2 اثر متوپیرون بر سایر داروها استامینوفن متوپیرون گلوکورونیداسیون استامینوفن را مهار می کند که ممکن است دفع استامینوفن را کاهش داده و منجر به افزایش خطر عوارض جانبی مربوط به استامینوفن شود. از مصرف همزمان متوپیرون با استامینوفن خودداری کنید.

عوارض جانبی زیر مرتبط با استفاده از متوپیرون در کارآزمایی‌های بالینی یا گزارش‌های پس از بازاریابی شناسایی شد. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش شده است، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. سیستم قلبی عروقی: فشار خون پایین دستگاه گوارش: تهوع، استفراغ، ناراحتی یا درد شکمی سیستم عصبی مرکزی: سردرد، سرگیجه، آرام‌بخشی سیستم پوست: بثورات آلرژیک سیستم خونی: لکوپنی، کم‌خونی و/یا ترومبوسیتوپنی واکنش‌های نامطلوب عبارتند از: افت فشار خون، تهوع، استفراغ، سردرد، گیجی، ناراحتی در ناحیه شکم. بثورات آلرژیک، لکوپنی، کم خونی و/یا ترومبوسیتوپنی. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Esteve Pharmaceuticals, S.A با شماره 1-888-306-6259 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

مرگ در یک کودک پس از دو دوز متوپیرون 2 گرم رخ داد. علائم و نشانه های مصرف بیش از حد تصویر بالینی مصرف بیش از حد متوپیرون با علائم گوارشی و با علائم نارسایی حاد آدرنال مشخص می شود. سیستم قلبی عروقی: آریتمی های قلبی، افت فشار خون، کم آبی بدن. سیستم عصبی و ماهیچه ها: اضطراب، گیجی، ضعف، اختلال هوشیاری. دستگاه گوارش: تهوع، استفراغ، درد اپی گاستر، اسهال. یافته های آزمایشگاهی: هیپوناترمی، هیپوکلرمی، هیپرکالمی. در بیماران تحت درمان با انسولین یا داروهای خوراکی ضد دیابت، علائم و نشانه های مصرف بیش از حد حاد متوپیرون ممکن است تشدید یا اصلاح شود. درمان و مدیریت مصرف بیش از حد دارو پادزهر خاصی برای مصرف بیش از حد متوپیرون وجود ندارد. درمان فوری در مدیریت مصرف بیش از حد متوپیرون ضروری است. در صورت مصرف بیش از حد دارو در عرض 1 ساعت، ممکن است درمان با زغال فعال در نظر گرفته شود. علاوه بر اقدامات کلی، هیدروکورتیزون باید یکباره همراه با سالین وریدی و گلوکز تجویز شود. این کار باید در صورت لزوم مطابق با شرایط بالینی بیمار تکرار شود. برای چند روز فشار خون و تعادل مایعات و الکترولیت ها باید کنترل شود. برای توصیه های درمانی بیشتر با یک مرکز کنترل مسمومیت منطقه ای (1-800-222-1222) مشورت کنید.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از سری موارد منتشر شده و گزارش های مربوط به مصرف متوپیرون در زنان باردار برای شناسایی خطر نقص های مادرزادی یا سقط جنین مرتبط با دارو کافی نیست. متیراپون از جفت عبور می کند و ممکن است تولید کورتیزول جنین را کاهش دهد (به داده ها مراجعه کنید). مطالعات تولید مثل حیوانات با متیراپون انجام نشده است. متیراپون می تواند با هدف قرار دادن آندروژنز آدرنال، هورمون های تولید مثل را کاهش دهد. داده های انسانی آزمایش متوپیرون برای زنان باردار در سه ماهه دوم و سوم بارداری انجام شد و شواهدی نشان داد که هیپوفیز جنین به بلوک آنزیمی پاسخ می دهد. انتقال متوپیرون از طریق جفت در انسان نشان داده شده است و این دارو می تواند بیوسنتز استروئیدهای جنینی و جفتی را مختل کند. چند گزارش منتشر شده از سطوح پایین کورتیزول در هنگام تولد در نوزادانی که در داخل رحم به دنبال مصرف مزمن متیراپون در زنان باردار در معرض قرار گرفتند، وجود دارد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی متیراپون و متابولیت فعال آن، متیراپول، در شیر انسان وجود دارد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات متیراپون بر روی شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به متوپیرون و هرگونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از متوپیرون یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان متوپیرون در ترکیب با سایر تست های تشخیصی برای تشخیص نارسایی آدرنال در بیماران اطفال اندیکاسیون دارد [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی متوپیرون شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بالغ جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن تر و بزرگسالان جوان تر شناسایی نکرده است.

8.6 نارسایی کبدی بیماران مبتلا به سیروز ممکن است پاسخ مختل به متوپیرون داشته باشند.

خلاصه خطر داده های موجود از مجموعه موارد منتشر شده و گزارش های مربوط به مصرف متوپیرون در زنان باردار برای شناسایی خطر نقص های مادرزادی یا سقط جنین مرتبط با دارو کافی نیست. متیراپون از جفت عبور می کند و ممکن است تولید کورتیزول جنین را کاهش دهد (به داده ها مراجعه کنید). مطالعات تولید مثل حیوانات با متیراپون انجام نشده است. متیراپون می تواند با هدف قرار دادن آندروژنز آدرنال، هورمون های تولید مثل را کاهش دهد. داده های انسانی آزمایش متوپیرون برای زنان باردار در سه ماهه دوم و سوم بارداری انجام شد و شواهدی نشان داد که هیپوفیز جنین به بلوک آنزیمی پاسخ می دهد. انتقال متوپیرون از طریق جفت در انسان نشان داده شده است و این دارو می تواند بیوسنتز استروئیدهای جنینی و جفتی را مختل کند. چند گزارش منتشر شده از سطوح پایین کورتیزول در هنگام تولد در نوزادانی که در داخل رحم به دنبال مصرف مزمن متیراپون در زنان باردار در معرض قرار گرفتند، وجود دارد.

متوپیرون در ترکیب با سایر تست‌های تشخیصی برای تشخیص نارسایی آدرنال در بیماران اطفال نشان داده می‌شود.

مطالعات بالینی متوپیرون شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بالغ جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن تر و بزرگسالان جوان تر شناسایی نکرده است.

متوپیرون (کپسول متیراپون) یک مهارکننده سنتز استروئید آدرنال است که به صورت کپسول های 250 میلی گرمی برای تجویز خوراکی موجود است. نام شیمیایی آن 2-متیل-1، 2-دی-3-پیریدیل-1-پروپانون است و فرمول ساختاری آن متیراپون است که یک پودر کهربایی سفید تا روشن، ریز، کریستالی و دارای بوی مشخص است. به قدری در آب محلول است و در متانول و کلروفرم محلول است. با اسیدها نمک های محلول در آب را تشکیل می دهد. وزن مولکولی آن 226.27 است. ترکیبات غیرفعال: اتیل وانیلین، ژلاتین، گلیسرول، ماکروگل 400، ماکروگل 4000، پارامتوکسی استوفنون، آب تصفیه شده، سدیم اتیل پارا هیدروکسی بنزوات، سدیم پروپیل پارا هیدروکسی بنزوات، دی اکسید تیتانیوم، + جوهر قرمز، هیدروکسی آمین هیپروملوز، پروپیلن گلیکول، هیدروکسید سدیم). ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم اثر اثر فارماکولوژیک متوپیرون کاهش تولید کورتیزول و کورتیکوسترون با مهار واکنش 11 بتا هیدروکسیلاسیون در قشر آدرنال است. حذف مکانیسم بازخورد مهاری قوی اعمال شده توسط کورتیزول منجر به افزایش تولید هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH) توسط هیپوفیز می شود. با ادامه محاصره مراحل آنزیمی منجر به تولید کورتیزول و کورتیکوسترون، افزایش قابل توجهی در ترشح قشر آدرنال پیش سازهای فوری آنها، 11-دزوکسی کورتیزول و دزوکسی کورتیکوسترون، که سرکوبگرهای ضعیف آزادسازی ACTH هستند، و افزایش متناظر در متابولیت این استروئیدها و پلاسمای آنها مشاهده می شود. این متابولیت ها به آسانی با اندازه گیری 17-هیدروکسی کورتیکواستروئیدهای ادراری (17-OHCS) یا استروئیدهای 17-کتوژنیک (17-KGS) تعیین می شوند. به دلیل این اقدامات، متوپیرون به عنوان یک آزمایش تشخیصی استفاده می شود که 17-OHCS ادراری به عنوان شاخص پاسخگویی به ACTH هیپوفیز اندازه گیری می شود. متوپیرون همچنین ممکن است بیوسنتز آلدوسترون را سرکوب کند و منجر به ناتریورز خفیف شود.

12.2 فارماکودینامیک روابط مواجهه و پاسخ متوپیرون و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک ناشناخته است.

12.3 فارماکوکینتیک میانگین C max متیراپون پس از 750 میلی گرم تنها 3.7 میکروگرم در میلی لیتر است که 4 ساعت پس از تجویز به 0.5 میکروگرم در میلی لیتر می رسد. جذب زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی متیراپون تقریباً 1 ساعت پس از مصرف خوراکی است. حذف میانگین (± SD) نیمه عمر حذف نهایی متیراپون و متابولیت فعال آن متیراپول به ترتیب 1.9 (± 0.7) ساعت و تقریباً 4 ساعت است. متابولیسم متیراپون به متیراپول، یک متابولیت فعال الکل، کاهش می یابد. متیراپون و متیراپول هر دو با گلوکورونید کونژوگه می شوند. هشت ساعت پس از یک دوز خوراکی، نسبت متیراپون به متابولیت فعال آن متیراپول در پلاسما 1:1.5 است. دفع پس از تجویز متیراپون 750 میلی گرم هر 4 ساعت، تقریباً 3/5 درصد از دوز بدون تغییر و 5/38 درصد به عنوان متابولیت فعال متیراپول در عرض 72 ساعت پس از اولین دوز از طریق ادرار دفع می شود.

اثر فارماکولوژیک متوپیرون کاهش تولید کورتیزول و کورتیکوسترون با مهار واکنش 11 بتا هیدروکسیلاسیون در قشر آدرنال است. حذف مکانیسم بازخورد مهاری قوی اعمال شده توسط کورتیزول منجر به افزایش تولید هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH) توسط هیپوفیز می شود. با ادامه محاصره مراحل آنزیمی منجر به تولید کورتیزول و کورتیکوسترون، افزایش قابل توجهی در ترشح قشر آدرنال پیش سازهای فوری آنها، 11-دزوکسی کورتیزول و دزوکسی کورتیکوسترون، که سرکوبگرهای ضعیف آزادسازی ACTH هستند، و افزایش متناظر در متابولیت این استروئیدها و پلاسمای آنها مشاهده می شود. این متابولیت ها به آسانی با اندازه گیری 17-هیدروکسی کورتیکواستروئیدهای ادراری (17-OHCS) یا استروئیدهای 17-کتوژنیک (17-KGS) تعیین می شوند. به دلیل این اقدامات، متوپیرون به عنوان یک آزمایش تشخیصی استفاده می شود که 17-OHCS ادراری به عنوان شاخص پاسخگویی به ACTH هیپوفیز اندازه گیری می شود. متوپیرون همچنین ممکن است بیوسنتز آلدوسترون را سرکوب کند و منجر به ناتریورز خفیف شود.

روابط مواجهه-پاسخ متوپیرون و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک ناشناخته است.

میانگین C max متیراپون پس از یک 750 میلی گرم 3.7 میکروگرم در میلی لیتر است که 4 ساعت پس از تجویز به 0.5 میکروگرم در میلی لیتر می رسد. جذب زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی متیراپون تقریباً 1 ساعت پس از مصرف خوراکی است. حذف میانگین (± SD) نیمه عمر حذف نهایی متیراپون و متابولیت فعال آن متیراپول به ترتیب 1.9 (± 0.7) ساعت و تقریباً 4 ساعت است. متابولیسم متیراپون به متیراپول، یک متابولیت فعال الکل، کاهش می یابد. متیراپون و متیراپول هر دو با گلوکورونید کونژوگه می شوند. هشت ساعت پس از یک دوز خوراکی، نسبت متیراپون به متابولیت فعال آن متیراپول در پلاسما 1:1.5 است. دفع پس از تجویز متیراپون 750 میلی گرم هر 4 ساعت، تقریباً 3/5 درصد از دوز بدون تغییر و 5/38 درصد به عنوان متابولیت فعال متیراپول در عرض 72 ساعت پس از اولین دوز از طریق ادرار دفع می شود.

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی مطالعات طولانی مدت سرطان زایی حیوانات با متوپیرون انجام نشده است. جهش زایی متیراپون با یا بدون فعال سازی متابولیک در تست های جهش زایی باکتریایی جهش زایی نداشت. اختلال در باروری هیچ مطالعه ای برای ارزیابی اثر متوپیرون بر باروری انجام نشده است.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. به بیمار توصیه کنید که متوپیرون ممکن است باعث نارسایی حاد آدرنال (تهوع، استفراغ، درد شکمی، افت فشار خون) شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. به بیمار توصیه کنید که متوپیرون ممکن است باعث سرگیجه و آرام بخش شود. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که این عوارض از بین رفته اند از رانندگی یا کار با ماشین آلات خودداری کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

بطری های متوپیرون را در دمای اتاق 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری کنید، گشت و گذار بین 15 درجه سانتی گراد تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت و 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. در ظرف را محکم بسته نگه دارید و از گرما و رطوبت محافظت کنید.