میکافونژین

دوز توصیه شده براساس اندیکاسیون، وزن و سن (2.1، 2.2، 2.3، 8.4) کودکان بزرگسال 4 ماهه و مسن تر 30 کیلوگرم یا کمتر کودکان 4 ماهه و بزرگتر بیش از 30 کیلوگرم، کودکان با سن کمتر از 4 ماه حاد مبتلا به دیابت کاندیدیاز، پریتونیت کاندیدا و آبسه 100 میلی گرم روزانه 2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حداکثر 100 میلی گرم در روز) به زیر مراجعه کنید درمان کاندیدمی، کاندیدیاز حاد منتشر، پریتونیت کاندیدا و آبسه بدون مننگوآنسفالیت و/یا انتشار چشمی به بالا مراجعه کنید به 4 mg/kg/day درمان کاندیدیازیس مری 150 میلی گرم روزانه 3 میلی گرم/کیلوگرم در روز 2.5 mg/kg/day تایید نشده است. عفونت های کاندیدا در گیرندگان HSCT 50 میلی گرم روزانه 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حداکثر 50 میلی گرم در روز) نه تایید شده تزریق بیش از 1 ساعت. (2.5) برای دستورالعمل های آماده سازی و تجویز داخل وریدی (IV) به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2)

2.1 دوز برای بزرگسالان دوز توصیه شده برای بیماران بزرگسال بر اساس اندیکاسیون ها در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1. دوز تزریقی Micafungin در بیماران بزرگسال اندیکاسیون توصیه شده دوز بازسازی شده یک بار در روز درمان کاندیدمی، کاندیدیاز حاد منتشر، پریتونیت کاندیدا و آبسه * 100 میلی گرم درمان کاندیدیازیس مری † 150 میلی گرم کاندیدیازیس † 150 میلی گرم کاندیدایس 150 میلی گرم پیشگیری از کاندیدا *در بیمارانی که برای کاندیدمی و سایر عفونت های کاندیدا با موفقیت درمان شده اند، میانگین می باشد مدت درمان 15 روز (محدوده 10 تا 47 روز) بود. † در بیمارانی که برای کاندیدیازیس مری با موفقیت درمان شدند، میانگین مدت درمان 15 روز (محدوده 10 تا 30 روز) بود. ‡ در گیرندگان پیوند سلول های بنیادی خونساز (HSCT) که موفقیت درمان پیشگیرانه را تجربه کردند، میانگین طول مدت پروفیلاکسی 19 روز (محدوده 6 تا 51 روز) بود.

2.2 دوز برای کودکان 4 ماهه و بزرگتر دوز توصیه شده برای کودکان 4 ماهه و بالاتر بر اساس اندیکاسیون و وزن در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2. Micafungin برای تزریق در بیماران اطفال (سن 4 ماهگی و بزرگتر) مقدار مصرف برای کودکان 4 ماهه و بزرگتر 30 کیلوگرم یا کمتر از 30 کیلوگرم بیشتر درمان کاندیدمی، کاندیدیازیس حاد منتشر، کاندیداگ پریتونیت 2 بار در روز 100 میلی گرم) درمان کاندیدیازیس مری 3 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز (حداکثر دوز روزانه 150 میلی گرم) پیشگیری از عفونت های کاندیدا در گیرندگان HSCT 1 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز (حداکثر دوز روزانه 50 میلی گرم)

2.3 مقدار مصرف برای بیماران اطفال کمتر از 4 ماه درمان کاندیدمی، کاندیدیاز حاد منتشر، پریتونیت کاندیدا و آبسه بدون مننگوآنسفالیت و/یا انتشار چشمی دوز توصیه شده mg/kg 4 یک بار در روز است. ایمنی و اثربخشی تزریقی میکافونژین برای درمان کاندیدمی همراه با مننژوانسفالیت و/یا انتشار چشمی در بیماران اطفال کمتر از 4 ماه ثابت نشده است زیرا ممکن است به دوز بالاتری نیاز باشد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) (1.2) و میکروبیولوژی مراجعه کنید.

2.4 دستورالعمل برای بازسازی، رقیق کردن، و آماده سازی میکافونژین را برای تزریق با سایر داروها مخلوط یا انفوزیون نکنید. نشان داده شده است که میکافونژین تزریقی هنگامی که مستقیماً با تعدادی از داروهای رایج دیگر مخلوط می شود رسوب می کند. لطفاً قبل از شروع بازسازی، کل این بخش را به دقت بخوانید. بازسازی ویال‌های تزریقی میکافونژین را با افزودن 5 میلی‌لیتر یکی از محلول‌های سازگار زیر بازسازی کنید: تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد، USP (بدون عامل باکتریواستاتیک) تزریق دکستروز 5 درصد، USP برای به حداقل رساندن انحلال بیش از حد کف در محلول در محلول، به طور ملایمی حل می‌شود. ویال ویال را به شدت تکان ندهید. ویال را از نظر ذرات معلق بررسی کنید. ویال تزریقی Micafungin 50 میلی گرم: پس از بازسازی هر میلی لیتر حاوی 10 میلی گرم میکافونژین است. ویال تزریقی Micafungin 100 میلی گرم: پس از بازسازی هر میلی لیتر حاوی 20 میلی گرم میکافونژین است. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. اگر شواهدی از بارندگی یا مواد خارجی وجود دارد از آن استفاده نکنید. تکنیک آسپتیک باید در همه جابجایی ها به شدت رعایت شود، زیرا هیچ ماده نگهدارنده یا باکتریواستاتیکی در میکافونژین برای تزریق یا در موادی که برای بازسازی و رقیق شدن مشخص شده اند وجود ندارد. محصول آماده شده باید از نور محافظت شود و می‌تواند تا 24 ساعت در ویال اصلی در دمای اتاق 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. رقیق سازی و آماده سازی محلول رقیق شده باید از نور محافظت شود. پوشاندن محفظه قطره ای تزریق یا لوله ضروری نیست. بیماران بزرگسال: حجم مناسب میکافونژین بازسازی شده برای تزریق را به 100 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP یا 100 میلی لیتر تزریق دکستروز 5٪، USP اضافه کنید. کیف را به درستی برچسب بزنید. بیماران اطفال با ضرب دوز توصیه شده اطفال (میلی گرم بر کیلوگرم) برای یک اندیکاسیون داده شده [جدول 2] و وزن بیمار بر حسب کیلوگرم (کیلوگرم) دوز کلی میکافونژین تزریقی را بر حسب میلی گرم (میلی گرم) محاسبه کنید. برای محاسبه حجم (میلی‌لیتر) داروی مورد نیاز، دوز محاسبه‌شده (میلی‌گرم) را از مرحله 1 بر غلظت نهایی ویال(های) بازسازی‌شده انتخابی تقسیم کنید (یا 10 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر برای ویال 50 میلی‌گرمی یا 20 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر برای ویال 100 میلی‌گرمی)، به مثال زیر مراجعه کنید: با استفاده از 50 میلی‌گرم ویال‌های محاسبه‌شده در 10 میلی‌گرم. mg/ml برای تعیین حجم (mL) مورد نیاز. یا استفاده از ویال های 100 میلی گرمی: دوز محاسبه شده میلی گرم (از مرحله 1) را بر 20 میلی گرم بر میلی لیتر تقسیم کنید تا حجم (میلی لیتر) مورد نیاز مشخص شود. حجم محاسبه شده (mL) دارو مورد نیاز را از غلظت انتخاب شده و اندازه ویال(های) تزریقی میکافونژین بازسازی شده استفاده شده در مرحله 2 خارج کنید (اطمینان حاصل کنید که غلظت انتخابی و اندازه ویال مورد استفاده برای محاسبه دوز نیز برای تهیه انفوزیون استفاده شده است). حجم خارج شده دارو (مرحله 3) را به یک تزریق 0.9٪ کلرید سدیم، USP یا تزریق دکستروز 5٪، کیسه یا سرنگ انفوزیون داخل وریدی USP اضافه کنید. اطمینان حاصل کنید که غلظت نهایی محلول بین 0.5 میلی گرم در میلی لیتر تا 4 میلی گرم در میلی لیتر باشد. برای کاهش خطر واکنش های انفوزیون، غلظت های بالاتر از 1.5 میلی گرم در میلی لیتر باید از طریق کاتتر مرکزی تجویز شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. کیسه یا سرنگ تزریق را به طور مناسب برچسب بزنید. برای غلظت‌های بالاتر از 1.5 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر، در صورت نیاز، برچسب بزنید تا به طور خاص هشدار داده شود که محلول از طریق کاتتر مرکزی تجویز شود. کیسه انفوزیون رقیق شده باید از نور محافظت شود و ممکن است تا 24 ساعت در دمای اتاق، 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. Micafungin برای تزریق بدون مواد نگهدارنده است. ویال های نیمه استفاده شده را دور بریزید.

2.5 حجم و مدت انفوزیون میکافونژین را فقط از طریق انفوزیون داخل وریدی برای تزریق تجویز کنید. بیش از یک ساعت دم کنید. انفوزیون های سریعتر ممکن است منجر به واکنش های مکرر با واسطه هیستامین شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. قبل از تزریق micafungin برای تزریق، یک خط داخل وریدی موجود را با تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP شستشو دهید. بیماران اطفال میکافونژین تزریقی باید در طی یک ساعت تزریق شود. برای کاهش خطر واکنش های انفوزیون، غلظت های بالاتر از 1.5 میلی گرم در میلی لیتر باید از طریق کاتتر مرکزی تجویز شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

2.1 دوز برای بزرگسالان دوز توصیه شده برای بیماران بزرگسال بر اساس اندیکاسیون ها در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1. دوز تزریقی Micafungin در بیماران بزرگسال اندیکاسیون توصیه شده دوز بازسازی شده یک بار در روز درمان کاندیدمی، کاندیدیاز حاد منتشر، پریتونیت کاندیدا و آبسه * 100 میلی گرم درمان کاندیدیازیس مری † 150 میلی گرم کاندیدیازیس † 150 میلی گرم کاندیدایس 150 میلی گرم پیشگیری از کاندیدا *در بیمارانی که برای کاندیدمی و سایر عفونت های کاندیدا با موفقیت درمان شده اند، میانگین می باشد مدت درمان 15 روز (محدوده 10 تا 47 روز) بود. † در بیمارانی که برای کاندیدیازیس مری با موفقیت درمان شدند، میانگین مدت درمان 15 روز (محدوده 10 تا 30 روز) بود. ‡ در گیرندگان پیوند سلول های بنیادی خونساز (HSCT) که موفقیت درمان پیشگیرانه را تجربه کردند، میانگین طول مدت پروفیلاکسی 19 روز (محدوده 6 تا 51 روز) بود.

2.2 دوز برای کودکان 4 ماهه و بزرگتر دوز توصیه شده برای کودکان 4 ماهه و بالاتر بر اساس اندیکاسیون و وزن در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2. Micafungin برای تزریق در بیماران اطفال (سن 4 ماهگی و بزرگتر) مقدار مصرف برای کودکان 4 ماهه و بزرگتر 30 کیلوگرم یا کمتر از 30 کیلوگرم بیشتر درمان کاندیدمی، کاندیدیازیس حاد منتشر، کاندیداگ پریتونیت 2 بار در روز 100 میلی گرم) درمان کاندیدیازیس مری 3 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز (حداکثر دوز روزانه 150 میلی گرم) پیشگیری از عفونت های کاندیدا در گیرندگان HSCT 1 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز (حداکثر دوز روزانه 50 میلی گرم)

2.3 مقدار مصرف برای بیماران اطفال کمتر از 4 ماه درمان کاندیدمی، کاندیدیاز حاد منتشر، پریتونیت کاندیدا و آبسه بدون مننگوآنسفالیت و/یا انتشار چشمی دوز توصیه شده mg/kg 4 یک بار در روز است. ایمنی و اثربخشی تزریقی میکافونژین برای درمان کاندیدمی همراه با مننژوانسفالیت و/یا انتشار چشمی در بیماران اطفال کمتر از 4 ماه ثابت نشده است زیرا ممکن است به دوز بالاتری نیاز باشد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) (1.2) و میکروبیولوژی مراجعه کنید.

2.4 دستورالعمل برای بازسازی، رقیق کردن، و آماده سازی میکافونژین را برای تزریق با سایر داروها مخلوط یا انفوزیون نکنید. نشان داده شده است که میکافونژین تزریقی هنگامی که مستقیماً با تعدادی از داروهای رایج دیگر مخلوط می شود رسوب می کند. لطفاً قبل از شروع بازسازی، کل این بخش را به دقت بخوانید. بازسازی ویال‌های تزریقی میکافونژین را با افزودن 5 میلی‌لیتر یکی از محلول‌های سازگار زیر بازسازی کنید: تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد، USP (بدون عامل باکتریواستاتیک) تزریق دکستروز 5 درصد، USP برای به حداقل رساندن انحلال بیش از حد کف در محلول در محلول، به طور ملایمی حل می‌شود. ویال ویال را به شدت تکان ندهید. ویال را از نظر ذرات معلق بررسی کنید. ویال تزریقی Micafungin 50 میلی گرم: پس از بازسازی هر میلی لیتر حاوی 10 میلی گرم میکافونژین است. ویال تزریقی Micafungin 100 میلی گرم: پس از بازسازی هر میلی لیتر حاوی 20 میلی گرم میکافونژین است. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. اگر شواهدی از بارندگی یا مواد خارجی وجود دارد از آن استفاده نکنید. تکنیک آسپتیک باید در همه جابجایی ها به شدت رعایت شود، زیرا هیچ ماده نگهدارنده یا باکتریواستاتیکی در میکافونژین برای تزریق یا در موادی که برای بازسازی و رقیق شدن مشخص شده اند وجود ندارد. محصول آماده شده باید از نور محافظت شود و می‌تواند تا 24 ساعت در ویال اصلی در دمای اتاق 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. رقیق سازی و آماده سازی محلول رقیق شده باید از نور محافظت شود. پوشاندن محفظه قطره ای تزریق یا لوله ضروری نیست. بیماران بزرگسال: حجم مناسب میکافونژین بازسازی شده برای تزریق را به 100 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP یا 100 میلی لیتر تزریق دکستروز 5٪، USP اضافه کنید. کیف را به درستی برچسب بزنید. بیماران اطفال با ضرب دوز توصیه شده اطفال (میلی گرم بر کیلوگرم) برای یک اندیکاسیون داده شده [جدول 2] و وزن بیمار بر حسب کیلوگرم (کیلوگرم) دوز کلی میکافونژین تزریقی را بر حسب میلی گرم (میلی گرم) محاسبه کنید. برای محاسبه حجم (میلی‌لیتر) داروی مورد نیاز، دوز محاسبه‌شده (میلی‌گرم) را از مرحله 1 بر غلظت نهایی ویال(های) بازسازی‌شده انتخابی تقسیم کنید (یا 10 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر برای ویال 50 میلی‌گرمی یا 20 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر برای ویال 100 میلی‌گرمی)، به مثال زیر مراجعه کنید: با استفاده از 50 میلی‌گرم ویال‌های محاسبه‌شده در 10 میلی‌گرم. mg/ml برای تعیین حجم (mL) مورد نیاز. یا استفاده از ویال های 100 میلی گرمی: دوز محاسبه شده میلی گرم (از مرحله 1) را بر 20 میلی گرم بر میلی لیتر تقسیم کنید تا حجم (میلی لیتر) مورد نیاز مشخص شود. حجم محاسبه شده (mL) دارو مورد نیاز را از غلظت انتخاب شده و اندازه ویال(های) تزریقی میکافونژین بازسازی شده استفاده شده در مرحله 2 خارج کنید (اطمینان حاصل کنید که غلظت انتخابی و اندازه ویال مورد استفاده برای محاسبه دوز نیز برای تهیه انفوزیون استفاده شده است). حجم خارج شده دارو (مرحله 3) را به یک تزریق 0.9٪ کلرید سدیم، USP یا تزریق دکستروز 5٪، کیسه یا سرنگ انفوزیون داخل وریدی USP اضافه کنید. اطمینان حاصل کنید که غلظت نهایی محلول بین 0.5 میلی گرم در میلی لیتر تا 4 میلی گرم در میلی لیتر باشد. برای کاهش خطر واکنش های انفوزیون، غلظت های بالاتر از 1.5 میلی گرم در میلی لیتر باید از طریق کاتتر مرکزی تجویز شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. کیسه یا سرنگ تزریق را به طور مناسب برچسب بزنید. برای غلظت‌های بالاتر از 1.5 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر، در صورت نیاز، برچسب بزنید تا به طور خاص هشدار داده شود که محلول از طریق کاتتر مرکزی تجویز شود. کیسه انفوزیون رقیق شده باید از نور محافظت شود و ممکن است تا 24 ساعت در دمای اتاق، 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. Micafungin برای تزریق بدون مواد نگهدارنده است. ویال های نیمه استفاده شده را دور بریزید.

2.5 حجم و مدت انفوزیون میکافونژین را فقط از طریق انفوزیون داخل وریدی برای تزریق تجویز کنید. بیش از یک ساعت دم کنید. انفوزیون های سریعتر ممکن است منجر به واکنش های مکرر با واسطه هیستامین شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. قبل از تزریق micafungin برای تزریق، یک خط داخل وریدی موجود را با تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP شستشو دهید. بیماران اطفال میکافونژین تزریقی باید در طی یک ساعت تزریق شود. برای کاهش خطر واکنش های انفوزیون، غلظت های بالاتر از 1.5 میلی گرم در میلی لیتر باید از طریق کاتتر مرکزی تجویز شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

واکنش های حساسیت مفرط: آنافیلاکسی و واکنش های آنافیلاکتوئیدی (از جمله شوک) مشاهده شده است. میکافونژین را برای تزریق قطع کنید و درمان مناسب را انجام دهید. (5.1) اثرات خونی: موارد جدا شده از همولیز داخل عروقی حاد، کم خونی همولیتیک و هموگلوبینوری گزارش شده است. میزان همولیز را پایش کنید. در صورت شدید بودن را قطع کنید. (5.2) اثرات کبدی: ناهنجاری در آزمایشات کبدی؛ موارد جداگانه ای از نارسایی کبدی، هپاتیت و نارسایی کبدی مشاهده شده است. نظارت بر عملکرد کبد در صورت بروز اختلال شدید عملکرد را قطع کنید. (5.3) اثرات کلیوی: افزایش در BUN و کراتینین. موارد جداگانه ای از نارسایی کلیوی یا نارسایی حاد کلیه گزارش شده است. نظارت بر عملکرد کلیه (5.4) واکنش های محل انفوزیون و تزریق می تواند از جمله بثورات پوستی، خارش، تورم صورت، و اتساع عروق رخ دهد. انفوزیون را به دقت کنترل کنید، در صورت لزوم سرعت انفوزیون را کاهش دهید. (2.5، 5.5)

5.1 واکنش های حساسیت مفرط موارد جداگانه ای از واکنش های حساسیت شدید (آنافیلاکسی و آنافیلاکتوئید) (از جمله شوک) در بیمارانی که میکافونگین برای تزریق دریافت می کنند گزارش شده است. در صورت بروز این واکنش ها، تزریق تزریقی میکافونژین باید قطع شود و درمان مناسب انجام شود.

5.2 اثرات هماتولوژیک همولیز داخل عروقی حاد و هموگلوبینوری در یک داوطلب سالم در طی تزریق میکافونژین تزریقی (200 میلی گرم) و پردنیزولون خوراکی (20 میلی گرم) مشاهده شد. مواردی از همولیز قابل توجه و کم خونی همولیتیک نیز در بیماران تحت درمان با میکافونژین برای تزریق گزارش شده است. بیمارانی که شواهد بالینی یا آزمایشگاهی دال بر همولیز یا کم خونی همولیتیک در طول درمان تزریقی میکافانگین ایجاد می کنند، باید از نزدیک برای شواهد بدتر شدن این شرایط تحت نظر قرار گیرند و از نظر خطر/فایده ادامه درمان تزریقی میکافونگین ارزیابی شوند.

5.3 اثرات کبدی ناهنجاری های آزمایشگاهی در تست های عملکرد کبد در داوطلبان سالم و بیماران تحت درمان با میکافونژین برای تزریق دیده شده است. در برخی از بیماران با بیماری های زمینه ای جدی که میکافونگین را برای تزریق همراه با چندین داروی همزمان دریافت می کردند، ناهنجاری های کبدی بالینی رخ داده است و موارد جداگانه ای از نارسایی قابل توجه کبدی، هپاتیت و نارسایی کبدی گزارش شده است. بیمارانی که در طول درمان تزریقی میکافونژین، تست‌های عملکرد کبدی غیرطبیعی پیدا می‌کنند، باید برای شواهدی مبنی بر بدتر شدن عملکرد کبدی تحت نظر قرار گیرند و از نظر خطر/فایده ادامه درمان تزریقی میکافونگین ارزیابی شوند.

5.4 اثرات کلیوی افزایش در BUN و کراتینین و موارد جداگانه ای از نارسایی کلیوی قابل توجه یا نارسایی حاد کلیه در بیمارانی که میکافونگین برای تزریق دریافت کرده اند گزارش شده است. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با فلوکونازول، بروز عوارض جانبی کلیوی مرتبط با دارو برای بیماران تحت درمان تزریقی 0.4 درصد برای میکافونژین و برای بیماران تحت درمان با فلوکونازول 0.5 درصد بود. بیمارانی که تست‌های عملکرد کلیوی غیرطبیعی در طول درمان تزریقی میکافونژین ایجاد می‌کنند باید برای شواهدی مبنی بر بدتر شدن عملکرد کلیه تحت نظر باشند.

5.5 واکنش های محل انفوزیون و تزریق علائم احتمالی ناشی از هیستامین با میکافونژین برای تزریق گزارش شده است، از جمله راش، خارش، تورم صورت، و اتساع عروق. در صورت بروز واکنش انفوزیون، سرعت انفوزیون را کاهش دهید [دوز و نحوه مصرف (2.3) را ببینید]. واکنش های محل تزریق، از جمله فلبیت و ترومبوفلبیت، در دوزهای تزریقی 50 تا 150 میلی گرم در روز میکافونگین گزارش شده است. این واکنش‌ها بیشتر در بیمارانی که میکافونگین را برای تزریق از طریق تزریق داخل وریدی دریافت می‌کنند، رخ می‌دهد [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.1 واکنش های حساسیت مفرط موارد جداگانه ای از واکنش های حساسیت شدید (آنافیلاکسی و آنافیلاکتوئید) (از جمله شوک) در بیمارانی که میکافونگین برای تزریق دریافت می کنند گزارش شده است. در صورت بروز این واکنش ها، تزریق تزریقی میکافونگین باید قطع شود و درمان مناسب انجام شود.

5.2 اثرات هماتولوژیک همولیز داخل عروقی حاد و هموگلوبینوری در یک داوطلب سالم در طی تزریق میکافونژین تزریقی (200 میلی گرم) و پردنیزولون خوراکی (20 میلی گرم) مشاهده شد. مواردی از همولیز قابل توجه و کم خونی همولیتیک نیز در بیماران تحت درمان با میکافونژین برای تزریق گزارش شده است. بیمارانی که شواهد بالینی یا آزمایشگاهی دال بر همولیز یا کم خونی همولیتیک در طول درمان تزریقی میکافانگین ایجاد می کنند، باید از نزدیک برای شواهد بدتر شدن این شرایط تحت نظر قرار گیرند و از نظر خطر/فایده ادامه درمان تزریقی میکافونگین ارزیابی شوند.

5.3 اثرات کبدی ناهنجاری های آزمایشگاهی در تست های عملکرد کبد در داوطلبان سالم و بیماران تحت درمان با میکافونژین برای تزریق دیده شده است. در برخی از بیماران با بیماری های زمینه ای جدی که میکافونگین را برای تزریق همراه با چندین داروی همزمان دریافت می کردند، ناهنجاری های کبدی بالینی رخ داده است و موارد جداگانه ای از نارسایی قابل توجه کبدی، هپاتیت و نارسایی کبدی گزارش شده است. بیمارانی که در طول درمان تزریقی میکافونژین، تست‌های عملکرد کبدی غیرطبیعی پیدا می‌کنند، باید برای شواهدی مبنی بر بدتر شدن عملکرد کبدی تحت نظر قرار گیرند و از نظر خطر/فایده ادامه درمان تزریقی میکافونگین ارزیابی شوند.

5.4 اثرات کلیوی افزایش در BUN و کراتینین و موارد جداگانه ای از نارسایی کلیوی قابل توجه یا نارسایی حاد کلیه در بیمارانی که میکافونگین برای تزریق دریافت کرده اند گزارش شده است. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با فلوکونازول، بروز عوارض جانبی کلیوی مرتبط با دارو برای بیماران تحت درمان تزریقی 0.4 درصد برای میکافونژین و برای بیماران تحت درمان با فلوکونازول 0.5 درصد بود. بیمارانی که تست‌های عملکرد کلیوی غیرطبیعی در طول درمان تزریقی میکافونژین ایجاد می‌کنند باید برای شواهدی مبنی بر بدتر شدن عملکرد کلیه تحت نظر باشند.

5.5 واکنش های محل انفوزیون و تزریق علائم احتمالی ناشی از هیستامین با میکافونژین برای تزریق گزارش شده است، از جمله راش، خارش، تورم صورت، و اتساع عروق. در صورت بروز واکنش انفوزیون، سرعت انفوزیون را کاهش دهید [دوز و نحوه مصرف (2.3) را ببینید]. واکنش های محل تزریق، از جمله فلبیت و ترومبوفلبیت، در دوزهای تزریقی 50 تا 150 میلی گرم در روز میکافونگین گزارش شده است. این واکنش‌ها بیشتر در بیمارانی که میکافونگین را برای تزریق از طریق تزریق داخل وریدی دریافت می‌کنند، رخ می‌دهد [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] اثرات هماتولوژیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] اثرات کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] اثرات کلیوی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) تزریق و تزریق مجدد] تزریق اقدامات احتیاطی (5.5)] شایع ترین واکنش های جانبی در کارآزمایی های بالینی بزرگسالان و کودکان برای همه نشانه ها شامل اسهال، تهوع، استفراغ، درد شکم، تب، ترومبوسیتوپنی، نوتروپنی و سردرد می باشد. (6.1) در بیماران اطفال کمتر از 4 ماه، عوارض جانبی شایع زیر با نرخ بروز 15% بیشتر گزارش شده است: سپسیس، اسیدوز، کم خونی، اشباع اکسیژن کاهش یافته و هیپوکالمی. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Hisun Pharmaceuticals USA، Inc. به شماره 1-855-554-4786 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی تزریقی میکافونژین را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی کلی میکافونژین برای تزریق در 520 داوطلب سالم و 3417 بیمار بزرگسال و کودک که دوزهای منفرد یا چندگانه از میکافونژین را برای تزریق در 50 کارآزمایی بالینی دریافت کردند، از جمله کاندیدیازیس تهاجمی، کاندیدیاز مری و کارآزمایی های پیشگیری مورد ارزیابی قرار گرفت. دوزهای تزریقی میکافونژین شامل دوزهای بالاتر و کمتر از دوزهای توصیه شده بود [به دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2) مراجعه کنید] و از 0.75 mg/kg تا mg/kg 15 در بیماران اطفال و 12.5 mg تا 150 mg/day یا بیشتر در بزرگسالان متغیر بود. تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان در کارآزمایی‌های بالینی با میکافونژین تزریقی، 2497/2748 (91%) بیمار بزرگسال حداقل یک واکنش نامطلوب را تجربه کردند. کاندیدمی و سایر عفونت های کاندیدا در یک کارآزمایی تصادفی دوسوکور برای درمان کاندیدمی و سایر عفونت های کاندیدا، عوارض جانبی در 183/200 (92٪) و 171/193 (89٪) بیماران در تزریق micafungin 100 میلی گرم در روز و پس از تزریق 70 میلی گرم در روز (70 میلی گرم در روز) رخ داد. به ترتیب گروه های درمانی عوارض جانبی منتخبی که در 5 درصد یا بیشتر از بیماران و بیشتر در گروه درمان تزریقی میکافونژین رخ می دهد، در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 3. منتخب * واکنش‌های نامطلوب در بیماران بزرگسال مبتلا به کاندیدمی و سایر عفونت‌های کاندیدا واکنش‌های نامطلوب بر اساس کلاس ارگان سیستم † میکافونژین تزریقی 100 میلی‌گرم n (%) Caspofungin ‡ n (%) تعداد بیماران 200 193 اختلالات گوارشی (319)5arhe (319)8 (8) 14 (7) استفراغ 18 (9) 16 (8) اختلالات متابولیسم و تغذیه 77 (39) 73 (38) هیپوگلیسمی 12 (6) 9 (5) هیپرکالمی 10 (5) 5 (3) اختلالات عمومی/شرایط محل تجویز 59 (30) 51 (26) بررسی ها 36 (18) 37 (19) فسفاتاز قلیایی خون افزایش یافته 11 (6) 8 (4) اختلالات قلبی 35 (19) Triation (19) 3 پایه بیمار: همه بیماران تصادفی شده که حداقل 1 دوز از داروی آزمایشی را دریافت کرده اند. * در طول درمان IV + 3 روز. † در یک کلاس اندام سیستم، بیماران ممکن است بیش از 1 واکنش نامطلوب را تجربه کنند. ‡ دوز بارگیری 70 میلی گرم در روز اول و پس از آن 50 میلی گرم در روز (caspofungin). در یک کارآزمایی حمایتی، تصادفی و دوسوکور دوم برای درمان کاندیدمی و سایر عفونت‌های کاندیدا، عوارض جانبی در 245/264 (93%) و 250/265 (94%) بیماران بزرگسال و اطفال در گروه‌های تزریقی micafungin (100 mg/day) و آمفوتریسین (به ترتیب mg/day/3 mg/day) و گروه‌های درمان آمفوتریسین B/day (به ترتیب mg/day/3) رخ داد. در این کارآزمایی، عوارض جانبی زیر به ترتیب در بیماران حداقل 16 سال در گروه درمان با لیپوزوم میکافونژین تزریقی و آمفوتریسین B گزارش شد: تهوع (10% در مقابل 8%)، اسهال (11% در مقابل 11%)، استفراغ (13% در مقابل 9 درصد افزایش تست)، استفراغ (13% در مقابل 9 درصد) آمینوترانسفراز (3% در مقابل 2%) و افزایش آلکالین فسفاتاز خون (3% در مقابل 2%). کاندیدیاز مری در یک مطالعه تصادفی دوسوکور برای درمان کاندیدیاز مری، در مجموع 202/260 (78%) بیمارانی که میکافونژین تزریقی 150 میلی گرم در روز دریافت کردند و 186/258 (72%) بیمارانی که فلوکونازول داخل وریدی 200 میلی گرم در روز واکنش نامطلوب دریافت کردند. عوارض جانبی منجر به قطع در 17 (7٪) میکافونژین برای بیماران تحت درمان با تزریق گزارش شد. و در 12 بیمار (5%) تحت درمان با فلوکونازول. عوارض جانبی منتخب اورژانسی درمان که در 5 درصد یا بیشتر از بیماران و بیشتر در گروه تزریقی میکافونژین رخ می دهد، در جدول 4 نشان داده شده است. جدول 4. منتخب * عوارض جانبی در بیماران بزرگسال مبتلا به کاندیدیازیس مری عوارض جانبی بر اساس کلاس سیستمی † میکافونژین تزریقی 150 میلی گرم در روز n (%) فلوکونازول 200 میلی گرم در روز n (%) تعداد بیماران 260 258 260 258 دستگاه گوارش (33 دستگاه گوارش)894 اسهال 27 (10) 29 (11) تهوع 20 (8) 23 (9) استفراغ 17 (7) 17 (7) اختلالات عمومی/شرایط محل تجویز 52 (20) 45 (17) پیرکسی 34 (13) 21 (8) اختلالات سیستم عصبی 42 (16) 40 (16) سردرد 22 (9) 20 (8) اختلالات عروقی 54 (21) 21 (8) فلبیت 49 (19) 13 (5) پوست و ناهنجاری های زیر جلدی 4 (1) 36 14 (5) 6 (2) پایه بیمار: همه بیماران تصادفی شده که حداقل 1 دوز از داروی آزمایشی را دریافت کرده اند. * در طول درمان + 3 روز. † در یک کلاس اندام سیستم، بیماران ممکن است بیش از 1 واکنش نامطلوب را تجربه کنند. پیشگیری از عفونت های کاندیدا در گیرندگان پیوند سلول های بنیادی خون ساز یک کارآزمایی دوسوکور در مجموع 882 بیمار که قرار بود تحت پیوند سلول های بنیادی خونساز اتولوگ یا آلوژنیک قرار گیرند، انجام شد. میانگین مدت درمان 18 روز (محدوده 1 تا 51 روز) در هر دو گروه درمان بود. تمام بیماران بزرگسالی که میکافونژین برای تزریق (382) یا فلوکونازول (409) دریافت کردند، حداقل یک واکنش نامطلوب را در طول مطالعه تجربه کردند. عوارض جانبی اورژانسی درمان که منجر به قطع تزریق میکافونگین در 15 بیمار بزرگسال (4%) گزارش شد. در حالی که مواردی که منجر به قطع فلوکونازول در 32 نفر (8%) گزارش شد. عوارض جانبی منتخب گزارش شده در 15 درصد یا بیشتر از بیماران بالغ و بیشتر در بازوی درمان تزریقی میکافونژین، در جدول 5 نشان داده شده است. جدول 5. عوارض جانبی منتخب در بیماران بزرگسال در طول پروفیلاکسی از عفونت کاندیدا در گیرندگان پیوند سلول های بنیادی خونساز، کلاس اندامی میکافونژین برای تزریق 50 میلی گرم در روز n (%) فلوکونازول 400 میلی گرم در روز n (%) تعداد بیماران 382 گادر استروسور 40 404 (99) اسهال 294 (77) 327 (80) تهوع 270 (71) 290 (71) استفراغ 252 (66) 274 (67) درد شکم 100 (26) 93 (23) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی 368 (96) 385 (94) نوتروپنی 288 (75) 297 (73) ترومبوسیتوپنی 286 (75) 280 (69) اختلالات پوست و بافت زیر جلدی 2575 (7) (2575) (7) (2575) 91 (22) اختلالات سیستم عصبی 250 (65) 254 (62) سردرد 169 (44) 154 (38) اختلالات روانپزشکی 233 (61) 235 (58) بی خوابی 142 (37) 140 (38) (38) (38) اختلالات 133 (35) 138 (34) تاکی کاردی 99 (26) 91 (22) پایه بیمار: همه بیماران بزرگسال تصادفی شده که حداقل 1 دوز از داروی آزمایشی را دریافت کرده اند. سایر عوارض جانبی منتخب که کمتر از 5 درصد در کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان گزارش شده‌اند به شرح زیر است: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: انعقاد، پان سیتوپنی، پورپورای ترومبوسیتوپنی ترومبوتیک اختلالات قلبی: ایست قلبی، انفارکتوس میوکارد، افیوژن پریکارد اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: واکنش انفوزیون، ترومبوز محل تزریق اختلالات کبدی صفراوی: آسیب سلولی کبدی، هپاتومگالی، یرقان، نارسایی کبدی اختلالات ایمنی: حساسیت، واکنش آنافیلاکسی، اختلالات متابولیسمی و هیپرکالومی، اختلالات تغذیه ای هیپوکالومی. تشنج، آنسفالوپاتی، خونریزی داخل جمجمه اختلالات روانپزشکی: هذیان اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: کهیر تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بیماران اطفال بی‌خطری میکافونژین برای تزریق در 593 بیمار کودک، 425 نفر از آنها 4 ماه تا 16 سال و 168 نفر از آنها 3 روز تا کمتر از 4 ماه بودند که حداقل یک دوز بالینی از micafungin در سراسر5 دریافت کردند. از 425 بیمار کودک، از 4 ماه تا 16 سال که در 11 کارآزمایی بالینی ثبت نام کردند، 235 (55%) مرد، 290 (68%) سفیدپوست بودند، با توزیع سنی زیر: 62 (15%) 4 ماه تا کمتر از 2 سال، 108 (25%) 2 تا 5 سال، 140 (55%) (140) سال (140) سن 12 تا 16 سال. میانگین مدت درمان 26.1 روز بود. در مجموع 246 بیمار حداقل یک دوز میکافونژین را برای تزریق در محدوده 2 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم دریافت کردند. به طور کلی، 388/425 (91٪) بیماران حداقل یک واکنش نامطلوب را تجربه کردند. عوارض جانبی که در ≥15٪ یا بیشتر از بیماران اطفال 4 ماهه و بالاتر تحت درمان با میکافونگین رخ می دهد عبارتند از: استفراغ (32%)، اسهال (24%)، تب (24%)، هیپوکالمی (22%)، تهوع (21%)، التهاب مخاطی (19%)، ترومبوسیتوپنی (19%)، درد شکم (18%)، سردرد (15%) و فشار خون بالا (15%). دو کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده، دوسوکور کنترل‌شده فعال شامل بیماران اطفال بودند. در کارآزمایی تهاجمی کاندیدیاز/کاندیدمی، کارآیی و ایمنی میکافونژین برای تزریق (2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای بیماران با وزن 40 کیلوگرم یا کمتر و 100 میلی گرم در روز برای بیماران با وزن بیشتر از 40 کیلوگرم) با لیپوزوم آمفوتریسین B (3 میلی گرم/کیلوگرم وزن بدن در روز) در 1 بیمار مقایسه شد. عوارض جانبی فوری در درمان در 51/56 (91٪) از بیماران در گروه تزریقی میکافونژین و 52/56 (93٪) از بیماران در گروه لیپوزوم آمفوتریسین B رخ داد. واکنش‌های نامطلوب ناشی از درمان که منجر به قطع دارو می‌شود در 2 (4%) میکافونژین برای بیماران اطفال تحت درمان با تزریق و در 9 (16%) از بیماران کودکان تحت درمان با لیپوزوم آمفوتریسین B گزارش شده است. مطالعه پیشگیرانه در بیماران تحت HSCT اثر تزریق میکافونژین (1 میلی گرم در کیلوگرم در روز برای بیماران با وزن 50 کیلوگرم یا کمتر و 50 میلی گرم در روز برای بیماران با وزن بیشتر از 50 کیلوگرم) را در مقایسه با فلوکونازول (8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای بیماران با وزن کمتر از 50 کیلوگرم در روز و برای بیماران با وزن بیشتر از 50 کیلوگرم در روز) بررسی کرد. 50 کیلوگرم). همه 91 بیمار اطفال حداقل یک واکنش جانبی اورژانسی را تجربه کردند. سه (7%) بیمار اطفال به دلیل واکنش نامطلوب مصرف میکافونژین را برای تزریق قطع کردند، در حالی که یک بیمار (2%) مصرف فلوکونازول را قطع کرد. واکنش‌های جانبی منتخب، که در 15 درصد یا بیشتر از بیماران و بیشتر در گروه تزریقی میکافونژین رخ می‌دهد، برای دو کارآزمایی مقایسه‌ای در جدول 6 نشان داده شده است. جدول 6. واکنش‌های نامطلوب منتخب در کودکان مبتلا به کاندیدمی و سایر عفونت‌های کاندیدا (C/IC)، و در گیرندگان سلول‌های بنیادی خونساز در طول پیشگیری از عفونت‌های کاندیدا، عوارض جانبی Micafungin برای تزریق n = 43 n (%) فلوکونازول n = 48 n (%) اختلالات گوارشی 22 (40) 18 (32) 43 (100) 45 (94) استفراغ 10 (18) 8 (14) 28 (65) 32 (67) اسهال 4 (7) 5 (9) 22 (51) 31 (65) تهوع 4 (7) 4 (7) 25 (7) 25 در شکم (70) (4) 15 (35) 12 (25) اتساع شکم 1 (2) 1 (2) 8 (19) 6 (13) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز 14 (25) 14 (25) 41 (95) 46 (96) پیرکسی 5 (9) 23 (61-16) 0 3 (5) 7 (16) 4 (8) پوست و اختلالات بافت زیر جلدی 11 (20) 8 (14) 33 (77) 38 (79) خارش 0 1 (2) 14 (33) 15 (31) راش 1 (2) 1 (2) 13 (30) 13 (27) کهیر 0 8 (19) و تنفسی راسی اختلالات مدیاستنال 9 (16) 13 (23) 30 (70) 33 (69) اپیستاکسی 0 0 4 (9) 8 (17) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی 17 (30) 13 (23) 40 (93) 44 (92) 3 (59) ترومبوسیتی (59) (77) نوتروپنی 3 (5) 4 (7) 33 (77) 34 (71) کم خونی 10 (18) 6 (11) 22 (51) 24 (50) نوتروپنی تب دار 0 0 7 (16) 7 (15) بررسی ها 12 (21) 8 (14) 24 (556) آمینوفراز 24 (556) افزایش یافته است. (16) 1 (2) برون ده ادرار کاهش یافت 0 0 10 (23) 8 (17) اختلالات قلبی 7 (13) 3 (5) 10 (23) 17 (35) تاکی کاردی 2 (4) 1 (2) 7 (16) 12 (25) 4 (7) (7) (7) اختلالات کلیوی و ادراری (7) (31) هماچوری 0 0 10 (23) 7 (15) اختلالات روانپزشکی 3 (5) 1 (2) 20 (47) 9 (19) اضطراب 0 0 10 (23) 3 (6) * در یک کلاس اندام سیستمی، بیماران ممکن است بیش از 1 واکنش نامطلوب را تجربه کنند. † جمعیت مورد مطالعه شامل 20 بیمار کودک کمتر از 4 ماه (10 نفر در هر بازو) سایر عوارض جانبی قابل توجه بالینی که کمتر از 15 درصد در کارآزمایی‌های بالینی کودکان گزارش شده‌اند در زیر فهرست شده‌اند: اختلالات کبدی صفراوی: هیپربیلی روبینمی بررسی ها: آزمایشات کبدی غیرطبیعی اختلالات کلیوی: نارسایی کلیوی کارآزمایی های بالینی تجربه در بیماران اطفال کمتر از 4 ماه ایمنی تزریق micafungin در 168 بیمار کودک کوچکتر از 4 ماه برای انجام 9 بیماری بالینی مورد بررسی قرار گرفت. میانگین مدت درمان 16.6 روز بود. در مجموع 59 بیمار میکافونژین تزریقی در دوزهای ≤4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و 109 بیمار دوزهای تزریقی بیش از 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز [5 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 3/1 تا 8/3 برابر دوز توصیه شده در بیماران اطفال 4 ماهه) کمتر از دوزهای تزریقی دریافت کردند. مشخصات عوارض جانبی میکافونژین برای تزریق در بیماران کودکان کمتر از 4 ماه به طور کلی با بیماران کودکان 4 ماهه به بالا و بزرگسالان قابل مقایسه بود. شایع‌ترین عوارض جانبی (≥15%) در کودکان کمتر از 4 ماه که دوز تزریقی میکافونژین تقریباً 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دریافت می‌کردند شامل هیپوکالمی (25%)، ترومبوسیتوپنی (25%)، اسیدوز (20%)، سپسیس (20%)، کم خونی (15%)، کاهش 5% اکسیژن (5%) بود. هیچ سیگنال ایمنی جدیدی در بیمارانی که mg/kg/day 5 تا 15 دریافت کرده بودند مشاهده نشد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. عوارض جانبی بالینی مهم دیگری که در کمتر از 15 درصد از بیماران اطفال کمتر از 4 ماه که تقریباً 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز گزارش شده است، در زیر ذکر شده است: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: لکوسیتوز، ترومبوسیتوز، اختلالات انعقادی نوزادان اختلالات گوارشی: هماتوشزی، سوراخ شدن روده، آسیت، ایلئوس، انفارکتوس روده، اسهال، اتساع شکم اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: تورم محیطی، ورم اکسترافیوزیون، تورم اکسترافیوزیون، التهاب پوست ادم نوزادان اختلالات کبدی صفراوی: هیپربیلی روبینمی بررسی ها: افزایش لاکتات دهیدروژناز خون، افزایش اوره خون، ECG QRS کمپلکس طولانی مدت اختلالات عروقی: افت فشار خون نوزاد، ترومبوفلبیت اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: هیپرتونی نوزادی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: پلورال افیوژن، نارسایی تنفسی، آسپیراسیون نوزادی، دیسترس تنفسی اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: هیپرگلیسمی، کم آبی، هیپوکلسمی، هیپرمنیزیمی 6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول مصرف تزریقی میکافونژین پس از تایید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: انعقاد داخل عروقی منتشر اختلالات کبدی صفراوی: اختلال کبدی اختلالات کلیوی و ادراری: نارسایی کلیه اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی اختلالات عروقی: شوک

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی تزریقی میکافونژین را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی کلی میکافونژین برای تزریق در 520 داوطلب سالم و 3417 بیمار بزرگسال و کودک که دوزهای منفرد یا چندگانه از میکافونژین را برای تزریق در 50 کارآزمایی بالینی دریافت کردند، از جمله کاندیدیازیس تهاجمی، کاندیدیاز مری و کارآزمایی های پیشگیری مورد ارزیابی قرار گرفت. دوزهای تزریقی میکافونژین شامل دوزهای بالاتر و کمتر از دوزهای توصیه شده بود [به دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2) مراجعه کنید] و از 0.75 mg/kg تا mg/kg 15 در بیماران اطفال و 12.5 mg تا 150 mg/day یا بیشتر در بزرگسالان متغیر بود. تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان در کارآزمایی‌های بالینی با میکافونژین تزریقی، 2497/2748 (91%) بیمار بزرگسال حداقل یک واکنش نامطلوب را تجربه کردند. کاندیدمی و سایر عفونت های کاندیدا در یک کارآزمایی تصادفی دوسوکور برای درمان کاندیدمی و سایر عفونت های کاندیدا، عوارض جانبی در 183/200 (92٪) و 171/193 (89٪) بیماران در تزریق micafungin 100 میلی گرم در روز و پس از تزریق 70 میلی گرم در روز (70 میلی گرم در روز) رخ داد. به ترتیب گروه های درمانی عوارض جانبی منتخبی که در 5 درصد یا بیشتر از بیماران و بیشتر در گروه درمان تزریقی میکافونژین رخ می دهد، در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 3. منتخب * واکنش‌های نامطلوب در بیماران بزرگسال مبتلا به کاندیدمی و سایر عفونت‌های کاندیدا واکنش‌های نامطلوب بر اساس کلاس ارگان سیستم † میکافونژین تزریقی 100 میلی‌گرم n (%) Caspofungin ‡ n (%) تعداد بیماران 200 193 اختلالات گوارشی (319)5arhe (319)8 (8) 14 (7) استفراغ 18 (9) 16 (8) اختلالات متابولیسم و تغذیه 77 (39) 73 (38) هیپوگلیسمی 12 (6) 9 (5) هیپرکالمی 10 (5) 5 (3) اختلالات عمومی/شرایط محل تجویز 59 (30) 51 (26) بررسی ها 36 (18) 37 (19) فسفاتاز قلیایی خون افزایش یافته 11 (6) 8 (4) اختلالات قلبی 35 (19) Triation (19) 3 پایه بیمار: همه بیماران تصادفی شده که حداقل 1 دوز از داروی آزمایشی را دریافت کرده اند. * در طول درمان IV + 3 روز. † در یک کلاس اندام سیستم، بیماران ممکن است بیش از 1 واکنش نامطلوب را تجربه کنند. ‡ دوز بارگیری 70 میلی گرم در روز اول و پس از آن 50 میلی گرم در روز (caspofungin). در یک کارآزمایی حمایتی، تصادفی و دوسوکور دوم برای درمان کاندیدمی و سایر عفونت‌های کاندیدا، عوارض جانبی در 245/264 (93%) و 250/265 (94%) بیماران بزرگسال و اطفال در گروه‌های تزریقی micafungin (100 mg/day) و آمفوتریسین (به ترتیب mg/day/3 mg/day) و گروه‌های درمان آمفوتریسین B/day (به ترتیب mg/day/3) رخ داد. در این کارآزمایی، عوارض جانبی زیر به ترتیب در بیماران حداقل 16 سال در گروه درمان با لیپوزوم میکافونژین تزریقی و آمفوتریسین B گزارش شد: تهوع (10% در مقابل 8%)، اسهال (11% در مقابل 11%)، استفراغ (13% در مقابل 9 درصد افزایش تست)، استفراغ (13% در مقابل 9 درصد) آمینوترانسفراز (3% در مقابل 2%) و افزایش آلکالین فسفاتاز خون (3% در مقابل 2%). کاندیدیاز مری در یک مطالعه تصادفی دوسوکور برای درمان کاندیدیاز مری، در مجموع 202/260 (78%) بیمارانی که میکافونژین تزریقی 150 میلی گرم در روز دریافت کردند و 186/258 (72%) بیمارانی که فلوکونازول داخل وریدی 200 میلی گرم در روز واکنش نامطلوب دریافت کردند. عوارض جانبی منجر به قطع در 17 (7٪) میکافونژین برای بیماران تحت درمان با تزریق گزارش شد. و در 12 بیمار (5%) تحت درمان با فلوکونازول. عوارض جانبی منتخب اورژانسی درمان که در 5 درصد یا بیشتر از بیماران و بیشتر در گروه تزریقی میکافونژین رخ می دهد، در جدول 4 نشان داده شده است. جدول 4. منتخب * عوارض جانبی در بیماران بزرگسال مبتلا به کاندیدیازیس مری عوارض جانبی بر اساس کلاس سیستمی † میکافونژین تزریقی 150 میلی گرم در روز n (%) فلوکونازول 200 میلی گرم در روز n (%) تعداد بیماران 260 258 260 258 دستگاه گوارش (33 دستگاه گوارش)894 اسهال 27 (10) 29 (11) تهوع 20 (8) 23 (9) استفراغ 17 (7) 17 (7) اختلالات عمومی/شرایط محل تجویز 52 (20) 45 (17) پیرکسی 34 (13) 21 (8) اختلالات سیستم عصبی 42 (16) 40 (16) سردرد 22 (9) 20 (8) اختلالات عروقی 54 (21) 21 (8) فلبیت 49 (19) 13 (5) پوست و ناهنجاری های زیر جلدی 4 (1) 36 14 (5) 6 (2) پایه بیمار: همه بیماران تصادفی شده که حداقل 1 دوز از داروی آزمایشی را دریافت کرده اند. * در طول درمان + 3 روز. † در یک کلاس اندام سیستم، بیماران ممکن است بیش از 1 واکنش نامطلوب را تجربه کنند. پیشگیری از عفونت های کاندیدا در گیرندگان پیوند سلول های بنیادی خون ساز یک کارآزمایی دوسوکور در مجموع 882 بیمار که قرار بود تحت پیوند سلول های بنیادی خونساز اتولوگ یا آلوژنیک قرار گیرند، انجام شد. میانگین مدت درمان 18 روز (محدوده 1 تا 51 روز) در هر دو گروه درمان بود. تمام بیماران بزرگسالی که میکافونژین برای تزریق (382) یا فلوکونازول (409) دریافت کردند، حداقل یک واکنش نامطلوب را در طول مطالعه تجربه کردند. عوارض جانبی اورژانسی در درمان منجر به قطع تزریق میکافونگین در 15 بیمار بزرگسال (4%) گزارش شد. در حالی که مواردی که منجر به قطع مصرف فلوکونازول در 32 نفر (8%) گزارش شد. عوارض جانبی منتخب گزارش شده در 15 درصد یا بیشتر از بیماران بالغ و بیشتر در بازوی درمان تزریقی میکافونژین، در جدول 5 نشان داده شده است. جدول 5. عوارض جانبی منتخب در بیماران بزرگسال در طول پروفیلاکسی از عفونت کاندیدا در گیرندگان پیوند سلول های بنیادی خونساز، کلاس اندامی میکافونژین برای تزریق 50 میلی گرم در روز n (%) فلوکونازول 400 میلی گرم در روز n (%) تعداد بیماران 382 گادر استروسور 40 404 (99) اسهال 294 (77) 327 (80) تهوع 270 (71) 290 (71) استفراغ 252 (66) 274 (67) درد شکم 100 (26) 93 (23) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی 368 (96) 385 (94) نوتروپنی 288 (75) 297 (73) ترومبوسیتوپنی 286 (75) 280 (69) اختلالات پوست و بافت زیر جلدی 2575 (7) (2575) (7) (2575) 91 (22) اختلالات سیستم عصبی 250 (65) 254 (62) سردرد 169 (44) 154 (38) اختلالات روانپزشکی 233 (61) 235 (58) بی خوابی 142 (37) 140 (38) (38) (38) اختلالات 133 (35) 138 (34) تاکی کاردی 99 (26) 91 (22) پایه بیمار: همه بیماران بزرگسال تصادفی شده که حداقل 1 دوز از داروی آزمایشی را دریافت کرده اند. سایر عوارض جانبی منتخب که کمتر از 5 درصد در کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان گزارش شده‌اند به شرح زیر است: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: انعقاد، پان سیتوپنی، پورپورای ترومبوسیتوپنی ترومبوتیک اختلالات قلبی: ایست قلبی، انفارکتوس میوکارد، افیوژن پریکارد اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: واکنش انفوزیون، ترومبوز محل تزریق اختلالات کبدی صفراوی: آسیب سلولی کبدی، هپاتومگالی، یرقان، نارسایی کبدی اختلالات ایمنی: حساسیت، واکنش آنافیلاکسی، اختلالات متابولیسمی و هیپرکالومی، اختلالات تغذیه ای هیپوکالومی. تشنج، آنسفالوپاتی، خونریزی داخل جمجمه اختلالات روانپزشکی: هذیان اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: کهیر تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بیماران اطفال بی‌خطری میکافونژین برای تزریق در 593 بیمار کودک، 425 نفر از آنها 4 ماه تا 16 سال و 168 نفر از آنها 3 روز تا کمتر از 4 ماه بودند که حداقل یک دوز بالینی از micafungin در سراسر5 دریافت کردند. از 425 بیمار کودک، از 4 ماه تا 16 سال که در 11 کارآزمایی بالینی ثبت نام کردند، 235 (55%) مرد، 290 (68%) سفیدپوست بودند، با توزیع سنی زیر: 62 (15%) 4 ماه تا کمتر از 2 سال، 108 (25%) 2 تا 5 سال، 140 (55%) (140) سال (140) سن 12 تا 16 سال. میانگین مدت درمان 26.1 روز بود. در مجموع 246 بیمار حداقل یک دوز میکافونژین را برای تزریق در محدوده 2 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم دریافت کردند. به طور کلی، 388/425 (91٪) از بیماران حداقل یک واکنش نامطلوب را تجربه کردند. عوارض جانبی که در ≥15٪ یا بیشتر از بیماران اطفال 4 ماهه و بالاتر تحت درمان با میکافونگین رخ می دهد عبارتند از: استفراغ (32%)، اسهال (24%)، تب (24%)، هیپوکالمی (22%)، تهوع (21%)، التهاب مخاطی (19%)، ترومبوسیتوپنی (19%)، درد شکم (18%)، سردرد (15%) و فشار خون بالا (15%). دو کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده، دوسوکور کنترل‌شده فعال شامل بیماران اطفال بودند. در کارآزمایی تهاجمی کاندیدیاز/کاندیدمی، کارآیی و ایمنی میکافونژین برای تزریق (2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای بیماران با وزن 40 کیلوگرم یا کمتر و 100 میلی گرم در روز برای بیماران با وزن بیشتر از 40 کیلوگرم) با لیپوزوم آمفوتریسین B (3 میلی گرم/کیلوگرم وزن بدن در روز) در 1 بیمار مقایسه شد. عوارض جانبی فوری در درمان در 51/56 (91٪) از بیماران در گروه تزریقی میکافونژین و 52/56 (93٪) از بیماران در گروه لیپوزوم آمفوتریسین B رخ داد. واکنش‌های نامطلوب ناشی از درمان که منجر به قطع دارو می‌شود در 2 (4%) میکافونژین برای بیماران اطفال تحت درمان با تزریق و در 9 (16%) از بیماران کودکان تحت درمان با لیپوزوم آمفوتریسین B گزارش شده است. مطالعه پیشگیرانه در بیماران تحت HSCT اثر تزریق میکافونژین (1 میلی گرم در کیلوگرم در روز برای بیماران با وزن 50 کیلوگرم یا کمتر و 50 میلی گرم در روز برای بیماران با وزن بیشتر از 50 کیلوگرم) را در مقایسه با فلوکونازول (8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای بیماران با وزن کمتر از 50 کیلوگرم در روز و برای بیماران با وزن بیشتر از 50 کیلوگرم در روز) بررسی کرد. 50 کیلوگرم). همه 91 بیمار اطفال حداقل یک واکنش جانبی اورژانسی را تجربه کردند. سه (7%) بیمار اطفال به دلیل واکنش نامطلوب مصرف میکافونژین را برای تزریق قطع کردند، در حالی که یک بیمار (2%) مصرف فلوکونازول را قطع کرد. واکنش‌های جانبی منتخب، که در 15 درصد یا بیشتر از بیماران و بیشتر در گروه تزریقی میکافونژین رخ می‌دهد، برای دو کارآزمایی مقایسه‌ای در جدول 6 نشان داده شده است. جدول 6. واکنش‌های نامطلوب منتخب در کودکان مبتلا به کاندیدمی و سایر عفونت‌های کاندیدا (C/IC)، و در گیرندگان سلول‌های بنیادی خونساز در طول پیشگیری از عفونت‌های کاندیدا، عوارض جانبی Micafungin برای تزریق n = 43 n (%) فلوکونازول n = 48 n (%) اختلالات گوارشی 22 (40) 18 (32) 43 (100) 45 (94) استفراغ 10 (18) 8 (14) 28 (65) 32 (67) اسهال 4 (7) 5 (9) 22 (51) 31 (65) تهوع 4 (7) 4 (7) 25 (7) 25 در شکم (70) (4) 15 (35) 12 (25) اتساع شکم 1 (2) 1 (2) 8 (19) 6 (13) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز 14 (25) 14 (25) 41 (95) 46 (96) پیرکسی 5 (9) 23 (61-16) 0 3 (5) 7 (16) 4 (8) پوست و اختلالات بافت زیر جلدی 11 (20) 8 (14) 33 (77) 38 (79) خارش 0 1 (2) 14 (33) 15 (31) راش 1 (2) 1 (2) 13 (30) 13 (27) کهیر 0 8 (19) و تنفسی راسی اختلالات مدیاستنال 9 (16) 13 (23) 30 (70) 33 (69) اپیستاکسی 0 0 4 (9) 8 (17) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی 17 (30) 13 (23) 40 (93) 44 (92) 3 (59) ترومبوسیتی (59) (77) نوتروپنی 3 (5) 4 (7) 33 (77) 34 (71) کم خونی 10 (18) 6 (11) 22 (51) 24 (50) نوتروپنی تب دار 0 0 7 (16) 7 (15) بررسی ها 12 (21) 8 (14) 24 (556) آمینوفراز 24 (556) افزایش یافته است. (16) 1 (2) برون ده ادرار کاهش یافت 0 0 10 (23) 8 (17) اختلالات قلبی 7 (13) 3 (5) 10 (23) 17 (35) تاکی کاردی 2 (4) 1 (2) 7 (16) 12 (25) 4 (7) (7) (7) اختلالات کلیوی و ادراری (7) (31) هماچوری 0 0 10 (23) 7 (15) اختلالات روانپزشکی 3 (5) 1 (2) 20 (47) 9 (19) اضطراب 0 0 10 (23) 3 (6) * در یک کلاس اندام سیستمی، بیماران ممکن است بیش از 1 واکنش نامطلوب را تجربه کنند. † جمعیت مورد مطالعه شامل 20 بیمار کودک کمتر از 4 ماه (10 نفر در هر بازو) سایر عوارض جانبی قابل توجه بالینی که کمتر از 15 درصد در کارآزمایی‌های بالینی کودکان گزارش شده‌اند در زیر فهرست شده‌اند: اختلالات کبدی صفراوی: هیپربیلی روبینمی بررسی ها: آزمایشات کبدی غیرطبیعی اختلالات کلیوی: نارسایی کلیوی کارآزمایی های بالینی تجربه در بیماران اطفال کمتر از 4 ماه ایمنی تزریق micafungin در 168 بیمار کودک کوچکتر از 4 ماه برای انجام 9 بیماری بالینی مورد بررسی قرار گرفت. میانگین مدت درمان 16.6 روز بود. در مجموع 59 بیمار میکافونژین تزریقی در دوزهای ≤4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و 109 بیمار دوزهای تزریقی بیش از 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز [5 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 3/1 تا 8/3 برابر دوز توصیه شده در بیماران اطفال 4 ماهه) کمتر از دوزهای تزریقی دریافت کردند. مشخصات عوارض جانبی میکافونژین برای تزریق در بیماران کودکان کمتر از 4 ماه به طور کلی با بیماران کودکان 4 ماهه به بالا و بزرگسالان قابل مقایسه بود. شایع‌ترین عوارض جانبی (≥15%) در کودکان کمتر از 4 ماه که دوز تزریقی میکافونژین تقریباً 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دریافت می‌کردند شامل هیپوکالمی (25%)، ترومبوسیتوپنی (25%)، اسیدوز (20%)، سپسیس (20%)، کم خونی (15%)، کاهش 5% اکسیژن (5%) بود. هیچ سیگنال ایمنی جدیدی در بیمارانی که mg/kg/day 5 تا 15 دریافت کرده بودند مشاهده نشد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. عوارض جانبی بالینی مهم دیگری که در کمتر از 15 درصد از بیماران اطفال کمتر از 4 ماه که تقریباً 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز گزارش شده است، در زیر ذکر شده است: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: لکوسیتوز، ترومبوسیتوز، اختلالات انعقادی نوزادان اختلالات گوارشی: هماتوشزی، سوراخ شدن روده، آسیت، ایلئوس، انفارکتوس روده، اسهال، اتساع شکم اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: تورم محیطی، ورم اکسترافیوزیون، تورم اکسترافیوزیون، التهاب پوست ادم نوزادان اختلالات کبدی صفراوی: هیپربیلی روبینمی بررسی ها: افزایش لاکتات دهیدروژناز خون، افزایش اوره خون، ECG QRS کمپلکس طولانی مدت اختلالات عروقی: افت فشار خون نوزاد، ترومبوفلبیت اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: هیپرتونی نوزادی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: پلورال افیوژن، نارسایی تنفسی، آسپیراسیون نوزادان، دیسترس تنفسی اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: هیپرگلیسمی، کم آبی، هیپوکلسمی، هیپرمنیزیمی

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید میکافونژین برای تزریق شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: انعقاد داخل عروقی منتشر اختلالات کبدی صفراوی: اختلال کبدی اختلالات کلیوی و ادراری: نارسایی کلیه اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز اپیدرمی سمی اختلالات عروقی: شوک

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی، میکافونژین تزریقی ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب به جنین شود (به داده‌ها مراجعه کنید). اطلاعات انسانی کافی در مورد استفاده از میکافونژین برای تزریق در زنان باردار وجود ندارد تا خطر پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو را نشان دهد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی میکافونگین سدیم به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی در دوزهای چهار برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان، منجر به ناهنجاری‌های احشایی و افزایش سقط جنین شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌ها داده‌های حیوانی در یک مطالعه سمیت جنینی و جنینی در خرگوش‌های باردار، تجویز داخل وریدی micafungin سدیم در طول اندام‌زایی (روزهای 6 تا 18 بارداری) منجر به ناهنجاری‌های احشایی جنین و سقط جنین با mg/kg 32 شد، دوزی معادل چهار برابر دوز توصیه‌شده در سطح بدن. ناهنجاری های احشایی شامل لوباسیون غیر طبیعی ریه، لووکاردی، حالب رتروکاوال، شریان ساب کلاوین راست غیرعادی و اتساع حالب بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود میکافونژین در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. پس از تزریق داخل وریدی، Micafungin در شیر موش‌های شیرده وجود داشت. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به تزریق تزریقی، و هرگونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده ناشی از تزریق میکافونگین یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان در کودکان 4 ماهه و بزرگتر ایمنی و اثربخشی میکافونژین برای تزریق برای درمان کاندیدیاز مری، کاندیدمی، کاندیدیاز حاد منتشر، پریتونیت و آبسه کاندیدا، کاندیدیازیس مری در بیماران مبتلا به کاندیدیازیس تحت CT، و برای بیماران مبتلا به کاندیدیازیس تحت CT ثابت شده است. کودکان 4 ماهه و بزرگتر استفاده از میکافونژین برای تزریق برای این موارد و در این گروه سنی با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بیماران بزرگسال و کودکان با داده های فارماکوکینتیک و ایمنی اضافی در کودکان 4 ماهه و بالاتر [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1)، عوارض جانبی (6.1)، (12) مطالعات بالینی، (12)3، حمایت می شود. . بیماران اطفال کمتر از 4 ماه درمان کاندیدمی، کاندیدیاز حاد منتشر، پریتونیت کاندیدا و آبسه های بدون مننگوآنسفالیت و/یا انتشار چشمی در کودکان کمتر از 4 ماهگی ایمنی و اثربخشی درمان سرطان حاد برای درمان بیماری حاد کاندیدیازیس منتشر، پریتونیت کاندیدا و آبسه های بدون مننگوآنسفالیت و/یا انتشار چشمی با دوز 4 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز در بیماران اطفال کمتر از 4 ماه ایجاد شده است. این استفاده و دوز تزریقی میکافونژین با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بیماران بزرگسال و کودکان 4 ماهه به بالا با داده های فارماکوکینتیک و ایمنی اضافی در کودکان کمتر از 4 ماه [به عوارض جانبی (6.1) و فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید] (12) پشتیبانی می شود. درمان کاندیدمی، کاندیدیاز حاد منتشر، پریتونیت کاندیدا و آبسه با مننژوانسفالیت و/یا انتشار چشمی در کودکان زیر 4 ماه سن بی‌خطری و اثربخشی تزریقی میکافونژین برای درمان کاندی‌موفانگین و کاندی‌آموفندی‌آکولاریتی ثابت نشده است. بیماران اطفال کمتر از 4 سال ماه سن در یک مدل خرگوش از مننگوانسفالیت هماتوژن کاندیدا (HCME) با کاندیدا آلبیکنس (حداقل غلظت مهاری 0.125 میکروگرم در میلی لیتر)، کاهش میانگین بار قارچی در بخش‌های سیستم عصبی مرکزی (CNS) به عنوان میانگین بار قارچی ترکیبی در مخ و غشای مخچه افزایشی نسبت به کنترل مشاهده نشد. دوزهای میکافونگین یک بار در روز به مدت 7 روز تجویز می شود. داده‌های مدل خرگوش نشان می‌دهد که یک رژیم دوز 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم یک بار در روز برای درمان مننژوانسفالیت ناکافی است و یک رژیم دوز تقریباً 10 تا 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم یک بار در روز ممکن است برای کاهش بار قارچی در CNS در بیماران اطفال کمتر از 4 ماه لازم باشد (12.4). در این مدل خرگوش، غلظت micafungin را نمی توان به طور قابل اعتماد در مایع مغزی نخاعی (CSF) تشخیص داد. با توجه به محدودیت‌های طراحی مطالعه، اهمیت بالینی کاهش بار قارچی CNS در مدل HCME خرگوش نامشخص است. یک کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده، یک رژیم دوز تزریقی micafungin را 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم یک بار در روز در بیماران اطفال کمتر از 4 ماه مبتلا به مننژوانسفالیت کاندیدا مشکوک یا اثبات شده ارزیابی کرد. بقای بدون قارچ در 1 هفته پس از پایان درمان در 60 درصد از میکافونژین برای درمان تزریقی در مقابل 70 درصد از بیماران تحت درمان با آمفوتریسین B مشاهده شد و مرگ و میر ناشی از همه علل 15 درصد در مقابل بود. به ترتیب 10 درصد با این حال، از آنجایی که این مطالعه زود خاتمه یافت و تنها 30 بیمار کودک زیر 4 ماه (20 بیمار تحت درمان با میکافونژین برای تزریق و 10 نفر تحت درمان با آمفوتریسین B) که 13 درصد از ثبت نام برنامه ریزی شده برای مطالعه بود، ثبت نام کردند، نمی توان در مورد اثربخشی میکافونژین در این رژیم تزریقی نتیجه گیری کرد. در شش مطالعه کنترل نشده، برچسب باز و پایگاه داده سوابق پزشکی واحد مراقبت های ویژه نوزادان (ICU)، بیماران اطفال کمتر از 4 ماه مبتلا به مننگوآنسفالیت کاندیدا مشکوک یا کاندیدمی منتشر، میکافونژین را برای تزریق در رژیم های دوز 5 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز دریافت کردند. در کل برنامه توسعه تزریقی میکافونگین، تنها 6 بیمار اطفال مبتلا به مننگوآنسفالیت ثابت شده کاندیدا با دوزهای mg/kg 2، mg/kg 8 و mg/kg 10 یک بار در روز تحت درمان قرار گرفتند. Micafungin در CSF بیماران کودکان مشکوک به مننگوآنسفالیت کاندیدا شناسایی شد. به دلیل محدودیت داده‌ها، از جمله عوامل مخدوش‌کننده متعدد، طرح‌های مطالعاتی متغیر و تعداد محدود بیماران، هیچ نتیجه‌ای در مورد اثربخشی یک دوز خاص از میکافونژین برای تزریق یا نفوذ میکافونژین به CSF نمی‌توان گرفت. هیچ سیگنال ایمنی جدیدی با استفاده از میکافونژین برای تزریق در دوزهای 5 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز در بیماران اطفال کمتر از 4 ماه مشاهده نشد و هیچ دوز-پاسخ قابل تشخیصی برای عوارض جانبی وجود نداشت. اگرچه دوز برای درمان کاندیدمی با مننژوانسفالیت مشخص نشده است، فعالیت ضد قارچی در بخش‌های مختلف CNS در مدل HCME خرگوش و داده‌های کارآزمایی بالینی محدود نشان می‌دهد که در بیماران کمتر از 4 ماه، رژیم‌های دوز mg/kg 10 یک بار در روز یا بالاتر ممکن است برای درمان کاندیدمی با مننژ ضروری باشد. داده های ایمنی حاصل از مطالعات بالینی برای تزریق میکافونژین در رژیم های دوز 10 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز در بیماران اطفال کمتر از 4 ماه، سیگنال های ایمنی جدیدی را نشان نداد. درمان کاندیدیازیس مری و پیشگیری از عفونت های کاندیدا در بیماران تحت پیوند سلول های بنیادی خونساز در کودکان کمتر از 4 ماه ایمنی و اثربخشی تزریق میکافونژین در کودکان کمتر از 4 ماه برای کودکان ثابت نشده است: درمان کاندیدیازیس مری پیشگیری از عفونت های کاندیدا در بیماران تحت پیوند سلول های بنیادی خونساز 8.5 استفاده در سالمندان در مجموع 418 نفر در مطالعات بالینی میکافونژین برای تزریق 65 سال و بالاتر و 124 نفر 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی و اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. قرار گرفتن در معرض و نحوه قرارگیری دوز تزریقی 50 میلی گرمی میکافونژین که به صورت انفوزیون 1 ساعته به 10 فرد سالم 66 تا 78 ساله تجویز شد، تفاوت معنی داری با 10 فرد سالم 20 تا 24 ساله نداشت. هیچ تنظیم دوز برای افراد مسن لازم نیست.

8.6 استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تزریقی میکافونژین نیازی به تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ندارد. پس از همودیالیز نباید به دوز تکمیلی نیاز باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی تنظیم دوز میکافونژین برای تزریق در بیماران با نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​یا شدید لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.8 نژاد و جنسیت هیچ تنظیم دوز میکافونژین برای تزریق بر اساس جنسیت یا نژاد لازم نیست. پس از 14 دوز روزانه 150 میلی گرمی برای افراد سالم، AUC میکافونژین در زنان تقریباً 23 درصد در مقایسه با مردان بیشتر بود، زیرا وزن بدن کمتر بود. هیچ تفاوت قابل توجهی در میان افراد سفیدپوست، سیاهپوست و اسپانیایی تبار مشاهده نشد. AUC micafungin در افراد ژاپنی در مقایسه با سیاه پوستان به دلیل وزن کمتر بدن 19 درصد بیشتر بود. بارداری – بر اساس داده های حیوانی، تزریقی میکافونژین ممکن است به جنین آسیب برساند. به زنان باردار در مورد خطرات جنین توصیه کنید. (8.1) برای اطلاعات مشاوره بیمار به 17 مراجعه کنید. تجدید نظر: 12/2025

12.1 مکانیسم اثر Micafungin عضوی از کلاس اکینوکاندین از عوامل ضد قارچی است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک فارماکودینامیک میکافونژین مربوط به مننگوآنسفالیت هماتوژن کاندیدا در سایر بخش های اطلاعات تجویز توضیح داده شده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) و میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید].

12.3 Pharmacokinetics Adults The pharmacokinetics of micafungin were determined in healthy subjects, hematopoietic stem cell transplant recipients, and patients with esophageal candidiasis up to a maximum daily dose of 8 mg/kg body weight. The relationship of area under the concentration-time curve (AUC) to micafungin dose was linear over the daily dose range of 50 mg to 150 mg and 3 mg/kg to 8 mg/kg body weight. Typically, 85% of the steady-state concentration is achieved after three daily micafungin for injection doses. Steady-state pharmacokinetic parameters in relevant patient populations after repeated daily administration are presented in Table 7. Table 7. Pharmacokinetic Parameters of Micafungin in Adult Patients Population n Dose (mg) Pharmacokinetic Parameters (Mean ± Standard Deviation) C max (mcg/mL) AUC 0-24 * (mcg·h/mL) t ½ (h) Cl (mL/min/kg) Patients with IC † [Day 1] 20 100 5.7 ± 2.2 83 ± 51 14.5 ± 7.0 0.359 ± 0.179 [Steady-State] 20 100 10.1 ± 4.4 97 ± 29 13.4 ± 2.0 0.298 ± 0.115 HIV ‡ - Positive Patients with EC § [Day 1] 20 50 4.1 ± 1.4 36 ± 9 14.9 ± 4.3 0.321 ± 0.098 20 100 8.0 ± 2.4 108 ± 31 13.8 ± 3.0 0.327 ± 0.093 14 150 11.6 ± 3.1 151 ± 45 14.1 ± 2.6 0.340 ± 0.092 [Day 14 or 21] 20 50 5.1 ± 1.0 54 ± 13 15.6 ± 2.8 0.300 ± 0.063 20 100 10.1 ± 2.6 115 ± 25 16.9 ± 4.4 0.301 ± 0.086 14 150 16.4 ± 6.5 167 ± 40 15.2 ± 2.2 0.297 ± 0.081 HSCT ¶ Recipients [Day 7] per kg 8 3 21.1 ± 2.84 234 ± 34 14.0 ± 1.4 0.214 ± 0.031 10 4 29.2 ± 6.2 339 ± 72 14.2 ± 3.2 0.204 ± 0.036 8 6 38.4 ± 6.9 479 ± 157 14.9 ± 2.6 0.224 ± 0.064 8 8 60.8 ± 26.9 663 ± 212 17.2 ± 2.3 0.223 ± 0.081 * AUC 0-infinity is presented for Day 1; AUC 0-24 is presented for steady-state. † candidemia or other Candida infections. ‡ human immunodeficiency virus. § esophageal candidiasis. ¶ hematopoietic stem cell transplant. Pediatric Patients 4 Months of Age and Older Micafungin pharmacokinetics in 229 pediatric patients 4 months through 16 years of age were characterized using population pharmacokinetics. Micafungin exposure was dose proportional across the dose and age range studied. Table 8. Summary (Mean +/- Standard Deviation) of Micafungin Pharmacokinetics in Pediatric Patients 4 Months of Age and Older (Steady-State) Body weight group N Dose * mg/kg C max.ss † (mcg/mL) AUC .ss † (mcg·h/mL) t½ ‡ (h) CL ‡ (mL/min/kg) 30 kg or less 149 1.0 7.1 +/- 4.7 55 +/- 16 12.5 +/- 4.6 0.328 +/- 0.091 2.0 14.2 +/- 9.3 109 +/- 31 3.0 21.3 +/- 14.0 164 +/- 47 Greater than 30 kg 80 1.0 8.7 +/- 5.6 67 +/- 17 13.6 +/- 8.8 0.241 +/- 0.061 2.0 17.5 +/- 11.2 134 +/- 33 2.5 23.0 +/- 14.5 176 +/- 42 * Or the equivalent if receiving the adult dose (50, 100, or 150 mg). † Derived from simulations from the population PK model. ‡ Derived from the population PK model. Pediatric Patients Younger than 4 Months of Age Micafungin pharmacokinetic data in 103 pediatric patients less than 4 months of age were assessed using population pharmacokinetics. Predicted micafungin AUC estimates were dose proportional across the dose regimens and age ranges studied. The body weight-normalized micafungin clearance in pediatric patients less than 4 months of age is higher than the body weight-normalized micafungin clearance in older pediatric patients greater than 4 months of age and adults. Administration of 4 mg/kg once daily micafungin to pediatric patients less than 4 months of age produces a mean (SD) steady-state AUC of 131 (50) mcg·h/mL, which is comparable to the steady-state AUC in pediatric patients 4 months of age and older administered micafungin 2 mg/kg/day and adults administered 100 mg once daily. Specific Populations Adult Patients with Renal Impairment Micafungin for injection does not require dose adjustment in patients with renal impairment. A single 1-hour infusion of 100 mg micafungin for injection was administered to 9 adult subjects with severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 mL/min) and to 9 age-, gender-, and weight-matched subjects with normal renal function (creatinine clearance greater than 80 mL/min). The maximum concentration (C max ) and AUC were not significantly altered by severe renal impairment. Since micafungin is highly protein bound, it is not dialyzable. Supplementary dosing should not be required following hemodialysis. Adult Patients with Hepatic Impairment A single 1-hour infusion of 100 mg micafungin for injection was administered to 8 adult subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score 7 to 9) and 8 age-, gender-, and weight-matched subjects with normal hepatic function. The C max and AUC values of micafungin were lower by approximately 22% in subjects with moderate hepatic impairment compared to normal subjects. This difference in micafungin exposure does not require dose adjustment of micafungin for injection in patients with moderate hepatic impairment. A single 1-hour infusion of 100 mg micafungin for injection was administered to 8 adult subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh score 10 to 12) and 8 age-, gender-, ethnic- and weight-matched subjects with normal hepatic function. The mean C max and AUC values of micafungin were lower by approximately 30% in subjects with severe hepatic impairment compared to normal subjects. The mean C max and AUC values of M-5 metabolite were approximately 2.3-fold higher in subjects with severe hepatic impairment compared to normal subjects; however, this exposure (parent and metabolite) was comparable to that in patients with systemic Candida infection. Therefore, no micafungin for injection dose adjustment is necessary in patients with severe hepatic impairment. Distribution The mean ± standard deviation volume of distribution of micafungin at terminal phase was 0.39 ± 0.11 L/kg body weight when determined in adult patients with esophageal candidiasis at the dose range of 50 mg to 150 mg. Micafungin is highly (greater than 99%) protein bound in vitro , independent of plasma concentrations over the range of 10 to 100 mcg/mL. The primary binding protein is albumin; however, micafungin, at therapeutically relevant concentrations, does not competitively displace bilirubin binding to albumin. Micafungin also binds to a lesser extent to α1-acid-glycoprotein. Micafungin is neither a substrate nor an inhibitor of P-glycoprotein. Metabolism Micafungin is metabolized to M-1 (catechol form) by arylsulfatase, with further metabolism to M-2 (methoxy form) by catechol- O- methyltransferase. M-5 is formed by hydroxylation at the side chain (ω-1 position) of micafungin catalyzed by cytochrome P450 (CYP) isozymes. Even though micafungin is a substrate for and a weak inhibitor of CYP3A in vitro , hydroxylation by CYP3A is not a major pathway for micafungin metabolism in vivo . Micafungin is neither a P-glycoprotein substrate nor inhibitor in vitro . In four healthy volunteer studies, the ratio of metabolite to parent exposure (AUC) at a dose of 150 mg/day was 6% for M-1, 1% for M-2, and 6% for M-5. In patients with esophageal candidiasis, the ratio of metabolite to parent exposure (AUC) at a dose of 150 mg/day was 11% for M-1, 2% for M-2, and 12% for M-5. Excretion The excretion of radioactivity following a single intravenous dose of 14 C-micafungin sodium for injection (25 mg) was evaluated in healthy volunteers. At 28 days after administration, mean urinary and fecal recovery of total radioactivity accounted for 82.5% (76.4% to 87.9%) of the administered dose. Fecal excretion is the major route of elimination (total radioactivity at 28 days was 71% of the administered dose).

12.4 Microbiology Mechanism of Action Micafungin inhibits the synthesis of 1,3-beta-D-glucan, an essential component of fungal cell walls, which is not present in mammalian cells. Activity in Animal Models of Candidiasis Activity of micafungin has been demonstrated in both mucosal and disseminated murine and rabbit models of candidiasis. Micafungin administered to immunocompetent or immunosuppressed mice or rabbits with disseminated candidiasis prolonged survival (mice) and/or decreased the fungal burden in different organs including brain in a dose-dependent manner (mice and rabbits). Overall, antifungal activity of micafungin was demonstrated in the brain and eye tissues of nonneutropenic rabbits with HCME infected with a micafungin-sensitive strain of C. albicans ; however, the activity varied in different central nervous system and ocular compartments. In the cerebrum, culture negativity was achieved at a micafungin dose regimen of 32 mg/kg once daily for 7 days; whereas, in spinal cord, vitreous humor, and choroid, culture negativity was achieved at micafungin dose regimens of 24 to 32 mg/kg once daily. Compared to untreated animals, micafungin dose regimens between 8 and 24 mg/kg once daily reduced fungal burden in the cerebrum and cerebellum. When cerebrum, cerebellum and spinal cord data were combined, a decrease in fungal burden relative to untreated controls was evident at micafungin dose regimens between 16 and 32 mg/kg once daily [see Use in Specific Populations (8.4)] . Resistance There have been reports of clinical failures in patients receiving micafungin for injection therapy due to the development of drug resistance. Some of these reports have identified specific mutations in the FKS protein component of the glucan synthase enzyme that are associated with higher MICs and breakthrough infection. Antimicrobial Activity Micafungin has been shown to be active against most isolates of the following Candida species, both in vitro and in clinical infections [see Indications and Usage (1)] : Candida albicans Candida glabrata Candida guilliermondii Candida krusei Candida parapsilosis Candida tropicalis Susceptibility Testing For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: https://www.fda.gov/STIC.

12.1 Mechanism of Action Micafungin is a member of the echinocandin class of antifungal agents [see Microbiology (12.4)] .

12.2 Pharmacodynamics The pharmacodynamics of micafungin related to hematogenous Candida meningoencephalitis are described in other sections of the prescribing information [see Use in Specific Populations (8.4) and Microbiology (12.4)] .

12.3 Pharmacokinetics Adults The pharmacokinetics of micafungin were determined in healthy subjects, hematopoietic stem cell transplant recipients, and patients with esophageal candidiasis up to a maximum daily dose of 8 mg/kg body weight. The relationship of area under the concentration-time curve (AUC) to micafungin dose was linear over the daily dose range of 50 mg to 150 mg and 3 mg/kg to 8 mg/kg body weight. Typically, 85% of the steady-state concentration is achieved after three daily micafungin for injection doses. Steady-state pharmacokinetic parameters in relevant patient populations after repeated daily administration are presented in Table 7. Table 7. Pharmacokinetic Parameters of Micafungin in Adult Patients Population n Dose (mg) Pharmacokinetic Parameters (Mean ± Standard Deviation) C max (mcg/mL) AUC 0-24 * (mcg·h/mL) t ½ (h) Cl (mL/min/kg) Patients with IC † [Day 1] 20 100 5.7 ± 2.2 83 ± 51 14.5 ± 7.0 0.359 ± 0.179 [Steady-State] 20 100 10.1 ± 4.4 97 ± 29 13.4 ± 2.0 0.298 ± 0.115 HIV ‡ - Positive Patients with EC § [Day 1] 20 50 4.1 ± 1.4 36 ± 9 14.9 ± 4.3 0.321 ± 0.098 20 100 8.0 ± 2.4 108 ± 31 13.8 ± 3.0 0.327 ± 0.093 14 150 11.6 ± 3.1 151 ± 45 14.1 ± 2.6 0.340 ± 0.092 [Day 14 or 21] 20 50 5.1 ± 1.0 54 ± 13 15.6 ± 2.8 0.300 ± 0.063 20 100 10.1 ± 2.6 115 ± 25 16.9 ± 4.4 0.301 ± 0.086 14 150 16.4 ± 6.5 167 ± 40 15.2 ± 2.2 0.297 ± 0.081 HSCT ¶ Recipients [Day 7] per kg 8 3 21.1 ± 2.84 234 ± 34 14.0 ± 1.4 0.214 ± 0.031 10 4 29.2 ± 6.2 339 ± 72 14.2 ± 3.2 0.204 ± 0.036 8 6 38.4 ± 6.9 479 ± 157 14.9 ± 2.6 0.224 ± 0.064 8 8 60.8 ± 26.9 663 ± 212 17.2 ± 2.3 0.223 ± 0.081 * AUC 0-infinity is presented for Day 1; AUC 0-24 is presented for steady-state. † candidemia or other Candida infections. ‡ human immunodeficiency virus. § esophageal candidiasis. ¶ hematopoietic stem cell transplant. Pediatric Patients 4 Months of Age and Older Micafungin pharmacokinetics in 229 pediatric patients 4 months through 16 years of age were characterized using population pharmacokinetics. Micafungin exposure was dose proportional across the dose and age range studied. Table 8. Summary (Mean +/- Standard Deviation) of Micafungin Pharmacokinetics in Pediatric Patients 4 Months of Age and Older (Steady-State) Body weight group N Dose * mg/kg C max.ss † (mcg/mL) AUC .ss † (mcg·h/mL) t½ ‡ (h) CL ‡ (mL/min/kg) 30 kg or less 149 1.0 7.1 +/- 4.7 55 +/- 16 12.5 +/- 4.6 0.328 +/- 0.091 2.0 14.2 +/- 9.3 109 +/- 31 3.0 21.3 +/- 14.0 164 +/- 47 Greater than 30 kg 80 1.0 8.7 +/- 5.6 67 +/- 17 13.6 +/- 8.8 0.241 +/- 0.061 2.0 17.5 +/- 11.2 134 +/- 33 2.5 23.0 +/- 14.5 176 +/- 42 * Or the equivalent if receiving the adult dose (50, 100, or 150 mg). † Derived from simulations from the population PK model. ‡ Derived from the population PK model. Pediatric Patients Younger than 4 Months of Age Micafungin pharmacokinetic data in 103 pediatric patients less than 4 months of age were assessed using population pharmacokinetics. Predicted micafungin AUC estimates were dose proportional across the dose regimens and age ranges studied. The body weight-normalized micafungin clearance in pediatric patients less than 4 months of age is higher than the body weight-normalized micafungin clearance in older pediatric patients greater than 4 months of age and adults. Administration of 4 mg/kg once daily micafungin to pediatric patients less than 4 months of age produces a mean (SD) steady-state AUC of 131 (50) mcg·h/mL, which is comparable to the steady-state AUC in pediatric patients 4 months of age and older administered micafungin 2 mg/kg/day and adults administered 100 mg once daily. Specific Populations Adult Patients with Renal Impairment Micafungin for injection does not require dose adjustment in patients with renal impairment. A single 1-hour infusion of 100 mg micafungin for injection was administered to 9 adult subjects with severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 mL/min) and to 9 age-, gender-, and weight-matched subjects with normal renal function (creatinine clearance greater than 80 mL/min). The maximum concentration (C max ) and AUC were not significantly altered by severe renal impairment. Since micafungin is highly protein bound, it is not dialyzable. Supplementary dosing should not be required following hemodialysis. Adult Patients with Hepatic Impairment A single 1-hour infusion of 100 mg micafungin for injection was administered to 8 adult subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score 7 to 9) and 8 age-, gender-, and weight-matched subjects with normal hepatic function. The C max and AUC values of micafungin were lower by approximately 22% in subjects with moderate hepatic impairment compared to normal subjects. This difference in micafungin exposure does not require dose adjustment of micafungin for injection in patients with moderate hepatic impairment. A single 1-hour infusion of 100 mg micafungin for injection was administered to 8 adult subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh score 10 to 12) and 8 age-, gender-, ethnic- and weight-matched subjects with normal hepatic function. The mean C max and AUC values of micafungin were lower by approximately 30% in subjects with severe hepatic impairment compared to normal subjects. The mean C max and AUC values of M-5 metabolite were approximately 2.3-fold higher in subjects with severe hepatic impairment compared to normal subjects; however, this exposure (parent and metabolite) was comparable to that in patients with systemic Candida infection. Therefore, no micafungin for injection dose adjustment is necessary in patients with severe hepatic impairment. Distribution The mean ± standard deviation volume of distribution of micafungin at terminal phase was 0.39 ± 0.11 L/kg body weight when determined in adult patients with esophageal candidiasis at the dose range of 50 mg to 150 mg. Micafungin is highly (greater than 99%) protein bound in vitro , independent of plasma concentrations over the range of 10 to 100 mcg/mL. The primary binding protein is albumin; however, micafungin, at therapeutically relevant concentrations, does not competitively displace bilirubin binding to albumin. Micafungin also binds to a lesser extent to α1-acid-glycoprotein. Micafungin is neither a substrate nor an inhibitor of P-glycoprotein. Metabolism Micafungin is metabolized to M-1 (catechol form) by arylsulfatase, with further metabolism to M-2 (methoxy form) by catechol- O- methyltransferase. M-5 is formed by hydroxylation at the side chain (ω-1 position) of micafungin catalyzed by cytochrome P450 (CYP) isozymes. Even though micafungin is a substrate for and a weak inhibitor of CYP3A in vitro , hydroxylation by CYP3A is not a major pathway for micafungin metabolism in vivo . Micafungin is neither a P-glycoprotein substrate nor inhibitor in vitro . In four healthy volunteer studies, the ratio of metabolite to parent exposure (AUC) at a dose of 150 mg/day was 6% for M-1, 1% for M-2, and 6% for M-5. In patients with esophageal candidiasis, the ratio of metabolite to parent exposure (AUC) at a dose of 150 mg/day was 11% for M-1, 2% for M-2, and 12% for M-5. Excretion The excretion of radioactivity following a single intravenous dose of 14 C-micafungin sodium for injection (25 mg) was evaluated in healthy volunteers. At 28 days after administration, mean urinary and fecal recovery of total radioactivity accounted for 82.5% (76.4% to 87.9%) of the administered dose. Fecal excretion is the major route of elimination (total radioactivity at 28 days was 71% of the administered dose).

12.4 Microbiology Mechanism of Action Micafungin inhibits the synthesis of 1,3-beta-D-glucan, an essential component of fungal cell walls, which is not present in mammalian cells. Activity in Animal Models of Candidiasis Activity of micafungin has been demonstrated in both mucosal and disseminated murine and rabbit models of candidiasis. Micafungin administered to immunocompetent or immunosuppressed mice or rabbits with disseminated candidiasis prolonged survival (mice) and/or decreased the fungal burden in different organs including brain in a dose-dependent manner (mice and rabbits). Overall, antifungal activity of micafungin was demonstrated in the brain and eye tissues of nonneutropenic rabbits with HCME infected with a micafungin-sensitive strain of C. albicans ; however, the activity varied in different central nervous system and ocular compartments. In the cerebrum, culture negativity was achieved at a micafungin dose regimen of 32 mg/kg once daily for 7 days; whereas, in spinal cord, vitreous humor, and choroid, culture negativity was achieved at micafungin dose regimens of 24 to 32 mg/kg once daily. Compared to untreated animals, micafungin dose regimens between 8 and 24 mg/kg once daily reduced fungal burden in the cerebrum and cerebellum. When cerebrum, cerebellum and spinal cord data were combined, a decrease in fungal burden relative to untreated controls was evident at micafungin dose regimens between 16 and 32 mg/kg once daily [see Use in Specific Populations (8.4)] . Resistance There have been reports of clinical failures in patients receiving micafungin for injection therapy due to the development of drug resistance. Some of these reports have identified specific mutations in the FKS protein component of the glucan synthase enzyme that are associated with higher MICs and breakthrough infection. Antimicrobial Activity Micafungin has been shown to be active against most isolates of the following Candida species, both in vitro and in clinical infections [see Indications and Usage (1)] : Candida albicans Candida glabrata Candida guilliermondii Candida krusei Candida parapsilosis Candida tropicalis Susceptibility Testing For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: https://www.fda.gov/STIC.